DE663014T1 - Für menschliche alpha-1-adrenerge rezeptoren kodierende dns und ihre verwendung. - Google Patents

Für menschliche alpha-1-adrenerge rezeptoren kodierende dns und ihre verwendung.

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DE663014T1
DE663014T1 DE0663014T DE93922758T DE663014T1 DE 663014 T1 DE663014 T1 DE 663014T1 DE 0663014 T DE0663014 T DE 0663014T DE 93922758 T DE93922758 T DE 93922758T DE 663014 T1 DE663014 T1 DE 663014T1
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cell
acid molecule
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DE0663014T
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Jonathan A. Wycoff Nj 07481 Bard
Carlos Waldwick Nj 07463 Forray
Richard L. New York Ny 10024 Weinshank
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Claims (102)

&idiagr;;PAR'P,1835LTt~ /-&lgr; ■ '■: '·.'&ngr;- ^14HEM8167&ogr; &iacgr;·.2 S, UC*0663 EP 93 92 2758.3-2116 PCT/US93/09187 Synaptic Pharmaceutical Corporation u.Z.: K 427 EP Patentansprüche (Übersetzung nach Art. 67 EPÜ)
1. Nucleinsäuremolekül, das einen menschlichen ala-adrenergen Rezeptor codiert, ausgewählt aus:
(a) einem Nucleinsäuremolekül, das die in Figur 1 A-I dargestellte Aminosäuresequenz codiert;
(b) dem in Figur 1 A-I dargestellten Nucleinsäuremolekül, das die Aminosäuresequenz codiert; und
(c) einem Nucleinsäuremolekül, das mit einem in (a) oder
(b) definierten Nucleinsäuremolekül hybridisiert und ein menschliches a2a~ac^rener5es Rezeptorprotein codiert .
2. Nucleinsäuremolekül, das einen menschlichen ali;i-adrener-
gen Rezeptor codiert, ausgewählt aus:
(a) einem Nucleinsäuremolekül, das die in Figur 2 A-H
dargestellte Aminosäuresequenz codiert;
25
(b) dem in Figur 2 A-H dargestellten Nucleinsäuremolekül , das die Aminosäuresequenz codiert; und
{c) einem Nucleinsäuremolekül, das mit einem in (a) oder (b) definierten Nucleinsäuremolekül hybridisiert und ein menschliches &agr;-,&ngr;-adrenerges Rezeptorprotein co- ±&Oacgr;
diert.
3. Nucleinsäuremolekül, das einen menschlichen a-^-adrenergen Rezeptor codiert, ausgewählt aus:
(a) einem Nucleinsäuremolekül, das die in Figur 3 A-G
dargestellte Aminosäuresequenz codiert;
(b) dem in Figur 3 A-G dargestellten Nucleinsäuremolekül, das die Aminosäuresequenz codiert; und
(c) einem Nucleinsäuremolekül, das mit einem in (a) oder (b) definierten Nucleinsäuremolekül hybridisiert und ein menschliches alc-adrenerges Rezeptorprotein codiert .
4. Nucleinsäuremolekül, dessen codierende Sequenz degeneriert ist im Vergleich zur codierenden Sequenz eines Nucleinsäuremoleküls nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
5. Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Nucleinsäuremolekül ein DNA-Molekül ist.
6. DNA-Molekül nach Anspruch 5, wobei das DNA-Molekül ein
cDNA-Molekül ist.
7. Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei das Nucleinsäuremolekül so mutiert wurde, daß der
durch das Nucleinsäuremolekül codierte menschliche (X1-adrenerge Rezeptor keine Rezeptoraktivität besitzt.
8. Vektor, umfassend ein Nucleinsäuremolekül nach einem der
Ansprüche 1 bis 7.
25
9. Vektor nach Anspruch 8, der ein Plasmid ist.
10. Vektor nach Anspruch 8 oder 9, angepaßt an die Expression in einer bakteriellen Zelle, der die für die Ex-
pression der DNA in einer bakteriellen Zelle notwendigen regulatorischen Elemente enthält, die so zu der DNA, die einen menschlichen a-^-adrenergen Rezeptor codiert, angeordnet sind, daß deren Expression gewährleistet ist.
11. Vektor nach Anspruch 8 oder 9, angepaßt an die Expression in einer Hefezelle, der die für die Expression der DNA in einer Hefezelle notwendigen regulatorischen EIe-
mente enthält, die so zu der DNA, die einen menschlichen o^-adrenergen Rezeptor codiert, angeordnet sind, daß deren Expression gewährleistet ist.
12. Vektor nach Anspruch 8 oder 9, angepaßt an die Expression in einer Säugerzelle, der die für die Expression der DNA in der Säugerzelle notwendigen regulatorischen Elemente enthält, die so zu der DNA, die einen menschlichen a-j_-adrenergen Rezeptor codiert, angeordnet sind, daß deren Expression gewährleistet ist.
13. Plasmid pcEXV-ala/ hinterlegt unter der ATCC-Hinterlegungsnummer ATCC 75319.
14. Plasmid pcEXV-alb, hinterlegt unter der ATCC-Hinterlegungsnummer ATCC 75318.
15. Plasmid pcEXV-alc, hinterlegt unter der ATCC-Hinterlegungsnummer ATCC 75317.
16. Säugerzelle, umfassend einen Vektor nach einem der Ansprüche 8 bis 9 oder Anspruch 12.
17. Säugerzelle nach Anspruch 16, die eine LM (tk-) -Zelle
, .
ist.
18. Nucleinsäuresonde, umfassend ein Nucleinsäuremolekül von mindestens 15 Nucleotiden, das in der Lage ist, spezifisch mit einer Sequenz zu hybridisieren, die in der Se-
quenz eines Nucleinsäuremoleküls nach Anspruch 1 enthalten ist, das einen menschlichen cc^a-Rezeptor codiert.
19. Nucleinsäuresonde, umfassend ein Nucleinsäuremolekül von mindestens 15 Nucleotiden, das in der Lage ist, spezifisch mit einer Sequenz zu hybridisieren, die in der Sequenz eines Nucleinsäuremoleküls nach Anspruch 2 enthalten ist, das einen menschlichen u^-Rezeptor codiert.
0663 G14
&igr;
20. Nucleinsäuresonde, umfassend ein Nucleinsäuremölekül von mindestens 15 Nucleotiden, das in der Lage ist, spezifisch mit einer Sequenz zu hybridisieren, die in der Sequenz eines Nucleinsäuremoleküls nach Anspruch 3 enthalten ist, das einen menschlichen alc -Rezeptor codiert.
21. Nucleinsäuresonde nach Anspruch 18, 19 oder 20, wobei
die Nucleinsäure DNA ist.
10
22. Nucleinsäuresonde nach Anspruch 21, die degenerierte Oligonucleotide umfaßt.
23. Antisense-Oligonucleotid mit einer Sequenz, die spezi-
fisch an ein mRNA-Molekül binden kann, das von einer Nucleinsäure nach Anspruch 1 codiert wird, und das einen menschlichen a-j_a-adrenergen Rezeptor codiert, um so die Translation des mRNA-Moleküls zu verhindern.
24. Antisense-Oligonucleotid mit einer Sequenz, die spezifisch an ein mRNA-Molekül binden kann, das von einer Nucleinsäure nach Anspruch 2 codiert wird, und einen menschlichen of-^-adrenergen Rezeptor codiert, um so die
Translation des mRNA-Moleküls zu verhindern.
25
25. Antisense-Oligonucleotid mit einer Sequenz, die spezifisch an ein mRNA-Molekül binden kann, das von einer Nucleinsäure nach Anspruch 3 codiert wird, und einen menschlichen a^-adrenergen Rezeptor codiert, um so die
Translation des mRNA-Moleküls zu verhindern.
26. Antisense-Oligonucleotid mit einer Sequenz, die spezifisch an ein cDNA-Molekül nach Anspruch 6 binden kann.
27. Antisense-Oligonucleotide, umfassend degenerierte Oligonucleotide eines Antisense-Oligonucleotids nach einem der Ansprüche 23 bis 26.
28. Antisense-Oligonucleotid nach einem der Ansprüche 23 bis 27, umfassend chemische Nucleotidanaloge.
29. Verfahren zum Nachweis der Expression eines spezifischen menschlichen a-^-adrenergen Rezeptors, wobei RNA von Zellen oder Gewebe erhalten wird, die so erhaltene RNA mit einer Nucleinsäuresonde nach Anspruch 18, 19 oder 20 unter Hybridisierungsbedingungen in Kontakt gebracht wird, das Vorhandensein von mRNA, die mit der Sonde hybridisiert, nachgewiesen wird, wobei das Vorhandensein der mit der Sonde hybridisierenden mRNA die Expression des spezifischen menschlichen a^-adrenergen Rezeptors anzeigt, und wobei die Expression des spezifischen
menschlichen a-^-a-drenergen Rezeptors nachgewiesen wird.
30. Verfahren zum Nachweis der Expression eines spezifischen menschlichen a-^-adrenergen Rezeptors in einer Zelle oder einem Gewebe durch in situ-Hybridisierung, wobei die
Zelle oder das Gewebe mit einer Nucleinsäuresonde nach Anspruch 21 oder einem Antisense-Oligonucleotid nach Anspruch 23, 24 oder 25 unter Hybridisierungsbedingungen in Kontakt gebracht wird, das Vorhandensein von mRNA die mit der Sonde hybridisiert, nachgewiesen wird, wobei das Vorhandensein der mit der Sonde hybridisierenden mRNA die Expression des spezifischen menschlichen a^-adrenergen Rezeptors anzeigt, und wobei die Expression des spezifischen menschlichen a^-adrenergen Rezeptors nachgewiesen wird.
31. Verfahren zur Isolierung eines einen Rezeptor codierenden Gens durch Nucleinsäuresequenzhomologie unter Verwendung einer Nucleinsäuresonde nach Anspruch 21 oder 22.
32. Verfahren nach Anspruch 31, bei dem die Polymerasekettenreaktion verwendet wird, um durch Nucleinsäurese-
« 0663 G14
quenzhomologie ein DNA-Molekül zu erhalten, wobei das DNA-Molekül dieser Reaktion verwendet wird, um ein einen Rezeptor codierendes Gen zu isolieren.
33. Nucleinsäuremolekül, umfassend das durch das Verfahren nach Anspruch 31 oder 32 identifizierte Gen.
34. Verfahren zur Isolierung einer DNA nach Anspruch 5, umfassend die Züchtung von Bakterien, die mit einem die DNA nach Anspruch 5 umfassenden Vektor transformiert sind, Lyse der Zellen und Reinigung der DNA aus den Iysierten Zellen.
35. Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die Nucleinsäure innerhalb eines 5' gelegenen regulatorischen Elements für die Transkription oder eines anderen die Stabilität, Prozessierung, Transkription oder Translation beeinflussenden Bereichs innerhalb des 5' - oder 3'-nichttranslatierten Bereichs der Nuclein-
säure so mutiert wurde, daß die Stabilität der mRNA erhöht wird oder die Prozessierung, Transkription oder Translation der RNA verbessert wird.
36. Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die Nucleinsäure innerhalb eines 5' gelegenen regulatorischen Elements für die Transkription oder eines anderen die Stabilität, Prozessierung, Transkription oder Translation beeinflussenden Bereichs innerhalb des 5' - oder 3'-nichttranslatierten Bereichs der Nuclein-
säure so mutiert wurde, daß die Stabilität der mRNA abnimmt oder die Prozessierung, Transkription oder Translation der RNA vermindert wird.
37. Menschliches &agr;-, .,-adrenerges Rezeptorprotein, codiert von einem Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 1.
38. Menschliches a-^-adrenerges Rezeptorprotein, codiert von einem Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 2.
39. Menschliches alc-adrenerges Rezeptorprotein, codiert von einem Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 3.
40. Verfahren zur Herstellung eines menschlichen ala-adrenergen Rezeptorproteins nach Anspruch 37, bei dem Zellen zur Expression des menschlichen &agr;-, -adrenergen Rezeptor-
proteins induziert werden, der menschliche ala-adrenerge Rezeptor von den erhaltenen Zellen gewonnen wird und der so gewonnene menschliche ala-adrenerge Rezeptor gereinigt wird.
41. Verfahren zur Herstellung eines menschlichen a-j^-adre-
nergen Rezeptorproteins nach Anspruch 38, bei dem Zellen zur Expression des menschlichen Of1^1-adrenergen Rezeptorproteins induziert werden, der menschliche a-^-adrenerge Rezeptor von den erhaltenen Zellen gewonnen wird und der
so gewonnene menschliche &agr;-^ -adrenerge Rezeptor gereinigt wird.
42. Verfahren zur Herstellung eines menschlichen alc-adre-
nergen Rezeptorproteins nach Anspruch 39, bei dem Zellen
zur Expression des menschlichen celc-adrenergen Rezeptors induziert werden, der menschlichen celc-adrenerge Rezeptor von den erhaltenen Zellen gewonnen wird und der so gewonnene menschliche alc-adrenerge Rezeptor gereinigt
wird.
30
43. Verfahren zur Herstellung eines menschlichen ala-adrenergen Rezeptors nach Anspruch 37, bei dem ein Nucleinsäuremolekül, das den menschlichen a-j_a-adrenergen Rezeptor codiert, in einen geeigneten Vektor inseriert wird, der erhaltene Vektor in eine geeignete Wirtszelle eingebracht wird, der von der erhaltenen Zelle produzierte menschliche ala-adrenerge Rezeptor gewonnen wird
und der so gewonnene menschliche o:la-adrenerge Rezeptor gereinigt wird.
44. Verfahren zur Herstellung eines menschlichen &agr;-,^-adre-
nergen Rezeptors nach Anspruch 38, bei dem ein Nucleinsäuremolekül, das den menschlichen a^-adrenergen Rezeptor codiert, in einen geeigneten Vektor inseriert wird, der erhaltene Vektor in eine geeignete Wirtszelle eingebracht wird, der von der erhaltenen Zelle produzierte menschliche a-^-adrenerge Rezeptor gewonnen wird und der
so gewonnene menschliche Qi1J3-adrenerge Rezeptor gereinigt wird.
45. Verfahren zur Herstellung eines menschlichen alc-adrenergen Rezeptors nach Anspruch 39, bei dem ein Nucleinsäuremolekül, das den menschlichen a^ c-adrenergen Rezeptor codiert, in einen geeigneten Vektor inseriert wird, der erhaltene Vektor in eine geeignete Wirtszelle eingebracht wird, der von der erhaltenen Zelle produzierte
menschliche alc-adrenerge Rezeptor gewonnen wird und der so gewonnene menschliche ü!1c,- adrenerge Rezeptor gereinigt wird.
46. Antikörper, der gegen den menschlichen &agr;&Lgr; .,-adrenergen Rezeptor nach Anspruch 37 oder ein Proteinfragment dieses menschlichen o:la-adrenergen Rezeptors gerichtet ist.
47. Antikörper, der gegen den menschlichen &agr;-^-adrenergen
Rezeptor nach Anspruch 3 8 oder ein Proteinfragment die-
ses menschlichen Oi1J3-adrenergen Rezeptors gerichtet ist.
48. Antikörper, der gegen den menschlichen alc-adrenergen Rezeptor nach Anspruch 39 oder ein Proteinfragment dieses menschlichen alc-adrenerg~e"n Rezeptors gerichtet ist.
49. Antikörper nach Anspruch 46, 47 oder 48, wobei der Antikörper ein monoclonaler Antikörper ist.
50. Monoclonaler Antikörper nach Anspruch 49, wobei der Antikörper gegen ein Epitop eines menschlichen, an der Zelloberfläche lokalisierten a^-adrenergen Rezeptors gerichtet ist, das eine Aminosäuresequenz besitzt, die im wesentlichen identisch ist mit der Aminosäuresequenz eines Zelloberflächen-Epitops des menschlichen o;-|_-adrenergen Rezeptors.
51. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines Stoffes, die wirksam ist zur Linderung von Anomalien, die sich aus der Überexpression eines menschlichen ala-adrenergen Rezeptors ergeben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
52. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines Stoffes, die wirksam ist zur Linderung von Anomalien, die sich aus der Überexpression eines menschlichen a-^-adrenergen Rezeptors ergeben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
53. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines Stoffes, die wirksam ist zur Linderung von Anomalien, die sich aus
der Überexpression eines menschlichen tx-, „-adrenergen Re-25
zeptors ergeben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
54. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines Stoffes, die
wirksam ist zur Linderung von Anomalien, die sich aus
der Unterexpression eines menschlichen ala-adrenergen Rezeptors ergeben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
55. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines Stoffes, die wirksam ist zur Linderung von Anomalien, die sich aus der Unterexpression eines menschlichen a-^-adrenergen
Rezeptors ergeben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
56. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines Stoffes, die wirksam ist zur Linderung von Anomalien, die sich aus der Unterexpression eines menschlichen cü1c-adrenergen Rezeptors ergeben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
57. Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge eines Oligonucleotids nach Anspruch 23, die wirksam ist zur Verminderung der Expression eines menschlichen ala-adrenergen Rezeptors, indem es eine Zellmembran durchdringt und in der Zelle spezifisch an mRNA bindet, die einen menschli-
chen ala-adrenergen Rezeptor codiert, so daß ihre Translation verhindert wird, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der eine Zellmembran durchdringen kann.
58. Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge eines Oligo-
nucleotids nach Anspruch 24, die wirksam ist zur Verminderung der Expression eines menschlichen Qi1J3-adrenergen Rezeptors, indem es eine Zellmembran durchdringt und in der Zelle spezifisch an mRNA bindet, die einen menschli-
chen Qi-LJ3-adrenergen Rezeptor codiert, so daß ihre Translation verhindert wird, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der eine Zellmembran durchdringen kann.
59. Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge eines Oligo-
nucleotids nach Anspruch 25, die wirksam ist zur Verminderung der Expression eines menschlichen Q!lc-adrenergen Rezeptors, indem es eine Zellmembran durchdringt und in der Zelle spezifisch an mRNA bindet, die einen menschlichen o!lc-adrenergen Rezeptor codiert, so daß ihre Translation verhindert wird, und einen pharmazeutisch ver-
träglichen Träger, der eine Zellmembran durchdringen kann.
60. Arzneimittel nach Anspruch 57, 58 oder 59, wobei das Oligonucleotid an einen Stoff gekoppelt ist, der mRNA inaktiviert.
61. Arzneimittel nach Anspruch 60, wobei der Stoff, der die mRNA inaktiviert, ein Ribozym ist.
62. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 57 bis 61, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger, der eine Zellmembran durchdringen kann, eine Struktur aufweist, die an ein Transportmolekül bindet, das spezifisch für einen ausgewählten Zelltyp ist, und dadurch von den Zellen des ausgewählten Zelltyps aufgenommen wird.
63. Arzneimittel, umfassend eine Menge des Antikörpers nach
Anspruch 46, die wirksam ist zur Blockierung der Bindung
von natürlich vorkommenden Substraten an einen menschlichen cxig-adrenergen Rezeptor, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
64. Arzneimittel, umfassend eine Menge des Antikörpers nach
Anspruch 47, die wirksam ist zur Blockierung der Bindung von natürlich vorkommenden Substraten an einen menschlichen (X1J3-adrenergen Rezeptor, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
65. Arzneimittel, umfassend eine Menge des Antikörpers nach
Anspruch 48, die wirksam ist zur Blockierung der Bindung von natürlich vorkommenden Substraten an einen menschlichen alc-adrenergen Rezeptor, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
66. Transgener nicht-menschlicher Säuger, umfassend ein Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
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&igr;
67. Transgener nicht-menschlicher Säuger, umfassend das Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 35.
68. Transgener nicht-menschlicher Säuger, umfassend das Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 7.
69. Transgener nicht-menschlicher Säuger, umfassend das Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 36.
70. Transgener nicht-menschlicher Säuger, dessen Genom ein Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt, das so angeordnet ist, daß es in Antisense-mRNA transkribiert wird, die komplementär ist zu mRNA, die einen menschlichen ce-]_-adrenergen Rezeptor codiert, und die mit mRNA hybridisiert, die einen menschlichen Qf1-adrenergen Rezeptor codiert, wobei dessen Translation vermindert wird.
71. Transgener nicht-menschlicher Säuger nach einem der Ansprüche 66 bis 70, wobei das Nucleinsäuremolekül außerdem einen induzierbaren Promotor umfaßt.
72. Transgener nicht-menschlicher Säuger nach einem der Ansprüche 66 bis 71, wobei das Nucleinsäuremolekül zusätzlich gewebsspezifische regulatorische Elemente umfaßt.
73. Transgener nicht-menschlicher Säuger nach einem der Ansprüche 66 bis 72, wobei der transgene nicht-menschliche
Säuger eine Maus ist.
74. Verfahren zur Bestimmung der physiologischen Wirkungen der Variation der Expressionshöhen eines spezifischen menschlichen Qi1-adrenergen Rezeptors, umfassend die Produktion eines transgenen nicht-menschlichen Säugers, dessen Expressionshöhen eines menschlichen Qt1 -adrenergen
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Rezeptors durch Verwendung eines induzierbaren Promotors variiert werden können.
75. Verfahren zur Bestimmung der physiologischen Wirkungen der Expression variierender Mengen eines spezifischen menschlichen a-^-adrenergen Rezeptors, umfassend die Produktion einer Serie von transgenen nicht-menschlichen Säugern, von denen jeder eine unterschiedliche Menge eines menschlichen (X1-adrenergen Rezeptors exprimiert.
76. Verfahren zur Bestimmung, ob ein Ligand, von dem man nicht weiß, ob er fähig ist zur spezifischen Bindung an einen menschlichen Qi1-adrenergen Rezeptor, spezifisch an einen menschlichen &agr;,-adrenergen Rezeptor binden kann, umfassend das Inkontaktbringeii einer Vielzahl von Säugerzellen, von denen jede ein Plasmid umfaßt, das außerdem ein DNA-Molekül umfaßt, das für die Expression in einer Säugerzelle angepaßt ist, was der Zelle die Expression eines menschlichen Qi1 -adrenergen Rezeptors auf
der Zelloberfläche erlaubt, mit dem Liganden unter Bedingungen, die die Bindung von Liganden erlauben, von denen man weiß, daß sie an einen menschlichen a^-adrenergen Rezeptor binden, Nachweis der Gegenwart eines beliebigen Liganden, der an den menschlichen &agr;-, -adrenergen
Rezeptor gebunden ist, wobei die Gegenwart von gebundenem Liganden anzeigt, daß der Ligand an den menschlichen o!-j_- adrenergen Rezeptor bindet, und dabei Bestimmung, ob der Ligand an den menschlichen &agr;-^-adrenergen
Rezeptor bindet.
30
77. Verfahren zum Screenen chemischer Verbindungen zur Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die an einen menschlichen Qi1-adrenergen Rezeptor an der Zelloberfläche binden, umfassend das Inkontaktbringen einer Vielzahl von Säugerzellen, von denen jede ein Plasmid "umfaßt, das für die Expression in einer_ Säugerzelle angepaßt ist, das außerdem ein DNA-Molekül umfaßt, das einen
menschlichen a^-adrenergen Rezeptor an der ZeIloberflache exprimiert, mit einer Vielzahl von Verbindungen, Bestimmung der Verbindungen, die an den menschlichen a^-adrenergen Rezeptor binden, der an der Zelloberfläche von einer der Säugerzellen exprimiert wird, und dadurch Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die an den menschlichen a-j_-adrenergen Rezeptor binden.
78. Verfahren zur Bestimmung, ob ein Ligand, von dem man nicht weiß, ob er an einen menschlichen a!-j_-adrenergen Rezeptor binden kann, an einen menschlichen o^-adrenergen Rezeptor binden kann, umfassend die Herstellung eines Zellextrakts aus Säugerzellen, von denen jede ein Plasmid umfaßt, das für die Expression in einem Sauger
angepaßt ist, das außerdem ein DNA-Molekül umfaßt, das einen menschlichen a^-adrenergen Rezeptor an der Zelloberfläche exprimiert, Isolieren einer Membranfraktion aus dem Zellextrakt, Inkubation des Liganden mit der Membranfraktion unter Bedingungen, die die Bindung von
Liganden erlauben, von denen man weiß, daß sie an den menschlichen a^-adrenergen Rezeptor binden, Nachweis der Gegenwart eines gebundenen Liganden und dadurch Bestimmung, ob der Ligand an den menschlichen a-^-adrenergen
Rezeptor bindet.
25
79. Verfahren zum Screenen chemischer Verbindungen zur Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die an einen menschlichen ce-^-adrenergen Rezeptor binden, umfassend die Herstellung eines Zellextraks aus Säugerzellen, von
denen jede ein Plasmid umfaßt, das für die Expression in einer Säugerzelle angepaßt ist, das weiterhin ein DNA-Molekül umfaßt, das einen menschlichen a^-adrenergen Rezeptor an der Zelloberfläche exprimiert, Isolieren einer Membranfraktion aus dem Zellextrakt, Inkubation der Membranfraktion mit einer Vielzahl von Verbindungen, Bestimmung der Verbindungen, die mit dem menschlichen a^-adrenergen Rezeptor in Wechselwirkung treten und
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daran binden, und dadurch Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die an den menschlichen a-^-adrenergen Rezeptor binden.
80. Verfahren zur Identifizierung eines Liganden, der mit einem menschlichen c^-adrenergen Rezeptor an der Oberfläche einer Zelle in Wechselwirkung tritt und dessen Aktivierung veranlaßt oder blockiert, umfassend das Inkontaktbringen einer Vielzahl von Säugerzellen, von denen jede ein Plasmid umfaßt, das für die Expression in einer Säugerzelle angepaßt ist, das weiterhin ein DNA-Molekül umfaßt, das einen menschlichen o^-adrenergen Rezeptor an der Zelloberfläche exprimiert, mit dem Liganden, Bestimmung, ob der Ligand die Aktivierung des Rezeptors veranlaßt oder blockiert, unter Verwendung eines Biotests, wie eines "second messenger"-Tests, wobei ein Ligand identifiziert wird, der in Wechselwirkung tritt mit einem menschlichen o^-adrenergen Rezeptor und
dessen Aktivierung veranlaßt oder blockiert.
20
81. Verfahren zur Identifizierung eines Liganden, der an einen menschlichen o^-adrenergen Rezeptor binden kann und ihn aktivieren oder hemmen kann, umfassend das Inkontaktbringen einer Vielzahl von Säugerzellen, wobei die Membraniipide vor der Inkubation mit einem markierten Myoinositphosphatmolekül markiert wurden und wobei jede der Säugerzellen ein Plasmid umfaßt, das für die Expression in einer Säugerzelle angepaßt wurde, das außerdem ein DNA-Molekül umfaßt, das einen menschlichen
a^-adrenergen Rezeptor exprimiert, mit dem Liganden und die Identifizierung eines Inositphosphat-Metaboliten, der von dem "Membranlipid als Ergebnis der Ligandenbindung an den a-^-adrenergen Rezeptor und dessen Aktivierung freigesetzt wird, so" daß ein Ligand identifiziert wird, der an einen menschlichen or-^-adrenergen Rezeptor binden kann und ihn aktivieren oder hemmen kann.
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82. Verfahren zur Identifizierung eines Liganden, der an einen menschlichen &agr;-]_-adrenergen Rezeptor binden kann und ihn aktivieren oder hemmen kann, wobei die Bindung des Liganden an den adrenergen Rezeptor eine physiologi-
sehe Antwort auslöst, umfassend das Inkontaktbringen einer Vielzahl von Säugerzellen, von denen jede ein Plasmid umfaßt, das für die Expression in einer Säugerzelle angepaßt wurde, das außerdem ein DNA-Molekül umfaßt, das einen menschlichen a^-adrenergen Rezeptor exprimiert, mit einem Calcium-sensitiven Fluoreszenzindikator, Entfernung des Indikators, der nicht von der Zelle aufgenommen wurde, Inkontaktbringen der Zellen mit dem Liganden und Identifizierung eines Anstiegs oder einer Abnahme der intrazellulären Ca2+-Konzentration als
Ergebnis der Ligandenbindung an den Rezeptor und dessen Aktivierung, so daß ein Ligand identifiziert wird, der an einen menschlichen &agr;^-adrenergen Rezeptor binden kann und ihn aktivieren oder hemmen kann.
83. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 bis 82, wobei der
menschliche of^-adrenerge Rezeptor ein menschlicher alaadrenerger Rezeptor ist.
84. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 bis 82, wobei der menschliche a-[_-adrenerge Rezeptor ein menschlicher Qi1J3-adrenerger Rezeptor ist.
85. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 bis 82, wobei der
menschliche a-, -adrenerge Rezeptor ein menschlicher alr-
adrenerger Rezeptor ist.
86. Verfahren nach den Ansprüchen 76, 77, 78 oder 79, wobei die Zelle eine nicht-neuronale Zelle ist.
87. Verfahren nach den Ansprüchen 80, 81 oder 82, wobei die Zelle eine nicht-neuronale Zelle ist, die die zellulären
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Bestandteile exprimiert, die zur Produktion des "second messenger", der identifiziert wird, erforderlich sind.
88. Verfahren nach den Ansprüchen 80, 81 oder 82, wobei der 5
Ligand ein Wirkstoff ist.
89. Ligand, der gemäß den Verfahren nach den Ansprüchen 76, 78, 80, 81, 82, 83, 84 oder 85 identifiziert wird.
90. Wirkstoff, der gemäß den Verfahren nach den Ansprüchen 77, 79, 83, 84, 85 oder 88 identifiziert wird.
91. Verfahren zum Nachweis der Gegenwart eines menschlichen &agr;-j_a-adrenergen Rezeptors an der Oberfläche einer Zelle, umfassend das Inkontaktbringen der Zelle mit einem Antikörper nach Anspruch 46, unter Bedingungen, die die Bindung des Antikörpers an den Rezeptor erlauben, Nachweis der Gegenwart eines an die Zelle gebundenen Antikörpers und damit Nachweis der Gegenwart eines menschlichen o:^aadrenergen Rezeptors an der Zelloberfläche.
92. Verfahren zum Nachweis der Gegenwart eines menschlichen cü-^k-adrenergen Rezeptors an der Oberfläche einer Zelle, umfassend das Inkontaktbringen der Zelle mit einem Antikörper nach Anspruch 47, unter Bedingungen, die die Bindung des Antikörpers an den Rezeptor erlauben, Nachweis der Gegenwart eines an die Zelle gebundenen Antikörpers und damit Nachweis der Gegenwart eines menschlichen Qf1J3-
adrenergen Rezeptors an der Zelloberfläche.
30
93. Verfahren zum Nachweis der Gegenwart eines menschlichen alc-adrenergen Rezeptors an der Oberfläche einer Zelle, umfassend das Inkontaktbringen der Zelle mit einem Antikörper nach Anspruch 48, unter Bedingungen, die die Bindung des Antikörpers an den Rezeptor erlauben, Nachweis der Gegenwart eines an die Zelle gebundenen Antikörpers
und damit Nachweis der Gegenwart eines menschlichen oi-^c adrenergen Rezeptors an der Zelloberfläche.
94. Verwendung eines Wirkstoffs nach Anspruch 90 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines anomalen Zustandes, der in Beziehung steht zu einem Überschuß an Aktivität eines menschlichen a^-adrenergen Rezeptor-Subtyps.
95. Verwendung nach Anspruch 94, wobei der Zustand eine benigne Prostatahypertrophie, koronare Herzerkrankung, Insulinresistenz, Bluthochdruck, Harnverhalten, Glaukom, Erektiondysfunktion, Atherosklerose, Herzrhythmusstörungen, sympathetisches Dystrophiesyndrom, Herzinsuffizienz
oder das Raynaudsyndrom ist.
96. Verwendung eines Wirkstoffes nach Anspruch 90 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Anomalien, die durch einen Anstieg der Aktivität eines
spezifischen menschlichen a^-adrenergen Rezeptors gelindert werden.
97. Verwendung nach Anspruch 96, wobei der Zustand Harninkontinenz, nasale Verstopfung oder niedriger Blutdruck
. .
ist.
98. Verfahren zur Diagnose einer Predisposition für eine Krankheit, die mit der Expression eines spezifischen menschlichen &agr;,-adrenergen Rezeptor-Allels assoziiert ist, umfassend:
(a) Gewinnung von DNA von Patienten, die an einer Krankheit leiden,
(b) Durchführung einer Restriktionsverdauung der DNA mit einer Reihe von Restriktionsenzymen,
(c) elektrophoretische Trennung der erhaltenen DNA-Fragmente auf einem nach der Größe trennenden Gel,
(d) Inkontaktbringen des Gels mit einer Nucleinsäuresonde nach Anspruch 18, 19 oder 20, die mit einem nachweisbaren Marker markiert ist,
(e) Nachweis der markierten Banden, die mit der DNA hybridisiert haben, die entweder einen &-±&Aacgr;-, a±t)~ oder alc-adrenergen Rezeptor codiert, markiert mit dem nachweisbaren Marker, so daß sich ein einzigartiges Bandenmuster ergibt, das spezifisch ist für die DNA von Patienten, die an der Krankheit leiden;
(f) Herstellung von DNA für die Diagnose durch die Schritte {a) bis (e),
(g) Vergleich des einzigartigen Bandenmusters, das spezifisch ist für die DNA von Patienten, die an der
Krankheit leiden, von Schritt (e) und von DNA, die
für die Diagnose von Schritt (f) erhalten wurde, zur
Bestimmung, ob die Muster die gleichen sind oder verschieden sind und damit zur Diagnose einer Predisposition für die Krankheit, wenn die Muster die
gleichen sind.
20
99. Verwendung eines transgenen nicht-menschlichen Säugers nach einem der Ansprüche 67 bis 68 oder 71 bis 72 für die Identifizierung eines Stoffes, der die Anomalien lindern kann, die sich aus der Überexpression eines spezifischen menschlichen ce^-adrenergen Rezeptors ergeben, wobei die Verwendung die Verabreichung eines Stoffes an den transgenen nicht-menschlichen Sauger umfaßt und die Bestimmung, ob der Stoff die physikalischen und Verhaltensanomalien verringert, die von dem transgenen nicht-
- ...
menschlichen Sauger als Ergebnis der Überexpression des menschlichen a^-adrenergen Rezeptor-Subtyps gezeigt werden.
100. Verwendung eines Säugers nach einem der Ansprüche 68 bis 69 für die Identifizierung eines Stoffes, der die Anomalien lindern kann, die sich aus der Unterexpression eines menschlichen a-^-adrenergen Rezeptor-Subtyps erge-
ben, wobei die Verwendung die Verabreichung eines Stoffes an den transgenen Sauger umfaßt und die Bestimmung, ob der Stoff die physikalischen und Verhaltensanomalien verringert, die von dem transgenen nicht-menschlichen Sauger als Ergebnis der Unterexpression des menschlichen oi-j_-adrenergen Rezeptor-Subtyps gezeigt werden.
101. Verwendung von Arzneimitteln und Wirkstoffen nach den Ansprüchen 51, 52, 53, 57, 58, 59, 63, 64, 65, 89 oder 90 zur Behandlung von Anomalien in einem Patienten, wobei die Anomalie durch die verminderte Expression eines menschlichen a^-adrenergen Rezeptor-Subtyps gelindert wird.
102. Verwendung von Arzneimitteln und Wirkstoffen nach den Ansprüchen 54, 55, 56, 89 oder 90 zur Behandlung von Anomalien, die sich aus der Unterexpression eines menschlichen a^-adrenergen Rezeptors ergeben.
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