DE60315270T2 - Pyrrol-2,5-dion derivate und deren verwendung als gsk-3 inhibitoren - Google Patents

Pyrrol-2,5-dion derivate und deren verwendung als gsk-3 inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die Glycogensynthasekinase 3 (GSK-3) ist eine Serin/Threoninproteinkinase, die zuerst als eine von mehreren Kinasen entdeckt wurde, die zur Phosphorylierung und Inaktivierung der Glycogensynthase fähig sind, dem regulatorischen Enyzm der Glycogensynthese bei Säugern (Embi et al. Eur. J. Biochem. 107, 519-527 (1980)). Als zwei Isoformen, nämlich GSK-3α und GSK-3β vorkommend, phosphoryliert die GSK-3 eine große Vielzahl an Proteinen in vitro. Die Diversität dieser Proteine legt eine Rolle für GSK-3 bei der Kontrolle des zellulären Metabolismus, des Wachstums und der Entwicklung nahe.
  • Typ I Diabetes ist durch das Fehlen von Insulin charakterisiert, das durch die Zerstörung von Insulin-bildenden Zellen im Pankreas resultiert. Typ II Diabetes ist durch eine defekte Insulinsekretion und Insulinwirkung charakterisiert. Die Bindung von Insulin an den Rezeptor initiiert eine Kaskade an Ereignissen, die zur Phosphorylierung und Hemmung von GSK-3 führen, was zur Insulin-induzierten Stimulierung der Glycogen- und Proteinsynthese beiträgt. Von Inhibitoren der GSK-3 wurde gezeigt, dass sie die Wirkungen von Insulin (Coghlan, et al., Chem. Biol., 7, 793-803 (2000)) nachahmen, einschließlich der Fähigkeit zur Verringerung der Blutglucosespiegel in vivo (Norman, Drug News Perspect., 14, 242-247 (2001)). Diese kürzlichen Feststellungen legen nahe, dass die Inhibitoren der GSK-3 eine potentielle Rolle bei der Behandlung von Diabetes haben.
  • Die Alzheimersche Erkrankung ist durch das Mikrotubulus-assoziierte Protein Tau charakterisiert, das in einem abnormal hyperphosphorylierten Zustand vorkommt (Cohen und Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 769-776 (Oktober 2001) www.nature.com/reviews/molcellbio). Die GSK-3 phosphoryliert viele der hyperphosphorylierten Stellen in Tau in vitro, was dessen Bindung an die Mikrotubuli verhindert und es verfügbar für eine irrtümliche Filamentzusammensetzung macht, die der neuronalen Degeneration zugrunde liegen kann, die bei der Alzheimerschen Erkrankung und anderen neurologischen Störungen beobachtet wird. Von Inhibitoren von GSK-3, wie Insulin und Lithiumionen ist gezeigt worden, dass sie eine partielle Dephosphorylierung von Tau in neuronalen Zellen induzieren (Cross et al., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001)). Diese Feststellungen legen nahe, dass die Inhibitoren von GSK-3 eine potentielle Rolle bei der Behandlung von degenerativen neurologischen Störungen haben, wie der Alzheimerschen Erkrankung.
  • Die WO 98 16 528 A beschreibt Purinderivate, die WO 99 65 897 A beschreibt Pyrimidin- und Pyridinderivate, die WO 00 38 675 A beschreibt Maleimide und die WO 01 56 567 A beschreibt Diaminothiazolderivate, die Inhibitoren der GSK-3 sein sollen. Siehe auch WO 02 10 158 A . Zusätzliche GSK-3 Inhibitoren sind erforderlich, um Behandlungen für endokrine und neurologische Störungen bereitzustellen, die durch GSK-3 vermittelt werden. Die vorliegende Erfindung liefert Inhibitoren von GSK-3.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    Ar steht für Benzofur-7-yl, das im Phenylring optional substituiert ist durch R8 und R9, für Benzofur-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-7-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-3-yl, Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl, Imidazo-[1.2-a]pyridin-5-yl, Furo[3,2-c]pyridin-7-yl oder 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl, das im Phenylring optional substituiert ist durch R8 und R9 und im Dihydrofurylring optional substituiert ist durch C1-C4-Alkyl,
    R1a steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, -(CH2)m-G, -O-(CH2)m-G, Halogen, C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist durch ein bis drei Halogenatome, für Piperazin-1-yl, das optional einfach oder zweifach substituiert ist durch -(CO2)- (C1-C4-Alkyl), oder für -(CH2)-O-(CH2)-O-(CH3),
    R1b für Wasserstoff oder Halogen steht,
    R1c für Wasserstoff oder Halogen steht,
    G jeweils unabhängig für Hydroxy, NR11R12 oder Piperidin-4-yl steht,
    R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -(CH2)m-G, Tetrahydropyran-4-yl, 4-(NR4R5)Cyclohex-1-yl, 4-Hydroxycyclohex-1-yl, 2-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-yl, den Rest
    Figure 00020001
    Cyclohexan-1-an-4-yl oder Pyridin-4-yl, und
    R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder R2 und R3 zusammen den folgenden Rest bilden
    Figure 00020002
    R4 für Wasserstoff steht und R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden,
    R6 steht für Wasserstoff, Benzyl, -CO2-(C1-C4-Alkyl), -C(O)-(C1-C4-Alkyl)n-NR14R15, -C(O)Tetrahydropyran-4-yl, -C(O)Morpholin-4-yl, -CH2-Tetrahydropyran-4-yl, einen Aminosäurerest, -C(O)Pyridin-2-yl, -C(O)Pyridin-3-yl, -C(O)Pyridin-4-yl, -C(O)Pyrimidin-5-yl, C1-C4-Alkyl, -C(O)Pyrazin-2-yl oder -CO2-(C1-C4-Alkyl)-(C1-C4-alkoxy),
    R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -(CH2)m-G steht,
    R8 steht für -NHCO2(C1-C4-Alkyl), -NHSO2(C1-C4-Alkyl), Halogen, Amino, -O-(CH2)m-G, -NHC(O)(C1-C4-Alkyl), C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, -O-R10, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder -(CH2)m-G,
    R9 für Halogen steht,
    R10 für Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder Pyrrolidin-3-yl steht,
    R11 und R12 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, 4-Hydroxypiperidin-, 4-(C1-C4-Alkyl)piperidin-, N-(R13)-Piperazin- oder Morpholinring bilden,
    R13 für Wasserstoff, C(O)-(C1-C4-Alkyl) oder C1-C4-Alkyl steht,
    R14 und R15 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
    R16 jeweils unabhängig für Wasserstoff, gem-Dimethyl, gem-Diethyl, ein spirofusioniertes C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist durch Hydroxy, und
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder gem-Dimethyl steht, mit der Maßgabe, dass die Anzahl an Kohlenstoffatomen zwischen R16 und R17 nicht über fünf hinausgeht,
    m jeweils unabhängig für 2, 3, 4 oder 5 steht,
    n jeweils unabhängig für 0 oder 1 steht,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon,
    mit den weiteren Maßgaben, dass
    • i) falls G für Hydroxy steht, nicht mehr als zwei der Substituenten R1a, R2, R7 oder R8 für -(CH2)m-G oder -O-(CH2)m-G stehen können, und
    • ii) falls G für NR11R12 steht, nicht mehr als einer der Substituenten R1a, R2, R7 oder R8 für -(CH2)m-G oder -O-(CH2)m-G stehen kann.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Hemmung von GSK-3 bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Stimulierung der Knochenablagerung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines GSK-3 Inhibitors an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Stimulierung der Knochenablagerung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Ferner liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes. Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung. Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zru Hemmung der GSK-3.
  • Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von GSK-3. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung von Diabetes angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I umfasst. Ferner liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes. Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung. Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Formulierung, die zur Stimulierung der Knochenablagerung bei Säugern angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I enthält. Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der Knochenablagerung.
  • Die folgenden Definitionen sollen die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen hierin verwendeten Ausdrücke verdeutlichen. Die hierin verwendeten allgemeinen Ausdrücke haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen.
  • Der Ausdruck "GSK-3" wird verwendet, um GSK-3α und/oder GSK-3β zu bezeichnen.
  • Der Ausdruck "Diabetes" wird verwendet, um Typ I und/oder Typ II Diabetes zu bezeichnen.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge", wie er in "eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I" verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zur Hemmung von GSK-3 fähig ist.
  • Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Wie es beispielsweise hierin verwendet wird, meint der Ausdruck "C1-C4 Alkyl alleine oder in Kombination eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4 Alkylgruppe, die aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, wobei Beispiele hierfür Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen sind. Der Ausdruck "geminales Dimethyl" steht für zwei Methylgruppen, die an derselben Substitutionsposition gebunden sind. Der Ausdruck "C3-C6 Cycloalkyl" steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Spiro-fusioniertes C3-C6 Cycloalkyl" steht für eine C3-C6 Cycloalkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die an ein Kohlenstoffatom über eine Spirobindung gebunden ist.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkoxy" steht alleine oder in Kombination für eine Alkylgruppe, wie sie vorher definiert ist, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "C1-C4 Alkylthio" steht alleine oder in Kombination für eine wie vorher definierte Alkylgruppe, die über ein Schwefelatom gebunden ist und umfasst Methylthio, Ethylthio, Isobutylthio und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Hydroxy" steht alleine oder in Kombination für einen -OH Rest. Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "Aminosäurerest" wird verwendet, um einen Aminosäurerest zu bezeichnen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alanyl, Arginyl, Asparaginyl, Aspartyl, Cysteinyl, Glutaminyl, Glutamyl, Glycyl, Histidyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Tryptophanyl, Tyrosyl und Valyl, und über ein Säurecarbonyl gebunden ist.
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass die meisten oder alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Bildung von Salzen fähig sind. In allen Fällen sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze aller Verbindungen in ihren Namen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Amine und können demnach mit jeder einer Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen reagieren. Bevorzugte pharmazeutische Salze sind jene, die mit Chlorwasserstoffsäure gebildet werden.
  • Obwohl alle Verbindungen der Formel I brauchbare Inhibitoren von GSK-3 sind, sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen:
    • a) Ar steht für Benzofur-7-yl,
    • b) Ar steht für 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl, das optional im Phenylring mit Halogen substituiert ist,
    • c) Ar steht für 2,3-Dihydro-6-fluorbenzofur-7-yl,
    • d) Ar steht für Imidazo[1.2-a]ypridin-3-yl,
    • e) R1a steht für -(CH2)m-G,
    • f) R1 a steht für -(CH2)m-G,
    • g) R1b steht für Wasserstoff,
    • h) R1b steht für Fluor,
    • i) R1c steht für Wasserstoff,
    • j) R1c steht für Fluor,
    • k) G steht für Hydroxy,
    • I) G steht für NR11R12,
    • m) G steht für Piperidin-4-yl,
    • n) R2 steht für -(CH2)m-G,
    • o) R2 steht für 1-(R6)-Piperidin-4-yl,
    • p) R2 steht für 1-(R6)-Piperidin-4-yl, das ferner mit Methyl substituiert ist,
    • q) R3 steht für Halogen,
    • r) R2 und R3 stehen zusammen für
      Figure 00050001
    • s) R6 steht für Wasserstoff,
    • t) R6 steht für -C(O)-Morpholin-4-yl,
    • u) R6 steht für -C(O)-Pyrazin-2-yl,
    • v) R7 steht für Methyl,
    • w) R7 steht für -(CH2)m-G,
    • x) R8 steht für -O-(CH2)m-G,
    • y) R8 steht für Halogen,
    • z) R8 steht für Fluor,
    • aa) R8 steht für Methoxy,
    • bb) R8 steht für Hydroxy,
    • cc) R9 steht für Fluor,
    • dd) R9 steht für Chlor,
    • ee) R11 steht für Wasserstoff,
    • ff) R11 steht für Methyl,
    • gg) R11 steht für Ethyl,
    • hh) R12 steht für Wasserstoff,
    • ii) R12 steht für Methyl,
    • jj) R12 steht für Ethyl,
    • kk) R13 steht für Wasserstoff,
    • ll) R14 und R15 stehen beide für Wasserstoff,
    • mm) R14 steht für Wasserstoff und R15 steht für Methyl,
    • nn) R16 steht für Methyl,
    • oo) R16 steht für geminales Dimethyl,
    • pp) R17 steht für geminales Dimethyl,
    • qq) Die Verbindung ist eine freie Base,
    • rr) Die Verbindung ist ein Salz,
    • ss) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz.
  • Die vorhergehenden Abschnitte können unter Definition von zusätzlichen bevorzugten Verbindungsklassen kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren von GSK-3. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung von GSK-3 bei einem Säuger, das die Verabreichung einer GSK-3 hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer Behandlung bedarf. Die vorliegenden Verbindungen dürften bei der Behandlung von Typ I und/oder Typ II Diabetes brauchbar sein. Ferner dürften die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von neurologischen Störungen brauchbar sein, wie Demenzen, speziell der Demenz vom Alzheimertyp. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften zur Behandlung einer bipolaren Störung brauchbar sein.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Inhibitoren von GSK-3 zur schnellen Knochenablagerung. Diese Fähigkeit zur Stimulierung der schnellen Knochenablagerung liefert ein neues Mittel zur Behandlung einer Vielzahl an Krankheiten und Zuständen, wo es nützlich wäre, neuen Knochen wachsen zu lassen. Diese Krankheiten umfassen Osteoporose und Gebrechlichkeit wie auch Knochenverlust aufgrund einer Periodontalerkrankung. Verbindungen, die diese Aktivität zeigen, sind auch bei der Förderung der Wundheilung und Knochenfrakturreparatur brauchbar. Es ist ebenfalls berücksichtigt, dass die durch den GSK-3 Inhibitor vermittelte Knochenablagerung das Patientenergebnis bei Gelenksersatzoperationen durch die Förderung der Anbindung einer Gelenksprothese an den Knochen des Patienten verbessert. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Induktion einer schnellen Knochenablagerung ist bevorzugt. Es ist auch bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der Verbindungen der Formel I zu behandelnde Säuger ein Mensch ist.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Einführung bestimmter Substituenten eine Asymmetrie in den Verbindungen der Formel I erzeugt. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Enantiomere und Enantiomerengemische, einschließlich der Razemate. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die chirale Zentren enthalten, einzelne Enantiomere sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, von denen einige im folgenden Schema gezeigt sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass die einzelnen Schritte beim Befolgen der Schemata variiert werden können, um die Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Die genaue Abfolge an Schritten, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderlich ist, hängt von der bestimmten zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Labilität der substituierten Reste ab. Einige Substituenten, wie R1a, R1b und R1c wurden in den folgenden Schemata aus Gründen der Übersichtlichkeit eliminiert und sollen die Beschreibung der Schemata in keiner Weise beschränken. Schema I
    Figure 00070001
  • Das Schema I zeigt Syntheseverfahren zur Bildung der Bisarylmaleimide der Formel I durch die Verfahren A und B. Diese Reaktion ist in der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Faul et al., J. Org. Chem. 63, 6053-6058 (1998). Die Oxoessigsäureester der Formel (1) oder (4) werden jeweils mit den Acetamiden der Formel (2) oder (3) in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder vorzugsweise Kalium-tert-butoxid umgesetzt. Die Umsetzung wird bei 0°C bis Raumtemperatur ausgeführt und die Reaktanden werden für 1 bis 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure behandelt, wonach das Gemisch etwa bei Umgebungstemperatur für 1 bis 24 gerührt wird. Die entstehenden Maleimide der Formel I können durch Standardtechniken isoliert und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist.
  • Die erforderlichen Oxosäureester der Formeln (1) und (4) können aus geeignet substituierten Indolen und Arylgruppen hergestellt werden. Die Bildung von Oxosäureester wird in den Schemata IIa und IIb gezeigt. Schema IIa
    Figure 00080001
  • Die 3-Indolyloxosäureester der Formel (1) sind entweder im Handel erhältlich oder können hergestellt werden, wie dies in Schema IIa gezeigt ist. Ein geeignet substituiertes Indol wird mit einem Oxalylhalogenid, wie einem Oxalylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie 2,6-Lutidin oder Triethylamin in einem geeigneten Lösemittel wie Dichlormethan oder Diethylether unter Bildung der Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Die Umsetzung wird bei niedrigen Temperaturen ausgeführt und das Gemisch wird für 1 bis 24 Stunden gerührt. Wenn ein Oxalylhalogenid verwendet wird, wird das Gemisch weiter auf etwa –78°C abgekühlt und es wird eine Alkoxidquelle, wie ein Natriummethoxid in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, zugegeben. Der entstehende Oxoessigsäureester kann durch Standardtechniken isoliert und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Die Bildung der Verbindung der Formel (1) in Schema II ist in der Technik gut bekannt, siehe beispielsweise Faul et al., J. Org. Chem. 63, 6053-6058 (1998).
  • In Schema IIb werden die Verbindungen der Formel (4) aus geeignet substituierten halogenierten Arylen der Formel (11) hergestellt, worin X für Halogen steht. Eine Verbindung der Formel (11) wird einem Lithium-Halogen-Austausch unterzogen, wonach ein Lithiumanion mit einem Oxalat, wie Dialkyloxalat gefangen wird, wie dies in Schema IIa beschrieben ist, um die Verbindungen der Formel (4) zu erhalten. Der Fachmann erkennt auch die Verwendung eines Grignardreagenzes, das mit dem Oxalat bei niedrigen Temperaturen abstoppt wird, als alternatives Syntheseverfahren.
  • Die Bildung der Acetamide ist in Schema III gezeigt. Schema IIIa
    Figure 00090001
    Schema IIIb
    Figure 00090002
  • In Schema IIIa werden die Verbindungen der Formel (11) zu Verbindungen der Formel (12) in Schritt i durch Lithium-Halogen-Austausch, gefolgt von einem Stoppen mit N,N'-Dimethylformamid umgewandelt. Die Verbindungen der Formel (13) werden in Schritt f über ein phosphoryliertes Cyanohydrin gebildet, das in situ durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel (12), Diethylcyanophosphonat und Lithiumcyanid in einem geeigneten Lösemittel gebildet wird, wie Tetrahydrofuran. Für ähnliche Beispiele dieser Umwandlung siehe Yoneda et al. Tetrahedron Lett., 30, 3681-3684 (1989), Yoneda et al., J. Org. Chem., 56, 1827-1832 (1991). Eine Basenhydrolyse der Acetonitrilgruppe in Schritt g ergibt die Acetamide der Formel (3).
  • Der Fachmann erkennt ebenfalls als alternatives Verfahren die Verwendung von 2-Ethoxy-2-oxoethylzinkbromid mit einem Palladiumkatalysator in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran unter Bildung von Verbindungen der Formel (14) über Schritt j. Die Verbindungen der Formel (14) können dann Basenhydrolysebedingungen in Schritt k unter Bildung von Verbindungen der Formel (15) unterzogen werden. Die Verbindungen der Formel (15) werden zu Verbindungen der Formel (2) in Schritt 1 unter Standardkupplungsbedingungen in Gegenwart einer Ammoniumquelle umgewandelt, wie Ammoniumhydroxid oder Ammoniakgas. Geeignete Kupplungsreagenzien umfassen N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylcarbodiimid (PEPC). Geeignete optionale Katalysatoren für die Kupplungsreaktion umfassen N,N-[Dimethyl]-4-aminopyridin (DMAP). Die Reagenzien werden in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dichlormethan, Choroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether vereinigt und werden 1 bis 72 Stunden bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösemittels gerührt. Das gewünschte Produkt kann durch Extraktions- und Kristallisationsstandardtechniken gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist.
  • Alternativ dazu erkannt der Fachmann in Schritt m, dass die Verbindungen der Formel (14) direkt unter Bildung der Formel (2) umgesetzt werden können. Eine Verbindung der Formel (14) wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, das mit Ammoniakgas gesättigt ist, in einem verschlossenen Behälter bei erhöhter Temperatur unter Bildung der Verbindung der Formel (2) gegeben.
  • Die erforderlichen Arylzwischenprodukte zur Bildung der Verbindungen der Formel (2) oder (4) sind im Handel erhältlich oder können synthetisch hergestellt werden, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Umwandlungen der Verbindungen der Formel (10) zu Verbindungen der Formel (3), die die Basenhydrolyse eines geeignet substituierten Indolacetonitrils ähnlich zu Schritt g von Schema IIa umfassen, sind in der Technik gut bekannt und geschätzt, siehe beispielsweise Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, Seiten 1988-1989 (1999). Das entstehende 3-Indolytacetamid der Formel (3) kann durch Standardtechniken isoliert werden und kann durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Die Reaktion liefert geeignete 3-substituierte Indole. Schema IV
    Figure 00100001
  • Benzofurane der Formel (18) können aus Verbindungen der Formel (16) abgeleitet werden. Wie dies in Schritt n gezeigt ist, werden geeignet substituierte Phenole mit Bromacetaldehyd und einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, O-alkyliert. Die Cyclisierung wird in einem geeigneten Lösemittel erreicht, worin Wasser ein Azeotrop sein kann, wie Chlorbenzol bei Rückflusstemperaturen in Schritt o. Schema V
    Figure 00100002
  • Die Verbindungen der Formel (21) können gebildet werden, wie dies in Schema V gezeigt ist. Schritt p zeigt eine [2+3] Cyclisierung von optional substituiertem 2-Aminopyridin mit Ethyloxybutenoat in Acetonitril unter Rückflussbedingungen unter Bildung von Verbindungen der Formel (20). Die Formel (20) kann wie vorher in Schritt m beschrieben in das Acetamid der Formel (21) umgewandelt werden. Schema VI
    Figure 00110001
  • Das Verfahren von Schema VI ist eine Umwandlung von N-Methylpyrrol-2,5-dionen der Formel (5) zu dem entsprechenden Furan-2,5-dion der Formel (6). Diese Umsetzung kann, wie dies in Schritt b gezeigt ist, durch eine geeignete Base ausgeführt werden, worin beide Formeln (5) und (6) synthetische stabile Zwischenprodukte sind, die zur Manipulation der R Substituentengruppen verwendet werden. Die Furandione der Formel (6) können in die 1H-Pyrrol-2,5-dione der Formel (I) in Schritt c durch die Verwendung eines Alkyldisalazanreagenzes umgewandelt werden. Umwandlungen dieses Typs sind in der Technik gut bekannt, beispielsweise Davis et al., Tetrahedron Lett. 31 (36), 5201-5204 (1990) und Mayer et al., Tetrahedron Lett., 37 (26), 4483-4486 (1996).
  • Die erforderlichen Indole für die Schemata IIa und IIIb sind entweder im Handel erhältlich oder können durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Indolsynthesen sind in Robinson, The Fischer Indole Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1983), Hamel et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994) und Russell et al., Organic Präparations und Procedures International 17, 391 (1985) beschrieben.
  • Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur Inhibitoren von GSK-3, sondern auch brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von zusätzlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise können sekundäre Amine acyliert, alkyliert oder mit einfachen Carbonsäuren oder Aminosäuren unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt werden. Ferner können Esterreste zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Diese Alkohole können aktiviert und von vielen Nukleophilen unter Bildung von anderen Verbindungen der Erfindung verdrängt werden.
  • Der Fachmann kennt mehrere andere Umwandlungen, die auf das Syntheseverfahren zur Herstellung von brauchbaren und reaktiven Zwischenprodukten zur Herstellung von zusätzlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden können. Solche Umwandlungen umfassen unter anderem die nukleophile Verdrängung von Halogen mit einem geeigneten Amin (siehe Larock, Comprehensive Organic Transfromations, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, Seiten 779-780 (1999)), Alkylierung oder Acylierung des geeigneten Amins, O-Alkylierung der Hydroxyzwischenprodukte oder Hydroxy-Halogen-Austausch (Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, Seiten 689-697 (1999)). Ferner können Verbindungen mit einem geeigneten Reagenz zur Einführung einer geeigneten Aminoschutzgruppe, wie einer Formylgruppe, Acetylgruppe oder vorzugsweise einem tert-Butoxycarbonylrest umgesetzt werden. Techniken zur Einführung dieser Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Zusätzlich erkennt der Fachmann, dass erforderliche Zwischenprodukte bestimmte geeignete Abgangsgruppen aufnehmen würden, um Alkoholderivate mit einem entsprechenden Amin zu substituieren. Solche Abgangsgruppen umfassen unter anderem Halogenide, Oxoniumionen, Alkylperchlorate, Ammonioalkansulfonatester, Alkylfluorsulfonate, Nonaflate, Tresylate, Triflate und Sulfonsäureester, vorzugsweise das Mesylat oder Tosylat. Techniken zur Einführung dieser Gruppen sind dem Fachmann ebenfalls gut bekannt, siehe beispielsweise March, Advanced Organic Chemistry, 5. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York, Seiten 445-449 (2001). Der Fachmann erkennt, dass Stickstoffschutzgruppen an einer bequemen Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen entfernt werden können. Verfahren zur Bildung und Entfernung einer Aminoschutzgruppe sind in der Technik gut bekannt, siehe beispielsweise Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York, Kapitel 7 (1999).
  • Der Fachmann erkennt auch, dass nicht alle der Substituenten in den Verbindungen der Formel I bestimmte Reaktionsbedingungen tolerieren, die zur Synthese der Verbindungen verwendet werden. Diese Reste können an jeder bequemen Stelle der Synthese eingeführt werden oder können mit Schutzgruppen versehen und dann von diesen befreit werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Ferner erkennt der Fachmann, dass in vielen Fällen die Reihenfolge, in der die Reste eingeführt werden, nicht entscheidend ist. Die bestimmte Reihenfolge der zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderlichen Schritte hängt mit der im einzelnen zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Labilität der substituierten Reste zusammen.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und sollten nicht so interpretiert werden, dass sie den Umfang beschränken. Der Fachmann erkennt, dass verschiedene Modifikationen ausgeführt werden können, während man sich nicht vom Umfang der Erfindung entfernt. Alle Publikationen, die in der Beschreibung erwähnt werden, zeigen die Kenntnis des Fachmanns an, den diese Erfindung betrifft.
  • Die in den vorliegenden Präparationen und Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normalen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C", "N", "mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "IR", "MS(FD)", "MS(IS)", "MS(FIA)", "MS(FAB)", "MS(EI)", "MS(ES)", "UV" und "1H NMR" jeweils auf Grad Celsius, Normal oder Normalität, Millimol, Gramm, Milliliter, Molar oder Molarität, Hochleistungsflüssigchromatographie, Infrarotspektrometrie, Felddesorptionsmassenspektrometrie, Ionenspraymassenspektrometrie, Massenspektrometrie mit Flussinjektionsanalyse, Massenspektrometrie durch schnellen Atombeschuss, Elektronenstossmassenspektrometrie, Elektronenspraymassenspektrometrie, Ultraviolettspektrometrie und Protonen kernmagnetresonanzspektrometrie. Zusätzlich sind die für die IR Spektren angegebenen Absorptionsmaxima nur die interessanten und nicht alle beobachteten Maxima.
  • Herstellung von Oxoessigsäuremethylesterzwischenprodukten:
  • Präparation 1
  • 2-(1H-Indol-7-yl)ethanol
  • a) 2-(2-Nitrophenyl)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethan
  • Es werden 2-Nitrophenylalkohol (20 g, 120 mmol) und Imidazol (11,4 g, 167 mmol) zu Dichlormethan (200 ml) gegeben. Es wird auf 0°C gekühlt und festes tert-Butylsilylchlorid (23,4 g, 155 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 20°C für 2 Stunden gerührt und mit 1:1 Ethylacetat : Diethylether verdünnt. Es wird mit destilliertem Wasser, wässriger 3% Essigsäure, wässrigem 0,5 M Natriumhydro gencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 32,4 g (96%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl konzentriert.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,50 (dt, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,37 (m, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,83 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
  • b) 2-(1H-Indol-7-yl)ethanol
  • Eine 1,0 M Lösung aus Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (430 ml, 430 mmol) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 2-(2-Nitrophenyl)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethan (27,4 g, 97,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) unter Stickstoff gegeben, wobei die innere Temperatur der Reaktion zwischen –48°C und –43°C gehalten wird. Es wird für 45 Minuten bei –45°C gerührt. Das Gemisch wird in 1,5 Liter rührendes, wässriges, gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit 50% Hexan/50% Diethylether extrahiert. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung eines Gradienten von reinem Hexan zu 7% Ethylacetat in Hexan ergibt 14,4 g eines braunen Öls, das ein Gemisch des tert-Butyldimethylsilyl-geschützten Produkts und des Ausgangsmaterials ist.
  • Das braune Öl wird in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst, es wird destilliertes Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch wird auf 15°C abgekühlt. Es wird wässrige 1 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugegeben und dann wird für 2 Stunden bei 15°C gerührt. Es wird festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben bis das Reaktionsgemisch basisch ist und es wird durch die Zugabe von festem Natriumchlorid gesättigt. Es wird getrennt, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,3 g eines braunen Öls konzentriert, das ein Gemisch der Titelverbindung und 2-Nitrophenethylalkohol ist.
  • Das braune Öl wird in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, es wird absolutes Ethanol (50 ml) und dann 10% Palladium auf Kohle zugegeben und das Gemisch wird unter Wasserstoff (1 atm) bei 20°C für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und durch ein Celite® Kissen filtriert. Es wird mit wässriger 0,2 M Chlorwasserstoffsäure, wässrigem, gesättigten Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mit Ethylacetat/Hexan ergibt 6,9 g (44%) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff. HRMS (M+H) = 162,0924.
  • Präparation 2
  • 1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol
  • a) N-(endo-8-Carbethoxyazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)indol
  • Es werden N-Carbethoxy-4-tropinon (11,97 g, 60,71 mmol) und 2-(2,2-Dimethoxyethyl)phenylamin (10,0 g, 55,19 mmol) in Essigsäure (60 ml) gelöst und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (17,54 g, 82,78 mmol) behandelt. Es wird für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann für 6 Stunden bei 70°C. Es wird mit Wasser (40 ml) und Natriumhydroxid gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl wird durch Blitzchromatographie (Dichlormethan/Ethanol 95:5) unter Bildung von 13,36 g (34%) der Titelverbindung als weiße Kristalle gereinigt. MS: 299,1 M++1.
  • b) 1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol
  • Es werden 2-(2',2'-Dimethoxyethyl)-3-fluorphenylamin (10 g, 50,2 mmol) und 1,4-Cyclohexandionmonoketal (8,62 g, 55,2 mmol) in Eisessig (100 ml) gelöst, Natriumtriacetoxyborhydrid (15,96 g, 75,3 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 20 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 5 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat unter Bildung eines gelbbraunen Öls (14 g) getrocknet. Eine Blitzchromatographie mittels eines Gradienten aus Ethylacetat in Hexan ergibt das reine Produkt als Feststoff (11,14 g, 77,14%). ESMS m/z (relative Intensität) 276,2 (M++1, 100).
  • Präparation 3
  • 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-methyl-2-nitrobenzol
  • 2-Nitro-meta-xylol (5 ml, 0,037 mol), N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (5,4 ml, 1,1 Äqu.) und N,N-Dimethylformamid (60 ml) werden in einem Kolben vereinigt und für 2 Tage unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann etwa auf das halbe Volumen konzentriert. Man gibt Methanol (40 ml) und Trimethylsilylchlorid (6,6 ml, 1,4 Äqu.) zu. Es wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es mit Ethylacetat verdünnt und dann mit Natriumbicarbonat, gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (9:1 Hexan : Ethylacetat) ergibt 1,15 g (14%) des Produkts als hellgelbes Öl. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,80 (d, J = 5,36 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 4,45 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
  • Präparation 4
  • 2-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-methylanilin
  • Man gibt zu einem Rundbodenkolben, der 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-methyl-2-nitrobenzol (1,1 g) in Methanol (50 ml) enthält, 10% Palladium auf Kohle (0,13 g). Es wird dann mit Stickstoff gespült und mittels eines Wasserstoffballons unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird durch Celite filtriert und mit Methanol gewaschen. Man konzentriert unter Bildung des Produkts (0,98 g, 103%) als klares Öl.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,05 (s, 3H), 2,71 (d, J = 5,36 Hz, 2H), 3,23 (s, 6H), 4,52 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,31 Hz, 2H).
  • Präparation 5
  • 1-Ethoxy-2-oxoethylzinkbromid
  • Es wird säuregewaschener Zinkstaub (3,28 g, 50,06 mmol) und Kupferchlorid (0,5 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gemischt und für 40 Minuten am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und man gibt Ethylbromacetat (209 g, 1,4 ml, 12,52 mmol) zu. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und wird über Nacht (ohne Rühren) zur Erleichterung des Absetzens des Zinks stehengelassen. Die Reagenzlösung wird vor der Verwendung filtriert.
  • Präparation 6
  • 5-Methyl-1H-indol-7-carboxaldehyd
  • a) 5-Methyl-2-nitrobenzaldehyd
  • (5-Methyl-2-nitrophenyl)methanol (10 g, 59,88 mmol) wird in Dichlormethan (210 ml) gelöst. 3 Molekularsiebe (54 g) und Pyridiniumdichromat (22,53 g, 59,88 mmol) werden zugegeben. Es wird für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch eine kurze Silicagelsäule gegeben und unter verringertem Druck eingedampft. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10 bis 20% Ethylacetat: Hexan) ergibt 7,84 g (79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    • 1H NMR (CDCl3) δ 10,41 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 2,51 (s, 3H).
  • b) 2-Dibutoxymethyl-4-methyl-1-nitrobenzol
  • 5-Methyl-2-nitrobenzaldehyd (7,84 g, 47,52 mmol), 1-Butanol (10,55 g, 142,6 mmol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,5 g, 2,6 mmol) werden in Toluol (200 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung des Wassers mittels einer Dean-Stark Falle am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden erhitzt. Wasser wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (1% V/V Triethylamin gepuffertes Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 14 g (99%) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
  • c) 5-Methyl-1H-indol-7-carboxaldehyd
  • 2-Dibutylmethyl-4-methyl-1-nitrobenzol (13,957 g, 47,373 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (474 ml) wird unter Stickstoff gelöst und die Lösung wird auf –40°C gekühlt. Vinylmagnesiumbromid (190 ml, 190 mmol, 1,0 M in Tetrahydrofuran) wird bei –40°C unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 40 Minuten gerührt und gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wird im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Das Rohprodukt von oben wird in Tetrahydrofuran (160 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Wässrige 0,5 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (200 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 4,04 g (54% für 2 Schritte) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    • 1H NMR (CDCl3): δ 10,10 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • Präparation 7
  • (5-Hydroxybenzofur-7-yl)acetonitril
  • Es wird [5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofur-7-yl]acetonitril (3,89 g, 0,015 mol) in Methanol (100 ml) gelöst und para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,288 g, 0,1 Äquivalente) wird zugegeben. Nach 20 Minuten wird mit Ethylacetat gegen Wasser extrahiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Eine Konzentration im Vakuum ergibt 2,5 g (95,5%) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff. HRMS (m/z): Berechnet: 173,0465. Gefunden: 173,0477.
  • Präparation 8
  • 5-Bromimidazo[1.2-a]pyridin
  • 2-Brom-1,1-diethoxyethan (3,64 g, 18,48 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Brompyridin-2-ylamin (1,0 g, 5,77 mmol) in n-Butanol (40 ml) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Eine Filtration des Reaktionsgemisches ergibt 5-Bromimidazo[1.2-a]pyridinhydrobromid als weißen Feststoff.
    • ESMS (M++1) = 198,9 (m/z).
  • Gesättigtes Natriumbicarbonat (300 ml) wird zu einer Suspension aus 5-Bromimidazo[1.2-a]pyridinhydrobromid (13,0 g, 46,96 mmol) in Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g (100%) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
  • Präparation 9
  • 2-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofur-7-yl}acetamid
  • a) 7-Brom-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofuran
  • Kaliumcarbonat (6,399 g, 46,299 mmol) wird zu einer Lösung aus 7-Brombenzofur-4-ol (3,266 g, 15,331 mmol) in DMF (30 ml) unter Stickstoff gegeben. 2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran (2,22 ml, 18,386 mmol) wird eingeführt und bei 80°C für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie und eine Elution mit Hexan : Ethylacetat ergibt 3,538 g (68%) der Titelverbindung als Öl. MS (ES) (m/z) 211 (M+-1-129), 255 (M+-1-85).
  • b) {4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofur-7-yl}essigsäureethylester
  • 7-Brom-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofuran (2,598 g, 7,61 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (0,461 g, 0,802 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2-(N,N-dimethylamino)biphenyl (0,308 g, 0,783 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) werden unter Stickstoff vereinigt. Brom(2-ethoxy-2-oxoethyl)zink (2 Äqu.) wird zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden auf 80°C erhitzt (P. Knochel, P. Honed, Herausgeber, Organozinc Reagents: A Practical Approach, Oxford University Press, Inc, London, 1999). Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, durch ein Silicakissen filtriert, mit Ethylether eluiert und konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie gereinigt und mit Hexan : Ethylacetat unter Bildung von 1,422 g (54%) der Titelverbindung als Öl gereinigt. Massenspektrum: Elektrospray (m/z) 265 (M++1-85).
  • c) {4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofur-7-yl}essigsäure
  • Wässriges 2 M Natriumhydroxid (10 ml) wird zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus {4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofur-7-yl}essigsäureethylester (1,363 g, 3,912 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben und das Gemisch wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Es wird mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und mittels wässriger 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 0,920 g (68%) der Titelverbindung als Öl konzentriert. Massenspektrum: Elektrospray (m/z) 319 (M-1).
  • d) 2-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofur-7-yl}acetamid
  • {4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzofur-7-yl}essigsäure (0,920 g, 2,872 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,365 g, 14,585 mmol) werden in Tetrahydrofuran (15 ml) vereinigt und für 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und zu konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxid (2 ml) gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie und Elution mit Hexan : Ethylacetat ergibt 0,732 g (80%) des Titelprodukts als weißen Feststoff. Massenspektrum: Elektrospray (m/z) 236 (M++1-85).
  • Präparation 10
  • 2-(Benzofur-4-yl)acetamid
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,3 g, 14,2 mmol) wird zu einer Lösung aus Benzofur-4-yl)essigsäure (2,5 g, 14,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) unter Stickstoff gegeben und bei 20°C für 4 Stunden gerührt. Wasserfreier Ammoniak wird durch die Lösung geblasen, es wird mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und bei 20°C für 18 Stunden gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, der Feststoff wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfat gewaschen und mit Wasser destilliert. Man trocknet unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung 2,3 g (93%) als blassgelber Feststoff.
    • (ES, m/z) (M+H) = 176,1
  • Präparation 11
  • N-(7-Cyanomethylbenzofur-4-yl)acetamid
  • a) 2-(2,2-Dimethoxyethoxy)-1-methyl-4-nitrobenzol
  • Bromacetaldehyddimethylacetal (30,3 g, 179 mmol) wird zu 2-Methyl-5-nitrophenol (25 g, 163 mmol) und Kaliumcarbonat (50 g, 362 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt und wässriges Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Hexan, Diethylether (1:1) verdünnt, mit 0,2 M wässrigem Natriumhydroxid und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt wird aus Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellbrauner gefärbter Feststoff mit 30,6 g (77%) umkristallisiert.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,4, 0,8 Hz), 4,76 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,09 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
  • b) 7-Methyl-4-nitro-benzofuran
  • Amberlyst® 15 Ionenaustauschharz (36 g) wird zu Chlorbenzol (700 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt und Wasser wird azeotrop entfernt, um das Harz zu trocknen. Es wird 2-(2,2-Dimethoxyethoxy)-1-methyl-4-nitrobenzol (34,8 g, 144 mmol) in Chlorbenzol (125 ml) gelöst und tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch am Rückfluss unter Stickstoff über 15 Minuten gegeben. Das Erhitzen wird für 1,5 Stunden am Rückfluss fortgesetzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird zur Entfernung des Harzes filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Hexan und Diethylether (1:1) gelöst, mit 0,5 M wässrigem Natriumhydroxid, wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels Hexan, Ethylacetat (9:1) und Umkristallisation aus Hexan, Toluol (1:1) ergibt die gewünschte Verbindung als gelben Feststoff (9,7 g, 42%).
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,59 (s, 3H).
  • c) Dimethyl[2-(4-nitrobenzofur-7-yl)vinyl]amin
  • 7-Methyl-4-nitro-benzofuran (3,5 g, 19,7 mmol) wird zu tert-Butoxybis(dimethylamino)methan (10,3 g, 59,1 mmol) gegeben. Es wird unter Stickstoff für 40 Minuten erhitzt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, in Xylol (50 ml) gelöst, unter verringertem Druck konzentriert und unter Vakuum unter Bildung von 4,99(100%) der gewünschten Verbindung als dunkelrot-brauner Feststoff getrocknet.
    • HRMS (M+H) = 233,0928.
  • d) (4-Nitrobenzofur-7-yl)acetonitril
  • [Dimethyl](2-(4-nitrobenzofur-7-yl)vinyl)amin (4,8 g, 20,6 mmol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (4,6 g, 40,6 mmol) werden zu Dimethylformamid (45 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Es wird bei 100°C unter Stickstoff für 1 Stunde erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether verdünnt, mit Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels 85% Hexan, 15% Ethylacetat ergibt 2,9 g (64 %) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. Massenspektrum (ES, m/z) (M-1) = 200,9.
  • e) N-[7-(Cyanomethyl)benzofur-4-yl]acetamid
  • (4-Nitrobenzofur-7-yl)acetonitril (600 mg, 2,96 mmol), Essigsäureanhydrid (600 mg, 5,88 mmol) und 5% Palladium auf Kohle (300 mg) werden zu Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Es wird unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 45 Minuten gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, durch ein Kissen aus Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels 75 % Ethylacetat, 25% Hexan ergibt 430 mg (67%) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    • HRMS (M+H): 215,0816.
  • Oxoessigsäurebildung:
  • Präparation 12
  • {5-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propoxy]-1-isopropyl-1H-indol-3-yl}oxoessigsäuremethylester
  • {5-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propoxy]-1-isopropyl-1H-indol (0,43 g, 0,124 mmol) wird in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Es wird 2,6-Lutidin (0,43 ml, 3 Äqu.) zugegeben und auf 0°C gekühlt. Oxalylchlorid wird tropfenweise zugegeben und für 1,5 Stunden gerührt und dann auf –78°C gekühlt, Methanol (0,1 ml, 2 Äqu.) wird zugegeben und es wird mit Natriummethoxid (25% G/G in Methanol, 22,5 ml) behandelt. Es wird 1 Stunde gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (4:1 Hexan : Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl. MS (ES, m/z): 434,3 (M+1).
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    13 {7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1-isopropyl-1H-indol-3-yl}oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): (M+1) 418,2
    14 (2-Cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): (M+1) 244,0
    15 (2-Isopropyl-1H-indol-3-yl)oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): (M+1) 246
    16 [N-(endo-8-Carbethoxy-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-indol-3-yl]oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): (M+1) 384
    17 [1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]oxoessigsäuremethylester 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (m, 4H), 1,80 (m, 4H)
    18 [1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1H-indol-3-yl]oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): 344,17 (M+1)
    19 [5-(2-tert-Butoxyethoxy)-N-methylindol-3-yl]oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): 278 (M++1-56)
    20 4-(3-Methoxyoxalylindol-1-yl)-2-methylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester MS (ES, m/z): (M+1) 401,2
    21 Cis 4-(3-Methoxyoxalylindol-1-yl)-3-methylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M+1): 401,2
    22 (Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)oxoessigsuremethylester ESMS (M++1): 204,9 m/z
  • Präparation 23
  • (5-Fluorbenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester
  • 7-Brom-5-fluorbenzofuran (2 g, 9,3 mmol) wird in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Es werden Magnesiumspäne (0,25 g, 1,1 Äqu.) zugegeben und zur Erleichterung der Grignardbildung auf Rückfluss erhitzt. In einem getrennten Kolben wird Diethyloxalat (1,3 ml, 2 Äqu.) in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Wenn die Grignardbildung vollständig ist wird sie über eine Kanüle zur Diethyloxalatlösung gegeben. Die Reaktion wird für 2 bis 4 Stunden gerührt, während sie langsam auf 20°C erwärmt wird. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem hellgelben Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (4:1 Hexan : Ethylacetat) ergibt 1,74 g (79%) eines Öls, das sich beim Stehen verfestigt. MS (ES, m/z): 237,0 (M+1).
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt.
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    24 (Benzofur-7-yl)oxoessigsäuremethylester ES (M+1) 218,9
    25 (4-Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester ES (M+1) 248,9
    26 (5-Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester ES (M+1) 249,0
    27 (6-Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (t, J = 7,31 Hz, 3H), 4,40 (m, 2H), 6,74 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,23 Hz, 1H)
    28 (Benzofur-7-yl)oxoessigsäuremethylester ES (M+1) 218,9
    29 (4-Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester ES (M+1) 248,9
    30 (5-Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester ES (M+1) 249,0
    31 (6-Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (t, J = 7,31 Hz, 3H), 4,40 (m, 2H), 6,74 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,23 Hz, 1H)
    32 Imidazo[1.2-a]pyridin-5-yloxoessigsäureethylester
  • Präparation 33
  • (1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-4-yl)oxoessigsäuremethylester
  • Es wird tert-Butyllithium (88,1 ml, 149,8 mmol, 1,7 M in Hexan) zu einer Lösung aus 4-Brom-1-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol (22,0 g, 59,92 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 20 min gerührt. Das Gemisch wird in eine Lösung aus Dimethyloxalat (24,8 g, 209,72 mmol) in Tetrahydrofuran (400 ml) bei –40°C mittels einer Trockeneis gekühlten Kanüle gegeben. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird die Reaktion bei –78°C für 15 Minuten gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (100% Hexan bis 15% Ethylacetat: Hexan über 90 Minuten) ergibt die Titelverbindung (16,89 g, 75%) als hellbraunes Öl.
    • ESMS (M++1): 376,2 m/z.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das oben beschriebene können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    34 (1-Methyl-1H-indol-4-yl)oxoessigsuremethylester HRMS (M+H): 218,0826
    35 {1-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-o-methoxy-1H-indol-3-yl}oxoessigsäuremethylester ESMS (M++1) 392,1 m/z
    36 (Benzofur-7-yl)oxoessigsäuremethylester HRMS (M+H): 205,0501
    37 4-(Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester HRMS (M+Na): 271,0570
    38 5-(Methoxybenzofur-7-yl)oxoessigsäureethylester ES (m/z) (M+1) = 249,0
    39 (5-Benzyloxybenzofur-7-yl)oxoessigsäuremethylester HRMS (ES+): 325,12
  • Präparation 40
  • (Isochinolin-5-yl)oxoessigsäuremethylester
  • 5-Aminoisochinolin (20 g, 139 mmol) wird in Bromwasserstoffsäure (48%, 100 ml) in einem 500 ml Rundbodenkolben gelöst und dann wird eine Lösung aus Natriumnitrit (9,6 g, 139 mmol) in Wasser (50 ml) vorsichtig bei 0°C zugegeben. Die weiße Aufschlämmung wird nach der vollständigen Zugabe des Salzes hellrot und dann wird diese Lösung in einen anderen 500 ml Kolben gegeben, der CuBr (25 g, 174 mmol) gerührt in Bromwasserstoffsäure (48%, 200 ml) bei 75°C enthält. Diese Überführung wird langsam und vorsichtig ausgeführt. Nach der vollständigen Zugabe kann das Gemisch bei 75°C für eine Stunde rühren, wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in ein Eisbad gegeben, etwas Eis wird zur Lösung gegeben, die dann mittels wässriger Natriumhydroxidlösung (20%, 250 ml) basisch gemacht wird. Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird mit Diethylether extrahiert. Der Feststoff und der Extrakt werden vereinigt und für eine Stunde in Chloroform ultrabeschallt. Die Aufschlämmung wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Chloroform wird durch einen Rotationsverdampfer entfernt. Die schließliche Verbindung wird in reiner Form durch Säulenchromatographie in Chloroform mit einer Ausbeute von 36% und 10,4 g (50 mmol) an 5-Bromisochinolin erhalten. MS (ES): m/z = 208,0 (M+(79Br)+1), 210,0 (M+(81Br)+1).
  • tert-BuLi (1,7 M Pentan, 27,2 ml, 46,3 mmol) wird zu trockenem THF (195 ml) bei –78°C gegeben, wobei nach einigen Minuten eine Lösung aus 5-Bromisochinolin (6,42 g, 30,86 mmol) in THF (5 ml) tropfenweise über eine Spritze zugegeben wird. Die entstehende Lösung kann bei –78°C für 45 Minuten rühren und dann wird Dimethyloxalat (11 g, 93 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach 30 Minuten bei –78°C wird die Reaktion mittels gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt, mit 200 ml EtOAc verdünnt und dann wird das THF in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt, die mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert wird. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 1 × 75 ml Wasser und 1 × 75 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das Material wird dann mittels Blitzsäulenchromatographie mit 20% EtOAc/Hexan unter Bildung von 3,91 g (59%) des Isochinolin-5-yloxyessigsäuremethylesters gereinigt. MS (ES, m/z): (M++1) 216,1.
  • Präparation 42
  • (5-Methoxybenzofur-7-yl)essigsäureethylester
  • 7-Brom-5-methoxybenzofuran (6,0 g, 26,43 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (1,32 g, 2,3 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (2,7 g, 6,86 mmol) werden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (36 ml) gelöst und frisch hergestelltes 2-Ethoxy-2-oxoethylzinkbromid in Tetrahydrofuran (66 ml) wird zugegeben. Es wird für 5 Stunden auf 50 bis 60°C erhitzt. Es wird gekühlt und das Gemisch wird durch Celite filtriert und zu einem dicken rot-braunen Öl (30 g) eingedampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie mittels eines Gradienten aus Ethylacetat in Hexan ergibt die reine Verbindung als dickes gelbes Öl (6,2 g, quant.). ESMS m/z (relative Intensität) 235,2 (M++H+, 10), 161,1 (M+-CO2Et + H+, 100).
  • Acetamidbildung:
  • Präparation 43
  • 4,5-Dibenzofur-7-carboxaldehyd
  • Es wird 7-Brom-4,5-difluorbenzofuran (5,0 g, 23,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoff gelöst und Magnesiummetallspäne (712 mg, 29,3 mmol) werden zugegeben. Es wird gerührt und die Reaktion wird zur Initiierung der Grignard Reagenzbildung auf 50°C erwärmt. Nachdem die exotherme Reaktion nachlässt wird für 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Tetrahydrofuran (15 ml) verdünnt und auf 25°C gekühlt. Das Grignard Reagenz wird tropfenweise mittels einer Kanüle zu einer gerührten Lösung aus N,N-Dimethylformamid (10,2 g, 139 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei –78°C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Es wird mit Diethylether verdünnt und mit destilliertem Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten aus reinem Hexan bis 50% Ethylacetat in Hexan ergibt 2,65 g (69 %) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    • HRMS (M+): 182,0179.
  • Die folgenden Aldehyde können unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt und isoliert werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    44 (4-Methoxybenzofur-7-yl)carboxaldehyd 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,1 (s, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,0 (s, 2H)
    45 (5-Methoxybenzofur-7-yl)carboxaldehyd
    46 (4-Fluorbenzofur-7-yl)carboxaldehyd 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 2 Hz, 1H).
    47 Benzofur-7-carboxaldehyd HRMS (M) = 146,0364
    48 5-[(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofur-7-yl]carboxaldehyd MS (ES, m/z): 246,9 (M+1)
  • Präparation 49
  • 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-4-carboxaldehyd
  • Es wird tert-Butyllithium (27,07 ml, 46,03 mmol, 1,7 M in Pentan) zu einer Lösung aus 4-Brom-1-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol (6,76 g, 18,41 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 30 min gerührt, mit N,N-Dimethylformamid (4,7 ml, 64,45 mmol) gestoppt, auf 0°C erwärmt, mit pH = 7 Puffer gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (100% Hexan bis 50% Ethylacetat : Hexan über 45 Minuten) ergibt die Titelverbindung (4,81 g, 82%) als klares Öl.
    • ESMS (M++1): 318,2 (m/z)
  • Die folgenden Aldehyde können unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt und isoliert werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    50 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-4-carboxaldehyd ESMS (M++1): 318,2 m/z
    51 1-Methyl-1H-indol-4-carboxaldehyd HRMS (M+H): 160,0760
    52 (4,5-Difluorbenzofur-7-yl)carboxaldehyd HRMS (M+) = 182,0179
    53 5-Fluorbenzofur-7-ylcarboxaldehyd 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8, 3 Hz), 7,65 (J = 8,3 Hz), 7,1 (d, J = 2,1H)
    54 5,6-Difluorbenzofur-7-ylcarboxaldehyd HRMS (M+): 182,0179
    55 6-Fluorbenzofur-7-ylcarboxaldehyd ESMS (M+): 165,0
  • Präparation 56
  • (1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-4-yl}acetonitril
  • 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-4-carboxaldehyd (2,34 g, 14,4 mmol) und Lithiumcyanidtetrahydrofurankomplex (LiCN × 1,5 Tetrahydrofuran, 204 mg, 1,44 mmol) werden zu Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Es wird tropfenweise reines Diethylcyanophosphonat (2,8 ml, 18,4 mmol) zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Es wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 60 Stunden gerührt. 2-Methyl-2-propanol (1,4 ml, 14,6 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mittels einer Kanüle zu einer gerührten 0,1 M Lösung aus Samarium(II)iodid in Tetrahydrofuran (360 ml, 36,0 mmol) bei 25°C unter Stickstoff gegeben. Wenn das entstehende Reaktionsgemisch nicht tiefblau ist, wird zusätzliche Samarium(II)iodidlösung zugegeben, bis die tiefblaue Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird bei 25°C für 1 Stunde gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat und Diethylether (1:1) verdünnt, mit wässriger 0,1 M Chlorwasserstoffsäure und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten aus reinem Hexan bis 25% Ethylacetat in Hexan ergibt 2,1 g (84%) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,23 (t, J = 7, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,5 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
  • Die folgenden Nitrile können unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie oben hergestellt und isoliert werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    57 (1-Methyl-1H-indol-4-yl)acetonitril HRMS (M+H): 171,0939
    58 (1H-Indol-7-yl)acetonitril HRMS (M+): 156,0687
    59 (4-Methoxybenzofur-7-yl)acetonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H)
    60 (5-Methoxybenzofur-7-yl)acetonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,9 (m, 2H), 4,24 (s, 3H).
    61 (4-Fluorbenzofur-7-yl)acetonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,17-7,1 (m, 2H), 4,26 (s, 2H)
    62 (4,5-Difluorbenzofur-7-yl)acetonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,2 (d, J < 1 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,22 (d, J < 1 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H) (ausgeführt ohne weitere Reinigung)
    63 (5-Fluorbenzofur-7-yl)acetonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,3 (s, 2H)
    64 (5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-acetonitril ESMS (M–-1): 192,3
    65 (6-Fluorbenzofur-7-yl)acetonitril 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 3,91 (s, 2 H)
    66 (Benzofur-7-yl)acetonitril HRMS (M): 157,0524
    67 [5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofur-7-yl]acetonitril 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70 (m, 6H), 3,54 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 5,34 (t, J = 3,17 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,20 Hz, 1H)
  • Präparation 68
  • 2-{1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxypropyl]-1H-indol-4-yl}acetamid
  • {1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-4-yl}acetonitril (1,9 g, 11,0 mmol) wird zu 2-Methyl-2-propanol (20 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt und Kaliumhydroxidpellets (7,4 g, 132 mmol) werden zugegeben. Es wird gerührt und unter Stickstoff am Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird von dem überschüssigen Kaliumhydroxid abgegossen und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird mit einem 1:1 Gemisch aus wässrigem gesättigtem Natriumchlorid und wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Feststoff wird mit kaltem Diethylether gewaschen und unter Vakuum unter Bildung von 1,62 g (77%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    • ESMS (M++1): 347,2.
  • Die folgenden Acetamide werden unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie oben hergestellt und isoliert:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    69 2-(1-Methyl-1H-indol-4-yl)acetamid HRMS (M+H): 189,1028
    70 2-(1H-Indol-7-yl)acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,9 (bs, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 2, < 1), 6,98-6,91 (m, 3H), 6,41 (m, 1H), 3,62 (s, 2H)
    71 2-(4-Methoxybenzofur-7-yl)acetamid ESMS (M++1): 206,0
    72 2-(5-Methoxybenzofur-7-yl)acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,5 (bs, 1H), 7,1 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,96 (bs, 1H), 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (s, 2H)
    73 2-(4-Fluorbenzofur-7-yl)acetamid HRMS (M+1): 194,0617
    74 2-(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,1 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,01 (bs, 1H), 3,65 (s, 2H).
    75 2-(5-Fluorbenzofur-7-yl)acetamid ESMS (M++1): 194,1
    76 2-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,2, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,59 (dd, J = 8, 8 Hz, 2 H), 7,09 (bs, 1H), 6,9 (d, J = 2,2 Hz, d), 3,75 (s, 3H)
    77 2-(6-Fluorbenzofur-7-yl)acetamid ESMS (M++1): 194,0
    78 2-(Benzofur-7-yl)acetamid HRMS (M++H): 176,0717
    79 2-(Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)acetamid ESMS (M++1): 177,1 m/z
    80 2-(4-Acetylaminobenzofur-7-yl)acetamid HRMS (M+H) = 255,0733
    81 2-[5-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)benzofur-7-yl]acetamid MS (ES, m/z): 365,1 (M+1)
    82 1-(3-Hydroxypropyl)indol-3-acetamid HRMS (M+H) = 233,1291
    83 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(7-carbamoylmethylbenzofur-5-yloxy)piperidin MS (ES, m/z): 275,1 (Produkt minus Boc), (M+1)
  • Präparation 84
  • 2-(8-Hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1.2-a]indol-10-yl)acetamid
  • Das Indol (3,54 mmol) und N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid (0,372 g, 4,00 mmol) wird in Dichlormethan (15 ml) gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 24 bis 72 Stunden unter Stickstoff gerührt. Es wird mit Wasser (5 ml) gewaschen, wonach die Zugabe einer Base zur Neutralisation der Säure (3,6 ml, 1M NaOH) erfolgt. Es wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, mit gesättigtem NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von (1H-Indol-3-ylmethyl)dimethylamin entfernt.
  • Es wird ein Gemisch des (1H-Indol-3-ylmethyl)dimethylamins (3,54 mmol), Natriumcyanid (0,500 g, 10,62 mmol) und Ethylacetat (1,7 ml, 17,7 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (12 ml) gelöst und unter Stickstoff für 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,850 g (96%) (1H-Indol-3-yl)acetonitril entfernt.
  • Es wird (1H-Indol-3-yl)acetonitril (3,40 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (3,0 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,200 g) und 30% Wasserstoffperoxid (0,6 ml) vereinigt, wobei die Reaktionstemperatur unter 20°C gehalten wird. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, Wasser (10 ml) wird zugegeben und der entstehende Feststoff wird filtriert und unter Vakuum getrocknet.
    • MS (ES, m/z): 257,3 (M+-1).
  • Präparation 85
  • 2-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • a) Imidazo[1.2-a]pyridin-3-ylessigsäureethylester
  • Ethyl(E)oxybutenoat (14,3 g, 111,66 mmol) wird zu 2-Aminopyridin (10,0 g, 106,4 mmol) in Acetonitril (270 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 6 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Gradienten von 100% Hexan bis 95% Ethylacetat: Methanol unter Bildung von Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl-essigsäureethylester (10,95 g, 50,0% – bestimmt durch NMR) und 2-Aminopyridin (Co-Elution) als brauner Feststoff gereinigt.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • b) 2-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Es wird Ammoniak durch die Lösung aus (Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)essigsäureethylester (10,0 g, 48,96 mmol) in Methanol (30 ml) bei 0°C geblasen. Das Reaktionsgemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 100°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (5,0 g, 58,2%) als weißer Feststoff behandelt.
    • ESMS (M++1): 176,1 m/z.
  • Präparation 86
  • (R)-2-[5-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)benzofur-7-yl]acetamid
  • a) (R)-2-[5-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)benzofur-7-yl]acetamid
  • Zu trockenem Ammoniumchlorid (0,26 g, 4,87 mmol) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wird bei –5°C bis –10°C eine Lösung aus 2,0 M Trimethylaluminium in Toluol (2,4 ml) gegeben und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Wenn das Reaktionsgemisch klar wird, wird (R)-[5-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)benzofur-7-yl]essigsäureethylester (0,51 g, 1,34 mmol) in Toluol (6 ml) zugegeben und für 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 ml) und Wasser (3 ml), das mit 5 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht wurde, und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter Bildung des Produkts (0,42 g, 90%) zur Trockne eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • b) 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)benzofur-7-yl]acetamid
  • Es wird eine Lösung aus 2-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy]benzofur-7-yl}acetamid (0,216 g, 0,676 mmol) in Methylalkohol (7 ml) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (katalytische Menge) gegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit wässrigem 1N Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 0,05 g (31%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert. Massenspektrum: Elektrospray (e/z) 236 (M+ + 1).
  • Präparation 87
  • 2-[1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-2-hydroxyacetamid
  • [1-(1-Benzylpiperedin-4-yl)-1H-indol-3-yl]oxoessigsäuremethylester (1,29 g, 3,43 mmol) wird in 2 M Ammoniak : Methanol (35 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 1,5 Stunden gerührt.
  • Man konzentriert zu einem weißen Feststoff und schlämmt in absolutem Ethanol (40 ml) auf. Es wird Natriumborhydrid (0,65 g, 5 Äqu.) zugegeben und für 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Es wird konzentriert und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gestoppt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung des Rohprodukts (1,28 g, 103%) konzentriert. MS (ES, m/z): 364,2 (M+1).
  • Synthetische Umwandlung von Zwischenprodukten:
  • O-Alkylierungen
  • Präparation 88
  • 5-(2-(tert-Butoxy)ethoxy)-1H-indol
  • Es wird Triphenylphosphin (600 mg, 2,29 mmol) zu einer Lösung an Diethylazodicarboxylat (0,36 ml, 2,29 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei 0°C, gefolgt von Ethylenglycolmono-t-butylether (0,30 ml, 2,29 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 20 Minuten bei 0°C gerührt. 5-Hydroxyindol (200 mg, 1,5 mmol) wird zugegeben, das Kühlbad wird entfernt und es wird für 5 Stunden gerührt. Es wird Wasser (2 ml) zugegeben, das entstehende Gemisch wird in einen Trenntrichter gegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit wässriger 0,1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie und eine Flution mit Hexan : Ethylacetat ergeben 127 mg (36%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff.
    • Massenspektrum: Elektrospray (m/z) 232 (M–-1).
  • Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren zu den obigen können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    89 4-(1H-Indol-5-yloxymethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester MS (ES, m/z) 329,3 (M-1)
    90 4-(7-Cyanomethylbenzofur-S-yloxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester MS (ES, m/z): 301,1 (Produkt minus t-Bu), 257,0 (Produkt minus Boc) (M+1)
    91 [5-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)benzofur-7-yl]acetonitril MS (ES, m/z) 347,1 (M+1)
    92 (R)-[5-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)benzofur-7-yl]essigsäureethylester ESMS m/z (relative Intensität) 380,2 (M++H+, 100)
  • Präparation 93
  • 4-Brom-1-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol
  • Natriumhydrid (4,89 g, 122,4 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) wird zu einer Lösung aus 4-Brom-1H-indol (12 g, 61,2 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und (2-Bromethoxy)-tert-butyldimethylsilylan (17,04 g, 67,32 mmol) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (22,45 g, 100%) als klares Öl konzentriert.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8, 1H), 7,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,9 (Quintuplett, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
  • Die folgenden Verbindungen können mittels des obigen Verfahrens hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    94 4-Brom-1-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8, 1 H), 7,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,9 (Quintuplett, 2H), 0,82 (s, 9 H), 0,0 (s, 6 H).
    95 4-Brom-1-methyl-1H-indol 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 7,29-7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H)
    96 1-[2-(tert-Butyldimethyl-silyloxy)ethyl]-6-methoxy-1H-indol HRMS (M++1): 306,1882
    97 5-(2-tert-Butoxyethoxy)-N-methylindol MS (ES, m/z) 248 (M++1)
    98 1-(1-Hydroxybutyl)indol-3-acetamid MS (FD) m/z (M+1) 247 (100%). Anal. berechnet für C14H18N2O2 C 68,27, H 7,37, N 11,37. Gefunden 68,29, H 7,52, N 11,49.
    99 1-(1-Hydroxypropyl)indol-3-acetamid HRMS berechnet 233,1290. Gefunden 233,1291
    100 5-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxypropoxy]-1H-indol MS (ES, m/z): 306,3 (M+1), 304,2 (M-1)
    101 5-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butoxy]-1H-indol
    102 7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol MS (ES, m/z): 292,2 (M+1)
    103 7-Brom-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)benzofuran 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 5,31 (t, J = 3,17 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,20 Hz, 1H)
    104 5-Benzyloxy-7-brombenzofuran
    105 {4-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxypropoxy]benzofur-7-yl}acetonitril
  • Alkoholumwandlung in ein Bromid:
  • Präparation 106
  • 3-[1-(4-Brombutyl)-1H-indol-3-yl]-4-(4-methoxybenzofur-7-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 3-[1-(4-Hydroxybutyl)-1H-indol-3-yl]-4-(4-methoxybenzofur-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,1 g, 0,232 mmol) wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Es werden Tetrabromkohlenstoff (0,077 g, 1 Äquivalent) und Triphenylphosphin (0,061 g, 1 Äquivalent) zugegeben. Es wird für 10 Minuten gerührt und es wird ein weiteres Äquivalent beider Reagenzien zugegeben. Es wird für 10 Minuten gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (2% Methanol : Dichlormethan) ergibt die Titelverbindung. MS (ES, m/z): 493,0 (M-1).
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    107 3-[4-(3-Brompropoxy)benzofur-7-yl]-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 505,1
    108 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-brompropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 451,1
    109 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-brompropyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 463,1
    110 3-(4-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(4-brombutyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M-1) 493,0
    111 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-brompropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
    112 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(2-bromethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M-1) 464,9
    113 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(3-brompropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 509,0
    114 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-brompropyl)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 493,1
    115 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(4-brombutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 523,1
    116 3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-brombutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 541,1
    117 3-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-brombutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 559,1
    118 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-brombutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 541,1
    119 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[5-(3-brompropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
    120 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(2-bromethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1) 465
    121 2-[4-(2-Bromethoxy)benzofur-7-yl]acetamid ES 296 (M+-1)
  • Reduktive Aminierung:
  • Präparation 122
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-7-methyl-1H-indol
  • 2-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-methylphenylamin (0,95 g, 4,9 mmol) wird in Essigsäure (20 ml) gelöst und 1-Benzylpiperidin-4-on (1 ml, 1,1 Äqu.) wird zugegeben. Es wird für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (1,55 g, 1,5 Äqu.) zugegeben und bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Es wird ein Rückflusskühler angebracht und für 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Es wird mit 5 N Natriumhydroxid, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (1:1 Hexan : Ethylacetat) ergibt 1,26 g Produkt (85%) als klares Öl.
    • MS (ES, m/z): 305,2 (M+1).
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Die folgenden Verbindungen können unter Verwendung eines ähnlichen Verfahren hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    123 1-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)-1H-indol ES (M+1): 257,2
    124 1-(1-Benzylpiperidin-3-yl)-1H-indol ES (M+1): 291,0
    125 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-indol-1-yl)piperidin ES (M+1): 259,1
    126 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester MS (ES, m/z): 281,1
    127 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(5-chlor-2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin ES (M+1): 281,1
    128 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(5-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin ES (M+1): 317,2
    129 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(6-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin ES (M+1): 317,2
    130 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(5-chlor-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-methylpiperidin ES (M+1): 295,1
    131 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(5-trifluormethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin ES (M+1): 315,1
    132 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-3-methylpiperidin ES (M+1): 403,2
    133 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1Hindol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1): 472,2
  • N-Alkylierung:
  • Präparation 134
  • 5-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propoxy]-1-isopropyl-1H-indol
  • 5-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propoxy]-1H-indol (1,0 g, 0,327 mmol) wird in N,N-Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoff gelöst. 3,6 ml an Kalium-tert-butoxid (1 M Lösung in THF, 1,1 Äqu.) werden zugegeben und für 10 Minuten gerührt und dann wird 2-Iodpropan (0,36 ml, 1,1 Äqu.) zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (Hexan bis 4:1 Hexan : Ethylacetat) ergibt 0,43 g Produkt (38%) als klares Öl.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 0,00 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,83 Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,29 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,99 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H).
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    135 7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1-isopropyl-2,3-dihydro-1H-indol MS (ES, m/z): 334,3 (M+1)
    136 1-(Acetoxypropyl)-3-indolylacetonitril
    137 2-{1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol-3-yl}acetamid HRMS (ES+) 347,2155.
    138 2-(1-Isopropyl-1H-indol-3-yl)acetamid
    139 2-[1-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]acetamid MS (ES, m/z): 218,9 (M+1)
    140 (4-Fluor-1-isopropyl-1H-indo-3-yl)oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): 264 (M++1)
    141 (1-Ethyl-4-fluor-1H-indol-3-yl)oxoessigsäuremethylester MS (ES, m/z): 250 (M++1)
  • Reduktion von Indolen zu Indolinen
  • Präparation 142
  • 6-Chlor-2,3-dihydro-1H-indol
  • Es wird 6-Chlor-1H-indo) (2 g, 0,013 mol) in Essigsäure (10 ml) unter Stickstoff gelöst. Es wird Natriumcyanoborhydrid (1,24 g, 1,5 Äqu.) zugegeben und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumhydroxid (5 N wässrig) extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 2,35 g (116%) Rohprodukt konzentriert.
    • MS (ES, m/z): 154,0 (M+1).
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    143 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-indol ES (M+1) 154,1
    144 5-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol ES (M+1) 134,1
    145 6-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol ES (M+1) 134,1
    146 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol ES (M+1) 188,0
    147 3-(2,3-Dihydro-1H-indol-7-yl)propan-1-ol MS (ES, m/z): 178,1 (M+1)
  • Oxidation von Indolinen zu Indolen:
  • Präparation 148
  • 4-(6-Chlorindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,1 g, 9,2 mmol) wird in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. DDQ (2,1 g, 1 Äqu.) wird in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und tropfenweise zur Reaktion über 15 Minuten gegeben. Es wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter Bildung von 3,15 g (102%) Rohprodukt. MS (ES, m/z): 279,1 (M+1, Produkt-tert-Butyl)
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zum oben beschriebenen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    149 4-(5-Chlorindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M+1) 335,1
    150 4-(5-Methylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M+1) 259,1
    151 4-(6-Methylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M+1) 259,1
    152 4-(5-Chlorindol-1-yl)-2-methylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    153 4-(5-Trifluormethylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M+1) 313,1
    154 cis-4-Indol-1-yl-3-methylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M+1) 403,1
    155 7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1-isopropyl-1H-indol MS (ES, m/z): 332,3 (M+1)
  • Allgemeine Umwandlungen:
  • Präparation 156
  • (5-Hydroxybenzofur-7-yl)essigsäureethylester
  • 5-Methoxybenzofur-7-yl-essigsäureethylester (0,20 g, 0,86 mmol) wird in Methylenchlorid (10 ml) bei –78°C gelöst, Bortribromid (1,08 g, 0,41 ml, 4,3 mmol) wird zugegeben und kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung des Produkts (188 mg, quant.) zur Trockne eingedampft. ESMS m/z (relative Intensität) 221,0 (M++H+85).
  • Präparation 157
  • 2-[1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]acetamid
  • Trimethylsilylchlorid (2,1 ml, 6 Äqu.) und Natriumiodid (2,5 g, 6 Äqu.) werden in Acetonitril (15 ml) gelöst und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. 2-[1-(1-Benzylpeperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-2-hydroxyacetamid (1,0 g, 2,75 mmol) wird in Acetonitril (10 ml) gelöst und tropfenweise zur Reaktion gegeben. Es wird über Nacht gerührt und schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit 5% NaHCO3 gegen Ethylacetat extrahiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht und einmal mehr mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und konzentriert. Eine Behandlung mit heißem Diethylether ergibt das Produkt (0,64 g, 67%) als weißen Feststoff. MS (ES, m/z): 348,0 (M+1).
  • Präparation 158
  • 2-[4-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]acetamid
  • 2-[4-(2-Bromethoxy)benzofur-7-yl]acetamid (0,102 g, 0,343 mmol) wird mit reinem Diethylamin (3 ml, Überschuss) kombiniert und für 18 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 0,098 g (99%) der Titelverbindung als brauner Feststoff konzentriert. Massenspektrum: Elektrospray (m/z) 264 (M++1).
  • Präparation 159
  • 3-(5-Benzyloxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Methansulfonsäure-3-{3-[4-(5-benzyloxybenzofur-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]indol-1-yl}propylester (220 mg, 0,39 mmol) und Pyrrolidin (411 mg, 5,78 mmol) werden in 1-Methylpyrrolidin (6 ml) gelöst und für 5 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht rühren. Die Reaktion wird in Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie ergibt die Titelverbindung (200 mg, 95%). MS (ES+): 546,13.
  • Präparation 160
  • 3-(Benzofur-7-yl-4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • 2-(benzofur-7-yl)acetamid (632 mg, 3,61 mmol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) (7,0 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. [1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]oxoessigsäuremethylester (1,56 g, 4,33 mmol) wird in 1 Portion als Feststoff zugegeben. Nachdem das Gemisch homogen geworden ist, wird Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran (THF) (1,0 M, 14,4 ml) in einer Portion (Boluszugabe) zugegeben. Die Reaktion wird auf 60°C erwärmt und die Reaktion wird tiefrot. Die Reaktion wird bei 60°C für 1 Stunde erhitzt und kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktion wird durch HPLC und TLC verfolgt, mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml), Wasser (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wird durch einen Rotationsverdampfer entfernt und dann konzentriert. Es wird unter Verwendung von Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 1,49 g (5%) der Titelverbindung gereinigt. MS (ES, m/z): 487,12 (M++1), 485,08 (M+-1).
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    161 (R)-3-[5-(1-Benzylpyrrolidin-3-yloxy)benzofur-7-yl}-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
    162 3-(5-Benzyloxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (ES+): 493,22
  • Präparation 163
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-{1-[1-(N-(tert-butoxycarbonyl)alanyl]piperidin-4-yl]indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Das Hydrochloridsalz von 3-(Benzofur-7-yl)-4-(1-piperidin-4-yl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (0,179 g, 0,36 mmol) wird in 7,2 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst. Man gibt EDCl (0,104 g, 1,5 Äquivalente), HOBT (0,073 g, 1,5 Äquivalente), L-Boc-Ala-OH (0,068 g, 1 Äquivalent) und Triethylamin (0,15 ml, 3 Äqu.) zu und rührt die Reaktion für 3 Stunden bei 20°C. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und unter Bildung von 0,21 g (100%) der Titelverbindung als oranger Feststoff konzentriert. MS (ES, m/z): 583,1 (M+1), 581,2 (M-1).
  • Umwandlung von N-Methylpyrrolodionen zu Benzofuryl:
  • Präparation 164
  • 3-(Trifluormethansulfonsäurebenzofur-7-ylester)-4-[1-methyl-1H-indol-3-yl]-1-methylpyrrol-2,5-dion
  • Zu einer gerührten Lösung aus 7-[4-(1-Methylindol-3-yl)-2,5-dioxo-3-pyrrolin-3-yl]benzo[b]fur-4-yl(trifluormethyl)sulfonat (400 mg, 0,82 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml), wird Kaliumcarbonat (420 mg) und dann Iodmethan (0,2 ml, 3,0 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 15 Minuten auf 70°C erhitzt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (404 mg, 98%) als gelber Feststoff konzentriert. MS (ES+) 505,0.
  • Präparation 165
  • 3-(Trifluormethansulfonsäurebenzofur-4-ylester)-4-[1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Es wird aus 7-[4-(1-Methylindol-3-yl)-2,5-dioxo-3-pyrrolin-3-yl]benzo[b]fur-4-yl(trifluormethyl)sulfonat gemäß der Präparation 164 hergestellt. ES (M+1): 491,1.
  • Präparation 166
  • 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Es wird aus 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (6,9 g, 18,6 mmol) gemäß Präparation 164 hergestellt. HRMS: Berechnet 387,1345, gefunden 387,1344.
  • Präparation 167
  • 3-[4-(Benzhydrylidenamino)benzofur-7-yl]-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 7-[1-Methyl-4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxo-3-pyrrolin-3-yl]benzo[b]fur-4-yl(trifluormethyl)sulfonat (100 mg, 0,2 mmol), Benzophenonimin (0,037 ml, 0,22 mmol), Tris(benzylidenaceton)dipalladium(0) (9 mg, 0,01 mmol), razemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (19 mg, 0,03 mmol) und Cäsiumcarbonat (91 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wird für 19 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen, wird mit Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie über Silicagel (Ethylacetat: Hexan) ergibt die Titelverbindung als rotes Öl. MS (ES+): 536,1.
  • Präparation 168
  • 3-[5-(2-Hydroxyethoxy)benzofur-7-yl]-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran (3,04 ml, 20,1 mmol) wird zu einem Gemisch aus 3-(5-Hydroxybenzofur-7-yl)-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (2,5 g, 6,7 mmol) und Kaliumcarbonat (2,78 g, 20,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre auf 80°C über Nacht erhitzt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird in Methanol (40 ml) gelöst, p-Toluolsulfonsäure (3 g) wird zugegeben und es wird für 20 Minuten gerührt. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter Bildung der Titelverbindung (1,88 g, 67%) als roter Feststoff.
    • HRMS: Berechnet 417,1450, Gefunden: 417,1462.
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens wird die folgende Verbindung auf im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    169 3-[4-(2-Hydroxyethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion ES (M+1): 445,3
  • Präparation 170
  • 3-[5-(2-Bromethoxy)benzofur-7-yl]-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer Lösung aus 3-[5-(2-Hydroxyethoxy)benzofur-7-yl)-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1,87 g, 4,49 mmol) in Dichlormethan (30 ml) werden Triphenylposphin (1,41 g, 5,39 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (1,79 g, 5,39 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Es werden weitere 2,2 mmol Triphenylphosphin und 2,2 mmol Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und für weitere 15 Minuten gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie über Silicagel (1% Methanol : Dichlormethan) ergibt die Titelverbindung als orangen Feststoff. MS (ES+): 479,0, 481,0.
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen im wesentlichen auf ähnliche Weise hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    171 3-[4-(2-Bromethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion ES (M+, M++2): 507,2, 509,2
    172 3-[4-(2-Brompropoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion ES (M+): 521,2
  • Präparation 173
  • 3-[5-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer Lösung aus 3-[5-(2-Bromethoxy)benzofur-7-yl]-1-methyl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (600 mg, 1,25 mmol) in 1-Methylpyrrolidin (8 ml) wird Diethylamin (0,65 ml, 6,28 mmol) gegeben. Es wird über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion wird für 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie über eine SCX Säule ergibt die Titelverbindung als rotes Öl. MS (ES+): 472,1, HRMS: Berechnet 472,2236, Gefunden: 472,2235.
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen auf im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    174 1-Methyl-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzofur-7-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M+1): 486,1
    175 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion ES (M+1): 500,3
    176 3-[4-(3-Diethylaminopropoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion ES (M+1): 500,3
  • Präparation 177
  • 3-(1-(3-Methansulfonyloxyprop-1-yl)indol-3-yl)-4-(5-benzyloxybenzofur-7-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 3-(5-Benzyloxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (380 mg, 0,77 mmol) und Triethylamin (0,43 ml, 3,1 mmol) werden in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Es wird Methansulfonylchlorid (0,066 ml, 0,85 mmol) tropfenweise zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird in Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung (440 mg, 100%) konzentriert. MS (ES+): 571,14.
  • Präparation 178
  • 3-[5-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)fur-2,5-dion
  • Es wird ein Gemisch aus 3-[5-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-1-methy-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (525 mg, 1,12 mmol) und Kaliumhydroxidpellets (625 mg, 11,2 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) für 5 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt, mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zu einem orangen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (500 mg, 98%) als oranger Schaum konzentriert. MS (ES+): 491,3.
  • Mittels des oben beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen auf im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    179 3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzofur-7-yl]fur-2,5-dion
    180 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)fur-2,5-dion ES (M+1): 487,3
    181 3-[4-(3-Diethylaminopropoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)fur-2,5-dion ES (M+1): 501,3
  • Präparation 182
  • N-{7-[4-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrofur-3-yl]benzofur-4-yl}acetamid
  • a) 3-(4-Aminobenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1-H-indol-3-yl)-fur-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 7-[1-Methyl-4-(1-ethylindol-3-yl)-2,5-dioxo-3-pyrrolin-3-yl]benzo[b]fur-4-yl(trifluormethyl)sulfonat (60 mg, 0,11 mmol) und Kaliumhydroxidpellets (62 mg, 1,1 mmol) wird in absolutem Ethanol (2 ml) für 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Der rohe Feststoff wird in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 Tropfen) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Minuten gerührt und zu einem Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie über Silicagel ergibt die Titelverbindung (40 mg, 100%) als dunkelroten Feststoff. MS (ES+): 359.0.
  • b) N-{7-[4-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrofur-3-yl]benzofur-4-yl}acetamid
  • Es werden zu einer Lösung aus 3-(4-Aminobenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)fur-2,5-dion (40 mg, 0,11 mmol) in Dichlormethan (1 ml) Triethylamin (0,046 ml, 0,34 mmol) und dann Acetylchlorid (0,016 ml, 0,22 mmol) gegeben. Die Reaktion wird unter Stickstoffatmosphäre für 10 Minuten gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (40 mg, 90%) als roter Feststoff konzentriert. (MS (ES+): 401,0.
  • Präparation 183
  • 10-Oxo-7-azaspiro[4.5]decan-7-carbonsäure-tert-butylester
  • Es wird 7-Azaspiro[4.5]decan-10-on (0,43 g, 0,124 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Es werden Natriumhydrogencarbonat (5 ml, gesättigte Lösung) und Di-tert-butyldicarbonat (0,50 g, 0,30 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. ES (M+ + H): 198.
  • Präparation 184
  • 1-(1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol
  • 1-H-Indol (10 g, 50,2 mmol) und 2,6-Dimethyl-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (8,62 g, 55,2 mmol) werden in Eisessig (100 ml) gelöst, Natriumtriacetoxyborhydrid (15,96 g, 75,3 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 20 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 5 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Eine Blitzchromatographie mittels eines Gradienten aus Ethylacetat in Hexan ergibt das reine Produkt. ESMS m/z (relative Intensität) ES (M++H): 329,1
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen auf eine im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    185 10-Indol-1-yl-7-azaspiro[4.5]decan-7-carbonsäuretert-butylester
    186 4-(5-Chlorindol-1-y))-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M++H): 441,2
    187 4-Indol-1-ylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester ES (M++H): 317,1
  • Präparation 188
  • 4-(3-Methoxyoxalylindol-1-yl)-2,6-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-Indol-1-yl-2,6-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,43 g, 0,124 mmol) wird in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. 2,6-Lutidin (0,43 g, 3 Äqu.) wird zugegeben und auf 0°C gekühlt. Es wird tropfenweise Oxalylchlorid zugegeben und für 1,5 Stunden gerührt, dann auf –78°C abgekühlt, Methanol (0,1 ml, 2 Äqu.) wird zugegeben und mit Natriummethoxid (25% G/G in Methanol, 22,5 ml) behandelt. Es wird für 1 Stunde gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (4:1 Hexan : Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung. MS ES (M++H): 415,2.
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen auf eine im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt werden:
    Präparation Nr. Produkt Physikalische Daten
    189 10-(3-Methoxyoxalylindol-1-yl)-7-azaspiro[4.5]decan-7-carbonsäure-tert-butylester ES (M++H): 441,2
    190 4-(5-Chlor-3-methoxyoxalylindol-1-yl)-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M++H):441,2
    191 3-Hydroxymethyl-4-(3-methoxyoxalylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ES (M++H): 361,1
  • Präparation 192
  • 10-Oxo-7-azaspiro[4.5]decan-7-carbonsäure-tert-butylester
  • 7-Azaspiro[4.5]decan-10-on (0,43 g, 0,124 mmol) wird in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Natriumhydrogencarbonat (5 ml, gesättigte Lösung) und Di-tert-Butyldicarbonat (0,50 g, 0,30 mmol) werden zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. ES (M++H): 198.
  • Präparation 193
  • 4-Chlor-2-(2,2-dimethoxyethyl)-1-nitrobenzol
  • (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (32,3 g, 93,7 mmol) wird in Tetrahydrofuran (350 ml) aufgeschlämmt und in einem Eiswasserbad gekühlt. 1,0 M KOtBu (94 ml, 94 mmol) wird in Tetrahydrofuranlösung tropfenweise über einen Zugabetrichter zur Reaktion gegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt und dann wird 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd (14,5 g, 78,1 mmol) tropfenweise als Lösung in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird weiterhin im Eisbad für 20 Minuten gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt. Es wird mit 0,1 N HCl gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Anteile werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie (1% EtOAc : Hexan) unter Bildung eines rohen Gemisches aus drei Flecken gereinigt. Das rohe Öl wird in Methanol (200 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, 4N HCl in Dioxan (30 ml) wird zugegeben, über Nacht gerührt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Es wird zu einem braunen Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, eine Flution mit einem Hexan bis 3% EtOAc : Hexan Gradienten ergibt die Titelverbindung (3,7 g, 15,1 mmol, 19%).
  • Präparation 194
  • 3-Hydroxymethyl-4-indol-1-ylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1-(1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol (2,86 g, 7,7 mmol) wird in THF (25 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird eine 1 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in THF (8,5 ml, 8,5 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Es wird für 2 Stunden gerührt, dann mit 0,34 ml Wasser, 0,26 ml an 5 N Natriumhydroxid und 1,2 ml Wasser gestoppt. Es wird durch ein Kissen aus Celite® filtriert und zu einem Öl konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (1,15 g, 45%) gereinigt. ES (M++1): 275,1.
  • Präparation 195
  • 3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-indol-1-ylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-Hydroxymethyl-4-indol-1-ylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,1 g, 3,3 mmol) wird in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Es werden Imidazol (340 mg, 5,0 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (754 mg, 5,0 mmol) zugegeben und bei Umgebungstemperatur für 72 Stunden gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 1N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie (10% Ethylacetat: Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (1,48 g, 100%) gereinigt. ES (M++1): 389,2.
  • Präparation 196
  • {7-[Benzyl-(tert-butoxycarbonyl)aminomethyl]-1-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-ylmethyl}oxoessigsäuremethylester
  • a) Benzyl(1H-indol-7-ylmethyl)amin
  • Benzylamin (7,5 g, 69,7 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (20,7 g, 97,5 mmol) und Essigsäure (6,0 ml, 104,6 mmol) werden zu einer Lösung aus 1H-Indol-7-carboxaldehyd (10,1 g, 69,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) gegeben. Es wird für 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht die organische Phase mit Wasser. Es wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Methanol, 10:0,3 bis 10:1) unter Bildung eines hellgelben Feststoffs (13,5 g, 82%) gereinigt. MS (ESI) m/z 237 (M+H)+.
  • b) Benzyl(1H-indol-7-ylmethylcarbamidsäure-tert-butylester
  • Triethylamin (24 ml, 172 mmol, Di-tert-butyldicarbonat (12,4 g, 57,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,7 g, 5,7 mmol) wird zu einer Lösung aus Benzyl(1H-indol-7-ylmethyl)amin (13,5 g, 57,2 mmol) in Dichlormethan gegeben. Es wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 1:0 bis 1:1) unter Bildung eines Feststoffs (10,0 g, 52%) gereinigt. MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
  • c) Benzyl-(2,3-dihydro-1H-indol-7-ylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Natriumcyanoborhydrid (3,0 g, 47,6 mmol) wird zu einer Lösung aus Benzyl(1H-indol-7-ylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester (10,0 g, 29,8 mmol) in Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird mit wässrigem 3,0 M Natriumhydroxid gewaschen, bis der pH 8 beträgt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reiniung durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 3:1 bis 0:1) ergibt einen Feststoff als Titelverbindung (5,0 g, 50%).
    • MS (ESI) m/z 339 (M+H)+.
  • d) Benzyl[1-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Es wird Stickstoff durch Benzyl-(2,3-dihydro-1H-indol-7-ylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester (3,7 g, 10,9 mmol) in 1,4 Dioxan (50 ml) in einem verschlossenen Röhrchen geblasen. Es wird mit 4-Brompyridinhydrochlorid (4,3 g, 21,9 mmol), Palladiumdiacetat (0,5 g, 2,18 mmol), 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (0,76 g, 2,18 mmol) und Natrium-tert-butoxid (3,1 g, 32,7 mmol) gemischt. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei 110°C gerührt. Es wird abgekühlt und filtriert und dann wird das Filtrat konzentriert. Man reinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 3:1 bis 0:1), um einen Feststoff als Titelverbindung zu isolieren (1, g, 33%). MS (ESI) m/z 416 (M+H)+.
  • e) Benzyl-[1-(pyridin-4-yl)-1H-indol-7-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Aktives Mangandioxid (0,8 g, 9,0 mmol) wird zu einer Lösung aus Benzyl-[1-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester (0,39 mg, 0,94 mmol) in Toluol gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei 90°C gerührt. Es wird abgekühlt und filtriert und dann wird das Filtrat konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3:1 bis 0:1) zur Isolierung eines Feststoffs als Titelverbindung (200 mg, 50%) gereinigt. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
  • f) {7-[Benzyl-(tert-butoxycarbonyl)aminomethyl]-1-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-ylmethyl}oxoessigsäuremethylester
  • Es werden 5 Tropfen Dichlormethan zu Benzyl-[1-(pyridin-4-yl)-1H-indol-7-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester (700 mg, 1,7 mmol) gegeben und dann auf –10°C gekühlt. Es wird Oxalylchlorid (4,0 ml, 46,6 mmol) langsam zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und auf –78°C abgekühlt. Es werden Triethylamin (16,3 ml, 0,12 mol) und Methanol (15 ml) vorsichtig zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1 bis 0:1) zur Isolierung eines Feststoffs als Titelprodukt gereinigt (0,36 mg, 42%).
    • MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
  • Präparation 197
  • 4-(7-Methoxymethoxymethyl-3-methoxyoxalylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • a) 3-(3,3-Dimethoxypropyl)-2-nitrobenzoäsuremethylester
  • Ausgehend von 3-Methyl-2-nitrobenzoesäuremethylester wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 3 hergestellt. ES (M++1) 270.
  • b) 4-(7-Hydroxymethylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-(3,3-Dimethoxypropyl)-2-nitrobenzoesäuremethylester (7,8 g, 0,029 mol) wird in 100 ml Tetrahydrofuran mit 0,643 g an 5% Pd/C bei 60 psi für 24 Stunden hydriert. Es wird filtriert und konzentriert. Das entstehende Produkt wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wird tropfenweise zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (2,2 g, 0,058 mol) in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und für 2 Stunden rühren. Das Gemisch wird mit gesättigtem Rochelle Salz gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Es wird getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird in 30 ml Essigsäure gelöst und es wird 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,3 g, 0,032 mol) zugegeben. Nach 10 Minuten wird Natriumcyanoborhydrid (9,2 g, 0,032 mol) zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird für 3 Stunden auf 100°C erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Es wird getrocknet und konzentriert. Das rohe Gemisch wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 20 ml an 1N Natriumhydroxid für 3 Stunden behandelt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Es wird getrocknet und konzentriert. Es wird durch Blitzchromatograhie mittels 4:1 Hexan/Ethylacetat unter Bildung von 4,1 g an 4-(7-Hydroxymethylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäuretert-butylester gereinigt. FAB MS 330.
  • c) 4-(7-Methoxymethoxymethylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(7-Hydroxymethylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,25 g, 0,76 mmol) wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und Natriumhydrid (36 mg, 1,5 mmol) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 40 Minuten wird Methoxymethylchlorid (0,11 ml, 1,5 mmol) zugegeben und das Gemisch wird für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird konzentriert und einer Blitzchromatographie unter Verwendung von 5:1 Hexan : Ethylacetat unter Bildung von 0,23 g Produkt unterzogen. FAB MS 374.
  • d) 4-(7-Methoxymethoxymethyl-3-methoxyoxalylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(7-Methoxymethoxymethylindol-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,36 g, 0,96 mmol) wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und es wird Oxalylchlorid (0,093 ml, 1,1 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde werden 5 ml Methanol und Triethylamin (0,38 g, 4 mmol) zugegeben und es wird über Nacht gerührt. Eine Blitzchromatographie mittels 2:1 Hexan : Ethylacetat ergibt 0,30 g der Titelverbindung.
  • Referenzbeispiel 1
  • 3-(1-Methyl-1H-indol-4-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Kalium-tert-butoxid (4,1 ml, 4,1 mmol, 1M in Tetrahydrofuran) wird zu einer Suspension aus 2-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]acetamid (0,32 g, 1,38 mmol) und (1-Methyl-1H-indol-4-yl)oxoessigsäuremethylester (0,30 g, 1,38 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1N HCl gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wässrigem 5% Lithiumchlorid und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung eines Gradienten von reinem Hexan bis 100% Ethylacetat : Hexan ergibt die Titelverbindung (0,3 g, 54%) als roten Feststoff. ES (M++1) 400,2 ES (M–-1) 398,6.
  • Die folgenden Verbindungen können hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Referenzbeispiel 1 beschrieben ist:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    5 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-5-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 387,1 ES (M–-1) 385,0
    6 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 387,2
    7 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-(1-piperidin-4-yl-1H-indol-3-y))pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 412,2 ES (M–-1) 410,3
    8 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(2-tert-butoxyethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M–+1) 257
    9 3-[4-(2-Hydroxyethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion EI (M–-1) 287,2
    10 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(4-fluor-1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 504,3
    11 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-ethyl-4-fluor-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 490,2
    12 3-(4-Methoxybenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion HRMS (m/z): 373,1188
    13 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 387,1
    14 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 401,2
    15 3-(Benzofur-7-yl)-4-(2-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 371
    16 3-(Benzofur-7-yl)-4-(2-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 369
    17 3-(Benzofur-7-yl)-4-(8-hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1.2-a]indol-10-yl)pyrrol-2,5-dion MS (ES, m/z) 413,29 (M++1)
    18 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-(8-hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1.2-a]indol-10-yl)pyrrol-2,5-dion MS (ES, m/z) 443,27 (M++1), 441,40 (M–-1)
    19 3-(5-Fluor-4-propylbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester)indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 572,3
    20 3-(4-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(4-hydroxybutyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 431,1
    21 3-(Benzofur-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 329,1
    22 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 402,9
    23 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 387,2
    24 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 401,2
    25 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(3-hydroxypropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 445,2
    26 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-hydroxypropyl)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 429,2
    27 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(4-hydroxybutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 459,2
    28 3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-hydroxybutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 477,2
    29 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[5-(3-hydroxypropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 445,1
    30 3-(Isochinolin-5-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 398,1
    31 3-(Isochinolin-5-yl)-4-(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 384,1
    32 3-(Isochinolin-5-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 423,4
    33 3-(Benzofur-7-yl)-4-{1-[1-(tetrahydropyran-4-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 524,3
    34 3-(Benzofur-7-yl)-4-{1-[1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 510,3
    35 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ESMS m/z: 413,1 (M++1)
    36 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(1-benzylpiperidin-3-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (M++1) 520,2036
    37 3-(Furo[3.2-c]pyridin-7-yl)-4-[1-(piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester)indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 513,2
    38 3-(Benzofur-7-yl)-4-{5,6-difluor-7-[1-(carbonsäure-tert-butylester)-2-methylpiperazin-4-yl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 577,2
    39 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 486,2
    40 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 371,2
    41 3-(Benzofur-7-yl)-4-[4-fluor-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++1) 430,2
    42 3-(4-Chlorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (M+H) 446,1266
    43 3-(5-Fluor-4-propylbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (M+H) 472,2034
    44 3-(5-Chlor-4-fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (M+H) 464,1162
    45 3-(4-Methylsulfanylbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (M+H) 458,1552
    46 3-(4,6-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (M+H) 448,1482
    47 3-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ESMS (M–-1) m/z: 446,3
    48 3-(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ESMS (M–-1) m/z: 446,3
    49 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H) 430,0
    50 3-(5-Chlorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ESMS (M++H) m/z: 446,1
    51 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1): 444,1723
    52 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2,6-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 458,2
    53 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(7-azaspiro[4.5]dec-10-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 486,2
    54 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(7-aza-spiro[4.5]dec-10-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 484,2
    55 cis-3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 426,1942
    56 trans-3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 426,1936
    57 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[5-chlor-1-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1): 474,1704
    58 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-Chlor-1-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 492,1
    59 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[5-chlor-1-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 494,1
    60 cis-3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 446,1
    61 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 412,2
    62 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[7-(benzylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 543
    63 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[7-(benzylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 545
    64 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[7-methoxymethoxymethyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 506
    65 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[7-hydroxymethyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 462
    66 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-((1-(1-tert butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-6-chlorindol-3-yl)pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 546,2
  • Beispiel 67
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-(1-[1-(2-alaninyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion
  • (2-{4-[3-(4-(Benzofur-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)indol-1-yl]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)carbamidsäure-tert-butylester (0,21 g, 0,36 mmol) wird in Dichlormethan (30 ml) gelöst und es wird Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (4 N, 10 ml) zugegeben, während alles unter Stickstoff ist. Nach 3 Stunden wird mit Diethylether verdünnt und der orange Niederschlag wird unter Bildung von 0,123 g (66 %) der Titelverbindung abfiltriert. Hochauflösende Massenspektrometrie (m/z): Berechnet 483,2032, Gefunden 483,2040.
  • Die folgenden Verbindungen können auf ähnliche Weise wie Beispiel 67 hergestellt werden:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    68 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-isopropyl-5-(piperidin-4-ylmethoxy)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 484,2
    69 3-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 462,2
    70 3-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 462,2
    71 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(3-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 444,2
    72 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 444,2
    73 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 444,2
    74 3-(Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 413,2
    75 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5,6-difluor-1-methyl-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 477,2
    76 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[6-chlor-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 464,1
    77 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-chlor-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 464,1
    78 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 444,2
    79 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[6-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M+H): 444,2
    80 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS 498,1446
    81 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-chlor-1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 478,1
    82 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-chlor-1-(2-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 478,1
    83 3-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4-[5-chlor-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 446,1
    84 3-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 452,1
    86 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 432,1
    87 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-methoxy-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 460,1
    88 3-(2,3-Dihydro-6-fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-chlor-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 466,1
    89 3-(2,3-Dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochiorid ES (M++H): 414,1
    90 3-(2,3-Dihydro-6-fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(3-hydroxyprop-1-yl)-1-(isopropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 465,1
    91 3-(2,3-Dihydro-5,6-difluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochiorid ES (M++H): 450,1
    92 3-(2,3-Dihydro-3-methyl-6-fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 446,1
    93 3-(2,3-Dihydro-6-fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 460,1
    94 3-(2,3-Dihydro-4-methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 444,1
    95 3-(2,3-Dihydro-4-methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 442,2
    96 3-(Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)-4-[1-(3,3-dimethyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 441,1
    97 3-(2,3-Dihydro-6-fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 446,2
  • Beispiel 98
  • 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (0,058 g, 0,118 mmol) wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Tetrabromkohlenstoff (0,077 g, 1 Äquivalent) und Triphenylphosphin (0,061 g, 1 Äquivalent) werden zugegeben. Es wird für 10 Minuten gerührt und es wird ein weiteres Äquivalent beider Reagenzien zugegeben. Man rührt 10 Minuten und dann wird mit Dichlomethan verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (2% Methanol : Dichlormethan) ergibt das 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-brompropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion. 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-brompropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion wird in 1,5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und Dimethylamin (2 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,3 ml, 5 Äquivalente) wird zugegeben. Es wird auf 60°C für 16 Stunden erhitzt. Es wird mit Ethylacetat gegen Wasser extrahiert und die organische Phase wird konzentriert. Es wird in einer minimalen Menge an Methanol rückgelöst und auf eine SCX® Varian Säule aufgetragen (vorbehandelt mit einer 5% Essigsäure : Methanollösung). Es wird mit Methanol und Ethylacetat zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und mit 2 M Ammoniak in Methanol unter Gewinnung des Produkts gespült. ES (M++H) 444,0.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf eine ähnliche Weise wie der oben beschriebenen hergestellt:
    Beispiel Nr. Produkt Physikalische Daten
    99 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 430,0
    100 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-{1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 485,0
    101 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-diethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 442,2
    102 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-diethylaminopropyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 456,3
    103 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(3-diethylaminopropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 500,2
    104 3-(Benzofur-7-yl)-4-{1-isopropyl-5-[3-(piperidin-1-yl)propoxy]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 512,3
    105 3-(Benzofur-7-yl)-4-{5-[3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-1-isopropyl-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 528,2
    106 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(4-diethylaminobutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 514,2
    107 3-(Benzofur-7-yl)-4-[7-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 484,2
    108 3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-diethylaminobutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 532,3
    109 3-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-diethylaminobutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 550,2
    110 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(4-diethylaminobutoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 532,2
    111 3-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4-[5-(3-diethylaminopropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 500,2
    112 3-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ESMS (M++H) m/z 444,2
    113 3-[5-(2-Morpholin-4-ylethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+H) 472,1880
    114 3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[5-(3-diethylaminopropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 518,3
    115 3-(Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)-4-[7-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 485,3
    116 3-(Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)-4-[5-(3-diethylaminopropoxy)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 501,3
    117 3-(Benzofur-7-yl)-4-{5-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxy]-1-isopropyl-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 555,2
    118 3-(4-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (m/z): 458,2078
    119 3-(Benzofur-7-yl)-4-{5-[2-(cyclopropylmethylamino)ethoxy]-1-methyl-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 456
    120 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(2-ethylaminoethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 430
    121 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(2-benzylaminoethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H): 492
    122 3-(Benzofur-7-yl)-4-[5-(2-diethylaminoethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M+H): 458
    123 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-methyl-5-(2-piperazin-1-ylethoxy)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-diondihydrochiorid ES (M++H): 471
    124 3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[7-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 502,3
    125 3-(5-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+H) 492,1625
  • Beispiel 126
  • 3-[5-(Carbamidsäuremethylester)benzofur-7-yl]-4-[1-methyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung aus 3-(5-Aminobenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl]furo-2,5-dion (30 mg, 0,084 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird auf –78°C gekühlt und Triethylamin (0,035 ml, 0,25 mmol) und Methylchlorformiat (0,013 ml, 0,17 mmol) werden tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird für 10 Minuten gerührt und auf 20°C erwärmt. Sie wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangen Feststoff konzentriert. Der rohe Feststoff wird in N,N-Dimethylformamid (1 ml) und Methanol (0,1 ml) gelöst und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,2 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Stunden auf 80°C erhitzt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangen Film konzentriert. Eine Blitzchromatographie über Siliacgel (40% Ethylacetat : Hexan) ergibt die Titelverbindung (6 mg) als orangen Feststoff.
    • HRMS (M+H) 416,1248.
  • Beispiel 127
  • 3-(5-(N-Methansulfonamid)benzofur-7-yl)-4-[1-methyl-1H-indol-3-yl]yprrol-2,5-dion
  • Es wird ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 96 ausgehend von 3-(5-Aminobenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)furo-2,5-dion (20 mg, 0,056 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,004 ml, 0,056 mmol) befolgt. Eine Blitzchromatographie über Silicagel (40% Ethylacetat : Hexan) ergibt die Titelverbindung (8 mg) als orangen Feststoff.
    • HRMS (M+H) 436,0939.
  • Beispiel 128
  • 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(2-glycyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion
  • 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion (90 mg, 0,22 mmol), tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure (40 mg, 0,22 mmol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (10 mg), Triethylamin (0,091 ml, 0,66 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (63 mg, 0,33 mmol) in Dichlormethan (5 ml) werden vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine 10 g SCX® Variansäule gereinigt, die Säule wird mit Methanol gewaschen und das Produkt wird dann mit 2,0 M Ammoniak in Methanollösung eluiert. Die Produktfraktionen werden dann zu einem gelben Feststoff konzentriert und mit Ether unter Bildung des Titelprodukts als gelber Feststoff behandelt. HRMS (ES+): 487,1779
  • Unter Verwendung des in Beispiel 128 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen im wesentlichen auf ähnliche Weise hergestellt werden:
    Beispiel Nr. Produkt Physikalische Daten
    129 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(2-methylaminoacetyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion HRMS (M+H) 501,1948
    130 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-{1-[1-(piperidin-4-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+H) 501,1948
  • Beispiel 131
  • 3-(4-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • 3-(4-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (0,1 g, 0,24 mmol) wird in 2,5 ml Dichlormethan unter Stickstoff bei –78°C gelöst. Es wird Bortribromid (0,11 ml, 1,16 mmol, 5 Äqu.) tropfenweise zugegeben und es wird bei –78°C für 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Eis gestoppt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (25% Ethylacetat : Hexan bis 50% Ethylacetat: Hexan) ergibt 0,050 g (52%) des Titelprodukts. Hochauflösende Massenspektrometrie (m/z): Berechnet 403,1301, Gefunden 403,1294.
  • Die folgenden Verbindungen können auf ähnliche Weise hergestellt werden, wie in Beispiel 131:
    Beispiel Nr. Produkt Physikalische Daten
    132 3-(5-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++H) 359,1
    133 3-(4-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++H) 345,0
    134 3-(4-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-[1-(4-hydroxybutyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H) 417,0
    135 3-(4-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++H) 359,1
  • Beispiel 136
  • 3-(5-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • 3-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (0,125 g, 0,24 mmol) und Pyridinhydrochlorid (2,2 g, 18 facher Gewichtsüberschuss) werden unter Stickstoff vereinigt. Es wird ein Heizmantel angebracht und es wird für 45 Minuten auf 190°C erhitzt. Man lässt auf 20°C abkühlen und extrahiert dann mit Ethylacetat gegen Wasser. Es wird mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (5% Methanol : Dichlormethan) ergibt 0,085 g (70%) Produkt. Hochauflösende Massenspektrometrie (m/z): Berechnet 518,2080, Gefunden 518,2080.
  • Beispiel 137
  • 3-[5-(Piperidin-4-yloxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 3-[5-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (0,050 g, 0,094 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (10 ml) unter Stickstoff gelöst und es wird 1-Chlorethylchlorformiat (61 μl) zugegeben. Es wird für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt, dann wird Methanol (20 ml) zugegeben und für weitere 1,5 Stunden erhitzt. Es wird auf 20°C gekühlt, dann konzentriert und in 1 ml an N,N-Dimethylformamid rückgelöst. Eine Reinigung durch Umkehrphase ergibt 0,018 g des Titelprodukts als Hydrochloridsalz. Hochauflösende Massenspektrometrie (m/z): Berechnet 442,1767, Gefunden 442,1762.
  • Die folgenden Verbindungen können auf ähnliche Weise wie in Beispiel 137 hergestellt werden:
    Beispiel Nr. Produkt Physikalische Daten
    138 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 442,1762
    139 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H) 412,2
    140 (R)-3-[5-(Pyrrolidin-3-yloxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ESMS (M++H) m/z 428,1
    141 3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-3-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 430,1567
    142 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-3-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 430,1567
    143 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[7-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid ES (M++H) 444,1
    144 3-(4-Methoxybenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion HRMS (m/z) 442,1767
    145 3-(5-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3- yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H) 403,19
  • Beispiel 146
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-[N-endo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-[N-(endo-8-carbethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (220 mg, 0,43 mmol) wird zu Pyridin HCl (1 g, 8,65 mmol) gegeben und in einer Argonatmosphäre für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Nach der Zugabe von Natriumhydroxid (1 g, 25 mmol) wird die wässrige Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird verdampft und der verbleibende Feststoff wird mit 10% HCl in Dioxan (3 ml) gerührt. Der entstehende Feststoff wird filtriert und im Vakuum unter Bildung von 160 mg der Titelverbindung als rote Kristalle getrocknet. ES (M++H): 438,2.
  • Beispiel 147
  • 3-(4-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-(2-chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Es wird 3-(4-Hydroxybenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (0,25 g, 0,70 mmol) in 50 ml Chloroform unter Stickstoff gelöst. Es wird 0,093 g (0,70 mmol, 1 Äqu.) N-Chlorsuccinimid zugegeben und es wird ein Rückflusskühler angebracht. Es wird auf 50°C erhitzt und dies wird über Nacht aufrechterhalten. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und extrahiert dann mit Ethylacetat gegen Wasser. Es wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (20% Ethylacetat : Hexan) ergibt 0,034 g (12%) Produkt. Hochauflösungsmassenspektrometrie (m/z): Berechnet 393,0655, Gefunden 393,0642.
  • Beispiel 148
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(4-oxocyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (1,40 g, 2,88 mmol) wird in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 1N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) zugegeben und die Reaktion wird für 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach der Vollständigkeit wird das Produkt filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der orange Feststoff, 1 g (87%) wird ohne weitere Reinigung verwendet. MS (ES, m/z): 443,18 (M++1), 441,13 (M+-1).
  • Die folgende Verbindung kann wie in Beispiel 148 beschrieben hergestellt werden:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    149 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(4-oxocyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 443,2
  • Beispiel 150
  • 3-(Benzofur-7-yl)-4-[4-fluor-1-(4-trans-isobutylaminocyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid
  • Zu einer Suspension aus 3-(Benzofur-7-yl)-4-[4-fluor-1-(4-oxocyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (1,26 mmol, 0,678 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wird Isobutylamin (12,6 mmol) und ein Tropfen Eisessig gegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für mehrere Stunden gerührt. Es wird Natriumtriacetoxyborhydrid (2,52 mmol, 0,534 g in 2 Portionen zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Vollständigkeit gemäß TLC (unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan mit 10% Triethylamin) wird die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt (300 ml) und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die zwei Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan mit 10% Triethylamin) zur Isolierung des freien Aminprodukts gereinigt. Das Amin (0,556 mmol) wird in Methanol (3 ml) gelöst und es wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,030 g, 0,600 mmol) zugegeben und die Reaktion wird unter Stickstoff für 30 Minuten auf 45°C erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur und dann in einem Eisbad abgekühlt. Die Hydrochloridkristalle werden filtriert und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
    • MS (ES, m/z): C30H30FN3O3 × HCl: 500,38 (M++1), 498,11 (M+-1).
  • Die folgenden Verbindungen werden wie Beispiel 150 hergestellt:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    151 3-(Benzofur-7-yl)-4-[4-fluor-1-(4-cis-isobutylaminocyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid MS (ES, m/z) (M++H) 500,42
    152 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(4-cis-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid MS (ES, m/z) 480,41 (M++1) 478,51 (M+-1)
    153 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(4-trans-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid MS (ES, m/z) 480,42 (M++1) 478,53 (M+-1)
    154 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 472,2
    155 3-(Benzofur-7-yl)-4-[1-(4-trans-sek-butylaminocyclohexyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid MS (ES, m/z) 500,31 (M++1) 498,46 (M+-1)
  • Beispiel 156
  • cis- und trans-3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(4-hydroxycyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung aus 3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(4-oxocyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (395 mg, 0,89 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird in einem Eisbad gekühlt. Es wird Natriumborhydrid (10 mg, 0,27 mmol) in einer Portion zugegeben und für 5 Minuten gerührt. Es wird eine weitere Portion Natriumborhydrid (10 mg, 0,27 mmol) zugegeben und für 10 Minuten im Eisbad gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt, dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, 1N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Schaum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie trennt die cis und trans Isomere unter Bildung von cis-3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(4-hydroxycyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion und trans-3-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-4-[1-(4-hydroxycyclohexyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion als rote Feststoffe. ES (M++H): 445,1.
  • Beispiel 157
  • 3-[5-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-[5-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)furo-2,5-dion (490 mg, 1,07 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wird Methanol (0,2 ml) und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (2,25 ml, 10,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wird während der folgenden zwei Nächte zusammen mit weiteren Zugaben an 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (3 × 1 ml) fortgesetzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Öl konzentriert. Eine Reversphasenchromatoraphie (Acetonitril : 0,1% Chlorwasserstoffsäure/H2O) ergibt das Produkt als orangen Feststoff. Eine Behandlung mit 5% Methanol : Dichlormethan mit Diethylether und eine anschließende Filtration ergibt die Titelverbindung (230 mg, 43%) als orangen Feststoff. HRMS. Berechnet 458,2080, Gefunden: 458,2069.
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen auf eine im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt:
    Beispiel Nr. Produkt Physikalische Daten
    158 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 486,2408
    159 3-[4-(2-Diethylaminopropoxy)benzofur-7-yl]-4-(1-isopropyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionhydrochlorid HRMS (M+1) 500,2552
    160 3-(5-Aminobenzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion HRMS (M+1) 358,1196
    161 3-[4-(N-Acetamid)benzofur-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ES (M++1) 400,1
  • Beispiel 162
  • 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-{1-[1-(N,N-dimethylacetamid)piperidin-4-yl]indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion
  • 3-Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (200 mg, 0,45 mmol) wird in Methanol (2 ml) gelöst. Es wird Triethylamin (0,19 ml, 1,34 mmol) gefolgt von N,N-Dimethylcarbamylchlorid (0,06 ml, 0,67 mmol) zugegeben und bei Stickstoffatmosphäre für 1 Stunde gerührt. Es wird zu einem roten Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Ethylacetat) ergibt 180 mg (83%) der Titelverbindung als orangen Feststoff. ES (M+1): 483,2.
  • Die folgenden Verbindungen können hergestellt werden, wie dies im wesentlichen oben beschrieben ist:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    163 3-(Imidazo[1.2--a]pyridin-3-yl)-4-{5-chlor-1-[3,3-dimethyl-1-(N,N-dimethylacetamid)piperidin-4-yl]indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion ES (M++H): 545,1
    164 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(2-dimethylamino-1-oxoethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion MS 517 (M+H)
    165 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(N,N-dimethylacetamid)piperid in-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 503
  • Beispiel 166
  • 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(1-propionylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (90 mg, 0,22 mmol) und 1,0 M Chlorwasserstoffsäure werden in 10 ml 8:2 Methanol : destilliertes Wasser gelöst. Es wird Propionsäureanhydrid (0,1 ml, 0,078 mmol) unmittelbar gefolgt von Triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten bei 20°C gerührt, der Feststoff wird filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und bei 70°C unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. ES (M++H): 468,2.
  • Beispiel 167
  • 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(1-carbonsäure-2-methoxyethylester)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion
  • Triethylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) und Chlorameisensäure-2-methoxyethylester (50 μM, 0,46 mmol) werden zu einer Lösung aus 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,23 mmol) in Methanol (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und chromatographiert (Silicagel, Hexan/EtOAc, 1:1 bis 0:1). Man isoliert einen orangen Feststoff (55 mg, 45%). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+.
  • Die folgenden Verbindungen können im wesentlichen hergestellt werden, wie dies oben beschrieben ist:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    168 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-{1-[1-(1-carbonsäure-2-propyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 498
    169 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-{1-[1-(1-carbonsure-2-isopropyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 498
  • Beispiel 170
  • 2-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(pyrazin-2-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion
  • 2-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (180 mg, 0,42 mmol) in Dimethylformamid wird mit Triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol), 2-Pyrazincarbonsäure (57 mg, 0,46 mmol), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (106 mg, 0,55 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol) gemischt. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit Wasser/Kochsalzlösung (X4) gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc, 1:1 bis 0:1) unter Bildung eines orangen Feststoff (105 mg, 49%) gereinigt. MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
  • Die folgenden Verbindungen werden im wesentlichen wie oben beschrieben hergestellt:
    Beispiel Nr. Produktname Physikalische Daten
    171 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(pyridin-2-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 537
    172 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(pyridin-3-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 537
    173 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(pyrimidin-5-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 538
    174 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(pyridin-4-carbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion MS (M+H) 537
  • Beispiel 175
  • 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Ausgehend 3-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-7-yl)-4-{1-[1-(boc)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion wird die Titelverbindung im wesentlichen hergestellt, wie dies in Präparation 134 beschrieben ist.
    • MS (M+H) = 446.
  • Beispiel 176
  • 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-[1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
  • Ausgehend von 3-(Imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-4-{1-[1-(boc)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl}pyrrol-2,5-dion wird die Titelverbindung im wesentlichen hergestellt, wie dies in Präparation 134 beschrieben ist. MS (M+H) = 454.
  • Kinasehemmtest
  • Ein wichtiger in vitro Test ist die Fähigkeit der Verbindung zur Hemmung der Aktivität des GSK-3β Enzyms. Dieser Test kann gemäß einem Standardprotokoll ausgeführt werden. (Siehe Fiol et al., A Secondary Phosphorylation of CREB341 at Ser129 Is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression: A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression, J. Biol. Chem., 269, 32187-32193 (1994)).
  • Die Katalyse der Reaktion KRREILSRRP(pS)YR + AT33P → KRREIL(33pS)RRP(pS)YR [gemessen] + ADPdurch GSK-3β in einem Reaktionsgemisch gemessen, das folgendes enthält: 50 mM MOPS (4-Morpholinpropansulfonsäure) pH 7,0, 50 μM PhosphoCREB Peptid, 50 μM ATP, 0,5 μCi ATP [y-33P], 12,5 mM MgCl2, 0,03% Triton-X, 4% DMSO und 1 nM rekombinantes humanes GSK-3β. Die Reaktion wird durch die Zugabe des Enzyms gestartet. Das Endreaktionsvolumen beträgt 100 μl. Die Reaktion kann für 60 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen und wird durch die Zugabe von 75 μl an 10% Phosphorsäure gestoppt. Um KRREIL(33pS)RRP(pS)YR, das in der Reaktion gebildet wird, zu fangen und nicht reagiertes AT33P zu entfernen, werden 160 μl des gestoppten Reaktionsgemisches in eine vorbenetzte (0,75% Phosphorsäure) Phosphocellulosemikrofiltrationsplatte [Millipore Katalognummer MAPH NOB 50] überführt und nach 90 Minuten Inkubation auf der Platte passiert das gestoppte Reaktionsgemisch das Filter mittels eines Titertek Map Extractors. Das das gefangene KRREIL(33pS)RRP(pS)YR enthaltende Filter wird mit 220 μl an 0,75% Phosphorsäure gewaschen. Die Filterplatten werden geblottet, um Tröpfchen von der Unterseite zu entfernen. Die Unterseite wird aus dem Filter entfernt und das Filter wird in eine durchsichtige Plattenauskleidung gegeben (Wallac, Inc.). Zu jeder Vertiefung werden 100 μl Microscint 20 (Packard) gegeben.
  • Nach dem Stehen für mindestens 6 Stunden (vorzugsweise über Nacht) werden die Platten in einem Trilux Scintillationszähler (Wallac, Inc.) gezählt. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung von GSK-3β wird durch die Einarbeitung von verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in das Reaktionsgemisch und dem Vergleich des gebildeten Signals zum Signal bestimmt, das in einem Reaktionsgemisch ohne der Verbindung gebildet wird.
  • Der Test ergibt die molare Konzentration der Testverbindung, die eine 50% Hemmung der GSK-3β Enzymaktivität bildet. Je geringer der Wert in diesem Test ist, desto aktiver ist die Testverbindung. Die beispielhaft aufgeführten Verbindungen zeigen eine HK50 ≤ 1 μM.
  • In der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren bevorzugt, die 50% Hemmkonzentrationen (HK50) von etwa 200 nM oder weniger zeigen. Ferner sind auch die bevorzugt, die 50% Hemmkonzentrationen von 50 nM oder weniger zeigen, noch bevorzugter jene, die 50% Hemmkonzentrationen von 20 nM oder weniger zeigen und vor allem jene, die 50% Hemmkonzentrationen von 10 nM oder weniger im von Carol J. Fiol et al., J. Biol. Chem, 269, 32187-32193 (1994) beschriebenen Protokoll zeigen. Es ist bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung auch bevorzugt, dass der GSK-3 Inhibitor Plasmaexpositionen von > 1000 ng × h/ml erreicht. Zusätzlich stellen die GSK-3 Inhibitoren, die einen geringen HK50 Wert, wie unter 10 nM, und Plasmaexpositionen < 1000 ng × h/ml zeigen, eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Repräsentative Beispiele sind in Tabelle II gezeigt. Tabelle II
    Bsp. Nr. GSK-3β HK50 (μM)
    100 0,14341
    102 0,1253
    114 0,1327
    118 0,07019
    119 0,0095
    135 0,0552
    139 0,00574
    150 0,0106
  • Glycogensynthesetest
  • Dieser Test misst die Zunahme bei der Bildung von Glycogen sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von Insulin in den Zellen. Dieser Test wird gemäß Standardprotokollen ausgeführt (J. Berger und N.S. Hages, A High Capacity Assay for Activators of Glucose Incorporation into Glycogen in 16 Muscle Cells, Analytical Biochemistry, 261, 159-163 (1998)).
  • Kurz gesagt werden 3T3-L1 Adipozyten in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit 25 000 Zellen/Vertiefung plattiert und differenziert. Die Platte wird über Nacht bezüglich Serum ausgehungert. Das Serumaushungerungsmedium wird direkt vor dem Test entfernt und die Platte wird mit 100 μl/Vertiefung mit Krebs-Ringer Hepes Puffer (KRBH) gewaschen. Der KRBH wird entfernt und 50 μl der Verbindung (zweimal die Menge der Endkonzentration) werden zur Testplatte gegeben. Als nächstes werden 50 μl an 14C-markierter Glucose zur Testplatte bei 0,1 μCi/Vertiefung gegeben. Die Platte wird dann bei 37°C für 2 Stunden inkubiert.
  • Die Platte wird mit 100 μl/Vertiefung an PBS gewaschen und die Zellen werden mit 75 μl/Vertiefung an 1N NaOH lysiert. Die Platte wird für 20 Minuten auf 70°C erhitzt. Ein Aliquot (50 μl) des Überstands wird von der Testplatte in eine Millipore FC Filterplatte gegeben, die 120 μl/Vertiefung an eiskaltem Ethanol enthält. Die Platte kann für 2 Stunden bei 4°C stehen, um die Ausfällung zu erleichtern.
  • Das Ethanol wird von der Filterplatte über eine Vakuumvorrichtung entfernt und die Platte wird mit 100 μl/Vertiefung an eiskaltem 70% Ethanol gewaschen. Die Platte kann über Nacht trocknen und 75 μl/Vertiefung an Microscint 20 werden zur Filterplatte gegeben. Die Platte wird dann auf einem Packard Topcount gezählt.
  • Glucosesenkungstest
  • Dieser Test misst die Wirkung der Testverbindung auf die Blutglucose und Triglyceride relativ zu Insulin. (Siehe Eldar-Finkelman et al., Expression und Characterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants und Their Effect an Glycogen Synthase Activity in Intact Cells, Proc. Nat. Acad. Sci., 93, 10228-10233 (1996)).
  • ZDF Ratten (Charles River Inc.) mit einem Alter von 6 Wochen werden einzeln mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Die Ratten erhalten das Arzneimittel einmal am Tag durch orale Gabe, wobei die Verbindung als Suspension in 1% Carboxymethylcellusolve/0,25% Tween 80 (CMC-Tween) präpariert wird. Die Trägerkontrollen werden nur mit CMC-Tween dosiert. Die Dauer der Studie variiert gemäß dem verwendeten Protokoll, wobei Akutdosierungsstudien einen Tag dauern und Dosiseskalationsstudien 7 Tage dauern. Körpergewichte und Futterkonsummessungen werden für 7 Tage Studien ebenfalls einmal pro Woche ausgeführt. Zur Messung von Blutglucose und Triglyceriden werden Blutproben mit 600 μl durch das Schwanzschnittverfahren gewonnen. (Der Schwanzschnitt für die Blutentnahme läuft folgendermaßen: 1-2 mm des Schwanzes werden mit einer scharfen Klinge abgeschnitten. Nach der Gewinnung von Blut bildet sich ein Grind an der Stelle der Wunde. Der Grind wird entfernt und der Schwanz wird sanft für weitere Blutungen massiert.) Glucose und Triglyceridmessungen werden auf einem Hitachi 912 Metabolismusanalysegerät mit einem Kit ausgeführt, der das Trinder-Verfahren verwendet. Bei der Beendigung der Studie werden spezifische Gewebe (beispielsweise Herz, Pankreas, Fettgewebe und Leber) ausgeschnitten, um den Effekt dieser Arzneimittel auf die metabolischen Funktionen zu untersuchen.
  • Ex vivo Hirntest
  • Dieser Test untersucht die GSK-3β Kinaseaktivität der Testverbindung im Hirncortexgewebe. Er wird gemäß Standardprotokollen (Wang et al., Anal. Biochem., 220, 397-402 (1994)) ausgeführt.
  • Die ex vivo GSK-3β Kinaseaktivität einer Verbindung wird nach einer oralen Dosierung von 2 bis 3 Monate alten PDAPP oder CD-1 Mäusen getestet. Nach einer 20 mg/kg Dosis für 24 Stunden, gefolgt von einer zusätzlichen 3 Stundendosis wird das Hirncortexgewebe herausgeschnitten und in frisch hergestelltem Lysepuffer homogenisiert (10 mM K2HPO4 pH 7,2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 50 mM β-Glycerophosphat, 1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1 μM Mikrocystin, Complete Proteaseinhibitortablette, kein Detergenz). Nach einer dreißigminütigen Inkubation auf Eis werden die Cortexhomogenatproben für 30 Minuten bei 4°C zentrifugiert (100 000 × g). Die Gesamtproteinkonzentration des Homogenats wird mittels der BOA Methode (Pierce) bestimmt. Die GSK-3β Aktivität im cytosolischen Homogenat aus Mäusen, die mit Träger und Verbindung behandelt wurden, wird dann getestet. Die Kinasereaktion findet in 50 μl Gesamtvolumen statt, worin 20 mM MOPS pH 7,4, 25 mM β-Glycerinphosphat, 5 mM EGTA, 1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 15 mM MgCl2, 100 μM kaltes ATP, 200 μM CREB Peptid, 10 μl cytosolisches Cortexhirnhomogenat und 5 μCi y-33P-ATP enthalten sind. Die Reaktionen werden für 30 Minuten bei 30°C mittels einer Costar-Rundbodenplatte aus Polypropylen mit 96 Vertiefungen inkubiert. Die Reaktionen werden dann unter Zugabe von 10% H3PO4 gestoppt und in eine Millipore MAPH-NOB Phosphocelluloseplatte mit 96 Vertiefungen überführt. Als nächstes wird die Reaktion für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, filtriert und mit 320 μl an 0,75% H3PO4 gewaschen, filtriert und mit 160 μl H3PO4 mit derselben Konzentration unter Verwendung einer Vakuumvorrichtung gewaschen. Die Filterplatte wird dann in eine Trägerplatte gegeben und 100 ml Microscint 20 werden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platte wird mit Klebeband abgeklebt und über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert. Am folgenden Tag wird die Filterplatte auf 33P auf Top Count (Packard) ausgelesen. Schließlich werden die Cpm auf Cpm pro μg Gesamtprotein normalisiert.
  • β-Cateninschutztest
  • Dieser Test misst die mehrfache Induktion gegenüber dem basalen β-Catenin und wird gemäß Standardprotokollen ausgeführt (C.M. Hedgepeth, Dev. Biol., 185, 82-91 (1997), G. Chen et al., J. Neurochem., 72, 1327-1330 (1999), M. Hong et al., J. Biol. Chem., 272, 25326-25332 (1997)).
  • Die humane, bekannte Alzheimererkrankung (FAD) Presenilin-1 AG04160C Lymphoblastenzelllinie (Coriell Cell Repository, Camden, NJ) wird als Suspensionskultur in RPMI 1640 (mit L-Glutamin) gehalten, das mit 10% fetalem Rinderserum und 1% Penicillin-Streptomycin bei einer Atmosphäre von 37°C und 5% CO2 supplementiert ist. Die AG04160C FAD Lymphoblastenzellen werden in T-25 cm2 Flaschen mit 2,5 bis 5,0 × 105 Zellen/ml in einem Gesamtvolumen von 10 ml angeimpft. Nach 16 bis 18 Stunden Wachstum werden die Zellen mit der Verbindung bei Konzentrationen von 0,1 μM, 1,0 μM und 10 μM behandelt und für zusätzliche 24 Stunden inkubiert. Nach der Vervollständigung der Inkubation für 24 Stunden werden die Zellen geerntet, mit PBS gewaschen und in frisch hergestelltem Lysepuffer lysiert (10 mM K2HPO4 pH 7,2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 50 mM β-Glycerophosphat, 1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1 μM Microcystin, 1 mM PMSF, 10 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Pepstatin, 1 μg/ml Aprotinin, 1% Triton X-100). Nach einer Inkubation für 30 Minuten auf Eis werden die Zellen für 30 Minuten bei 4°C zentrifugiert (14 000 Upm) und die entstehenden Überstände werden als Ganzzellysate verwendet. Die Gesamtproteinkonzentration in Ganzzelllysatproben wird mittels der BCA Methode (Pierce) bestimmt. Als nächstes werden 15 μg Probe auf ein 10% Bis-Tris NuPage Gel aufgetragen und auf eine reine Nitrozellulosemembran überführt, wonach eine β-Catenin Immunblotanalyse mittels eines β-Catenin-spezifischen Antikörpers (Transduction Labs) erfolgt. Die β-Catenin Akkumulierung/Stabilität wird dann gefolgt von einer Densitometeranalyse der Proteinbanden quantifiziert. Die Endergebnisse werden als mehrfache Induktion gegenüber dem basalen β-Catenin angegeben.
  • Repräsentative Beispiele sind in Tabelle III gezeigt. Tabelle III
    Bsp. Nr. GSK-3β HK50 (μM) Glycogensynthese (Mehrfachzunahme bei 1 μM) Glucoseverringerung (Prozentuale Abnahme gegen den Effekt von Insulin) β-Catenin (Mehrfachzunahme)
    119 0,0095 2,82 fach in Abwe-senheit von Insulin 2,13 fach in Gegenwart von Insulin 4,9 fach
    150 0,0106 2,97 fach in Abwe-senheit von Insulin 3,92 fach in Anwesenheit von Insulin 58%
  • Test mit ovarektomierten Ratten
  • Sechs Monate alte jungfräuliche Sprague-Dawley Ratten werden bei einem Zyklus mit 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit bei 22°C mit freiem Zugang zu Futter (TD89222 mit 0,5% Calcium und 0,4% Phosphat, Teklad, Madison, WI) und Wasser gehalten. Bilaterale oder scheinbare Ovarektomien werden bei den Ratten ausgeführt und sie können für 1 Monat Knochen verlieren. Wenn die Ratten 7 Monate alt sind, werden scheinbaren und ovarektomierten (Ovx) Kontrollen (7 Tieren pro Gruppe) oral Träger (1% Carboxymethylcellu lose/0,25% Tween 80) verabreicht und einer zweiten Gruppe mit 7 Ovx Tieren wird die Testverbindung in Träger oral verabreicht. Die Dosierung wird einmal am Tag für 2 Monate ausgeführt. Am Ende der 2 Monate werden die Ratten mittels CO2 Betäubung getötet und die linken Femuren und die Wirbel werden entfernt, von Weichgewebe befreit und in 50% Ethanol/Kochsalzlösung gelagert. Die Knochen werden durch QCT analysiert, wie dies vorher beschrieben wurde (M. Sato, Comparative x-ray densitometry of bones from ovarectomized rats. Bone 17: 157S-162S (1995), M. Sato, J. Kim, L.L. Short, C.W. Slemenda, H.U. Bryant, Longitudinal and crosssectional analysis of raloxifen effects an tibiae from ovarectomized aged rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 1252-1259 (1995)).
  • Die Verbindungen der Formel I können unter bestimmten Umständen durch den oralen, transdermalen, perkutanen, intravenösen, intramuskulären, intranasalen oder intrarektalen Weg verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann auf jede Weise variiert werden, eingeschränkt durch die physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel, den Komfort des Patienten und des Pflegepersonals und anderer relevanter Umstände (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Solche Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapsein, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel für Kapseln oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine, Hilfsstoffe wie Stärke oder Lactose, Zerfallshilfsstoffe, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma können zugegeben werden. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Her stellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparationen enthalten typischerweise zumindest 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung, können aber zwischen 0,1 und etwa 90% des Gewichts hiervon variiert werden. Die Menge der Verbindung der Formel I, die in solchen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Lösungen oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation kann in Ampullen, Einwegspritzen, oder Mehrfachdosierungsgläschen eingeschlossen werden, die aus Glas oder Plastik sind. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dies so ausgeführt wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundiage sein. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere aus der folgenden Aufzählung umfassen: Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgiermittel und Stabilisationsmittel. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel I oder des pharmazeutischen Salzes hiervon mit etwa 0,1 bis etwa 10% G/V (Gewichtsprozent pro Volumen) enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise fallen Tagesdosierungen normalerweise in den Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen können Dosierungsmengen, die unter der unteren Grenze des vorher erwähnten Bereichs liegen, passender sein, während in anderen Fällen höhere Dosen ohne eine Verursachung von schädlichen Nebenwirkungen verwendet werden können und daher soll der obige Dosierungsbereich den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Es ist verständlich, dass die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung vom Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der im einzelnen verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des individuellen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00660001
    worin Ar steht für Benzofur-7-yl, das im Phenylring optional substituiert ist durch R8 und R9, für Benzofur-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-7-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl, Furo[3,2-c]pyridin-7-yl oder 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl, das im Phenylring optional substituiert ist durch R8 und R9 und im Dihydrofurylring optional substituiert ist durch C1-C4-Alkyl, R1a steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, -(CH2)m-G, -O-(CH2)m-G, Halogen, C1-C4-Alkyl, das optional substituiert ist durch ein bis drei Halogenatome, für Piperazin-1-yl, das optional einfach oder zweifach substituiert ist durch -(CO2)n-(C1-C4-Alkyl), oder für -(CH2)-O-(CH2)-O-(CH3), R1b für Wasserstoff oder Halogen steht, R1c für Wasserstoff oder Halogen steht, G jeweils unabhängig für Hydroxy, NR11R12 oder Piperidin-4-yl steht, R2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -(CH2)m-G, Tetrahydropyran-4-yl, 4-(NR4R5)Cyclohex-1-yl, 4-Hydroxycyclohex-1-yl, 2-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-yl, den Rest
    Figure 00660002
    Cyclohexan-1-an-4-yl oder Pyridin-4-yl, und R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder R2 und R3 zusammen den folgen
    Figure 00660003
    R4 für Wasserstoff steht und R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden, R6 steht für Wasserstoff, Benzyl, -CO2-(C1-C4-Alkyl), -C(O)-(C1-C4-Alkyl)n-NR14R15, -C(O)Tetrahydropyran-4-yl, -C(O)Morpholin-4-yl, -CH2-Tetrahydropyran-4-yl, einen Aminosäurerest, -C(O)Pyridin-2- yl, -C(O)Pyridin-3-yl, -C(O)Pyridin-4-yl, -C(O)Pyrimidin-5-yl, C1-C4-Alkyl, -C(O)Pyrazin-2-yl oder -CO2-(C1-C4-Alkyl)-(C1-C4-alkoxy), R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -(CH2)m-G steht, R8 steht für –NHCO2(C1-C4-Alkyl), -NHSO2(C1-C4-Alkyl), Halogen, Amino, -O-(CH2)m-G, -NHC(O)(C1-C4-Alkyl), C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, -O-R10, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder -(CH2)m-G, R9 für Halogen steht, R10 für Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder Pyrrolidin-3-yl steht, R11 und R12 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, 4-Hydroxypiperidin-, 4-(C1-C4-Alkyl)piperidin-, N-(R13)-Piperazin- oder Morpholinring bilden, R13 für Wasserstoff, C(O)-(C1-C4-Alkyl) oder C1-C4-Alkyl steht, R14 und R15 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, R16 jeweils unabhängig für Wasserstoff, gem-Dimethyl, gem-Diethyl, ein spirofusioniertes C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkyl steht, das optional substituiert ist durch Hydroxy, und R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder gem-Dimethyl steht, mit der Maßgabe, dass die Anzahl an Kohlenstoffatomen zwischen R16 und R17 nicht über fünf hinausgeht, m jeweils unabhängig für 2, 3, 4 oder 5 steht, n jeweils unabhängig für 0 oder 1 steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, mit den weiteren Maßgaben, dass i) falls G für Hydroxy steht, nicht mehr als zwei der Substituenten R1a, R2, R7 oder R8 für -(CH2)m-G oder -O-(CH2)m-G stehen können, und ii) falls G für NR11R12 steht, nicht mehr als einer der Substituenten R1a, R2, R7 oder R8 für -(CH2)m-G oder -O-(CH2)m-G stehen kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Benzofur-7-yl steht, das optional im Phenylring durch R8 und R9 substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl steht, das optional im Phenylring durch Halogen substituiert ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R2 für den folgenden Rest steht
    Figure 00670001
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R6 für -C(O)Morpholin-4-yl oder -C(O)Pyrazin-2-yl steht.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibition von Glycogensynthasekinase-3.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Stimulation einer Knochenablagerung.
  10. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient.
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