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Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol,
das darin besteht, daß man a-Acetylbutyrolacton mit einem halogenfierenden Mittel
behandelt, das erhaltene a-Halogen-a-acetylbutyrolacton in saurer Lösung erwärmt
und den gebildeten y-Halogen-y-acetyl-n-propylalkohol mit Thioformamid kondensiert.
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Das 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol ist das als erstes in seiner Konstitution
richtig erkannte Spaltprodukt des Vitamins Bi; man erhält es aus dem Vitamin durch
Behandlung mit Salpetersäure. Für die künstliche Gewinnung des genannten Vitamins
erscheint es wichtig, dieses Spaltprodukt, das sich unverändert in der Formel des
Vitamins B1 wiederfindet, auf synthetischem Wege gewinnen zu können.
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Bisher ist es allein C 1 a r k e und G u r i n (Journ. Am. Chem. Soc.
57 [i935] S. i8;6ff.) gelungen, das 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol synthetisch herzustellen.
Die genannten Forscher haben aus a-z-Äthoxyäthylacetessigester durch Chlorieren
mit Sulfurylchlorid den a-Chlor-a-2-äthoxyäthylacetessigester hergestellt, diese
Verbindung verseift, wobei CO2 abgespalten wurde, und aus dem so erhaltenen Methyl-a-chlor-y-äthoxypropy
llceton durch Kondensation mit Thioformamid das in der Alkoholgruppe äthylierte
Derivat des 4.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazols hergestellt. Um zur freien Verbindung
zu kommen, muß dieser Äther mit stark konzentrierter Salzsäure erhitzt werden, wobei
ein Teil der Verbindung zerstört wird, so daß die Ausbeuten dieses Verfahrens, das,
auch sonst sehr umständlich ist, recht geringe sind. Einer Übertragung dieses Verfahrens
in die Technik steht daneben insbesondere der Umstand entgegen, daß zur Herstellung
des Ausgangsstoffes der sehr schwierig zugängliche Äthyl-ß-bromäthyläther benutzt
werden muß.
.Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, auf einem
einfachen Wege mit verhältnismäßig sehr guten Ausbeuten und unter Benutzung leicht
zugänglicher Ausgangsstoffe das gewünschte d.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol herzustellen.
Man kann zu diesem Zwecke das, wie bekannt (Chemical Abstracts 28 [193-i-1 S. -138'),
z. B. aus \Tatriumacetessigester und Äthylenoxyd leicht zugängliche a-Acetylbutyrolacton
mit halogenierenden Mitteln behandeln, z. B. mit Sulfurylchlorid, Brom usw., wobei
das zwischen den beiden Carbonylgruppen befindliche reaktionsfähigste Wasserstofratom
des Moleküls durch Halogen ersetzt wird. Das so erhaltene a-Halogena-acetylbutyro.lacton
wird sodann durch Einwirkung saurer hydrolysierender Mittel, am besten also durch
Erwärmung mit verdünnten Säuren, verseift, wobei Aufspaltung des Lactonringes und
Abspaltung von Kohlensäure eintritt. Die Hydrolyse soll so durchgeführt werden,
daß das Halogen im Molekül verbleibt. Aus diesem Grunde sind alkalische hvdrolvsierende
Mittel unerwünscht. Ferner würde dabei eine Abspaltung von Kohlensäure im allgemeinen
nicht eintreten. Man erhält so y-Halogen-y-acetylpropanol. Diese Verbindung wird
dann mit Thioformamid kondensiert. Das Thioformamid kann als solches oder als Hydrat
angesetzt werden. Die Kondensation verläuft am besten beim Erwärmen der Umsetzungsteilnehmer
in alkoholischer Lösung. Man erhält ohne Schwierigkeiten das gewünschte 4-Methyl-5-ß-oxy
ätliyltliiazol.
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Die als Zwischenprodukte gebildeten x-Halogen-a-acetylbuty rolactone
sind bisher noch nicht bekannte Verbindungen. Die Chlorverbindung, die z. B. gut
mit Sulfurvlchlorid zu erhalten ist, stellt eine wasserhelle, stechend riechende
Flüssigkeit dar, die unter 5 inin Druck bei etwa io6 bis io6,51 siedet. Beien Stehen
am Licht färbt sich die Verbindung dunkel. Die entsprechende Bromverbindung (z.
B. erhalten als Acetylbutyrolacton, gelöst in Chloroform, mit Brom) ist gegen Erhitzen
nicht sehr beständig und läßt sich daher nicht ohne weiteres unzersetzt destillieren;
Geruch und sonstiges Verhalten ist dasselbe wie bei der Chlorverbindung.
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Das vorliegende Verfahren kann durch. folgende Formelreihe dargestellt
werden:
Beispiele i . 68 g a-Acetyl-y-buty rolacton werden innerlialb von ilJ, Stunden unter
heftigem Rühren mit 68 g Sulfurylchlorid vermischt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird das erhaltene Produkt mit Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen und mit einem
geeigneten wasserentziehenden Mittel, wie z. B. Calciumchlorid, getrocknet. Der
Ätherextrakt wird dann unter vermindertem Druck destilliert. Die Fraktion, die bei
ungefähr 85° und a bis 3 min Druck übergeht, wird gesammelt. Man erhält so einigermaßen
reines o:-Chlor-a-acetyly-butyrolacton in einer Ausbeute von etwa 881/, der Theorie.
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8 1 g dieses Chlorlactons, 8o ccm Wasser und 15 ccm
konzentrierte Salzsäure werden gemischt und am Rü cklußkühler 75 11Iinuten
lang auf ioo° erhitzt. Die Mischung wird mehrere Male mit kleinen Teilen Äther ausgeschüttelt,
und die vereinigten i#,therlösutigen werden über einem wasserentziehenden Mittel,
wie z. B. Natriumsulfat, getrocknet. Die trockene Lösung wird im Vakuum destilliert.
Der
Anteil, der bei 85 bis i io° bei 2 bis 3 mm Druck übergeht, wird gesammelt. Man
erhält so y-Chlor-y-acetylpropylalkohol, eine Verbindung, die auch als 3-Chlor-3-acetvlpropan-i-ol
bezeichnet wird und die mit der Verbindung übereinstimmt, die man durch unmittelbare
Chlorierung des y-Acetylpropylallcoliols erhält.
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Zu einer Lösung von Zoo g des so erhaltenen y-Acetyl-y-chlorpropylallcoliols
in 70 ccin 96o/oigein Äthanol werden Zoo g Thioformamidhydrat gegeben. Unter
Salzausscheidung tritt Erwärmung ein, wobei die Temperatur bis zu 8o° ansteigt.
Nach 2ostündigem Stehen gießt man das Umsetzungsprodukt in Soo ccm Wasser, säuert
die tiefbraune Lösung mit 15 ccm 37"Joiger Salzsäure .an und schüttelt dreimal mit
je 15o ccm Trichloräthylen aus. Die saure wäßrige Lösung wird mit konzentrierter
Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Kaliuincarbonat gesättigt. Das sich
ausscheidende Öl wird mit 5 Portionen von je ioo ccm Trichloräthylen aufgenommen.
Die mit etwa 30 g Kaliumhydroxyd getrocknete Lösung wird eingeengt und der
Rückstand ini Hochvakuum fraktioniert. Bei 1,5 mm Druck und i2o bis 125° oder bei
13 min Druck und 141 bis 144° erhält man 110 g d.-Methyl-5-'-oxyäthyltliiazol,
das ist 5201, der Theorie.
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:2. 32 g a-Acetyl-y-butyrolacton werden in 7o ccm Wasser verteilt.
Unter heftigem Rühren mit einem mechanischen Rührwerk werden .jo g Brom tropfenweise
zugegeben. Aus der erhaltenen bromwasserstolfsauren wäßrigen Lösung erhält man durch
Ausschütteln finit Äther und Trocknen über Natriumsulfat das gewünschte a-Brom-a.-acetylbutyrolacton
in einer Ausbeute von etwa 9i ojo der Theorie. Die Verbindung hat bei 3 min Druck
den Siedepunkt 9o bis 92°.
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Das so erhaltene bromierte Lacton kann a1n besten durch Erwärmen mit
einer verdünnten Lösung von Brornwasserstoffsäure hydrolysiert werden. Man erhält
in guter Ausbeute 3-Brom-3-acetylpropan-i-ol. Die praktisch einfachste Art der Herstellung
dieser Verbindung ist die, das (x-Brom-a-acetylbutyrolacton aus dem Umsetzungsgemisch,
das nach den obigen Angaben hergestellt ist, nicht erst abzutrennen, sondern diese
Mischung nach der Broinzugabe#so lange weiterzurühren, bis die Hydrolyse vollständig
ist. Der nach der Hydrolyse erhaltene Bromacety lpropylalkohol wird mit Äther ausgeschüttelt.
Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum fraktioniert destilliert. Die reine
Verbindung siedet unter etwa i min Druck bei ungefähr 84 bis 87°. Sie ist, wenn
sie frisch hergestellt wird, farblos. Sie ist jedoch nicht so haltbar wie die Chlorverbindung
des Beispiels i und dunkelt beim Stehen nach.
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Zu einer Lösung von 270 g y-:lcetyl-y-brompropanol in 8o ccm
96°/oigein Äthanol werden Zoo g Thioformamid gegeben. Nach etwa i/2 Stunde tritt
unter Salzausscheidung Erwärmung ein, wobei die Temperatur bis zu 8o° ,ansteigen
kann. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsprodukt
in 5oo bis 6oo ccm Wasser, säuert die braun gefärbte Lösung mit 15 ccm 37 %iger
Salzsä.uTe an und schüttelt dreimal mit je Zoo ccm Äther aus. Die saure wäßrige
Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht, mit Kaliumcarbonat
gesättigt und das sich ausscheidende Öl fünfmal mit je 2oo-ccm Äther extrahiert.
\ ach dem Trochnen über Kaliumhydroxyd wird die Lösung eingeengt und der Rückstand
im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Das erhaltene 4.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol
verhält sich wie das Endprodukt des Beispiels i. Die Ausbeute beträgt ioo g, das
ist -17110 der Theorie.