DE60318310T2

DE60318310T2 - Injizierbare arzneimittel die ein anthracendionderivat, mit antitumoraktivität, enthalten

Info

Publication number: DE60318310T2
Application number: DE60318310T
Authority: DE
Inventors: Alberto Bernareggi; Valeria Livi
Original assignee: Cell Therapeutics Europe SRL
Current assignee: Cell Therapeutics Europe SRL
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-09
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2023-05-10
Also published as: ATE381944T1; US20060199831A1; FR12C0064I1; WO2003097101A1; ES2298521T3; US9211262B2; CA2486001C; AU2003240613A1; DE60318310D1; US20160256557A1; US20110144147A1; EP1503797B1; ITMI20021040A0; CA2486001A1; EP1503797A1; JP4624780B2; JP2005530792A; MXPA04011348A; ITMI20021040A1; FR12C0064I2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat (von nun an als „BBR 2778" bezeichnet) als aktiven Inhaltsstoff, in der Form eines lyophilisierten Pulvers mit einem Träger, ausgewählt aus Lactose und Dextran, gemischt mit Natriumchlorid.
STAND DER TECHNIK
BBR 2778 ist ein neues Anthrazendion-Derivat mit Antitumoraktivität bzw. -wirksamkeit, welches als ein in DNA interkalierendes Agens und als Topoisomerase-II-Inhibitor wirkt. Präklinische Studien zeigen, dass seine Kardiotoxizität geringer als jene anderer bekannter Wirkstoffe ist, die zu der gleichen Klasse gehören. BBR 2778 erwies sich in einem weiten Dosisbereich gegen hämatologische Tumore, insbesondere aszitische L1210-Leukämie und YC-8-Lymphome („ascitic L1210 leukaemia and YC-8 lymphoma"), als wirksamer als Mitoxantron.
Klinische Versuche über die Verwendung von BBR 2778 in der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen befinden sich in einem fortgeschrittenen Stadium.
Die Formulierung von BBR 2778 in injizierbaren flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen erwies sich hinsichtlich der Stabilität in Lösung als problematisch bei Verwendung herkömmlicher Lösungsmittel, die zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur intravenösen Verabreichung, geeignet sind.
Eine lyophilisierte Formulierung zur Rekonstitution unmittelbar vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Salzlösung, wurde daher in Betracht gezogen.
Hier wiederum ergaben sich jedoch unvorhersehbare Probleme, und zwar teilweise aufgrund der geringen Löslichkeit von BBR 2778 in Wasser und der Notwendigkeit, Natriumchloridlösungen in Konzentrationen im Bereich von 0,9 bis 4%, in welchen der Wirkstoff zunehmend löslicher ist, zu verwenden. Jedoch erfordert das Vorhandensein von Natriumchlorid die Anwendung langer Lyophilisierungszyklen aufgrund der beobachteten geringen Glasübergangstemperatur. (Das Dokument) US 5,587,382 A besagt, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Pixantron-Dimaleat (BBR 2778), in Form lyophilisierter Pulver vorliegen kann, aber es versäumt die Beschreibung der Inhaltsstoffe.
Die Auswahl des Lyophilisierungsträgers erwies sich hinsichtlich der Stabilität der letztendlichen Formulierung und für die Betriebsbedingungen als entscheidend.
Wenn zum Beispiel Mannit als Lyophilisierungsträger verwendet wird, werden stabile Formulierungen nur erhalten, wenn sie bei Temperaturen von etwa 5°C oder niedriger gelagert werden; Stabilitätsuntersuchungen, die bei 25°C mit 60% relativer Feuchtigkeit (RF) durchgeführt wurden, zeigten nicht annehmbare Konzentrationen von Abbauprodukten nach nur einem Monat. Die Charakterisierung des fertiggestellten Produkts im festen Zustand zeigt, dass BBR 2778 aus einem kristallinen Rohmaterial in ein amorphes Pulver in dem Lyophilisat mit einer Verringerung bei der Stabilität als Folge umgewandelt wird. Die Wahl von Trägern mit stärker schützenden Eigenschaften fokussierte sich folglich auf polymere Substanzen wie Polyvinylpyrrolidon (PVP, Povidon).
Das Ersetzen von Mannit durch Povidon K 17 erzeugte ein sogar bei 25°C, 60% RF stabiles Lyophilisat, aber Povidon ist von der Liste der Exzipientien, die zur parenteralen Verabreichung in den USA zugelassen sind (Fed. Reg. 8, März 1999, Bd. 64, Nr. 64), entfernt worden und es erfordert einen langen Lyophilisierungszyklus aufgrund der beobachteten geringen Glasübergangstemperatur (–37°C), was eine primäre Trocknung erforderlich macht, die bei einer Temperatur unter –37°C durchzuführen ist.
Nicht zufriedenstellende Ergebnisse wurden auch bei Verwendung anderer konventioneller Lyophilisierungsträger, wie Harnstoff, Glycin, Ammoniumchlorid und IRIS bei Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Natriumchlorid, und mittels Lyophilisierung von BBR 2778 bei Nichtvorhandensein von Exzipientien erhalten.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun festgestellt, dass es möglich ist, stabile lyophilisierte Formulierungen von BBR 2778 in Gegenwart von Natriumchlorid durch Verwendung von Lactose oder Dextran als Lyophilisierungsträger zu erhalten.
Ein erster Aspekt der Erfindung stellt daher injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat (BBR 2778) als aktiven Inhaltsstoff, in der Form eines lyophilisierten Pulvers mit einem Träger, ausgewählt aus Lactose und Dextran, gemischt mit Natriumchlorid, bereit, die mit einem Lösungsmittel, das zur Rekonstitution des Lyophilisats geeignet ist und zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, zu rekonstituieren sind, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise in einer getrennten Ampulle vorliegt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen.
DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist das Gewichtsverhältnis zwischen dem Träger und Natriumchlorid entscheidend und es beträgt typischerweise zwischen 1:1 und 3:1.
Das Gewichtsverhältnis zwischen BBR 2778 und dem Träger beträgt vorzugsweise zwischen 1:2 und 1:6. Der besonders bevorzugte Träger ist Lactose.
Die Einheitsdosis von BBR 2778 wird gewöhnlich zwischen 25 und 200 mg liegen und vorzugsweise zwischen 50 und 100 mg. Die Einheitsdosis, die gegenwärtig in klinischen Studien getestet wird, beträgt 50 mg. Für diese letztgenannte Menge an aktivem Inhaltsstoff werden die bevorzugten Zusammensetzungen gemäß der Erfindung 100 bis 200 mg Natriumchlorid und 100 bis 300 mg Lactose enthalten.
Falls erforderlich, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch andere Exzipientien enthalten, die gewöhnlich für parenterale Formulierungen verwendet werden, wie Antioxidantien, Puffermittel, lokale Anästhetika, Salze, Aminosäuren und dergleichen.
Die Vials bzw. Glasfläschchen oder Ampullen des sterilen lyophilisierten Pulvers werden dann zum Zeitpunkt der Verwendung mit sterilen Lösungsmitteln rekonstituiert werden, die durch steriles pyrogenfreies Wasser oder sterile Salzlösung in Volumina von etwa 5 bis 20 ml in Abhängigkeit von dem Gehalt an aktivem Inhaltsstoff dargestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden durch ein Verfahren hergestellt, welches die Lyophilisierung einer wässrigen Lösung von BBR 2778, Lactose oder Dextran und Natriumchlorid mittels des Folgenden umfasst:

• eine Gefrierstufe bei einer Temperatur unterhalb von mindestens –45°C für mindestens 3 Stunden;
• eine primäre Trocknungsstufe, bestehend aus dem Erhöhen der Temperatur des Produkts auf –35°C ± 5°C in etwa 3 Stunden und Aufrechterhalten der Temperatur für mindestens 40 Stunden;
• eine sekundäre Trocknungsstufe, bestehend aus dem Erhöhen der Temperatur des Produkts auf +30°C ± 5°C in 10 Stunden und Aufrechterhalten der Temperatur für mindestens 8 Stunden.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind bei Raumtemperatur für mindestens 24 Monate stabil. Das lyophilisierte Produkt unterliegt nicht der Hygroskopie und behält seine Erscheinung unverändert über die Zeit bei.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist die Verringerung der Lyophilisierungszeiten und die Verringerung der Kosten des Verfahrens als Folge davon.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung detaillierter.
BEISPIEL 1
Herstellung von Vials, die lyophilisiertes BBR 2778 in Gegenwart von Lactose und Natriumchlorid enthalten.
Eine Lösung, enthaltend 10 mg/ml BBR 2778, 20 mg/ml NaCl und 60 mg/ml Lactose, die durch Auflösen der verschiedenen Komponenten in Wasser zur Injektion bei 20–25°C hergestellt wurde, wird auf Glas-Vials vom Typ I unter sterilen Bedingungen mit einer Menge von 5 ml pro Vial nach Sterilfiltration verteilt. Ein Lyophilisierungsstopfen wird auf der Öffnung der Vials platziert.
Die zuvor mit einem Stopfen versehenen („pre-stoppered") Vials werden anschließend direkt auf Lyophilisierungsregale geladen und bei –45°C ± 5°C für mindestens 3 Stunden gefroren.
Die primäre Trocknung wird durch Erhöhen der Temperatur der Regale in dem Vakuumgefriertrockner von –45°C auf –30°C ± 3°C in 3 Stunden und Aufrechterhalten der Temperatur bei –30°C für 40 Stunden durchgeführt.
Die sekundäre Trocknung wird durch Erhöhen der Temperatur der Regale von –30°C auf +30°C ± 3°C in 10 Stunden und anschließendes Aufrechterhalten der Temperatur von +30°C für weitere 8 Stunden durchgeführt. Der Gefriertrockner wird mit Stickstoff, der unter sterilen Bedingungen filtriert wurde, auf Atmosphärendruck zurückgeführt und die Vials werden durch Betätigen der Stopfenverschlussvorrichtung („stoppering device") mit Stopfen verschlossen („stoppered"). Die Vials werden in eine sterile Umgebung entladen und zugebördelt.
Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser zur Injektion weist die Lösung einen pH von zwischen 3,0 und 4,5 auf.
Beschleunigte Stabilitätstests, die an dem Lyophilisat bei 40°C für 12 Monate durchgeführt wurden, zeigten eine Verringerung des BBR 2778-Titers innerhalb der Grenzen der Spezifikationen, die für das Produkt zugelassen sind, und eine Rein heit, die 95% überschreitet. Die Stabilität wird auch bei 25°C, sogar nach der 12-monatigen Beobachtungsdauer, bestätigt.
BEISPIEL 2
Herstellung von Vials, die lyophilisiertes BBR 2778 in Gegenwart von Dextran und Natriumchlorid enthalten.
Eine Lösung, enthaltend 10 mg/ml BBR 2778, 20 mg/ml NaCl und 60 mg/ml Dextran 40000, die durch Auflösen der verschiedenen Komponenten in Wasser zur Injektion bei 20–25°C hergestellt wurde, wird unter sterilen Bedingungen mit einer Menge von 5 ml pro Vial nach Sterilfiltration auf Glas-Vials vom Typ I verteilt. Ein Lyophilisierungsstopfen wird über der Öffnung der Vials platziert.
Die zuvor mit Stopfen verschlossenen Vials werden dann auf Einsätze bzw. Tabletts geladen, welche auf den Regalen des Gefriertrockners platziert werden. Die Vials werden anschließend in der Lyophilisierungskammer bei –45°C ± 5°C für mindestens 3 Stunden gefroren.
Die primäre Trocknung wird durch Erhöhen der Temperatur der Regale in dem Vakuumgefriertrockner von –45°C auf 0°C ± 2°C in 6 Stunden und Aufrechterhalten der Temperatur bei 0°C für 30 Stunden durchgeführt. Die Temperatur des Produkts wird während der primären Trocknung bei etwa –30°C gehalten.
Die sekundäre Trocknung wird durch Erhöhen der Temperatur der Regale von 0°C auf +30°C ± 2°C in 3 Stunden und anschließendes Aufrechterhalten der Temperatur von +30°C für weitere 8 Stunden durchgeführt. Der Gefriertrockner wird mit Stickstoff, der unter sterilen Bedingungen filtriert wurde, auf Atmosphärendruck zurückgeführt und die Vials werden durch Be tätigen der Stopfenverschlussvorrichtung mit Stopfen verschlossen. Die Vials werden in eine sterile Umgebung entladen und zugebördelt.
Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser zur Injektion weist die Lösung einen pH von zwischen 3,0 und 4,5 auf.
Beschleunigte Stabilitätstests, die an dem Lyophilisat bei 40°C für 4 Monate durchgeführt wurden, zeigten eine Verringerung des BBR 2778-Titers innerhalb der Grenzen der Spezifikationen, die für das Produkt zugelassen sind, und eine Reinheit, die 96% überschreitet.

Claims

Injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat (gemeinhin bekannt als Pixantron-Dimaleat oder BBR 2778) als aktiven Inhaltsstoff, in der Form eines lyophilisierten Pulvers mit einem Träger, ausgewählt aus Lactose und Dextran, gemischt mit Natriumchlorid.
Zusammensetzungen, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der Träger Lactose ist.
Zusammensetzungen, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, weiterhin enthaltend ein Antioxidans.
Zusammensetzungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen Träger und Natriumchlorid zwischen 1:1 und 3:1 liegt.
Zusammensetzungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat und dem Träger zwischen 1:2 und 1:6 liegt.
Zusammensetzungen, wie in einen der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei das 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat in der Menge von 7–15 mg/ml in der zu lyophilisierenden Lösung vorhanden ist.
Zusammensetzungen, wie in Anspruch 6 beansprucht, enthaltend 10 bis 40 mg/ml Natriumchlorid und 20 bis 60 mg/ml Lactose in der zu lyophilisierenden Lösung.
Zusammensetzungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, wobei die Einheitsdosis von 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat zwischen 25 und 200 mg liegt.
Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, wobei die Einheitsdosis von 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat 50 mg beträgt.
Zusammensetzungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, in Verbindung mit einer Ampulle, die ein steriles Lösungsmittel enthält, das zum Rekonstituieren des Lyophilisats geeignet ist und das zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen, die in den Ansprüchen 1–10 beansprucht wurden, welches die Lyophilisierung einer wässrigen Lösung von 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion-Dimaleat, Lactose oder Dextran und Natriumchlorid mittels des Folgenden umfasst: • eine Gefrierstufe bei einer Temperatur unterhalb von mindestens –45°C für mindestens 3 Stunden; • eine primäre Trocknungsstufe, bestehend aus dem Erhöhen der Temperatur des Produkts auf –35°C ± 5°C in etwa 3 Stunden und Aufrechterhalten der Temperatur für mindestens 40 Stunden; • eine sekundäre Trocknungsstufe, bestehend aus dem Erhöhen der Temperatur des Produkts auf +30°C ± 5°C in 10 Stunden und Aufrechterhalten der Temperatur für mindestens 8 Stunden.