CN105997896B - 治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法，主要由1重量份的活性成分马来酸匹杉琼、4.0～6.0重量份的乳糖与果糖混合辅料和0.8～1.2重量份的葡甲胺组成；乳糖与果糖的混合辅料中，乳糖和果糖的重量比为1:(1‑2)。本发明制备的注射用冻干粉可以有效的缩短制剂的制备时间，降低了生产成本，同时本发明制剂质量稳定，外形良好，无粉体散射。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法。
背景技术
非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一组起源于***和其它淋巴组织的恶性肿瘤，是淋巴瘤的一大类型。世界范围内的发病率已达20/10万。美国的监查、流行病学调查及最终结果(surveillance epidemiology and end results，SEER)的发病率数据表明，男性较女性更易患NHL。非霍奇金B细胞淋巴瘤为NHL的主要分型，约占NHL的85％。美国诊断出非霍奇金B细胞淋巴瘤的平均年龄是67岁。中国的统计表明，非霍奇金B细胞淋巴瘤可发生于任何年龄，但以儿童与青壮年较多。我国沿海地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济欠发达地区，发病年龄曲线高峰在40岁左右。
匹杉琼是一种蒽醌类抗肿瘤药物，具有较高的抗肿瘤活性和较低的心脏毒性，临床上用于治疗多复发性或难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤。
2012年2月17日，欧盟批准匹杉琼(商品名为Pixuvri)可以作为一种单一疗法治疗多复发性或难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤成年病人，成为了欧盟通过的第一种对这种情况下病人的用药方案，也是迄今为止世界范围内首个用于多复发性和难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤治疗的单一疗法药物。
匹杉琼通常以马来酸匹杉琼的形式存在，马来酸匹杉琼，其分子式为C17H19N5O2.2C4H4O4，化学名为6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐，其结构式如下：
目前，关于注射用马来酸匹杉琼的制剂专利较少，美国专利US2006/0199831A1公布了一种注射用马来酸匹杉琼及其制备方法，其主要由活性成分马来酸匹杉琼和辅料乳糖、右旋糖酐和氯化钠组成。
中国专利申请号201210195910.0公开了一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺，该制剂由马来酸匹杉琼、磷脂、胆固醇及梯度建立物质制备而成。该制备工艺包括制备空白脂质体、梯度脂质体、装载药物等步骤。制备工艺简单易行，所得制剂稳定性好，包封率高，并可提高药物的肿瘤靶向性并降低其毒副作用。
欧洲EMA官方网站公布的注射用马来酸匹杉琼使用说明书中提到，注射用马来酸匹杉琼由活性成分马来酸匹杉琼、氯化钠、乳糖一水合物和pH调节剂盐酸溶液、氢氧化钠溶液组成。
但是发明人试验中发现，马来酸匹杉琼注射用冻干粉在冻干过程中升华干燥阶段的升华温度过低，如果提高温度，会造成喷瓶现象的发生。喷瓶是由于升温干燥阶段温度过高，造成制品上下温差过大，下部制品的结晶不是从固体到气体升华，而是从固体、液体到气体蒸发，形成喷瓶。这还造成制品的上下部位出现不同的外观，上部均匀、疏松，呈海绵状的理想外观，而下部则呈现硬结和不规则的空穴，严重时可造成产品报废。
升华干燥阶段的升华温度过低造成了升华干燥阶段用时较长，增加了产品的生产成本，同时给生产人员带来了极大不便。
发明内容
针对目前的不足，本发明提供了一种治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉，主要由1.0重量份的活性成分马来酸匹杉琼、4.0～6.0重量份的乳糖与果糖混合辅料和0.8～1.2重量份的葡甲胺组成；
其中乳糖与果糖的混合辅料中，乳糖和果糖的重量比为1:(1-2)。
本发明提供的注射用冻干粉，进一步优选为由1.0重量份的活性成分马来酸匹杉琼、5.0重量份的乳糖与果糖混合辅料和1.0重量份的葡甲胺组成。
其中乳糖与果糖的混合辅料中，乳糖和果糖的重量比为1:1.5。
本发明提供的注射用冻干粉，所述的注射用冻干粉复溶后pH值范围为6.1～6.7，优选为6.4。
本发明提供的注射用冻干粉，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、苯磺酸、马来酸中的一种或者是几种。
本发明提供的注射用冻干粉，其制备方法主要包括以下步骤：
1)、称取配方量的乳糖和果糖混合辅料溶解于占总体积20％～40％射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼和葡甲胺溶解到占总体积30％～50％注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值至6.1～6.7，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品；
其中活性成分马来酸匹杉琼在制备溶液中的浓度为6.0～12.0mg/ml。
本发明提供的注射用冻干粉，其制备方法主要包括以下步骤：
1)、称取配方量的乳糖和果糖混合辅料溶解于占总体积30％射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼和葡甲胺溶解到占总体积40％注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值至6.1～6.7，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品；
其中活性成分马来酸匹杉琼在制备溶液中的浓度为8.0mg/ml、10.0mg/ml。
本发明提供的注射用冻干粉，所述的冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度，预冻温度范围为-58～-52℃之间，降温时间用时约60～120min，保温时间约120～180min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，将温度升至-14.0～-10.0℃，用时约60～120min，保温时间约540min～660min；
3)、再干燥阶段：将温度升高至30～40℃，用时约90～150min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约240～360min，得注射用冻干粉。
本发明提供的注射用冻干粉，所述的冷冻干燥方法进一步选择以下三个阶段进行：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度，预冻温度为-55℃，降温时间为90min，预冻时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将温度升至-12℃；用时90min；保温时间为600min；
3)、再干燥阶段：将温度升高至35℃，用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为300min，得注射用冻干粉。
发明人在注射用冻干粉处方开发阶段对辅料的选择进行了大量的试验，试验中发现，使用单一的赋形剂(例如，单糖中的某一类型、低聚糖中的某一类型、多元醇中的某一类型或氯化钠等等)对于注射用冻干粉升华温度影响并不大，而使用低聚糖中的乳糖和单糖中的果糖按照一定组分配制成的混合辅料对于提高升华干燥阶段的升华干燥温度有较大的改善。葡甲胺是一理想的平衡离子对，通常情况下，对于提高药物的溶解性和生物利用度有很好的改善作用。通过葡甲胺与乳糖、果糖混合辅料的联合使用，本发明发明人在预冻结束阶段观察发现，药液冻实以后形成的晶型较大，而且疏松，便于升华干燥阶段水蒸汽的升华；同时，提高升华干燥阶段的升华温度也不会引起结晶体融化，极大的缩短了产品的升华干燥时间；试验中通过对各个阶段的考察发现，pH值6.1～6.7内更加有利于产品的稳定性。
本发明所述的上述注射用冻干粉具有以下优点：本发明制备的注射用冻干粉可以有效的缩短制剂的制备时间，降低了生产成本，同时本发明制剂质量稳定，外形良好，无粉体散射。
具体实施方式
实施例1：
配方
制备工艺
1)、称取配方量的乳糖和果糖溶解于300ml的注射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼和葡甲胺溶解到400ml的注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品。冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-55℃，降温时间为90min，保温时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-12℃；用时90min；保温时间600min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间300min，得注射用冻干粉。
实施例2：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-54℃，降温时间为70min，保温时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时80min；保温时间600min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干粉。
实施例3：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-57℃，降温时间为120min，保温时间为160min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到110mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时60min；保温时间540min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干粉。
实施例4：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-52℃，降温时间为60min，保温时间为180min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-13℃；用时80min；保温时间620min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至38℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间330min，得注射用冻干粉。
实施例5：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-57℃，降温时间为100min，保温时间为120min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到120mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时100min；保温时间640min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至30℃；用时140min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间280min，得注射用冻干粉。
实施例6：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-55℃，降温时间为100min，保温时间为160min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时80min；保温时间600min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至40℃；用时130min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间300min，得注射用冻干粉。
实施例7：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-54℃，降温时间为70min，保温时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时120min；保温时间660min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干粉。
实施例8：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-54℃，降温时间为70min，保温时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到120mTorr；将主干燥温度升至-14℃；用时80min；保温时间600min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干粉。
实施例9：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-52℃，降温时间为90min，保温时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时80min；保温时间600min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干粉。
实施例10：
配方
制备工艺：同实施例1。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-53℃，降温时间为100min，保温时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到110mTorr；将主干燥温度升至-10℃；用时80min；保温时间600min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干粉。
对比实施例1：
配方
制备工艺：同实施例1。
对比实施例2：
配方
制备工艺：同实施例1。
对比实施例3：
配方
制备工艺：同实施例1。
对比实施例4：
配方
制备工艺：同实施例1。
对比实施例5：
配方
制备工艺
1)、称取配方量的氯化钠和乳糖溶解于300ml的注射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼溶解到400ml注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：同实施例1。
对比实施例6：
配方
制备工艺
1)、称取配方量的氯化钠和乳糖溶解于300ml的注射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼溶解到400ml注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-45℃，降温时间为180min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-30℃；用时180min；保温时间2400min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至30℃；用时600min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间480min，得注射用冻干粉。
对比实施例7：
配方
制备工艺
1)、称取配方量的氯化钠和乳糖溶解于300ml的注射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼溶解到400ml注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度；预冻温度为-45℃，降温时间为180min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-0℃；用时360min；保温时间1800min；
3)、再干燥阶段：将再干燥温度升高至30℃；用时180min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间480min，得注射用冻干粉。
验证实施例
1)、制剂生产参数考察
将本发明实施例1～10与对比实施例1～7所得成品制剂进行外观性状、收率、冻干时间和冻干过程中出现问题的考察，试验结果见表1
表1实施例1～10与对比专利1～7成品制剂影响因素试验考察结果
由实验结果可知：本发明实施例1～10制得的制剂收率高，用时短明显优于对比实施例1～7，虽然对比实施例6在收率和冻干情况方面与实施例1～10一致，但是用时明显长于实施例1～10。
2)、长期试验考察
将本发明实施例1与对比实施例4所得成品制剂置于2-8℃冰箱中，分别于第0、12、24、36个月取样考察其外观性状、pH值、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表2。
表2实施例1与对比实施例4成品制剂长期试验考察结果
由实验考察结果可知：本发明实施例外观性状、pH值、水分、有关物质与含量等各项指标均符合规定，本发明值得实际生产的推广。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉，其特征在于，由1重量份的活性成分马来酸匹杉琼、4.0～6.0重量份的乳糖与果糖混合辅料和0.8～1.2重量份的葡甲胺组成；
其中乳糖与果糖的混合辅料中，乳糖和果糖的重量比为1:(1-2)；
所述的注射用冻干粉复溶后pH值范围为6.1～6.7。
2.根据权利要求1所述的注射用冻干粉，其特征在于，主要由1重量份的活性成分马来酸匹杉琼、5.0重量份的乳糖与果糖混合辅料和1.0重量份的葡甲胺组成；
其中乳糖与果糖的混合辅料中，乳糖和果糖的重量比为1:1.5。
3.根据权利要求1所述的注射用冻干粉，其特征在于，所述的注射用冻干粉复溶后pH值范围为6.4。
4.根据权利要求3所述的注射用冻干粉，其特征在于，pH值调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、苯磺酸、马来酸中的一种或者是几种。
5.根据权利要求1至4任一项所述的注射用冻干粉的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
1)、称取配方量的乳糖和果糖混合辅料溶解于占总体积20％～40％射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼和葡甲胺溶解到占总体积30％～50％注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH值调节剂调节pH值至6.1～6.7，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品；
其中活性成分马来酸匹杉琼在制备溶液中的浓度为6.0～12.0mg/ml。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
1)、称取配方量的乳糖和果糖混合辅料溶解于占总体积30％射用水中，搅拌混合均匀；
2)、称取配方量的马来酸匹杉琼和葡甲胺溶解到占总体积40％注射用水中，搅拌混合均匀；
3)、将2)中溶液缓慢加入到1)中，搅拌混合均匀；
4)、用适量的pH调节剂调节pH值至6.1～6.7，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀；
5)、将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后按照5ml/支灌装于15ml的中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，目检即得成品；
其中活性成分马来酸匹杉琼在制备溶液中的浓度为8.0～10.0mg/ml。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥步骤分以下三个阶段进行：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度，预冻温度范围为-58～-52℃之间，降温时间用时60～120min，保温时间120～180min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，将温度升至-14.0～-10.0℃，用时60～120min，保温时间540min～660min；
3)、再干燥阶段：将温度升高至30～40℃，用时90～150min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240～360min，得注射用冻干粉。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
1)、预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，降温至预冻温度，预冻温度为-55℃，降温时间为90min，预冻时间为150min；
2)、升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将温度升至-12℃；用时90min；保温时间为600min；
3)、再干燥阶段：将温度升高至35℃，用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为300min，得注射用冻干粉。
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