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Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Kombination, die umfasst
(a) ein Imidazotetrazinon und (b) ein Epothilonderivat der Formel
I und optional wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, zur simultanen,
separaten oder sequentiellen Anwendung, insbesondere für die Behandlung
einer proliferativen Krankheit, vor allem einer Tumorkrankheit,
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine solche Kombination
umfasst, die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung
eines Arzneimittels für
die Behandlung einer proliferativen Krankheit, und eine Handelspackung
oder ein Produkt, das eine solche Kombination umfasst, als Kombinationspräparat zur
simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung.
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Der
mikrotubulare Stabilisierungseffekt von Epothilonen wurde zuerst
beschrieben von Bollag et al. in Cancer Research 1995, Band 55,
Seiten 2325 bis 2333. Ein geeignetes Behandlungsschema, das eine
Epothilondosierung umfasst, für
verschiedene Tumorarten, insbesondere von Tumoren, die für eine Behandlung mit
anderen Chemotherapeutika refraktär sind und insbesondere refraktär sind für die Behandlung
mit Taxanen, wie TAXOL
TM, wird in
WO 99 043 320 A beschrieben.
Estramustin, bei dem es sich um ein Estradiol-Stickstoff-Senf-Konjugat
handelt, zeigt Antitumoreffekte, da es sich an β-Tubulin und mit Mikrotubuli
assoziierte Proteine bindet, wozu beispielsweise hingewiesen wird
auf Scholz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, Band 17, Seite
342a.
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In
US 6 262 094 A werden
C-21 modifizierte Epothilone in Kombination mit Antikrebsmitteln
und cytotoxischen Mitteln beschrieben.
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Überraschenderweise
hat sich nun gezeigt, dass der antiproliferative Effekt bei Tumoren
einer Kombination, die ein Imidazotetrazinon und ein Epothilon enthält, größer ist
als der maximale Effekt, der sich durch einen der beiden Wirkstoffe
allein erzielen lässt.
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Die
vorliegende Erfindung erstreckt sich daher auf eine Kombination,
wie ein Kombinationspräparat oder
eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) ein Imidazotetrazinon
und (b) ein Epothilonderivat der Formel I
worin
A für O
oder NR
N steht, worin R
N für Wasserstoff
oder Niederalkyl steht, R für
Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z für O oder eine Bindung steht,
worin die Wirkstoffe (a) und (b) in jedem Fall in freier Form oder in
Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorhanden sind, und
optional wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, zur
simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung, insbesondere
für die Behandlung
einer proliferativen Krankheit, vor allem einer soliden Tumorkrankheit.
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In
der vorliegenden Beschreibung enthalten organische Reste und Verbindungen,
in denen die Bezeichnung nieder vorkommt, nicht mehr als 7 und vorzugsweise
nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome.
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Die
hierin verwendete Bezeichnung Kombinationspräparat bezieht sich vor allem
auf einen Satz aus Teilen in dem Sinn, dass die Kombinationspartner
(a) und (b) gemäß obiger
Definition unabhängig
vonein ander oder durch Anwendung unterschiedlicher fixer Kombinationen
mit distinguierten Mengen der Kombinationspartner (a) und (b) dosiert
werden können,
nämlich
simultan oder zu verschiedenen Zeitpunkten. Die Teile des Satzes
von Teilen können
dann beispielsweise simultan oder chronologisch gestaffelt verabreicht
werden, nämlich
an unterschiedlichen Zeitpunkten und bei gleichen oder verschiedenen
Zeitintervallen für
jeden Teil des Satzes aus Teilen. Sehr bevorzugt werden die Zeitintervalle
so gewählt,
dass die Wirkung auf die behandelte Krankheit bei der kombinierten
Anwendung der Teile größer ist
als die Wirkung, die sich durch Anwendung lediglich eines der Kombinationspartner
(a) und (b) erzielen lassen würde.
Das Verhältnis
der Gesamtmengen des Kombinationspartners (a) zum Kombinationspartner
(b), das im Kombinationspräparat
verabreicht werden soll, kann variiert werden, beispielsweise um
den Bedürfnissen
einer zu behandelnden Patientensubpopulation zu genügen oder
den Bedürfnissen
des Einzelpatienten, wobei diese unterschiedlichen Bedürfnisse
beispielsweise eine Folge des Alters, des Geschlechts, des Körpergewichts
und dergleichen der Patienten sein können. Vorzugsweise gibt es
wenigstens einen günstigen
Effekt, beispielsweise eine mutuale Verbesserung des Effekts der
Kombinationspartner (a) und (b), insbesondere einen Synergismus,
beispielsweise einen überadditiven
Effekt, zusätzliche
vorteilhafte Effekte, weniger Nebeneffekte, einen kombinierten therapeutischen
Effekt in einer nicht effektiven Dosis eines oder beider der Kombinationspartner
(a) und (b), und sehr bevorzugt einen starken Synergismus der Kombinationspartner
(a) und (b).
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Der
Ausdruck Behandlung umfasst die Verabreichung der Kombinationspartner
an einen behandlungsbedürftigen
Warmblüter
mit dem Ziel, hierdurch die Verzögerung
einer Progression einer Krankheit zu erreichen.
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Der
hierin verwendete Ausdruck Verzögerung
einer Progression bedeutet, dass das Tumorwachstum oder allgemein
die Krankheitsprogression durch die Behandlung wenigstens verlangsamt
oder gehemmt wird, und dass die Patienten über höhere Überlebensraten verfügen als
Patienten, die nicht behandelt werden oder die lediglich durch eine
Monotherapie behandelt werden.
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Der
Ausdruck proliferative Krankheit bezieht sich unter anderem auf
Tumoren und Psoriasis.
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Der
Ausdruck Tumorkrankheit bezieht sich auf irgendeine neoplastische
proliferative Störung,
beispielsweise auf solide Tumorkrankheiten oder flüssige Tumorkrankheiten.
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Der
Ausdruck solide Tumorkrankheit bezieht sich insbesondere auf Ovarialkrebs,
Krebs des Colons, und allgemein des Gastrointestinaltrakts, Zervixkrebs,
Lungenkrebs, beispielsweise kleinzelligen Lungenkrebs oder nicht
kleinzelligen Lungenkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs
und Kaposi-Sarcom. Die
hierin beschriebenen Kombinationen eigenen sich auch für die Behandlung
von Leukämie.
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Zu
Imidazotetrazinonen gehören
unter anderem Temozolomid und Mitozolomid.
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Die
Struktur der hierin zitierten Wirkstoffe kann der aktuellen Auflage
des Standardkompendiums The Merck Index oder von Datenbanken entnommen
werden, beispielsweise von Patents International (wie IMS World
Publications). Der entsprechende Inhalt hiervon wird durch diese
Bezugnahme eingeführt.
Diese Referenzen ermöglichen
dem Fachmann ohne weiteres eine Herstellung und Testung der pharmazeutischen
Indikationen und Eigenschaften in herkömmlichen Testmodellen sowohl
in vitro als auch in vivo.
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Epothilonderivate
der Formel I, worin A für
O oder NR
N steht, worin R
N für Wasserstoff
oder Niederalkyl steht, R für
Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z für O oder eine Bindung steht,
und Verfahren zur Herstellung solcher Epothilonderivate werden insbesondere
generisch und speziell beschrieben in
WO 93 010 121 A ,
US 6 194 181 A ,
WO 98 025 929 A ,
WO 98 008 849 A ,
WO 99 043 653 A ,
WO 98 022 461 A und
WO 00 031 247 A .
Umfasst sind davon auch die entsprechenden Stereoisomeren und die
entsprechenden Kristallmodifikationen, beispielsweise Solvate und
Polymorphe, die hierin offenbart sind. Epothilonderivate der Formel
I und speziell Epothilon B können
als Teil pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden,
wie sie in
WO 99 039
694 A beschrieben werden.
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Eine
Verbindung der Formel I, worin A für O steht, R für Wasserstoff
steht und Z für
O steht, ist als Epothilon A bekannt. Eine Verbindung der Formel
I, worin A für
O steht, R für
Methyl steht und Z für
O steht, ist als Epothilon B bekannt. Eine Verbindung der Formel
I, worin A für
O steht, R für
Wasserstoff steht und Z für
eine Bindung steht, ist als Epothilon C bekannt. Eine Verbindung
der Formel I, worin A für
O steht, R für Methyl
steht und Z für
eine Bindung steht, ist als Epothilon D bekannt.
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Die
Transformation von Epothilon B zum entsprechenden Lactam wird im
Reaktionsschema 21 auf den Seiten 31 und 32 und im Beispiel 3 auf
den Seiten 48 bis 50 von
WO
99 002 514 A beschrieben. Die Transformation einer Verbindung
der Formel I, die sich von Epothilon B unterscheidet, in das entsprechende
Lactam kann in analoger Weise erreicht werden. Entsprechende Epothilonderivate
der Formel I, worin R
N für Niederalkyl steht, können durch
im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise
durch eine reduktive Alkylierung ausgehend vom Epothilonderivat,
worin R
N für Wasserstoff steht.
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Der
Ausdruck Temozolomid bedeutet eine Verbindung, wie sie in
US 5 260 291 A beschrieben
wird. Die Synthese von Temozolomid ist wohl bekannt, wozu beispielsweise
hingewiesen wird auf Wang et al., J. Org. Chem. 1997, Band 62, Seiten
7288 bis 7294. Temozolomid ist im Handel erhältlich, beispielsweise unter den
Marken Temodal
TM, Temodar
TM oder
Temoxol
TM, und kann so verabreicht werden,
wie dies beispielsweise in
US
5 942 247 A oder in der Packungsbeilage beschrieben ist.
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Die
hierin als Kombinationspartner (a) und (b) beschriebenen Verbindungen
können
hergestellt und verabreicht werden, wie sich dies aus den zitierten
Dokumenten ergibt.
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Bezugnahmen
auf die Kombinationspartner (a) und (b) sind natürlich so zu verstehen, dass
davon auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze erfasst werden.
Haben diese Kombinationspartner (a) und (b) beispielsweise wenigstens
ein basisches Zentrum, dann können
sie Säureadditionssalze
bilden, beispielsweise Succinate. Gewünschtenfalls können auch
entsprechende Säureadditionssalze
gebildet werden, wenn ein weiteres basisches Zentrum vorhanden ist.
Die Kombinationspartner (a) und (b), die eine saure Gruppe, beispielsweise
COOH, aufweisen, können
auch Salze mit Basen bilden. Die Kombinationspartner (a) oder (b) oder
pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon können auch in Form eines Hydrats
verwendet werden oder auch andere Lösemittel enthalten, wie sie
für eine
Kristallisation zum Einsatz gelangen.
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Eine
Kombination, umfassend (a) ein Imidazotetrazinon und (b) ein Epothilonderivat
der Formel I, worin A für
O oder NRN steht, worin RN für Wasserstoff
oder Niederalkyl steht, R für
Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z für O oder eine Bindung steht,
worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes vorhanden sind, und optional wenigstens einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger,
wird hierin als eine erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
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Die
erfindungsgemäßen Kombinationen
hemmen das Wachstum solider Tumoren und auch flüssiger Tumoren. Ferner zeigen
die erfindungsgemäßen Kombinationen
günstige
Effekte bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer deregulierten
Angiogenese assoziiert sind. Bei einer bevorzugten Ausführungs form der
Erfindung ist die mit einer erfindungsgemäßen Kombination zu behandelnde
proliferative Krankheit ein Prostatakrebs, insbesondere ein Adenocarcinom
der Prostataglandulae, insbesondere bei Patienten, die vorher einer
Behandlung durch eine bilaterale Orchiektomie oder mit einem ein
Luteinhormon freisetzenden Hormonagonisten unterzogen worden sind,
mit Anzeichen auf einen Fehlschlagen der Behandlung.
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Umso überraschender
ist die experimentelle Erkenntnis, dass in vivo die Verabreichung
einer erfindungsgemäßen Kombination
im Vergleich zu einer Monotherapie mit lediglich einem der Wirkstoffe,
wie sie bei der erfindungsgemäßen Kombination
verwendet werden, nicht nur zu einem günstigeren, besonders synergistischen,
beispielsweise antiproliferativen Effekt führt, beispielsweise hinsichtlich
der Verzögerung
einer Progression einer proliferativen Krankheit oder bezüglich einer
Veränderung
im Tumorvolumen führt,
sondern auch weitere überraschende
günstige
Effekte, beispielsweise weniger Nebeneffekte, und eine niedrigere
Mortalität
und Morbidität
aufweisen. Ferner lässt
sich in Abhängigkeit
von der Tumorart und der verwendeten besonderen Kombination eine
Erniedrigung des Tumorvolumens erreichen, wenn eine erfindungsgemäße Kombination
in Fällen
angewandt wird, bei denen eine Monotherapie keine Erniedrigung des
Tumorvolumens zeigt. Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich
auch zur Prävention
der metastatischen Streuung von Tumoren und des Wachstums oder der
Entwicklung von Mikrometastasen.
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Ein
weiterer Vorteil besteht darin, dass die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination
in geringeren Dosen angewandt werden können, so dass die jeweils benötigten Dosen
oft nicht nur geringer sein können aber
auch weniger häufig
angewandt werden können,
oder zur Verringerung der Inzidenz von Nebeneffekten und dergleichen
verwendet werden können,
beispielsweise von Diarrhöe
oder Nausea, wie dies durch Anwendung eines der Kombinationspartner
allein zu beobachten ist. All dies entspricht natürlich den
Wünschen
und Erfordernissen der zu behandelnden Patienten.
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Durch
etablierte Testmodelle kann gezeigt werden, dass eine erfindungsgemäße Kombination
zu den oben beschriebenen günstigen
Effekten führt.
Hierzu kann der Durchschnittsfachmann ohne weiteres ein relevantes
Testmodell auswählen,
um diese günstigen
Effekte zu belegen. Die pharmakologische Aktivität einer erfindungsgemäßen Kombination
kann beispielsweise auch in einem klinischen Versuch oder durch
ein Testverfahren gezeigt werden, wie dies im Wesentlichen im Folgenden
beschrieben wird.
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Geeignete
klinische Versuche sind insbesondere willkürliche doppelblinde placebokontrollierte
Parallelstudien an Krebspatienten mit einer Krankheit im späten Stadium.
Solche Studien eignen sich vor allem zum Vergleich der Effekte einer
Monotherapie unter Verwendung der Wirkstoffe und einer Therapie
unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination und insbesondere
zur Belegung des Synergismus der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination.
Die primären
Endpunkte solcher Studien können
Effekte bezüglich
der Schmerzauswertungen, eine Verwendung von Analgetika, ein Performancestatus,
Bewertungen der Lebensqualität
oder der Zeitdauer bis zur Progression der Krankheit sein. Die Evaluierung
von Tumoren durch eine spirale Computertomographie (CT) und durch
eine magnetische Resonanzabbildung (MRI) in regulären Zeitabständen, beispielsweise
alle 8 Wochen, ist ein geeigneter Versuch zur Bestimmung der Wirkung
der erfindungsgemäßen Kombination.
Bei einer geeigneten Studienanordnung erhalten Patienten beispielsweise
je Behandlungszyklus von 4 Wochen eine fixe Dosierung im Bereich
von etwa 10 bis 16 mg/kg/Tag an Estramustin, die in 3 oder 4 unterteilten
Dosen an 3 Tagen pro Woche während
zwei Wochen gegeben wird, worauf sich zwei freie Wochen anschließen, in
Mengen von 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 oder 2,5 mg/m2 Körperoberfläche einer Verbindung
der Formel I, beispielsweise von Epothilon B oder eines entsprechenden
Placebos, wobei die Verbindung der Formel I als eine 5 min dauernde
Bolusinfusion einmal wöchentlich
während
drei Wochen, gefolgt von einer Woche Ruhezeit verabreicht wird.
Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel I auch einmal alle drei
Wochen verabreicht werden. Die minimale Dauer einer solchen Studie
sollte etwa 8 Wochen betragen.
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Ein
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, umfassend eine Menge, die zusammen therapeutisch
wirksam ist gegen eine proliferative Krankheit und die die erfindungsgemäße Kombination
umfasst. Bei dieser Zusammensetzung können die Kombinationspartner
(a) und (b) zusammen, jeweils nacheinander oder separat in einer
kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen
verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixe Kombination
sein.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
in an sich bekannter Weise hergestellt werden und sind Zusammensetzungen,
die sich für
eine enterale, wie eine orale oder rektale, und eine parenterale
Verabreichung an Säuger
(warmblütige
Tiere) unter Einschluss des Menschen eignen und die eine therapeutisch
wirksame Menge wenigstens eines pharmakologisch wirksamen Kombinationspartners
allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch
akzeptablen Trägern
umfassen, die insbesondere für
eine enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind. Eine Ausführungsform
der Erfindung besteht in einer intravenösen Verabreichung von ein oder
mehr Wirkstoffen.
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Die
neue pharmazeutische Zusammensetzung enthält beispielsweise etwa 10 %
bis etwa 100 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 60 %, Wirkstoff.
Pharmazeutische Zubereitungen für
die Kombinationstherapie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung
sind beispielsweise Einheitsdosierungsformen, wie mit Zucker beschichtete
Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien und auch Ampullen.
Diese Dosierungsformen werden in an sich bekannter Weise hergestellt,
beispielsweise durch herkömmliche
Verfahren zur Vermischung, Granulation, Zuckerbeschichtung, Auflösung und
Lyophilisierung, sofern nichts anderes gesagt ist. Der Einheitsgehalt
eines Kombinationspartners, der in einer Einzeldosis jeder Dosierungsform
vorhanden ist, braucht natürlich
nicht selbst eine wirksame Menge ausmachen, da die notwendige effektive
Menge durch Verabreichung einer Pluralität an Dosierungseinheiten erreicht
werden kann.
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Insbesondere
kann eine therapeutisch effektive Menge jedes der Kombinationspartner
der erfindungsgemäßen Kombination
simultan oder sequentiell oder in irgendeiner Reihenfolge verabreicht
werden, wobei die Komponenten separat oder als eine fixe Kombination
verabfolgt werden können.
Das Verfahren zur Verzögerung
einer Progression oder zur Behandlung einer proliferativen Krankheit
entsprechend der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise umfassen
(i) eine Verabreichung des ersten Kombinationspartners in einer
freien Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
und (ii) eine Verabreichung des zweiten Kombinationspartners in
einer freien Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes, simultan oder sequentiell in irgendeiner Reihenfolge, in
zusammen therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch
wirksamen Mengen, beispielsweise in Tagesdosen, die den hierin beschriebenen
Mengen entsprechen. Die einzelnen Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Kombination
können
separat zu unterschiedlichen Zeiten während des Verlaufs der Therapie
oder konkurrent in unterteilten oder einzelnen Kombinationsformen
verabreicht werden. Die Bezeichnung Verabreichung umfasst auch die
Verwendung eines Prodrugs eines Kombinationspartners, der in vivo
zum eigentlichen Kombinationspartner umgewandelt wird. Die vorliegende
Erfindung soll daher alle derartigen Regime einer gleichzeitigen
oder alternierenden Behandlung umfassen, so dass die Bezeichnung
Verabreichung dementsprechend zu interpretieren ist.
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Die
effektive Dosis eines jeden Kombinationspartners der zu verwendenden
erfindungsgemäßen Kombination
kann natürlich
abhängen
von der jeweiligen Verbindung oder der jeweils verwendeten Zusammensetzung,
der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand, oder der
Stärke
des zu behandelnden Zustands. Der Dosierungsplan für die erfindungsgemäße Kombination
wird somit nach einer Vielfalt an Faktoren ausgewählt, wozu
unter anderem der Verabreichungsweg und die renale und hepatische
Funktion des Patienten gehören.
Ein Arzt, Kliniker oder Veterinär
mit durchschnittlichen Kenntnissen kann daher die effektive Menge
der einzelnen Wirkstoffe ohne weiteres bestimmen und vorschreiben,
die zur Verhinderung, Entgegnung oder Arrestierung des Fortschritts
des Zustands erforderlich ist. Eine optimale Präzision zur Erzielung einer
Konzentration der Wirkstoffe, der für eine Effektivität ohne eine
Toxizität
sorgt, erfordert einen Dosierungsplan, der bezogen ist auf den Kinetiken
der für
die Zielstellen verfügbaren
Wirkstoffe. Dies erfordert eine Betrachtung der Verteilung, des
Gleichgewichts und der Elimination der Wirkstoffe.
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Die
in der erfindungsgemäßen Kombination
verwendeten Kombinationspartner werden in einer Form angewandt,
wie sie im Handel als einzelne Arzneimittel erhältlich sind, wobei ihre Dosierung
und Art der Verabreichung entsprechend der Information erfolgen
kann, wie sie auf dem Beipackzettel der jeweiligen Handelsprodukte
enthalten sind, um die hierin beschriebenen günstigen Effekte zu erhalten,
sofern nichts anderes gesagt ist.
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Ist
der Warmblüter
ein Mensch, dann wird die Verbindung der Formel I besonders und
bevorzugt durch eine einzelne Infusion während 5 bis 7 min und insbesondere
vorzugsweise während
5 min verabreicht. Die Infusion kann jede Woche während insgesamt
6 Wochen verabfolgt werden, worauf 3 freie Wochen folgen, oder jede
Woche während
3 Wochen, worauf eine freie Woche folgt, und zwar in einer Dosis
von 0,3 bis 2,5 mg/m2. Die Verbindung der
Formel I kann auch als einzelne Infusion alle 3 Wochen in einer
Dosis von 0,3 bis 6,0 mg/m2 verabreicht
werden. Besonders bevorzugt ist die Infusion in Form eines Bolus.
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Bevorzugt
wird eine Verbindung der Formel I, worin A für O steht, R für Wasserstoff
oder vorzugsweise Niederalkyl steht, wie Ethyl, oder besonders bevorzugt
Methyl steht, und Z vorzugsweise für O oder eine Bindung steht,
insbesondere für
O.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Imidazotetrazinon Temozolomid.
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Die
erfindungsgemäße Kombination
kann eine kombinierte Zubereitung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung
sein.
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Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination zusammen mit
einem Antiemetikum verabreicht. Ferner kann die Behandlung auch
eine Chirurgie, Radiotherapie, Kryotherapie und Immuntherapie umfassen.
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Weiter
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Kombination
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer proliferativen
Krankheit.
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Ferner
erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines
Imidazotetrazinons in Kombination mit einem Epothilonderivat der
Formel I, worin A für
O oder NRN steht, worin RN für Wasserstoff oder Niederalkyl
steht, R für
Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z für O oder eine Bindung steht,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer proliferativen
Krankheit.
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Schließlich ist
die vorliegende Erfindung auf eine Handelspackung gerichtet, die
als Wirkstoffe eine erfindungsgemäße Kombination zusammen mit
Instruktionen zur simultanen, separaten oder sequentiellen Verabreichung
hiervon für
die Behandlung einer proliferativen Krankheit umfasst.
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Beispiel 1 (kein Teil der Erfindung)
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Patienten
mit histologisch oder cytologisch bestätigtem fortgeschrittenem Krebs
(Stufen III oder IV), nämlich
mit einer messbaren Läsion
von wenigstens 2 cm, werden für
wenigstens 9 Monate in die Studie einbezogen. Jeder 4 Wochen dauernde
Zyklus besteht in einer Verabreichung von Estramustin oral während 3 aufeinander
folgenden Tagen pro Woche während
insgesamt 2 Wochen, worauf sich zwei freie Wochen anschließen, mit
einer fixen Dosierung von 420 mg 3 mal täglich am Tag 1, wobei die Morgendosis
am Tag 2 420 mg beträgt
und sich dann Dosen am Nachmittag und am Abend von 280 mg anschließen und
die Patienten schließlich
am Tag 3 3 mal 280 mg erhalten. Bei Auftreten einer Toxizität kann die
Dosis um 30 % erniedrigt werden. Estramustin wird 1 h vor oder 2
h nach dem Essen mit Wasser eingenommen, wobei an Calcium reiche
Produkte zu vermeiden sind. Für
jeden 4 Wochen dauernden Zyklus erfolgt eine Verabreichung einer
Verbindung der Formel I durch Infusion eines einzelnen Bolus während 5
min wöchentlich
während
3 Wochen, worauf sich eine behandlungsfreie Woche anschließt. Es werden
insgesamt fünf
Dosierungshöhen
der Verbindung der Formel I von jeweils 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 oder
2,5 mg/m2 getestet, und zwar entsprechend
5 Kohorten an Patienten. Dosierungseinstellungen der Verbindungen
der Formel I werden für
jede Veränderung
im Körpergewicht über 10 %
des ursprünglichen
Gewichts während
der ganzen Studie vorgenommen. An Wochen einer Verabreichung von
Estramustin wird die Verbindung der Formel I wie oben beschrieben
unmittelbar nach der morgendlichen oralen Dosis von Estramustin
verabfolgt.
