FR2868422A1 - Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) :dans laquelle R représente hydrogène ou est choisi parmi R2 et R3,R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy, hydroxyle, alcoxy ou halogène,R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy ou phényle,R4, R5 et R6 identiques ou différents représentent hydrogène, halogène, cyano, amino, alcoxy ou alkyle,R7 et R8 représentent notamment hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

R5 R6 (1)
NOUVEAUX DERIVES PYRROLO(2,3-B)PYRIDINE, LEUR PREPARATION
ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME
INHIBITEURS DE KINASES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyrrolo(2,3-b)pyridine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyrrolo(2,3-b)pyridine possédant des effets inhibiteurs pour des protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 De telles protéines kinases appartiennent plus particulièrement au groupe suivant: IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 On indique particulièrement la protéine kinase IGF1 (Insulin Growth Factor-1).
La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie.
Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont clairement insuffisants. Certaines protéines kinases jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs. La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases.
Les protéines kinases participent aux évènements de signalisation qui contrôlent l'activation, la croissance et la différentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à deux groupes: celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus sérines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus tyrosines [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]. Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]. Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats: IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGFI dans le développement des cancers humains: IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome.
) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif...DTD: De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont 30 fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
La présente invention a pour objet les produits de formule (1): R2 R3 R4 R5 (I) R6 dans laquelle: R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de 25 R2 et R3, Ri représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -0-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, hydroxyle, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phényle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 â 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)OR10, -N(R11) -C (=O) -R9, -N (Rll) -C (=O) -OR10, -NR12R13, -C (=O) NR12R13, -N (R11) -C (=O) -NR12R13, -S (0) n-R9, -N (R1l) -S (0) n-R9, -S (0) n-NR12R13 et -N (Rll) -S (0) n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, pyrrolidinyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les 2868422 6 radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et 20 carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou 35 -0-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, 2868422 7 tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de 5 carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8 ou carboxy libre ou estérifié, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente 20 invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 2868422 8 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle Ri représente alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy, ou un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R1 représente alkyle 2868422 9 renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) 5 ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle Ri représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8 ou hydroxyle, desdits produits de les autres substituants ayant les valeurs définies ci-dessus et invention, lesdits produits de formule (I) étant formes isomères possibles racémiques, diastéréo-isomères, ainsi que les sels les acides minéraux et organiques ou minérales et organiques desdits produits formule (I) la présente toutes les énantiomères et d'addition avec avec les bases de formule (1).
dans sous La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle: R4, R5 et R6 sont tels que l'un représente hydrogène et les autres, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino ou alkyle éventuellement substitué, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène ou sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième 2868422 11 représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) 15 ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente 30 invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome de chlore ou de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R6 représente hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R5 et R6 représentent hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4 et R6 représentent hydrogène et R5 représente un atome de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, 2868422 14 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent: - le terme "Halo" ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
- le terme radical alkyle ou alk désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényl ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, heptényle, octényle, cyclohexylbutényle et décényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
Parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alcoxy ou O-alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkoxycarbonyle ou alkyl-O-CO-désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus on peut citer par exemple les radicaux méthoxy- et éthoxycarbonyle.
- le terme radical alkylènedioxy ou -O-alkylène-O-désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkylène a la signification indiquée ci-dessus. on peut citer par exemple les radicaux méthylènedioxy et éthylènedioxy.
- le terme alkylsulfonyle ou alkyl-SO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone.
- Le terme alkylsulfonyle ou alkyl-SO2- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone.
- le terme alkylsulfonylcarbamoyle ou alkyl-SO2-NHC (=O) - désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone.
- le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical -O-cycloalkyle désigne un radical dans lequel le radical cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus - le terme radical cycloalkényle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique non aromatique contenant au moins une double liaison et renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclobutényle, cyclopentényle ou cyclohexényle.
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropyl- méthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs éventuellement substituées indiquées ci-dessus ou ci-après: ainsi le radical acyle représente notamment CO- alkyle, CO-aryle ou CO-héréroaryle. On cite par exemple les radicaux formyle,acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle, carbamoyle, pyrrolidinylcarboxy ou encore furylcarboxy.
- Par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus: on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
- Par radical acylamino, on entend les radicaux 35 acyl-NH- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
2868422 17 - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle, On cite plus particulièrement le radical phényle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués: on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou insaturé (hétéroaryle) constitué au plus de 6 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydro- pyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, pipéridyle; tétrahydrofuran-2-yl, imidazolinyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, diazépine, perhydro-1,4-diazépine, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole2-one, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione et 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle, pipéridinyle, 35 pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, thioazolidinyle, pipéridyle; tetrahydrofuran-2-yl, imidazolinyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, diazépine, perhydro- 1,4-diazépine, tétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one, tétrahydro- pyrrolo[3,4c]pyrrole-1,3-dione et 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués - Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes Parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3- thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrannyle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4- thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles.
- le terme amine cyclique désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, SO2, N ou NR9 avec R9 tel que défini ci-dessus, comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b- hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p- toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl- sulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)- benzoates substitués, dialkylamino- 2868422 20 méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4- (morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-l-yl) benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-l-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertbutoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR7R8 tel que défini ci-dessus ou ci-après.
Par radical alkyl- ou dialkyl-amino, on entend des radicaux dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle: on a ainsi par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino.
Les radicaux amino peuvent également comporter un ou deux hétérocycles qui peuvent éventuellement comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle et particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On 2868422 22 préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêtaéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
2868422 23 La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, nitro, alkyle, alcoxy, alkylthio, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N (R11) -C (=O) -R9, -N (R11) -C (=O) -OR10, -NR12R13, -C (=O) - NR12R13 et -N(R11)-C(=O)-NR12R13, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, pyrrolidinyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces 10 radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente hydrogène, acyle, carboxy libre et estérifié, alkyle, cycloalkyle et phényle, éventuellement substitués, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci- dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux phényle et hétéroaryle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou - 0-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Par exemple, R14 peut représenter un atome d'hydrogène; un radical cycloalkyle; un radical alkyle éventuellement substitué par exemple par hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy ou phényle lui- même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CF3, alcoxy et dioxol; un radical hétérocyclique tel que par exemple pipéridyle ou pyridyle; un radical phényle lui-même éventuellement substitué par alcoxy, CF3 ou halogène; un radical carboxy libre ou estérifié ; un radical acyle tel que par exemple -CO-CH3 ou -CO-furyle.
On donne ci-après des exemples de radicaux hétérocycliques que peuvent représenter les radicaux ci-dessus: parmi ces radicaux hétérocycliques ciaprès, ceux comportant au moins un atome d'azote, constituent des exemples de radicaux que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auquels ils sont liés et également R12 et R13 avec l'atome d'azote auquels ils sont liés. On cite ainsi de façon non limitative les radicaux suivants: pyrrolidinyle, pipéridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, imidazolyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, thiomorpholinyle, azetidinyle, azépanyle, diazépine, spiro[4.5]décane, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, ou quinazolinyle, dihydropyrrolyle, 1,4dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane et tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et hétéroaryle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques, ainsi que le radical hétérocyclique que peuvent former R7 et R8 avec l'atope d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle; oxo; nitro; cycloalkyle; alcoxy; OCF3; hydroxyalcoxy; alkylthio; acyle; carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux- mêmes éventuellement substitués; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les radicaux R7 et R8 identiques ou différents peuvent ainsi notamment représenter hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et radical hétérocyclique éventuellement substitués: parmi les valeurs de R7 et R8, on peut citer par exemple pyrimidinyle; thiényle; pyridyle quinolyle thiazolyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène; pyranne éventuellement substitué par un ou plusieurs OCOAlk; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino et carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle; alkyle substitué par phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle; alkyle substitué par pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Alk, Alk-OH et pyridyle; alkyle substitué par imidazolyle; alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi NH2, NHAlk, N(Alk)2, N (alk) (phénylalkyle) , N(Alk) (aminoalkyle) N(Alk) (alkylaminoalkyle)et N(Alk)(dialkylaminoalkyle) ; alkyle substitué par morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux Alk; alkyle substitué par pyrrolidinyle; alkyle substitué par pipéridyle lui-même éventuellement substitué par un ou deux Alk; alkyle substitué par thiomorpholinyle; alkyle substitué par azetidinyle; alkyle substitué par azépanyle éventuellement substitué par oxo.
On peut également citer comme radical que R7 et R8 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les radicaux dihydropyrrolyle, 1,4dioxa-8-aza- spiro[4.5]décane ou tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués.
Le radical que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peut notamment être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy, Les radicaux pyrrolidinyle et quinazolinyle peuvent notamment être éventuellement substitués par oxo ou thioxo.
Le radical pipérazinyle peut notamment être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 30 choisis parmi Alk, Alk-OH et pyridyle, Le radical acyle représente notamment les radicaux -CO-alkyle avec alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - CO-furyle ou -CO-pyrrolidinyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet 35 les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro[4.5] decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, tétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydro- quinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, azétidine ou quinazolinyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci- dessus alkyle, phényle et hétérocycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle; oxo; nitro; cycloalkyle; alcoxy; OCF3; hydroxyalcoxy; alkylthio; acyle; carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux-mêmes éventuellement substitués; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phényle et phénylalkyle eux- 2868422 30 mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, les radicaux cycloalkyle, et les radicaux alkyle, phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrolyle, benzopyrannyle, benzopyran-8- carboxylique, pyridyle, purinyle et morpholinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro[4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrolyle, tous ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques que représentent R7 et R8 ou que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo; cycloalkyle; CO-alkyle; -CO-furyle; hydroxyle; alcoxy; hydroxyalcoxy; alkylthio; carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle éventuellement substitué et amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle et phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CO-alkyle et phényle lui- même éventuellement substitué ; pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi carboxy libre ou estérifié, alkyle, alcoxy, hydroxyle, phénylalkyle et phényle éventuellement substitué, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).Ainsi R7 et R8 forment notamment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants: pyrrolidinyle; imidazolyle; dihydropyrrolyle; 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane; morpholinyle; pipérazinyle; pipéridyle; thiazolyle diazépine; perhydro-1, 4-diazépine; 4-méthyl-perhydrol,4-diazépin-1-yl; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrole-2- one; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme indiqué ci- dessus ou encore illustré dans la partie expérimentale.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux suivants: - hydrogène; benzopyranne; pyridyle lui même éventuellement substitué par hydroxyle; pipéridyle éventuellement substitué par alkyle lui-20 même éventuellement susbtitué par phényle; purinyle; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle; alcoxy alkylthio; pyridyle; imidazolinyle; indolyle pyrrolyle; furyle; tétrahydrofuryle; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle et phényle lui-même éventuellement substitué par alkyle; pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle; pipéridyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ou phénylalkyle; pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par alkyle phényle éventuellement substitué par dioxol ou carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy, pipéridyle ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle; ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisis parmi les radicaux suivants: imidazolyle; dihydropyrrolyle; 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane; thiazolyle; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrole-2-one; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione; pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi pyridyle; amino lui- même éventuellement substitué par un radical alkyle et un radical acyle; et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle et amino lui-même éventuellement substitué par un radical phényle; morpholinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle; pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo; cycloalkyle; acyle; carboxy; pyridyle; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical dioxol; phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et CF3; pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle et pipéridyle; diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par pyrrolidinyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées cidessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux hydrogène, alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical pyrrolidinyle ou pipéridyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants: morpholinyle; thiazolyle; diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué par un radical alkyle; 1-tétrahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-2-one; pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou hydroxyalcoxy; pipéridyle éventuellement substitué par hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle ou pipéridyle; les radicaux alkyle, et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 2868422 35 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle: R et R6 représentent un atome d'hydrogène, R1 représente alkyle renfermant au plus 2 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitués par -CO-NR7R8 ou - NR7R8, R4 et R5 sont tels que' l'un représente hydrogène et 15 l'autre représente un atome d'halogène ou un radical cyano, R7 et R8 ayant les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, étant entendu que R7 et R8 ne représentent pas tous deux hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 sont tels que soit l'un de R7 et R8 représente hydrogène ou alkyle et l'autre est choisi parmi les valeurs de R7 et R8 telles que définies à l'une quelconque des autres revendications soit R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique tel que défini à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits de formule (I) telle 20 que définie cidessus dont les noms suivent: 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}-pipérazin-l-yl)-éthanol 2-(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}-[1,4']bipipéridinyl 1-{2-[5,6-Diméthoxy3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- indol-l-yl]-éthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthylperhydro-1,4-diazepin-lyl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1(4-hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthanone 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-acetyl}-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[3-(4-chloro-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-lyl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxyl-méthyl-lH-indol-3-yl)-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxyl-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazepan-l-yl)-éthanone 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]N-[4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-phényl]-acetamide 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]1-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthanone 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]pipérazin-l-yl}-2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indol-6-yloxy]-éthanone trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-{2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]acetyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6-[3(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-1H-indol-3-yl}-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6[2-(4-pipéridylpipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridinéthylamino)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]15 pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
Les produits de formule (I) de la présente invention tels que décrits cidessus peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas décrits ciaprès: ces schémas décrivent ainsi des étapes de synthèse des produits de formule (I) de la présente invention et font partie de la présente invention.
Le schéma 1 décrit ainsi une voie dite A d'accès aux dérivés de formule (I) . 2-(1H-Indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine.
Le schéma 2 décrit ainsi une voie dite B d'accès aux derivés de formule (I) : 2-(Indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine.
Les schémas 3 et 4 décrivent respectivement des voies d'introduction des substituants en position R1 et des voies d'introduction des substituants en position R3 dans la synthèse des produits de formule (I) de la présente invention.
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale 1 selon 10 la présente invention: R2 R4 R5
N H 1
dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R sont définis tels que précédemment peuvent être préparés selon les schémas 1 à 4 en annexes: ces schémas font partie de la présente invention.
Dans le schéma 1, plus particulièrement, le traitement des 2aminopyridines de formule générale (A) avec R5 H par le N-iodosuccinimide ou le N-bromosuccinimide dans un solvant tel que l'acide acétique à une température comprise entre 20 C et 80 C comme par exemple dans les conditions décrites par Fuss A. et Koch V. (Synthesis, 1990, 8, 681-5) conduit aux 3-halogéno-2-aminopyridines de formule générale (B).
Plus particulièrement, les 3-triméthylsilanyléthynyl- pyridin-2-ylamine de formule générale (C) peuvent être obtenus par couplage de type Sonogashira avec l'éthynyltriméthyl-silane comme par exemple dans les conditions décrites par Knochel P. et coll. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587) à partir des 3-halogéno-.2-aminopyridines de R6 formule générale (B) en présence de catalyseurs tels que le chlorure de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] palladium (II) ou le chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium(II), d'iodure de cuivre, d'une base telle que la triéthylamine et éventuellement de chlorure de lithium dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et 120 C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (D) peuvent être obtenus par cyclisation des dérivés de formule générale (C) en présence d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium, dans un solvant tel que la 1-méthyl-2pyrrolidinone à une température comprise entre 20 C et 120 C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxyde de formule générale (E) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (Dl) avec de l'acide 3-chloro-peroxybenzoïque dans un solvant éthéré tel que du 1,2-diméthoxyéthane à une température voisine de 20 C dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al; les 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (D) avec R4=Cl peuvent être obtenus à partir des 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxyde de formule générale (E) par traitement à l'oxychlorure de phosphore à une température comprise entre 20 C et 50 C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (F) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al par protection de l'atome d'azote des dérivés de formule générale (D) par un groupement comme par exemple p-toluène sulfonyle ou benzène sulfonyle par traitement avec les chlorures de sulfonyle correspondants en présence d'une base forte comme la soude et d'un sel d'ammonium quaternaire comme l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans un mélange d'eau et d'un solvant tel que le toluène à une température voisine de 20 C.
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (G) peuvent être obtenus comme dans les conditions décrites dans le brevet cité ci-dessus, par traitement des dérivés de formule générale (F) par une base forte comme le n-butyllithium ou le tert-butyllithium dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane suivi de l'addition d'iode en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température voisine de - 78 C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (F), avec R4=I et GP=acétyle peuvent être obtenus à partir des 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (D) avec R4=Cl, comme dans les conditions décrites par M. Allegretti et coll. (Synlett, 2001, 5, 609-612) par traitement avec du chlorure d'acétyle en présence d'iodure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (F), avec R4=I et GP=acétyle peuvent conduire aux dérivés de formule générale (D) avec R4=I par traitement dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant dans les conditions décrites dans la référence citée ci-dessus.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (F1) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (F) avec R4=I par un couplage de Stille comme dans les conditions décrites par Javier Form et coll. (Synth Commun, 23(21), 2965, 1993) par traitement avec un dérivé stannique, tel que par exemple le tétraméthylétain, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II), de chlorure de lithium, d'une phosphine telle que la triphénylphosphine dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et 120 C.
Plus particulièrement, les 1H-indoles de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (H) comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al par traitement avec de l'iode en présence d'une base forte comme par exemple la potasse et d'une base organique telle que par exemple la 4- (diméthylamino)pyridine suivi de l'addition de di-tertbutyl dicarbonate dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et 60 C.
Plus particulièrement, les 1H-indoles de formule générale (J) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (I) comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al par traitement avec une base forte comme par exemple le n-butyl lilthium et un ester boronique comme par exemple le tributyl borate dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre - 100 C et 20 C.
Plus particulièrement, les1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (K) peuvent être obtenus par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (J) et les dérivés de formule générale (G) comme par exemple dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphénylphosphine) , d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Dans le schéma 2, plus particulièrement, le traitement des 1H-indoles de formule générale (H) par une base forte telle que par exemple la potasse dans un solvant tel que le diméythylformamide suivi de l'addition d'iode ou de brome puis par exemple d'un halogénure d'alkyle (préférentiellement l'iodure de méthyle) à une température au voisinage de 20 C conduit aux 3halogénolH-indoles de formule générale (N) comme dans les conditions décrites par Gordon W. Gribble (J. Nat. Prod, 2002, 65, 748-749).
Les 3-triméthylsilanyléthynyl-lH-indole de formule générale (0) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (N) par un couplage de type Sonogashira comme dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (C).
Les 3-éthynyl-lH-indoles de formule générale (P) sont obtenus par traitement des dérivés de formule générale (0) par traitement avec un dérivé fluoré comme par exemple le fluorure de potassium dans un solvant tel que le méthanol ou le fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 3-éthynyl-pyridin-2-ylamine de formule générale (L) peuvent être obtenus, comme dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (P), à partir des dérivés de formule générale (C).
Plus particulièrement, les 3-(1H-indol-3-éthynyl)- pyridin-2-ylamine de formule générale (M) peuvent être obtenus par couplage de type Sonogashira dans les conditions décrites précédemment: - soit entre les 3-halogéno-2-aminopyridines de formule générale (B) et les 3-éthynyl-1H-indoles de formule générale (P) - soit entre les 3-halogéno-1H-indoles de formule générale (N) et les 3éthynyl-pyridin-2-ylamine de formule générale (L).
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale 1 peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (M) par une base forte comme par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium dans un solvant tel que la 1-méthyl-2-pyrrolidinone à une température comprise entre 20 C et 120 C comme dans les conditions décrites par Knochel P. et coll. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587).
Dans le schéma 3, plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q) peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (K) avec un halogénure d'alkyle éventuellement substitué en position terminale par: - une amine éventuellement substituée, cyclique ou acyclique - un halogène pour donner les dérivés de formule générale (Q2), - un groupe alkoxy pour donner les dérivés de formule générale (Q3), - un groupe alkoxycarbonyle pour donner les dérivés de formule générale (Q4), comme par exemple dans les conditions décrites par Oelgen D.et coll. (Pharmazie, 57(4), 238, 2002),en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
2868422 45 Dans le cas des dérivés de formule générale (Q2), les conditions décrites par D. Bogdal et coll. (Synthetic Communication, 30 (18), 3341-3352, 2000) dans le dichloroéthane en présence de bases telles que la potasse, le carbonate de potassium, d'un ammonium quaternaire tel que le bromure de tétrabutylammonium à une température voisine de 20 C, peuvent éventuellement être utilisées.
Alternativement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q4) avec R'1=2-(CH2)2CO2tBu, peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (K) avec un acrylate de t-butyle, comme par exemple dans les conditions décrites par Reddy M. V. R. et coll. (J. Org Chem, 67(15), 5382, 2002), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (la), peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement ptoluène sulfonyle et de l'ester des dérivés de formule générale (Q4), comme par exemple dans les conditions décrites par Samet A. V. et coll (Synth Commun, 31(9), 1441, 2001), en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1), où R1= (CH2)nCONR7R8, peuvent être obtenus par amidification des dérivés de formule générale (1a) avec des amines HNR7R8, en utilisant des agents de couplage peptidiques, comme par exemple 1'O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluoro- phosphate (HBTU) ou l'0-(7-azabenzotriazol-l-yl)- N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HAUT) dans les conditions décrites par Dourtoglou V. et Gross B. (Synthesis, 572, 1984), dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (R), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Q2), avec l'iodure de sodium ou de potassium, comme par exemple dans les conditions décrites par Allen C. F. H. et Coll. (J. Org Chem, 14, 754, 1949), dans un solvant tel que la méthyléthylcétone à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, le 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (S), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (R) avec des amines HNR7R8, comme par exemple dans les conditions décrites par Pujol M. D. et Coll., (Eur. J. Med. Chem., 31(11), 889, 1996), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le méthyléthylcétone à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (U) ou (T) peuvent être obtenus à partir des 4-chloro 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine de formule générale (Qi) ou (S1) par action du cyanure de zinc, en présence de zinc, d'un catalyseur comme par exemple le dichlorure de 1, 1' bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium(II) dans un solvant comme par le diméthylacétamide à une température comprise entre 20 et 150 C comme par exemple dans les conditions décrites par Fuqiang Jin et coll. (Tetrahedron Letters 41, 2000, 3271-3273).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (V) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (Qi) par un couplage de type Büchwald avec la benzophénone imine en présence d'une base telle que du carbonate de césium, d'un catalyseur tel que l'acétate de palladium (II), d'un ligand tel que par exemple le 2,2'bis(diphénylphosphino)1,1'-binaphtyl dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 20 et la température de reflux du solvant comme par exemple dans les conditions décrites par L. Büchwald et coll. (J. Org. Chem, 61, 1996, 7240-7241).
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (W) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (V) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3ème édition, Wiley-Interscience, par hydrolyse de l'imine en milieu acide comme par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (X) avec c= OH, peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (Q3) avec R'1= (CH2) nOSiMe2tBu [ (CH2) nOTBDMS] , comme par exemple dans les conditions décrites par Corey E. J. et Venkateswarlu A. (J Am Chem Soc, 94, 6190, 1972), par réaction avec un dérivé fluoré comme par exemple le fluorure du tétrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20 et la température de reflux du solvant. Lors de cette réaction on obtient également les dérivés de formule générale (X) avec e= F. Plus particulièrement, les 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1), peuvent être obtenus par 2868422 48 déprotection des dérivés de formule générale (S), (T), (U), (W) , (X) et (Q) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3èmeédition, WileyInterscience, 1999.
Dans le cas où le groupement protecteur est un groupement p-toluène sulfonyle, la N-déprotection des dérivés de formule générale (8), (T), (U) , (W), (X) et (Q) se fait comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la) ou bien par exemple en présence de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Dans le schéma 4, plus particulièrement, les 1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q5) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (K1) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (Q). Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale
(Y), peuvent être obtenus par débenzylation des dérivés de formule générale (Q5), comme par exemple dans les conditions décrites par Jung M. E. et Lyster M. A. (J Org Chem, 42, 3761, 1977), en présence de l'iodure du triméthylsilane dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les dérivés 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E= CO-alkyle, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec un halogénure d'alkyle substitué tel que X(CH2),OOO-alkyl, comme par exemple dans les conditions décrites par Gonzalez-Gomez J. C. et Coll. dans (Bioorg Med. Chem. Letters, 12 (2), 175, 2003), en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1) avec E= H, peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et ester de (Y) avec E= CO-alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la).
Alternativement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E=alkyle, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec un halogénure d'alkyl éther tel que X (CH2) nO-alkyl comme par exemple dans les conditions décrites par Leschot A. et coll (Synth Commun, 32(20), 3219, 2002), en présence d'une base telle que le carbonate de césium ou le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Alternativement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E_ (CH2) nCl, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec un dihalogénure de dialkyl ether tel que X (CH2) nO- (CH2) nX comme par exemple dans les conditions précédemment pour les dérivés de formule générale (Z) avec E= CO-alkyle.
Alternativement, les1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E_ (CH2) nNR,R8, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Z) avec E_ (CH2) nCl avec des amines HNR,R8, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (S).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AA) avec GP=p-toluène sulfonyle, peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (Y) avec un halogénure d'acétate d'alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (Z) avec E= CO-alkyle.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (lb) peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et ester de (AA), comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1) avec R3=OCH2CONR7R8 peuvent être obtenus par amidification des dérivés de formule générale (lb), avec des amines HNR7R8, comme par exemple dans les conditions décrites dans Practical Guide to Combinatorial Chemistry , ISBN 0-8412-3485-x, p-51-97, en présence de dicyclohexyl carbodiimide, d'hydroxy azabenzotriazole et d'une base dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 6-hydroxy 1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine de formule générale (AB), peuvent être obtenus par débenzylation des dérivés de formule générale (K1), comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (Y).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AC) avec GP= p-toluène sulfonyle peuvent être obtenus par bis-alkylation des dérivés de formule générale (AB) avec un halogénure d'acétate d'alkyle comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (AA).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AD), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec l'anhydride triflique, comme par exemple dans les conditions décrites par Parker K. A. et Ding Q. J. (Tetrahedron, 56(52), 10249, 2000) , en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AE) peuvent être obtenus par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (AD) et les acides alkylboroniques, comme par exemple dans les conditions décrites par Cockerill G. S. (J Chem Soc, Perkin Trans. 1, 2591, 2000), en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis (triphénylphosphine), d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AF) peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (Y) avec un dihalogénure d'alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (AA).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AG), peuvent être obtenus par échange d'halogène des dérivés de formule générale (AF), comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (R).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AH), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (AG), avec des amines HNR7RB, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (S).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1), peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule générale (AC), (AE), (AH), et (Z), dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, Sème édition, Wiley-Interscience, 1999.
Dans le cas où le groupement protecteur est un groupement p-toluène sulfonyle, la déprotection des dérivés de formule générale (AC), (AE), (AH) et (Z) se fait comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la).
On peut noter que dans les réactions de préparation des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment dans les réactions indiquées dans les schémas, les produits intermédiaires ou les produits de formule (I) peuvent être si nécessaire sous forme protégée, les éventuelles fonctions réactives étant éventuellement protégées par des groupements protecteurs.
Les produits intermédiaires ou les produits de formule (I), sous forme protégée ou pas, peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés en composés aminés, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en 20 produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci- dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Les produits de formule (I) selon la présente invention pourraient encore être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Pour préparer les produits de formule (I), il peut donc être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut notamment utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T. W.
Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées. il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée: - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthyl-silyle, tert- butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydro-pyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tertbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou 1'éthylènedithiocétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine 35 primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante: - les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Ces réactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'axone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement Osubstituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant.
e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier. les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en 25 fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoroacétique au reflux.
g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits 2868422 57 cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.
h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate.
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide ou basique effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique ou par une base telle la potasse, la soude ou le fluorure de tétrabutylammonium.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par 1'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits cidessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles fonctions réactives peuvent être les fonctions hydroxy ou amino: on utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemple les groupements protecteurs suivants du radical amino tert-butyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle, paratoluènesulfonyle, acétyle, benzènesulfonyle ou benzoyle.
Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, benzyle, acétyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthyl- silyle, tert-butyl diméthylsilyle.
Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides 2868422 59 choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique.
La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux.
Le groupement protecteur terbutyldiméthylsilyle peut être éliminé par exemple au moyen de l'acide 10 chlorhydrique.
L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine.
L'estérification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique ou mixte.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite notamment IGF1R.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines kinases.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule 35 générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) 5 pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) dont les noms suivent: 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}-pipérazin-l-yl)-éthanol 2(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}[1,4']bipipéridinyl 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-éthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthylperhydro-1,4-diazepin-lyl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-l-yl)éthanone 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-acetyl}-1méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[3-(4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-lyl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2(5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxyl-méthyl-lH-indol-3-yl)-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-iH-indol-3-yl]-5-fluoro-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-iH-indol-3-yl}-5fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxyl-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazepan-l-yl)-éthanone 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) -phényl] - acetamide 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]1-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthanone 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]pipérazin-1-yl}-2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indol-6-yloxy]-éthanone Trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-{2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy] - acetyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-l-one 2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-lyl)-propoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridylpipéridin-l-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridinéthylamino)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]10 pyridine, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
La présente invention concerne ainsi 1' utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est plus particulièrement choisie dans le groupe suivant: IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
* La présente invention concerne également l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement 2868422 64 acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et également cette utilisation dans un mammifère.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes,dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents 2868422 65 cytotoxiques Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièrement le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
La présente invention s'intéresse encore plus 10 particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci- dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents antiprolifératifs: à titre d'exemples de tels agents anti- 2868422 66 prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR, les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés antiangiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R.
Les produits de départ de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus, décrits dans les documents de l'homme du métier, et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes usuelles connues de l'homme de métier ou encore selon les méthodes décrites dans les schémas ci-joints.
La partie expérimentale ci-après donne plus particulièrement une illustration des synthèses décrites sur les schémas de la présente invention avec la préparation des exemples 1 à 175 de la présente demande.
Les exemples dont la préparation suit, qu'il s'agisse de préparations de produits ou de préparations de compositions pharmaceutiques, illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Dans les préparations qui suivent, les méthodes d'analyses et de purification utilisées pour caractériser 15 les produits sont les suivantes: Spectrométrie de Masse: Les spectres ont été réalisés en impact électronique (IE) et/ou en désorption-ionisation chimique (IC) (gaz réactant:ammoniac) sur un spectromètre Finnigan SSQ 7000.
Méthodes d'analyses: Méthode A Sauf indication explicite contraire, les analyses par chromatographie liquide en phase inverse couplées à la spectrométrie de masse (LC/MS) ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm (DAD) et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 gm (50 x 4,6 mm), en gluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoro- acétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 cm3/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Méthodes de purification: Méthode B D'une façon générale, les composés obtenus ont été purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplées à la spectrométrie de masse (LC/MS) en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204, Le système est contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation est effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18i 5 M, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau / acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0, 07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne est utilisée pour une séparation. L'élution des colonnes est assurée par un gradient linéaire en d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 cm3/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 cm3/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel 2868422 69 FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés.
Les solutions d'un volume supérieur à 0,5 cm3 sont purifiées en deux fois, les autres en une seule fois. Les fractions sont collectées dans des tubes à hémolyse préalablement étiquetés et tarés, seuls les tubes contenant le composé de masse molaire attendue sont exploités.
Sauf indication contraire explicite, le gradient binaire 20 d'élution utilisé pour ces purifications est le suivant: gradient de concentration Méthode Chromatographique B Temps(min.) 0 0,5 9,5 12 12,5 MeCN % 5 5 95 95 5 Dans le texte, la méthode référencée Méthode D utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Gradient de concentration Méthode Chromatographique C Temps 0 5 9 12 12,5 (min) MeCN % 5 5 95 95 5 Dans le texte, la méthode référencée Méthode E 25 utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
2868422 70 Gradient de concentration Méthode Chromatographique E Temps (min.) 0 1 8 9 11 11,5 12 %Aa nitrile. 2 2 75 98 98 2 2 Dans le texte, la méthode référencée Méthode F utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Gradient de concentration Méthode Chromatographique F Temps 0 1 8 9 11 11, 5 12 (min) MeCN %. 5 5 75 95 95 5 5 Dans le texte, la méthode référencée Méthode G 5 utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous Gradient de concentration Méthode Chromatographique G Temps 0 1,5 8 10 12 12,5 (min) MeCN % 1 1 50 95 95 5 EXEMPLE 1: Trifluoroacétate de 2-(5,6-diméthoxy-1-vinyl1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine Le trifluoroacétate de 2-(5,6diméthoxy-l-vinyl-lH-indol-10 3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 10 cm3 fermé par un septum, on place une solution de 2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,5 g; 1,117 mmol) dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute le 1-bromo-2- chloro éthane (0,865 g; 0,5 cm3; 6,032 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,1 g; 3, 35 mmol) par 33 portions successives. Quand le mélange réactionnel devient vert, on ajoute le 1-bromo-2-chloro éthane {0,865 g; 0,5 cm3; 6, 03 mmol). La réaction est suivie par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) jusqu'à disparition du produit de départ. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 20 cm3 d'eau et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 cm3).
On ajoute de l'acétate d'éthyle (50 cm3) puis on décante et extrait par de l'acétate d'éthyle (30 cm3). Les extraits réunis sont lavés avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (30 cm3) séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Le produit d'évaporation est repris dans un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 puis abandonné à température ambiante pendant 24 heures. Le solide formé est filtré, rincé avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 72/25 (15 cm3) puis séché sous pression réduite.
Le composé obtenu est purifié par LCMS (Méthode B).
On isole le 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol- 3-yl] -1(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-] pyridine, (0,33 g) dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) 2,30 (s: 3H) ; 3,73 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,09 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 4,63 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,76 (s: 1H) ; 6,95 (s: 1H) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz 2H) ; 7,27 (s: 1H) ; 7,32 (dd, J = 8 et 5 Hz 1H) ; 7,55 (s: 1H) ; 7,58 (d, J = 8,5 Hz: 2H) ; 25 7,96 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,38 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H).
Spectre de Masse: (IE) : m/z=509 [MF' ; m/z=354 [M - C7H7NSO2] + (pic de base) On isole également le trifluoroacétate de 2-(5,6diméthoxy-1-vinyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,042 g), dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,89 (s: 3H) ; 3,93 (s: 3H) ; 4,86 (d large, J = 8,5 Hz: 1H) ; 5,32 (d large, J = 15,5 2868422 72 Hz: 1H) ; 6,97 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,11 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,46 (s: 1H) ; 7,47 (s: 1H) ; 7,63 (dd, J = 15,5 et 8,5 Hz: 1H) ; 7,99 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 8, 21 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,34 (s: 1H) ; 11,96 (mf: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=319 [Mi + (pic de base) Le 2-(5,6-diméthoxylH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est obtenu comme décrit dans le brevet WO030006881A1.
EXEMPLES 2 à 79
a)Préparation: le 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 10 cm3, on place une solution de 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-]pyridine (0,331 g; 649 mol), décrit exemple 1, et de iodure de sodium (0,195 g; 1,298 mmol) dans la méthyléthyl cétone (5 cm3). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 16 heures. Après évaporation, on reprend dans un mélange d'eau {15 cm3) et d'acétate d'éthyle (15 cm3). Après décantation et extraction par l'acétate d'éthyle (2x15 cm3), les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées, fournissant le 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (0,24 g; 69 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr= 3,9 min., m/z = 601,99 [M+H]+ b) Alkylation des exemples 2 à 79 Dans des tubes en verre (1,2 x 10 cm) tarés et étiquetés, on place les amines ci-dessous en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 90 'moles pour 0, 5 cm3 de diméthylformamide.
Le composé 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine est mis en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 30 /mole pour 0,5 cm3 de solvant.
Ex Nom du réactif Formula MW Weight (g/mol) (mg) 2 2-(2-aminoéthyl)-1-méthylpyrrolidine C7H16N2 128,22 11,540 3 2-(aminométhyl)-1-éthylpyrrolidine C7H16N2 128,22 11,540 4 n-(2-aminoéthyl)pyrrolidine C6H14N2 114,19 10,280 furfurylamine C5H7NO 97,12 8,741 6 I-methioninol C5H13NOS 135,23 12,170 7 imidazole C3H4N2 68,08 6,127 8 3-pyrroline C4H7N 69,11 6,220 9 pyrrolidine C4H9N 71,12 6,401 tetrahydrofurfurylamine C5H1 1 NO 101, 15 9,104 11 1-pipéronylpipérazine C12H16N202 220,27 19,820 12 3,4-méthylenedioxybenzylamine C8H9NO2 151,17 13,610 13 2-méthylpipérazine C5H12N2 100,16 9,014 14 1-phénylpipérazine C10H14N2 162,24 14,600 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine C11 Hl 6N20 192,26 17,300 16 n-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine C11 H13F3N2 230,23 20,720 17 1-(4-fluorophényl)pipérazine C10H13FN2 180,23 16,220 18 1-éthoxycarbonyipipérazine C7H14N202 158,2 14,240 19 1-méthylpipérazine C5H12N2 100,16 9,014 1-benzylpipérazine C11 H16N2 176,26 15,860 21 n-(2-hydroxyéthyl)pipérazine C6H14N20 130,19 11,720 22 2,6-diméthylmorpholine C6H13NO 115,18 10,370 23 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane C7H13NO2 143,19 12,890 24 pipéridine C5H11N 85,15 7,664 Ex Nom du réactif Formula MW Weight (glmol) (mg) 2-pipéridineéthanol C7H15NO 129,2 11,630 26 3,3-diméthyl pipéridine C7H15N 113,2 10,190 27 3,5-diméthylpipéridine C7H15N 113,2 10,190 28 4-hydroxy-4-phénylpipéridine C11 H1 5N0 177,25 15,950 29 4-méthylpipéridine C6H13N 99,18 8,926 4-pipéridine éthanol C7H15NO 129,2 11,630 31 1-(2-pyridyl)pipérazine C9H13N3 163,22 14,690 32 4-pipéridinopipéridine C10H2ON2 168,28 15,150 33 4-amino-1 -benzylpipéridine C12H18N2 190,29 17,130 34 1-(2-am inoéthyl)pipéridine C7H16N2 128,22 11,540 2-am ino-2-méthyl- 1 -propanol C4H11NO 89,14 8,023 36 2-amino-5-diéthylaminopentane C9H22N2 158,29 14,250 37 benzylamine C7H9N 107,16 9,644 38 n,n-diéthyléthylenediamine C6H16N2 116,21 10,460 39 éthanolamine C2H7NO 61,08 5,497 n,n-diméthyl-1,3- propanediamine C5H14N2 102,18 9,196 41 1-(3-aminopropyl)im idazole C6H11 N3 125,17 11,270 42 (s)-(+)-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine C6H13NO 115,18 10,370 43 (s)-(+)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)pyrrolidine C9H18N2 154,26 13,880 44 3-hydroxypipéridine C5H11NO 101,15 9,104 1-(3-am inopropyl)-4-méthylpipérazine C8H19N3 157,26 14,150 46 n1,n1-diméthyl-1,2-propanediamine C5H14N2 102,18 9,196 47 n,n-diisopropyléthylenediamine C8H20N2 144,26 12,980 48 3-(2-Méthyl-pipéridin-1-yl)-propylamine C9H20N2 156,27 14,06 49 dl-2-amino-1-propanol C3H9NO 75,11 3,756 tryptamine hydrochloride C1OH13CIN2 196,68 9,834 51 (s)-(+)-2-(anilinométhyl)pyrrolidine C11 H16N2 176,26 8,813 52 (+/-)-nornicotine C9H12N2 148,21 7,411 53 2-(2-aminoéthyl)pyridine C7H10N2 122,17 6,109 54 4-benzyl-4-hydroxypipéridine C12H17N0 191,28 9,564 n-aminopropyl pipéridine C8H18N2 142,25 7,112 56 n-(2-aminoéthyl)-n-éthyl-m-toluidine C11 Hl 8N2 178,28 8,914 57 1-(4-méthoxyphényl)-pipérazine C11H16N2O 192,26 9,613 Ex Nom du réactif Formula MW Weight (g/mol) (mg) 58 1-(2-phényléthyl)-pipérazine C12H18N2 190,29 9,515 59 1-(4-pyridyl)-pipérazine C9H13N3 163,22 8,161 1-(2-hydroxyphényl)-pipérazine 2hbr C10H16Br2N20 340,06 17,00 61 adenine C5H5N5 135,13 6,757 62 n,n,2,2-tetraméthyl-1,3-propanediamine C7H18N2 130,23 6,512 63 1-cyclohexylpipérazine C10H2ON2 168,28 8,414 64 n-méthylhomopipérazine C6H14N2 114,19 5,710 d-prolinol C5HIINO 101, 15 5,058 66 (s)-(+)-2-amino-1-butanol C4H11NO 89,14 4,457 67 diméthylamine C2H7N 45,08 1,352 68 diéthylamine C4H11N 73,14 2,194 69 1-(3-pyrrolidinopropyl)-homopipérazine C12H25N3 211,35 6,340 2-(1H-pyrrol-1-yl)-1-éthanamine C6H10N2 110,16 3,305 71 2-(1-benzyl-4-pipéridyl)éthylamine C14H22N2 218,34 6,550 72 diéthanolamine C4H11NO2 105,14 12,620 73 2-(2-méthylaminoéthyl)pyridine C8H12N2 136,2 16,340 74 n-éthylméthylamine C3H9N 59,11 7,093 n,n,n'triméthyléthylenediamine C5H14N2 102,18 12,260 76 n-méthylisobutylamine C5H13N 87,17 10,460 77 4-(éthylaminométhyl)pyridine C8H12N2 136,2 16,340 78 bis(2-méthoxyéthyl)amine C6H15NO2 133,19 15,980 79 3-méthylamino-1,2-propanediol C4H11NO2 105,14 12,620 Dans des réacteurs adaptés à la synthèse parallèle, on distribue 0,5 cm3 de chacune des solutions préparées ci-dessus ainsi que 0,5 cm3 par puit de la solution du 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans le diméthylformamide décrite précédemment puis on ajoute de 0,01 à 0,015 g de carbonate de potassium. Les réacteurs étant refermés à l'aide d'un septum, on les place sous agitation orbitalaire à 80 C pendant 16 heures. Après retour à température ambiante, le contenu des réacteurs 2868422 76 est filtré puis purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après évaporation des fractions, pesée et analyse des résultats de chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse préparative, on isole et identifie les composés intermédiaires que l'on utilise dans l'étape suivante.
c) Détosylation des exemples 2 à 79 Chaque composé isolé précédemment est dissous dans une solution de potasse méthanolique à 0,1 g/cm3 (0,5 cm3) puis chaque tube est bouché et agité à température ambiante pendant 60 heures. Le contenu de chaque tube est évaporé sous pression réduite, dilué par de l'eau distillée (1,5 cm3) et extrait par du dichorométhane (3 x 0,9 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés dans des tubes en verre (1,2 x 10 cm), tarés et étiquetés, puis évaporés. Les composés isolés après évaporation sont pesés et dilués avec du diméthylsulfoxyde (0,5 cm3) puis soumis à la purification par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse en mode préparatif (Méthode B). Les fractions contenant les composés de masse molaire attendue sont évaporées, pesées et diluées à la concentration de 10 mM dans le diméthylsulfoxyde.
Les composés attendus sont identifiés et caractérisés par analyse en chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A). Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau cidessous.
IUPAC FB PM RT m/z % TRACE (Parent) Parent (parent) (parent) (min..) ) 2 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H33N5O2 447,58 2,51 448,43 79 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-[2-(1-méthyl-pyrrolidin2-yl)-éthyl]-amine 3 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H33N5O2 447,58 2,48 448,43 83 DAD pyrrol o[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-( 1 -éthyl-pyrrol idin-2- ylméthyl)-amine 4 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C25H31 N5O2 433,56 2,50 434,43 82 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)3alambda7-indol-1-yl]-éthyl}-(2- pyrrol idin-1-yl-éthyl)-amine {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H24N4O3 416,48 2,71 417,35 88 DAD pyrrolo[2,3-b]pyrid i n-2-yl)-i ndol- 1 - yl]-éthyl}-furan-2-ylméthyl-am ine 6 2-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H30N403 454,59 2,71 455,38 91 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- S yl]-éthylamino}-4-méthylsulfanylbutan-1-ol 7 2-[1-(2-I m idazol-1-yl-éthyl)-5,6- C22H21 N5O2 387,44 2,54 388, 36 84 DAD diméthoxy-1 H-indol-3-yl]-1 H- pyrrolo[2, 3-b]pyrid i ne 8 2-{1-(2-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl)- C23H24N4O2 388,47 2,61 389,37 96 DAD éthyl]-5,6-diméthoxy-1 H-indol-3- yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 9 2-[5,6-Dim éthoxy-1 -(2-pyrrolid i n- C23H26N4O2 390,49 2,61 391, 39 100 DAD 1-yl-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-1 H- pyrrolo[2, 3-b] pyrid i ne {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H28N4O3 420,51 2,64 421,39 94 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-(tetra h yd ro-fu ran-2ylméthyl)-amine 11 2-{1-[2-(4-Benzo[1,3]dioxol-5- C31 H33N5O4 539,64 2,84 540,39 100 DAD Ylméthyl pipérazin-1 yl)-éthyl]- 5,6-diméthoxy-1 H-indol-3-yi}-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine 12 1, 3-Benzod ioxol-5-yl m éthyl-{2- C27H26N4O4 470,53 2,83 471, 38 100 DAD [5,6-diméthoxy-2-(1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl)-indol-1-yl]-éthyl}- amine 13 2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(2-méthyl- C24H29N5O2 419,53 2,58 420,41 94 DAD pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3- yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 14 2-{5, 6-Dim éthoxy-1-[2-(4-p hényl- C29H31 N5O2 481,60 2,95 482, 42 100 DAD pipérazin-1-yl)-éthyl]-1 H-indol-3- yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(5,6-Diméthoxy-1-(2-[4-(2- C30H33N5O3 511,63 2,94 512,43 100 DAD méthoxy-phényl) pipérazin-1-yl]- éthyl}-1 H-indol-3-yl)-1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridine ex IUPAC FB PM RT m/z % TRACE (Parent) (parent) (parent) (min..) 16 2-(5,6-Diméthoxy-1-{2-[4-(3- C30H30F3N5 549,60 3,22 550,36 97 DAD trifluorométhyl-phényl)-pipérazin- 02 1-yI]-éthyl}-1 H-indol-3-yi)-1 H- pyrrolo[2, 3-b]pyridine 17 _pyrrolo[2,3-b]pyridine C29H30FN50 499,59 2,99 500,39 100 DAD 2-(1-{2-[4-(4-Fluoro-phényl)- 2 pipérazin-1-yl]-éthyl}-5,6- diméthoxy-1 H-indol-3-yi)-1 H- 18 4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H31N5O4 477,56 2,69 478,41 100 ELS pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-pipérazine-1-carboxylic acid éthyl ester 19 2-(5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl- C24H29N5O2 419,53 2,58 420,40 90 DAD pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3- yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{1-[2-(4-Benzyl-pipérazin-1 -yl)- C30H33N5O2 495,63 2,83 496,43 100 DAD éthyl]-5,6-diméthoxy-1 H-indol-3- y1}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 21 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C25H31N5O3 449,55 2,57 450,44 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1yl]-éthyl}-pipérazin-1-yl)-éthanol 22 2-{1-[2-(2,6-Diméthyl-morpholinC25H30N4O3 434,54 2,68 435,42 100 DAD 4-yl)-éthyl] 5,6-diméthoxy-1 Hindol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine 23 8-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC26H30N4O4 462,55 2,68 463,40 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1y1]-éthyl}-1,4-dioxa-8-aza- spiro[4,5]decane 24 2-[5,6-Diméthoxy-1-(2-pipéridin- C24H28N4O2 404,51 2,64 405,39 95 DAD 1-yi-éthyl)-1 H-indol-3-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H32N4O3 448,57 2,63 449,44 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-pipéridin-2-yl)-éthanol 26 2 {1-[2-(3,3-Diméthyl-pipéridin-1- C26H32N4O2 432,57 2,81 433, 44 100 DAD y1)-éthyl]-5,6-diméthoxy-1 H-indol- 3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 27 2-{1-[2-(3,5-Diméthyl-pipéridin-1- C26H32N4O2 432,57 2,85 433, 44 100 DAD y1)-éthyl]-5,6-diméthoxy-1 H-indol- 3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 28 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C30H32N4O3 496,61 2,84 497,41 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthyl}-4-phényl-pipérid in-4-ol 29 245,6-Dirn éthoxy-1-[2-(4-méthyl- C25H30N4O2 418,54 2,74 419, 42 100 DAD pipéridin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3- yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H32N4O3 448,57 2,59 449,43 95 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 31 2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-pyridin- C28H30N602 482,59 2,55 483, 42 100 DAD indol-3-yl}-1 Hpipérazin--1-yl)-pyrrolo[2,éthyl]3-- 1 H- b]pyridine 32 1 '-{2-[5,6-Dim éthoxy-3-(1 H- C29H37N502 487,65 2,51 488,46 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-[1,4']bipipéridinyl 33 (1-Benzyl-pipéridin-4-yl)-{2-[5,6- C31 H35N502 509,65 2,64 510, 42 100 DAD diméthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}amine 34 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H33N502 447,58 2,54 448,43 91 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)amine 2-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C23H28N403 408,50 2,50 409,41 96 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthylamino}-2-méthyl-propan- 1-01 36 N4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C28H39N502 477,65 2,53 478,49 92 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yIJ-éthyl}-N 1, NI -diéthyl-pentane1 À4-diamine 37 Benzyl-{2-[5,6-diméthoxy-3-(1 H- C26H26N402 426,52 2,82 427,38 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthyl}-am i ne 38 N'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C25H33N502 435,57 2,52 436,45 92 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-N, N-d iéthyl-éthane-1, 2diamine 39 2-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C21H24N403 380,45 2,57 381,36 91 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthylamino}-éthanol N'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H31N502 421,54 2, 47 422,42 86 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2 yl)-indol-1- yI]-éthyl}-N,N-diméthyl-propane1,3-diamine 41 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C25H28N602 444,54 2,47 445,41 92 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-(3-im idazol-1-yl-propyl)- amine 42 2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(5- C25H30N403 434,54 2,66 435,42 95 DAD méthoxyméthyl-pyrrolid in-1 -yl)- éthyl]-1 H-indol-3-yl}-1 H- pyrrolo[2, 3-b]pyridine 43 2-{5, 6-Dim éthoxy-1-[2-(5C28H35N502 473,62 2,53 474,47 92 DAD pyrrolid in-1 -ylm éthylpyrrolidin-1y1)-éthyl]-1 H-indol-3-yl}-1 H - pyrrolo [2, 3-b] pyrid i ne 44 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H28N403 420,51 2,57 421,40 97 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-pipéridin-3-ol {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C27H36N6O2 476,62 2,46 477,46 95 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-[3-(4-méthyl-pipérazi n1-yl)-propyl]-am ine 46 N2-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H31N5O2 421,54 2,49 422,42 84 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éth yl}-N 1, N 1-d i m éthyl- propane-1,2-diamine 47 N'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC27H37N5O2 463,63 2,54 464,47 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-y1]-éthyl}-N,N-d iisopropyl-éthane- 1,2-diamine 48 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C28H37N5O2 475,63 2,53 476,48 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthyl}-[3-(2-méthyl-pipéridin-1y1)-propyl]-amine 49 2-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C22H26N4O3 394,47 2,54 395,38 96 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1y1]-éthylamino}-propan-1-ol {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C29H29N5O2 479,58 2,95 480,41 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]- amine 51 (1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C30 H33N502 495,63 2,98 496,44 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1y1]-éthyl}-pyrrolidin-2-ylméthyl)- phényl-amine 52 245,6-Dirn ét h oxy-1[2-( 5-pyri d in- C28H29N5O2 467,57 2,57 468, 41 97 DAD 3-yl-pyrrolidin 1-yl)-éthyl]-1 H- indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine 53 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H27N5O2 441,53 2,55 442,41 _ DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- 95 y1]-éthyl}-(2-pyrid in-2-yl-éthyl)- amine 54 4-Benzyl-1 -{2-[5,6-d iméthoxy-3- C31H34N403 510,64 2,89 511, 41 100 DAD (1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-ol {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C27H35N5O2 461,61 2,51 462,46 94 DAD pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2 yl)-indol-1 yl]-éthyl}-(3-pipéridin-1-yl-propyl)- amine 56 N'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C30H35N502 497,64 3,11 498,43 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indo1-1- yl]-éthyl}-N-éthyl-N-m-tolyléthane-1,2-diamine 57 2-(5, 6-Dim éthoxy-1-{2-[4-(4- C30H33N5O3 511,63 2,96 512,43 100 DAD méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthyl}-1 H-indol-3-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyrid ine 58 2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(4C31H35N5O2 509,65 2,91 510,42 100 DAD phenéthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]- 1 H-indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine 59 2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-pyrid in- C28H30N602 482,59 2,48 483, 42 94 ELS 4-yi- indol-3-yl}-1H--1-yl)-pyrrolo[2,éthyl]3-1 H- b]pyridine 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C29H31N5O3 497,60 2,85 498,39 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthyl}-pipérazin-1-yl)-phenol 61 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H22N8O2 454,49 2,55 455,36 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthyl}-purin-6-yl-am ine 62 N'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C26H35N5O2 449,60 2,49 450,47 92 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éth yl}-2, 2, N, N-tetra m éthylpropane-1,3-diamine 63 2-{1-[2-(4-Cyclohexyl-pipérazin- C29H37N5O2 487,65 2,77 488,45 100 DAD 1-yl)-éthyl]-5,6-diméthoxy-1 H- indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine 64 245,6-Dirn éthoxy-1-[2-(4-méthyl- C25H31N5O2 433,56 2,49 434,43 94 DAD perhydro-1,4-diazepin-1-yl)- éthyl]-1 H-indol-3-yl}-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC24H28N4O3 420,51 2,56 421,40 97 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1y1]-éthyl}-pyrrol id in-2-y!)- méthanol 66 2-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC23H28N4O3 408,50 2,60 409,40 97 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1y1]-éthylam ino}-butan-1-ol 67 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C21H24N4O2 364,449 2,70 365,30 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1y1]-éthyl}-diméthyl-amine 68 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C23H28N4O2 392,503 2,78 393,30 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- y1]-éthyl}-d iéth yl-am i ne 69 2-(5,6-Diméthoxy-1-{2-[4-(3- C31 H42N6O2 530,717 2,66 531,34 100 DAD pyrrolidin-1-yl-propyl)-perhydro- 1,4-diazepin-1-yl]-éthyl}-1 Hindol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC25H27N5O2 429,524 2,94 430,26 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indo1-1- y1]-éthyl}-(2-pyrrol-1-yl-éthyl)amine 71 [2-(1-Benzyl-pipéridin-4-yl)- C33H39N5O2 537,708 2,83 538,29 100 DAD éthyl] {2-(5,6-diméthoxy-3-(1 H- pyrrolo[2, 3-b]pyrid i n-2-yl)-i ndol-1- yl]-éthyl}-am ine 72 2-[{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C23H28N4O4 424,501 2,54 425,65 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éth yl}-(2-h yd roxy-éth yl)- amino]-éthanol 73 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC27H29N5O2 455,562 2,63 456,70 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yI]-éthyl}-méthyl-(2-pyrid in-2-yléthyl)-amine 74 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C22H26N4O2 378,476 2,61 379,59 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-éthyl-méthyl-amine N-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H31N5O2 421, 545 2,53 422,2 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-N, N', N'-trim éthyléthane-1,2-diamine 76 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C24H30N4O2 406,53 2,75 407,21 96 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1yl]-éthyl}-isobutyl-méthyl-am ine 77 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C27H29N502 455,562 2,62 456,13 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1yl]-éthyl}-éthyl-pyridin-4-ylméthyl- amine 78 {2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 HC25H32N4O4 452,555 2,71 453,26 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yl]-éthyl}-bis-(2-méthoxy-éthyl)amine 79 3-({2-[5,6-Diméthoxy-3-(1 H- C23H28N4O4 424,501 2,54 425,59 94 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1- yi]-éthyl}-m éthyl-am ino)-propane- 1,2-diol EXEMPLE 80: Trifluoroacétate de {2-[5,6-diméthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}-(2-méthoxy-éthyl)-méthylamine a) Le trifluoroacétate de {2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-indol-1-yl]-éthyl}-(2- méthoxy-éthyl)-méthyl-amine peut être préparé de la manière suivante: Le trifluoroacétate de (2-{5,6-diméthoxy-3-[1(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] - indol-l-yl}-éthyl)(2-méthoxy-éthyl)-méthyl-amine, (0,0152 g; 22,46 mol) est dissout dans une solution de potasse méthanolique (0,5 cm3; 0,1 g de potasse/cm3 méthanol) puis agité à température ambiante pendant 48 heures. Après évaporation, le résidu est repris sous agitation dans 0,7 cm3 d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acide chlorhydrique aqueux 12N (50/50 v/v). Après retour à température ambiante on ajoute de diméthylsulfoxyde (0,35 cm3) puis on purifie par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées.
On isole le trifluoroacétate de {2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl) -indol-l-yl] -éthyl}- (2-méthoxy-éthyl)-méthyl-amine, (0, 0094 g; 80 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 2,4 min., m/z = 409,24 [M+H]+ b) Le trifluoroacétate de (2-{5,6-diméthoxy-3-[1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-l-yl}-éthyl)-(2-méthoxy-éthyl)-méthyl-amine peut être préparé de la manière suivante: Dans un réacteur Weathon fond conique de 5 cm3, on place une solution de 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-]pyridine, (0,021 g; 50 mol) dans la N-méthyl pyrrolidone (0, 5 cm3) puis on ajoute le 2-méthoxy-N-méthyl amine (0,013 g; 150 mol), le carbonate de potassium (0,021 g; 150 mol). Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 70 C pendant la nuit. Après retour à température ambiante, on filtre et évapore à sec puis le résidu est repris dans le diméthylsulfoxyde et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après traitement et évaporation des fractions, on isole le trifluoroacétate de (2-{5,6diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indoll-yl}- éthyl)-(2-méthoxy-éthyl)-méthyl-amine, (0,015 g; 45 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS (Méthode B) : tr = 5,6 min., m/z= 563,35 [M+H]+ EXEMPLE 81: Trifluoroacétate de 2-[(3-{2-[5,6diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-l-yl] - éthylamino} -propyl)-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol a) Le trifluoroacétate de 2-[(3-{2-[5,6-diméthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthylamino}-propyl)-(2-hydroxyéthyl)-amino]-éthanol peut être préparé de la manière suivante: Le trifluoroacétate de 2-[[3-(2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-1-yl}-éthylamino)-propyl]-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol, (0,013 g; 17,6 mol) est dissout dans une solution de potasse méthanolique (0,5 cm3; 0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis agité à température ambiante pendant 48 heures. Après évaporation, le résidu est repris sous agitation dans 0,7 cm3 d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acide chlorhydrique aqueux 12N (50/50 v/v). Après retour à température ambiante on ajoute 0,35 cm3 de diméthylsulfoxyde puis on purifie par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées, conduisant au trifluoroacétate de 2[(3-{2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]éthylamino}-propyl)-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol, (0,005 g; 39 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 3,1 min., m/z= 482,02 [M+H]+ b) Le trifluoroacétate de 2-[[3-(2-(5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-l-yl}-éthylamino)-propyl]-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol peut être préparé de la manière suivante: Dans un réacteur Weathon fond conique de 5 cm3, on place une solution de 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H- pyrrolo[2,3-]pyridine, (0, 02 g, 50 mol) dans le N-méthyl pyrrolidone (0, 5 cm3) puis on ajoute le N-(3-aminopropyl) di-éthanol amine (0,024 g, 150 mol), le carbonate de potassium (0, 021 g, 150 mol). Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 70 C pendant la nuit. Après retour à température ambiante, on filtre et évapore à sec puis le résidu est repris dans le diméthylsulfoxyde et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après traitement et évaporation des fractions, on isole le trifluoroacétate de 2-[[3-(2-{5,6-diméthoxy-3-[1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-l-yl}éthylamino)-propyl]-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol, (0,013 g, 35 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS (Méthode B) : tr = 5 min., m/z = 636,43 [M+H] EXEMPLE 82:Trifluoroacétate de 2-(4-{3-[5, 6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-propyl}-20 pipérazin-l-yl)-éthanol a) Le trifluoroacétate de 2-(4-{3-[5,6-diméthoxy3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-propyl}-pipérazin-l-yl)éthanol peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube à hémolyse (1,3 x 10 cm), on place une solution de trifluoroacétate de 2-[4-(3-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]- indol-1-yl}-propyl)-pipérazin-1-yl]-éthanol, (0,038 g; 52,2 mol), dans une solution de potasse méthanolique (3 cm3, 0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis on agite à 20 C pendant 72 heures. Le solide formé est filtré puis purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode E). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le trifluoroacétate de 2-(4-{3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2yl)-indol-l-yl]-propyl}-pipérazin-l-yl)-éthanol, (0,022 g; 90 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 2,7 min., m/z = 464,29 [M+H]+ b) Le trifluoroacétate de 2-[4-(3-{5,6-diméthoxy-3-[1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl}-propyl)pipérazin-l-yl]-éthanol peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube à hémolyse (1,3 x 10 cm) on place une solution de 2-[1-(3-iodopropyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine, (0,04 g; 65 mol) dans le diméthylformamide (0,5 cm3) puis on ajoute successivement le carbonate de potassium (0,027 g; 195 mol) et de N-(2-hydroxyéthyl) pipérazine (0,025 g; 195 mol). Le réacteur est agité à 60 C pendant 16 heures. Apres retour à 21 C et filtration, la solution obtenue est purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le trifluoroacétate de 2-[4-(3-{5,6diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl}-propyl)-pipérazin-l-yl]-éthanol, (0,038 g, 69 %), utilisé tel quel dans l'étape suivante.
c) Le 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut 30 être préparé de la manière suivante: Dans un monocol de 50 cm3, on place le 2-[1-(3-chloro-propyl)-5, 6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (0,395 g; 753,8 moles) et l'iodure de sodium (0,169 g; 1,13 mmol) dans le méthyléthyl cétone (10 cm3) au reflux. Apres 16 heures, on ajoute de l'iodure de sodium (0,169 g; 1,13 mmol) et on maintient le reflux pendant 5 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, puis le résidu est dissout dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, transféré dans une ampoule à décanter et lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé sous pression réduite pour conduire au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (10 g, silice 20-40 m) en éluant à 10 cm3/min. avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30; v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2-[1-(3-iodopropyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4- sulf onyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, sous forme d'un solide amorphe (0, 287 g, 62%) dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=615 [M]+; m/z=460 [M - C7H7NSO2] + ; m/z=333 [460 - I] + (pic de base) d) Le 2-[1-(3-chloro- propyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1(toluène-4-sulfonyl) -lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 25 cm3 maintenu sous argon, on place une solution de 2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] (0,447 g; 998 moles) en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0, 0898 g; 2,99 mmol). On agite à 21 C pendant 10 minutes puis on ajoute le 1-bromo-3-chloro propane (0,514 g; 2,99 mmol). La réaction est conduite à cette température pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau puis extrait 3 fois avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchés sur sulfate de magnésium puis évaporés. On isole une huile que l'on triture dans l'oxyde de di- isopropyle. Le solide formé est filtré. On isole le 2-[1-(3-chloro-propyl) -5,6diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, sous forme d'un solide blanc (0,395 g; 75,5 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) . 2,30 (s: 3H) ; 2,31 (mt: 2H) ; 3,66 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,74 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,41 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,79 (s: 1H) ; 6,96 (s: 1H) ; 7,21 (s: 1H) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz: 2H) ; 7,32 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,51 (s: 1H) ; 7,58 (d, J = 8,5 Hz: 2H) ; 7,96 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8, 37 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=523 [M]+; m/z=368 [M - C7H7NS02] + (pic de base) Le 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-l-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine a été préparé comme décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 83: Trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-l-[3-(4-méthyl-perhydro1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-25 yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-l-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4diazepin-l-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la même façon que précédemment (Exemple 82a), mais à partir de trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-1-[3-(4-méthylperhydro-1,4diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl}-1(toluène-4-sulfonyl)-1H pyrrolo[2, 3-b]pyridine, (0,053 g, 63,9 mol). On obtient ainsi le trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-l-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-lyl)-propyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,023 g, 45 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 2,8 min. m/z = 448,30 [M+H]+ b) Le trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-1-[3-(4méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la même façon que précédemment (Exemple 82b), mais à partir de 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,04 g, 65 mol), de carbonate de potassium (0,027 g; 195 mol) et de 1-méthylhomopipérazine (0,022 g; 195 mol), on obtient le trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-1-[3-(4-méthylperhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)1H pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,053 g; 98 %) utilisé tel quel dans l'étape suivante.
c) Le 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulf onyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon l'exemple 82c.
EXEMPLES 84 À 87
Etape 1: alkylation Les amines spécifiées dans le tableau ci-dessous sont pesées et placées en solution dans le diméthylformamide (concentration de 120 moles dans 0,5 cm3 de diméthylformamide).
Exemple nom Formule PM poids brute (g/mol) (mg) 84 morpholine C4H9NO 87,12 10,450 4-pipéridino- ClOH2ON2 168,28 20,190 pipéridine 86 4-pipéridine C7H15NO 129,2 15,500 éthanol Exemple nom Formule PM poids brute (g/mol) (mg) 87 3-hydroxy- C5H11NO 101,15 12,140 pipéridine Dans des réacteurs adaptés à la synthèse parallèle, on distribue 0,5 cm3 de chaque solution d'amine puis on ajoute le carbonate de potassium (de 0, 017 g par puits) et enfin on distribue 40;mol par réacteur de 2-[1-(3iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine (exemple 82c) en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3). Le réacteur calypso est fermé puis placé sous agitation orbitalaire à 50 C pendant 16 heures. Après retour à 20 C, les solutions obtenues ci-dessus sont purifiées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après évaporation, pesée, dilution et analyse par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A), on isole les composés attendus que l'on engage dans l'étape suivante.
Etape 2: déprotection Chaque composé obtenu précédemment est traité par 1 cm3 d'une solution de potasse méthanolique (0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) pendant 48 heures à 21 C. Les solutions sont évaporées sous pression réduite puis les solides obtenus dissout dans le diméthylsulfoxyde (0,5 cm3). On ajoute aux solutions ainsi obtenues 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 5M puis les composés obtenus sont purifiées par deux chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse successives (Méthode E). Après traitement des fractions et analyse par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A), on identifie et caractérise les composés suivants: Ex NAME FB PM RT m/z % (g/mol (min. ) )
84 2-[5,6-diméthoxy-1-(3- C24H28N403 420,51 2,66 421,69 100 morpholin-4-yl-propyl)- 1H-indol-3-yl]-1H- pyrrolo [2, 3 -b] pyridine 1'-{3-[5,6-diméthoxy-3- C30H39N502 501,67 2,56 502,14 96 (1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-l- yl] -propyl} [1,4']bipipéridinyl 86 2- (1-{3-[5,6-diméthoxy- C27H34N403 462,59 2,64 463,08 100 3 - (1H-pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-2-yl)-indol-1yl]-propyl}-pipéridin-4- yl)-éthanol 87 1-{3-[5,6-diméthoxy-3- C25H30N403 434,54 2,61 435,12 100 (1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-1yl]-propyl}-pipéridin-3- ol EXEMPLE 88: 2-[5,6-Diméthoxy-l-(2-méthoxy-éthyl)-iH-indol-3-yl]-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine a) Le 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé de la manière 5 suivante: A une solution de 3,1 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3; 1,78 M) on ajoute 0,080 g du 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-méthoxy-éthyl)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 50 C pendant 4 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé deux fois avec 3 cm3 de méthanol, puis 5 fois avec 5 cm3 d'eau. Le solide est séché à l'étuve (35 C) sous vide. On obtient ainsi 0,019 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 3,29 (s: 3H) ; 3, 73 (t, J = 5 Hz: 2H) 3,87 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,37 (t large, J = 5 Hz: 2H) ; 6,79 (s large: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,22 (s: 1H) ; 7,44 (s: 1H) ; 7,87 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 7,87 (s: 1H) 8,03 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,79 (s large 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=351 [M+H] + (pic de base) b) Le 2-[5,6diméthoxy-l-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,1 g de 2-[5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine dans 2,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 0,01 g d'hydrure de sodium (à 60 %). L'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes. On ajoute 0,023 cm3 de bromoéthylméthyléther. Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 3 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane, comme gluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,082 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2méthoxyéthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (EI) :m/z=505 [M]+; m/z=350 (pic de base) Le composé 2(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 89: 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] 5 pyridin-2-yl)-indol-lyl]-éthanol a) Le 2- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-l-yl]-éthanol est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,18 g du 2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]- indol-l-yl}-éthanol dans 10 cm3 de méthanol, à une température voisine de 20 C, est ajouté 1,65 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé deux fois avec 3 cm3 de méthanol, puis 5 fois avec 5 cm3 d'eau. Le solide est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 95/05 en volumes comme éluants). On obtient 0, 045 g du 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)indol-1-yl]-éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 3,80 (mf: 2H) ; 3,87 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,26 (t large, J = 5,5 Hz: 2H) ; 5,00 (mf: 1H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,19 (s: 1H) ; 7,45 (s: 1H) ; 7,87 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 7,89 (s: 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,78 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=337 [M]+ (pic de base) b) Le 2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-l-yl}-éthanol est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,46 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-(2tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulf onyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine dans 9,5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté, goutte à goutte, 1,52 cm3 de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF). Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,187 g du 2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2yl]-indol-l-yl}-éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 2,30 (s: 3H) ; 3,74 (s: 3H) ; 3,83 (mt: 2H) ; 3,88 (s: 3H) ; 4,30 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 5,00 (mf: 1H) ; 6,75 (s: 1H) ; 6,95 (s: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,25 (d large, J = 8 Hz: 2H) ; 7,31 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7, 50 (s: 1H) ; 7,58 (d, J = 8 Hz: 2H) ; 7,95 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8, 37 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H).
c) Le 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy-25 éthyl)-indol-3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,5 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans 12,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 0,049 g d'hydrure de sodium (à 60 %). L'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes. On ajoute 0,264 cm3 de 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-éthylbromure. Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 25 cm3 d'eau et cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flashchromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,47 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-tertbutyldiméthylsilyloxy-éthyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo [2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=605 [M]+; m/z=450 (pic de base) Le composé 2-(5,6diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-15 sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 90:3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl)-indol-1yl]-propanol a) Le 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2yl)-indol-l-yl]-propanol est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 0,24 g du 3- [5, 6-diméthoxy-3- (1(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]propanol et d'une solution de 9,3 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3; 1,78 M). Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/ méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,103 g du 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl)-indol-l-yl]-propanol dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,99 (mt: 2H) ; 3,48 (mt: 2H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,92 (s: 3H) ; 4,27 (t large, J = 7 Hz: 2H) ; 4,66 (t large, J = 5 Hz: 1H) ; 6,78 (d, J 2868422 96 = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,17 (s: 1H) ; 7,45 (s: 1H) ; 7,87 (s: 1H) ; 7,87 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,73 (mf: IH).
Spectre de Masse (EI) :m/z=351 [Mi + (pic de base) b) Le 3-{5,6-diméthoxy3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-l-yl}propanol et le 2- [5, 6-diméthoxy-1- (3-fluoropropyl) -indol-3-yl] -1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sont préparés en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89b mais à partir de 0,605 g du 2-[5,6-diméthoxy-l-(3-tert-butyldiméthylsilyloxy-propyl)-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine et de 1,95 cm3 de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF).
Après purification par flash-chromatographie (silice,dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,243 g du 3-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]- indol-1-yl}-propanol dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (EI) : m/z=505 [M]+ (pic de base) et 0,046 g du 2-[5,6diméthoxy-l-(3-fluoropropyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (EI) :m/z=507 [MF' (pic de base) c) Le 2-[5,6-diméthoxyl-(3-tert-butyldiméthylsilyloxypropyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 0,285 cm3 du 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-propylbromure et 0,5 g de 2-[5,6-diméthoxylH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0, 049 g d'hydrure de sodium (à 60 %). Après purification par flashchromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,605 g du 2-[5,6-diméthoxy-l-(3-tertbutyldiméthylsilyloxy-propyl)-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=619 [M]+ (pic de base) Le composé 2-(5,6diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 91: 2-[1-(3-Fluoro-propyl)-5,6-diméthoxy-lH-10 indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine Le 2-[1-(3-fluoro-propyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 0,042 g du 2-[5,6-diméthoxy-l-(3-fluoropropyl)-indol3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,63 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,008 g du 2-[1-(3fluoro-propyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,22 (dt, J = 26 et 6,5 Hz: 2H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,33 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 4,52 (dt, J = 48 et 6, 5 Hz: 2H) ; 6,80 (d large, J = 2 Hz: 1H) ; 7,04 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,18 (s: 1H) ; 7,45 (s: 1H) ; 7,88 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 7,89 (s: 1H) ; 8,14 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,78 (s large: 1H).
Spectre de Masse (EI) :m/z=353 [M] + (pic de base) EXEMPLE 92: Acide 3-[5, 6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl)-indol-l-yl]-propionique: a) L'acide 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-l-yl] -propionique est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 1 g du 3-[5,6-diméthoxy-3-(1-(toluène-4sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-l-yl]-propionate de méthyle et d'une solution de 74 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3; 1,78 M. On obtient 0,601 g d'acide 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propionique dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,82 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,44 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,78 (d large, J = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,22 (s: 1H) ; 7,44 (s: 1H) ; 7,86 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 7,87 (s: 1H) ; 8,13 (dd large, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,78 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=365 [MI' (pic de base) b) Le 3-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-l-yl}-propionate de méthyle est préparé de la manière suivante: A une solution de 1 g de 2-(5,6-diméthoxylH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté, goutte à goutte, 0,34 g de carbonate de potassium et 0,243 cm3 d'acrylate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie (silice, dichlorométhane comme éluant, argon), les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g du 3-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl]-indol-l-yl}-propionate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : IE: m/z=533 [M]+ (pic de base), m/z=378 Le composé 2-[5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon le 10 procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 93: 3-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl] -1-morpholin-4-yl-propan-l-one Le 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1-morpholin-4-yl-propan-l-one est préparé de 15 la manière suivante: A une solution de 0,035 g d'acide 3-[5,6-diméthoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl)-indol-l-yl]propionique dans 3 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,036 g de O-(1H-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tétraméthyluronium hexafluorophosphate. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 1 heure. 0,01 cm3 de morpholine puis 0,017 cm3 de diisopropyléthylamine sont ajoutés. Après 3 heures d'agitation à la même température, 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,025 g du 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 2868422 100 2-yl)-indol-1-yl]-1-morpholin-4-yl-propan-1-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, S en ppm) : 2,90 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; de 3,30 à 3,55 (mt: 8H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,47 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,19 (s: 1H) ; 7, 44 (s: 1H) ; 7,86 (s: 1H) ; 7,87 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,78 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=434 [MI + (pic de base) EXEMPLE 94: 2-[5,6Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-1-(4-hydroxypipéridin-l-yl)-éthanone a) Le 2- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-1- yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,2 g d'acide 2-[5,6diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-l-yl]- acetique et de 0,07 g du 4-hydroxypipéridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,096 g du 2-[5,6-diméthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-l-yl)éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) de 1,20 à 1,55 (mt: 2H) ; de 1,70 à 1,95 (mt: 2H) 3,12 et de 3,20 à 3,45 (respectivement t large, J = 11Hz et mt: 2H en totalité) ; de 3,75 à 4,00 (mt 2H) ; 3,78 (mt: 1H) ; 3,84 (s: 3H) ; 3,91 (s 3H) ; 4,81 (d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 5,21 (AB limite, J = 16,5 Hz: 2H) ; 6,79 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,10 (s: 1H) ; 7,46 (s 1H) ; 7,76 (s: 1H) ; 7,88 (dd, J = 8 et 1,5 Hz 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,76 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=434 [M]+ (pic de base) b) L'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 2-yl)-indol-1-yl]-acetique est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 1 g du 2-{5,6-diméthoxy-3-[1- (toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-l-yl}-acétate de tert-butyle et d'une solution de 73 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3; 1,78 M). On obtient 0,701 g de l'acide 2-[5,6diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-acetique dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=351 [M]+ (pic de base) c) Le 2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl]-indol-1-yl}-acétate de tertbutyle est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 1,91 g du bromoacétate de tert-butyle et de 4 g de 2-(5,6diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 4,5 g du 2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl]-indol-l-yl}-acétate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z=562 [M+H] + (pic de base) EXEMPLE 95: 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin2-yl)-indol-l-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone Le 2-[5,6-diméthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,2 g de l'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-l- yl]-acetique et de 0,061 g de thiazolidine. On obtient 0,133 g du 2-[5,6- 2868422 102 diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-1thiazolidin-3-yl-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, 8 en ppm) : 3,16 (mf: 2H) ; de 3,85 à 3,95 (mt: 2H) ; 3,86 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,66 (s large: 2H) ; 5,16 (s: 2H) ; 6,72 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 7,01 (dd, J = 8 et 4,5 Hz: 1H) ; 7,11 (s: 1H) ; 7,49 (s: 1H) ; 7,76 (s: 1H) ; 7,86 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,13 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,45 (mf: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=422 [M]+ (pic de base) EXEMPLE 96: 4-{[5,6Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-acetyl}-1-méthylpipérazin-2-15 one Le 4-{[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-acetyl} -1-méthyl-pipérazin-2-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,1 g de l'acide 2-[5,6diméthoxy-3-(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-l-yl]-acetique et de 0,039 g du 1- méthyl-pipérazin-2-one. On obtient 0,088 g du 4-{[5,6-diméthoxy-3-(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-acetyl}-l-méthyl-pipérazin-2-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm). A température ambiante, nous observons un mélange de rotamères 50/50.
* 2,94 et 2,96 (2 s: 3H en totalité) ; 3,39 et 3,54 (2 mts: 2H en totalité) ; 3,75 et 3,91 (2 mts: 2H en totalité) ; 3,85 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,07 et 4,34 (2 s larges: 2H en totalité) ; 5,25 et 5,30 (2 s larges: 2H en totalité) ; 6,79 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 7,04 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,13 et 7,15 (2 s larges: 1H en totalité) ; 7,46 (s: 1H) ; 7,71 et 7,74 (2 s: 1H en totalité) ; 7, 88 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 8,14 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,79 (mf. 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=447 [MF- (pic de base) EXEMPLE 97: 4-Chloro-2(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 4chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 2,8 g du 4-chloro-2(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine et de 25,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 1,81 g du 4-chloro-2-(5,6diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, S en ppm) : 3,86 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 3,92 (s: 3H) ; 6,73 (s: 1H) ; 7,16 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 20 7,17 (s: 1H) ; 7,46 (s: 1H) ; 7,86 (s: 1H) ; 8,09 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 12,16 (mf: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=341 [M]+ (pic de base) b) Le 4-chloro-2-(5,6diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 7,1 g du 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,10 cm3 d'iodure de méthyle. Après purification par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 5,69 g du 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéris- tiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=495 [Mi + m/z=340 (pic de base) c) Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 10 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4chloro-pyrrolo[2,3-b]pyridine, 245 cm3 de diméthylformamide anhydre et de 7,42 g de l'acide 1-tert- butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxyindol-3-boronique, sous atmosphère inerte d'argon â une température voisine de 20 C, sont ajoutés 67 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 1,34 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium. Le milieu réactionnel est chauffé â 130 C pendant 45 minutes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 7,52 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-l-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=481 [MI + ; m/z=326 (pic de base) Les composés 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloropyrrolo[2,3-b] pyridine et l'acide 1-tert-butyloxy- carbonyl-5,6-diméthoxyindol-3-boronique sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 98: 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-4-carbonitrile a) Le 2-(5,6-diméthoxy-i-méthyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo [2,3-b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la 5 manière suivante: Une suspension de 0,14g de 2-(5,6-diméthoxy-lméthyl-lH-indol-3yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-4-carbonitrile dans 1,3cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N et 5cm3 de méthanol est portée à une température voisine de 60 C pendant environ 30 minutes. Après retour au voisinage de 20 C, l'insoluble est essoré, lavé par de l'eau jusqu'à pH neutre. L'insoluble est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]. On obtient 0,05 g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-lHindol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-4-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 20 en volumes)] Rf = 0,17 Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,87 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 3,92 (s: 3H) ; 6,87 (s large: 1H) ; 7,17 (s: 1H) ; 7,44 (d large, J = 5 Hz: 1H) ; 7,49 (s large: 1H) ; 7,95 (s: 1H) ; 8,25 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 12,44 (mf: 1H) . Spectre de masse (EI) : m/z=332 [M]+ (pic de base) ; m/z=317 [M CH3] + ; m/z=289; [m/z=317 - CO] + b) Le 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante: A une suspension, dégazée à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,2g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine, de 0,084 g de cyanure de zinc, de 0,013 g de poudre de zinc dans 20 cm3 de N,N-diméthylacétamide, est ajouté 0,029 g de [1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocène]palladium(II). Le mélange réactionnel est porté ä une température voisine de 150 C pendant environ 2,5 heures. Après retour au voisinage de 20 C, le mélange réactionnel est filtré sur célite et l'insoluble est lavé par 100 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé par trois fois 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,14 g de 2(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile sous forme d'une laque dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 20 (50/50 en volumes)]= Rf 0,40 Spectre de Masse (EI) : m/z=486 [MLF; m/z=331 [M - C7H7O2S] + (pic de base) ; m/z=316 [331 - CH3] +. ; m/z=155 [C7H7O2S+] ; m/z=91 [C7H7+] Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit dans l'exemple 97b.
EXEMPLE 99: 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2morpholin-4-yl-30 éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 0,54 g de 4-chloro-2[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,8 g d'hydroxyde de potassium dans 18 cm3 de méthanol est portée au voisinage de 60 C pendant environ 2 heures. Après refroidissement à environ 20 C, le précipité est essoré, lavé par deux fois 3 cm3 de méthanol et trois fois 5 cm3 d'eau, puis séché à l'étuve sous pression réduite (13 kPa) à une température voisine de 40 C pendant environ 8 heures. On obtient 0, 241 g de 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3- yl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 240 C (Banc-Köfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : 2,48 (t, J = 4,5 Hz: 4H) ; 2,74 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,49 (t, J = 4,5 Hz: 4H) 3,87 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 4,32 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,71 (s: 1H) ; 7,14 (d, J = 5 Hz 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,42 (s: 1H) ; 7,92 (s 1H) ; 8,07 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 12,13 (mf: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=440 [M] + (pic de base) ; m/z=340 [M C5H10NO] + ; m/z=100 [C5H10NO] + b) Le 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-l-(2morpholin-4-yléthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 1 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine, de 0,655 g de chlorhydrate de 4-(2-chloroéthyl)morpholine, et de 1,11 g de carbonate de potassium dans 10 cm3 de diméthylformamide est chauffée au voisinage de 95 C pendant environ 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est versé sur 20 cm3 d'eau, extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases 2868422 108 organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]. On obtient 0,54 g de 4-chloro-2-[5,6diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Rf = 0,18 Spectre de Masse (EI) : m/z=594 [MF"; m/z=481 [M - C6H11NO] + ; m/z=439[M- C7H7O2S] +; m/z=326 [m/z=481 - C7H7O2S] + ; m/z=100 [C5H10NO+] (pic de base) Le 4-chloro-2-(5,6diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit dans 1' exemple 97c.
EXEMPLE 100: 2-(1-{2-[3-(4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-5,6diméthoxy-indol-l-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol a) Le 2-(1-{2-[3-(4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-5,6-diméthoxy-indol-l-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 99a: Mais à partir de 0,160 g de 2-[1-(2-{3-[4-chloro-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-5,6-diméthoxy-indol-lyl}-éthyl)-pipéridin-4-yl]-éthanol, de 0,58 g d'hydroxyde de potassium dans 10 cm3 de méthanol. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], 0,078 g de 2-(1-{2-[3-(4-chloro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy- indol-l-yl]-éthyl}- 2868422 109 pipéridin-4-yl)-éthanol sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 200 C (Köfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 6 en ppm) : de 1,00 à 1,25 (mt: 2H) ; de 1,25 à 1,40 (mt: 3H) ; 1,63 (d très large, J = 13 Hz: 2H) 1,99 (t large, J = 11,5 Hz: 2H) ; 2,70 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 2,93 (d large, J = 11,5 Hz 2H) ; 3,43 (mf: 2H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,90 (s 3H) ; 4,32 (mt: 3H) ; 6,71 (s large: 1H) ; 7,15 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,42 (s 1H) ; 7,92 (s: 1H) ; 8,07 (d, J = 5 Hz: 1H) 12,16 (mf: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=482 [M] +; m/z=142 [C$H16NO] + (pic de base) b) Le 2- [1- (2-{3- [4-chloro-l- (toluène-4-sulfonyl) -1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-5,6-diméthoxy-indol-l-yl}-éthyl)-pipéridin-4yl]-éthanol peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 0,280 g de 4-chloro-2-[1-(2-iodoéthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,061 g de carbonate de potassium, de 0,114 g de 2-pipéridin-4-yléthanol dans 30 cm3 d'acétonitrile est portée à une température voisine de 60 C. Après environ 5 heures de chauffage à cette température, 0,061 g de carbonate de potassium et 0,114 g de 2-pipéridin-4-yl-éthanol sont rajoutés et le mélange agité à cette même température pendant environ 2 heures. Après retour à une température voisine de 20 C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa), puis repris par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]. On obtient 0,16 g de 2- [1- (2-{3- [4-chloro-1- (toluène-4-sulfonyl) -1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-5,6-diméthoxy-indol-1-yl}-éthyl)-pipéridin-4yl]-éthanol sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=636 [M] +; m/z=481 [M - C7H702S] + ; m/z=142 [C$H16NO] + (pic de base) c) Le 4-chloro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-lHindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 0,760 g de 4-chloro-2-[1-(2chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,315 g d'iodure de sodium dans 70 cm3 de 2butanone est portée à reflux pendant environ 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (13 kPa), repris par 50 cm3 d'eau, et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,98 g de 4-chloro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6diméthoxy-lH-indol-3-yl]-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)] Rf = 0,71 Spectre de Masse (IE) : m/z=635 [M]+ (pic de base) ; m/z=480 [MC7H7O2S] + ; m/z=353 [480 - I] +; m/z=338 [353 - CH3] +; m/z=91 [C7H7] + d) Le 4-chloro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lHindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 1 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy1H-indol-3-yl)-1-(toluene-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine et de 0, 013 g de bromure de tétrabutylammonium dans 25 cm3 de 1,2-dichloro-éthane, sont ajoutés 0,79 g d'hydroxyde de potassium et 0,61 g de carbonate de potassium. La suspension obtenue est portée au voisinage de 50 C pendant environ 5 heures. Après retour à une température voisine de 20 C et agitation à cette température pendant environ 16 heures, le mélange réactionnel est filtré sur célite; l'insoluble est lavé par trois fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé par trois fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)]. On obtient 0,62 g de 4-chloro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle 25 (50/50 en volumes)] Rf = 0,41 Spectre de Masse (1E) : m/z=543 [M]+ ; m/z=388 [M - C7H7O2S] + (pic de base) ; m/z=91 [C7H7] + Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy- lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-30 sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit dand l'exemple 97c.
EXEMPLE 101: 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine a) Le 4-chloro-2-{5,6diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-5 1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100a: Mais à partir de 0,2 g de 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine et de 0,65 g de d'hydroxyde de potassium dans 7 cm3 de méthanol. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], 0,05 g de 4-chloro-2-{5,6diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 192 C (Köfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,16 (s: 3H) ; 2,33 (mf: 4H) ; de 2,40 à 20 2,55 (mt: 4H) ; 2,74 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,30 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,71 (s large: 1H) ; 7,15 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,43 (s: 1H) ; 7,93 (s: 1H) ; 8,08 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 12,14 (mf: 25 1H).
Spectre de Masse (IE) :m/z=453 [M]+; m/z=113 [C6H13N2] + ; (pic de base) m/z=70 [C4H$N] + b) Le 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100b: Mais à partir de 0, 98 g de 4-chloro-2-[1-(2-iodoéthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,21 g de carbonate de potassium et de 0,31 g de 1-méthyl- pipérazine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 0,52 g de 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4méthylpipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z=607 [M]'; m/z=452 [M - C7H7O2S] + m/z=113 [C6H13N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H$N] + EXEMPLE 102: 2-{5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazinl-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4carbonitrile Le 2-{5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-20 carbonitrile peut être préparé de la manière suivante: A une suspension, dégazée à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,3 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-lméthyl1H-indol-3-yl)-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine, de 0, 104 g de cyanure de zinc, de 0,016 g de poudre de zinc dans 20 cm3 de N,N-diméthylacétamide, est ajouté 0,036 g de [1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocène]palladium(II). Le mélange réactionnel est porté à une température voisine de 150 C pendant environ 1 heure. Après retour au voisinage de 20 C et agitation du mélange pendant 18 heures, le mélange réactionnel est filtré sur célite et l'insoluble est lavé par 100 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé deux fois par 100 cm3 d'eau puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]. On obtient 0,08 g de 2-{5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-lyl)-éthyl]-1H-indol3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 4carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 196 C (Köfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, ö en ppm) : 2,17 (s: 3H) ; 2,34 (mf: 4H) ; de 2,40 à 2,55 (mt: 4H) ; 2,75 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,89 (s 3H) ; 3,92 (s: 3H) ; 4, 33 (t large, J = 6,5 Hz 2H) ; 6,98 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 7,23 (s 1H) ; 7,45 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 7,49 (s: 1H) 8,03 (s: 1H) ; 8,26 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 12,43 (s large: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=444 [M]+; m/z=113 [C6H13N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H$N] + EXEMPLE 103: 5-chloro-2-(5,6diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 5chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante Une suspension de 0,44 g de 5chloro-3-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yléthynyl)-pyridin-2-ylamine et de 0,58 g de tert-butylate de potassium dans 25 cm3 de 1-méthylpyrrolidin-2-one est chauffée à une température voisine de 70 C pendant environ 4,5 heures.
Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 40 cm3 d'eau et le pH de la suspension obtenue est amené à environ 4-5 par addition d'acide acétique glacial. Après agitation pendant environ 10 minutes, le solide est essoré, lavé par trois fois 5 cm3 d'eau puis séché à l'air. Après recristallisation dans 160 cm3 de propan-1-ol, on obtient 0,28 g de 5-chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lHindol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 282 C (Capillaire Büchi) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,84 (s: 3H) ; 3,88 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 6,76 (s large: 1H) ; 7,14 (s: 1H) ; 7,42 10 (s: 1H) ; 7,81 (s: 1H) ; 7,91 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 8,09 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 11,99 (mf: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=341 [M] + (pic de base) ; m/z=326 [M - CH3] + b) Le 5-chloro-3-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-15 yléthynyl)-pyridin2-ylamine peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 0,43 g de 5-chloro-3-éthynyl- pyridin-2-ylamine, de 0,6 g de 3-iodo-5,6-diméthoxy-1- méthyl-1H-indole (exemple 103-f), de 0,072 g d'iodure de cuivre, dans un mélange de 60 cm3 de triéthylamine et de cm3 de diméthylformamide est dégazée à l'argon pendant minutes. 0,066 g de chlorure de bis(triphényl- phosphine)palladium(II) est ajouté à la suspension précédente. Le mélange est agité au voisinage de 20 C pendant environ 6 heures; 0,075 g de 5-chloro-3-éthynyl- pyridin-2-ylamine est ajouté et le mélange agité à cette même température pendant 2 jours. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes) ]. On obtient ainsi 0,44 g de 5-chloro-3-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol3-yléthynyl)-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 192 C (Banc-Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=341 [MI' (pic de base) ; m/z=326 [M - CH3] + c) Le 5-chloro-3-éthynyl-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 1,6 g de 5-chloro-3triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine et de 1,24 g de fluorure de potassium dans 80 cm3 de méthanol est portée à reflux pendant environ 3,5 heures. Après retour à une température au voisinage de 20 C, le mélange est filtré sur célite, l'insoluble est lavé trois par 50 cm3 de méthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée par trois fois 60 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,97 g de 5-chloro-3-éthynylpyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] Rf = 0,72 Spectre de Masse (IC) : m/z=153 [M+H] + (pic de base) d) Le 5-chloro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-30 ylamine peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 2,54 g de 5-chloro-3-iodopyridin-2-ylamine, de 2,12 cm3 d'éthynyl- triméthylsilane, de 0,38 g d'iodure de cuivre, de 0,47 g de chlorure de lithium, dans 7 cm3 de triéthylamine et 75 cm3 de diméthylformamide est dégazée sous argon pendant environ 15 minutes. 0,408 g de chlorure de [1, 1'-bis (diphénylphosphino)ferrocène]palladium(II) est ajouté à la suspension précédente. Le mélange est chauffé au voisinage de 40 C pendant environ 19 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau, extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ]. On obtient 1,63 g de 5-chloro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2- ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 108 C (Banc-Köfler) Spectre de masse (IC) : m/z=225 [M+H] + (pic de base) e) Le 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 6,43 g de 5- chloro-pyridin-2-ylamine et de 12,38 g de N-iodosuccinimide dans 300 cm3 d'acide acétique glacial est chauffé au voisinage de 55 C pendant 6 heures. Après retour à une température d'environ 20 C, le mélange est agité pendant environ 18 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 400 cm3 d'eau; le pH de la suspension obtenue est ramené à environ 8 par addition d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché à 40 C sous pression réduite (13 kPa) pendant environ 3 heures. On obtient 12,35 g de 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] Rf = 0, 68 Spectre de Masse (EI) :m/z=254 [MF" (pic de base) ; m/z=127 [M - I]+; m/z=100 [127 - HCN]+ ; m/z=92 [127 - Cl]' f) Le 3-iodo-5,6-diméthoxy-l-méthyl-1H-indole peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,5 g de 5,6-diméthoxylH-indole dans 15 cm3 de diméthylformamide est ajouté 0,465 g d'hydroxyde de potassium en poudre. Une solution de 0,725 g d'iode bi-sublimé dans 15 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. Après agitation du milieu réactionnel pendant environ 3 heures à une température voisine de 20 C, 0,21 cm3 de iodométhane est ajouté goutte à goutte en maintenant à cette même température en refroidissant par un bain d'eau. Après agitation au voisinage de 20 C pendant 1,5 heure, le mélange est versé sur une solution de 1,5 g de thiosulfate de sodium dans 150 cm3 d'eau refroidie au voisinage de 5 C et agité pendant environ 10 minutes. Le précipité est essoré, lavé par cinq fois 5 cm3 d'eau refroidie au voisinage de 5 C, puis séché sous vide (13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 0,78 g de 3-iodo-5,6-diméthoxy-l- méthyl-lH-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 80-90 C avec décomposition (Banc-Köfler) Spectre de masse (EI) : m/z=317 [Mi + (pic de base) ; m/z=302 [M - CH3] + ; m/z=190 [M - I] + EXEMPLE 104: 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lHindol-3-yl)-5-fluoro-5 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 103a: Mais à partir de 0,19 g de 3-(5,6-diméthoxy-1-méthyllH-indol-3-yléthynyl)-5-fluoro-pyridin-2-ylamine, de 0,263 g de tertbutylate de potassium dans 15 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [gluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)], 0,046 g de 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-5-fluorolH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 283 C (capillaire Büchi) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 3,83 (s: 3H) ; 3,87 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 6,76 (s large: 1H) ; 7,13 (s: 1H) ; 7, 41 (s 1H) ; 7,70 (dd, J = 9,5 et 3 Hz: 1H) ; 7,80 (s 1H) ; 8,06 (dd, J = 3 et 2,5 Hz: 1H) ; 11,87 (mf: 1H).
Spectre de masse (EI) : m/z=325 [M]+ (pic de base) ; m/z=310 [M - CH3] + ; m/z=282 [M - CO] b) Le 3-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yléthynyl)-5fluoro-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante A une suspension, dégazée à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,57 g de 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-1- méthyl-lH-indole, de 0,316 g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine, de 0, 06 g d'iodure de cuivre dans 39,5 cm3 de triéthylamine et 20 cm3 de diméthylformamide, est ajouté 0,049 g de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium(II) et le mélange est agité à une température voisine de 20 C pendant 18 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 150 cm3 de dichlorométhane. La solution organique est lavée par cinq fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,14 g de 3-(5,6-diméthoxy-lméthyl-lH-indol-3-yléthynyl)-5-fluoro-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)] Rf = 0,28 Spectre de Masse (IC) : m/z=326 [M+H]+ (pic de base) c) Le 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparé comme dans l'exemple 103e: Mais à partir de 5 g de 5-fluoro-pyridin-2-ylamine et de 11,04 g de N-iodosuccinimide dans 250 cm3 d'acide acétique glacial. On obtient ainsi 6,1 g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 70 C (Banc-Köfler) Spectre de masse (IC) . m/z=239 [M+H] + (pic de base) d) Le 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-l-méthyl-1H-indole peut être préparé comme dans l'exemple 103c: Mais à partir de 1,71 g de 5,6-diméthoxy-l-méthyl3-triméthylsilanyléthynyl-1H-indole et de 1,04 g de fluorure de potassium dans 70 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 1 g de 3-éthynyl-5,6-diméthoxyl-méthyl-1H-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: 2868422 121 CCM silice (éluant: dichlorométhane) Rf = 0,49 Spectre de Masse (EI) : m/z=215 [M]+ (pic de base) ; m/z=200 [M - CH3] + m/z=172 [M - CO] + e) Le 5,6-diméthoxy-1-méthyl-3-triméthylsilanyléthynyl-1H-indole peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 3,81 g de 3iodo-5,6-diméthoxyl-méthyl-1H-indole, de 2,36 g d'éthynyl-triméthylsilane, de 0,457 g d'iodure de cuivre dans 150 cm3 de triéthylamine, dégazée sous argon pendant 15 minutes, est ajouté 0,421 g de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium(II). Le mélange est agité à une température voisine de 20 C pendant environ 18 heures puis chauffé au voisinage de 50 C pendant environ 24 heures. Après retour à une température voisine de 20 C, le mélange est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 150 cm3 d'eau. La phase aqueuse est ré- extraite par deux fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle; les phases organiques rassemblées sont lavées par 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Après filtration sur silice et élution par du dichlorométhane, on obtient 1,71 g de 5,6diméthoxy-lméthyl-3-triméthylsilanyléthynyl-1H-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 124 C (Banc-Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=287 [M]+ (pic de base) ; m/z=272 [M - CH3] + m/z=214 [M - SiMe3] + Le 3-iodo-5,6-diméthoxy-lméthyl-1H-indole est décrit dans l'exemple 103f.
EXEMPLE 105: 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yléthyl)-1H-indol-3-yl]-5fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1Hindol-3-yl]-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être 5 préparé de la manière suivante: A une solution de 0,83 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-(2morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-l-(toluène-4 - sul f onyl) 1H-pyrrolo [2, 3 -b] pyridine dans 100 cm3 de méthanol portée au reflux, une solution de 2,08 g d'hydroxyde de potassium dans 7 cm3 d'eau est ajoutée. Le mélange est agité 3,5 heures au reflux. Après retour au voisinage de 20 C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: acétate d'éthyle/méthanol (90/10 en volumes)].
On obtient 0,37 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol3-yl]-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 205-210 C (BancKöfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,49 (t large, J = 4,5 Hz: 4H) ; 2,73 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,61 (t large, J = 4, 5 Hz: 4H) ; 3,87 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 4,32 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,78 (s large: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,41 (s: 1H) ; 7,70 (dd, J = 9,5 et 3 Hz: 1H) ; 7,89 (s: 1H) ; 8,07 (dd, J = 3 et 2,5 Hz: 1H) ; 11,88 (mf: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=424 [M] +; m/z=100 [C5H10NO] + (pic de base) b) Le 2-[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-iH-indol-3-yl]-5-fluoro1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100b: Mais à partir de 1 g de 5-fluoro-2-[1-(2-iodoéthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,223 g de carbonate de potassium, de 0,28 cm3 de morpholine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,83 g de 2[5,6-diméthoxy-l-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-l(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 182 C (Banc-Köfler) Spectre de Masse (IC) : m/z=620 [M'+H)+ ; m/z=579 [M+H) + (pic de base) c) Le 5-fluoro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100c: Mais à partir de 2 g de 5-fluoro-2-[1-(2-chloro- éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulf onyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,85 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 de 2-butanone. On obtient ainsi 2,2 g de 5-fluoro-2-[1-(2-iodoéthyl)-5,6-diméthoxy-lHindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 176 C (Banc-Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=619 [MLF; m/z=492 [M - I]+; m/z=464 [M - C7H7O2S] + (pic de base) ; m/z=337 [464 - I]+ d) Le 5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100d: Mais à partir de 2 g de 2-(5,6-diméthoxy-lH-indol3-yl)-5-fluoro-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, de 0, 028 g de bromure de tétrabutylammonium, de 1,89 g d'hydroxyde de potassium et de 1,38 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 de 1,2dichloro-éthane. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)] , 2,05 g de 5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 150 C (Köfler) Spectre de masse (EI) : m/z=527 [M]'; m/z=372 [M - C7H7O2S] + (pic de base) e) Le 2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-5-fluoro-l(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être 20 préparé de la manière suivante: Un mélange de 3,1 g de 5-fluoro-2-iodo-l-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 2,4 g d'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-5,6-diméthoxy-lH-indole-3-boronique, 20,3 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium dans 100 cm3 de diméthylformamide est dégazé à l'argon pendant environ 15 minutes puis 0, 43 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) est ajouté. Le mélange est chauffé au voisinage de 110 C pendant environ 2 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau, extrait par trois fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois cm3 d'oxyde de diisopropyle, séché sous pression réduite (13 kPa) en présence d'hydroxyde de potassium en pastilles à une température voisine de 20 C. On obtient 2,66 g de 2-(5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-5-fluoro-l(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 218 C (Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=465 [M]+; m/z=310 [M - C7H7O2S] + (pic de base) L'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxy-lH- indole-3-boronique est préparé comme décrit dans le brevet WO 03000688A1.
f) Le 5-fluoro-2-iodo-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo 15 [2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante: A une solution, refroidie à environ -78 C, de 3,5 g de 5-fluoro-l-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température du milieu au voisinage de 75 C, 7,54 cm3 d'une solution de n-butyllihium à 1,6N dans l'hexane. Après agitation pendant environ une heure à cette même température, une solution de 6,12 g d'iode bi-sublimé dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne est coulée goutte à goutte. Après retour de la température au voisinage de 20 C, le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé trois fois par 100 cm3 d une solution aqueuse à 5 % de thiosulfate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir végétal, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 30 cm3 de dioxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois 5 cm3 de d'oxyde de diisopropyle, séché sous pression réduite (13 kPa). On obtient 3,6 g de 5-fluoro- 2-iodo-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 158 C (Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=416 [M] +; m/z=352 [M - SO2]; m/z=155 [C7H7O2S] + ; m/z=91 [C7H7] + (pic de base) g) Le 5-fluoro- l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 2,3 g de 5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine, de 3,54 g de chlorure de 4-méthyl-benzènesulfonyle, de 7,56 g d'hydroxyde de sodium dissous dans cm3 d'eau, de 0,115 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 125 cm3 de toluène est agité pendant environ 24 heures au voisinage de 20 C. Le mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle; la phase organique est lavée par trois fois 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane]. On obtient 3,85 g de 5-fluoro-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 160 C (Banc-Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=290 [M] +; m/z=226 [M SO2] +' ; m/z=155 [C7H7O2S] + ; m/z=91 [C7H7] + (pic de base) h) Le 5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être 30 préparé de la manière suivante: Un mélange de 3,8 g de 5-fluoro-3triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine et de 3,4 g de tert-butylate de potassium dans 100 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one est porté au voisinage de 130 C pendant environ 4 heures.
Après retour à une température voisine de 200C, le mélange est versé sur 1000 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et extrait par 5 fois 250 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 5 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 2,35 g de 5fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 110 C (Banc-Köfler) Spectre de masse (EI) : m/z=136 [M]+ (pic de base) ; m/z=109 [M - HCN] + i) Le 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2- ylamine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 103d: Mais à partir de 14 g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine, de 12,47 cm3 d'éthynyltriméthyl-silane, de 2,24 g d'iodure de cuivre, de 2,74 g de chlorure de lithium, de 41,33 cm3 de triéthylamine et de 2,15 g de chlorure de [1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène] palladium(II) dans 441 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane), 7,91 g de 5-fluoro-3triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 65 C (Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=208 [MF.; m/z=193 [M - CH3] + (pic de base) l'exemple Le 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2- ylamine est décrit dans 104c.
EXEMPLE 106: 2-{5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1Hindol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-{5,6-diméthoxy-l[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-5 éthyl]-1H-indol-3-yl}-5-fluoro-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 105a: Mais à partir de 0,82 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)éthyl]-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dissous dans 100 cm3 de méthanol et de 2 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 7 cm3 d'eau. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (70/30 en volumes)], 0,37 g de 2{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-lyl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 210 C (Köfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 2,16 (s: 3H) ; 2,32 (mf: 4H) ; de 2,40 à 2,55 (mt: 4H) ; 2,73 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,87 (s: 3H) ; 3,89 (s: 3H) ; 4,30 (t large, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,76 (s large: 1H) ; 7,18 (s: 1H) ; 7,42 (s: 1H) ; 7,71 (dd, J = 9,5 et 3 Hz: 1H) ; 7,88 (s: 1H) ; 8,07 (mt: 1H) ; 11,87 (mf: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=437 [M]+; m/z=113 [C6H13N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] + b) Le 2-[5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)éthyl]-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 100b: Mais à partir de 1 g de 5-fluoro-2-[1-(2-iodoéthyl)-5,6-diméthoxy-iHindol-3-yl]-1-(toluène-4- sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,223 g de carbonate de potassium, de 0,323 g de 1-méthyl-pipérazine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,83 g de 2-[5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- éthyl]1H-indol-3-yl]-5-fluoro-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 188 C (Banc-Köfler) Spectre de Masse (EI) : m/z=591 [M]'; m/z=491 [M - C4H8N] + ; m/z=436 [M - C7H7O2S] + ; m/z=113 [C6H13N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] + EXEMPLE 107: Acide [1-carboxyméthyl-5-méthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique a) L'acide [1carboxyméthyl-5-méthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6yloxy]-acétique est préparé de la manière suivante: Dans un tube à hémolyse contenant l'acétate de (5méthoxy-1-méthoxycarbonylméthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-ÎH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy} -acétique, (0,056 g; 97,1 mol), on place 0,3 cm3 d'une solution de potasse méthanolique (0,1g/cm3) puis on agite à 20 C pendant 16 heures. L'analyse chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse montre que l'attendu se forme mais n'est pas majoritaire. Les tentatives de purification réalisées à ce stade de la réaction sont infructueuses et les composés obtenus contenant tous des mélanges de produit de départ et d'attendu sont évaporés et remis en réaction avec 2 cm3 de potasse méthanolique (0, 1 g/cm3) pendant 20 heures. Le mélange réactionnel prend une couleur laiteuse. On évapore a sec et on reprend par un mélange de 1 cm3 de diméthylsulfoxyde et de 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6M. La solution ainsi obtenue est purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode C) après filtration du précipité blanc qui s'est formé.
Après évaporation des fractions, on combine les tubes contenant le composé attendu pour obtenir l'acide [1-carboxyméthyl-5-méthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique, (0,015 g; 31%) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 2,9 min [M+H]+ ; m/z =396,17 [M+H] + b) L'ester méthylique de l'acide {5-méthoxy-lméthoxycarbonylméthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétique est préparé de la manière suivante: Dans un tube à hémolyse 1,3 x 10 cm on place une solution de 5-méthoxy-3[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol, (0,043 g; mol), en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute le carbonate de potassium (0,027 g; 200 /mol) et on agite pendant 5 minutes à température ambiante. On ajoute le bromoacétate de méthyle (0,028 cm3; 300 /mol) puis on chauffe à 50 C pendant 4 heures, le contrôle CCM (éluant cyclohexane/Acétate d'éthyle 50/50 v/v) montrant que la réaction est terminée. Le mélange réactionnel est versé sur 5 cm3 d'eau distillée puis le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (15 cm3). Les extraits réunis sont lavés à l'eau (20 cm3), séchés sur sulfatede magnésium, filtrés et évaporés pour donner un composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour donner l'ester méthylique de l'acide {5-méthoxy-l-méthoxycarbonylméthyl- 3- [1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] - 1H-indol- 6-yloxy}-acétique, (0,056 g; 97 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 4,1, m/z= 578,1 [M+H]+ c) Le 5-méthoxy-3[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 100 cm3, on traite une solution de 2-(6-benzyloxy-5- méthoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,52 g; 993 mol), dans l'acétonitrile (40 cm3) par de l'iodure de triméthyl silyle (0,353 cm3; 2, 483 mmol; 2,5 eq.) à 50 C pendant 2 heures puis pendant 16 heures à 20 C. Après évaporation, le mélange réactionnel est repris dans un mélange de dichlorométhane (50 cm3) et d'eau (50 cm3) puis décanté. La phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane (250 cm3) ; les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés pour donner un composé que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (10 g, silice 35 m) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 vol/vol). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées conduisant à un solide que l'on triture dans l'oxyde de diisopropyle pour obtenir le 5-méthoxy-3-[1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol, (0,215 g; 50 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 2,30 (s: 3H) ; 3,75 (s: 3H) ; 6,75 (s: 1H) ; 6,90 (s: 1H) ; 6,93 (s large: 1H) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz: 2H) ; 7, 304 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,42 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,57 (d large, J = 8,5 Hz: 2H) ; 7,94 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,34 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,71 (s large: 1H) ; 11,08 (s large: 1H).
EXEMPLE 108: L'acide {5-méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétique a) L'acide {5méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-5 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétique est préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 100 cm3, on place une solution de (5-méthoxy-l-méthyl-3-[1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-in.dol-6-yloxy}acétate de méthyle, (0,91 g; 1,751 mmol), dans de la potasse méthanolique (74 cm3 à 1 g/cm3) sous agitation à 20 C pendant 16 heures. Après réaction, le précipité formé est filtré, rincé par du méthanol (20 cm3). Dans un Erlenmeyer de 250 cm3, on place une suspension du solide précédent dans l'eau (30 cm3) puis on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. Le solide jaune formé est trituré dans le mélange réactionnel puis filtré, rincé à l'eau ét séché sous pression réduite. On isole l'acide {5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétique, (0, 666 g; 98 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z=352 [M+H]+ (pic de base) b) L'ester méthylique de l'acide {5-méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétique est préparé de la manière suivante.
Dans un tricol de 25 cm3 sous argon, on place une solution de 5-méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol, (0,558 g; 1,247 mmol) en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,045 g; 1,49 mmol) et on agite pendant 10 minutes à température ambiante. Dès que le dégagement gazeux cesse, on ajoute goutte à goutte le bromoacétate de méthyle (0,142 cm3; 1,496 mmol) puis on laisse agiter à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau distillée puis le solide formé est filtré et lavé à l'eau. (30 cm3). Le solide est dissout dans le dichlorométhane (150 cm3) puis la solution ainsi obtenue est lavée à l'eau distillée (50 cm3), séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite, conduisant au {5-méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétate de méthyle, sous forme d'une huile de couleur marron (0,5 g; 77 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 4,1 min; m/z= 520,13 [M+H+) c) Le 5-méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 250 cm3 et à 20 C, on place une solution de 2(6-benzyloxy-5-méthoxy-l-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine (1,5 g; 2,79 mmol) dans l'acétonitrile (120 cm3) puis on ajoute goutte à goutte l'iodure de triméthyl silyle (0,956 cm3; 6,97 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 4 heures puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans le dichlorométhane (200 cm3) puis lavé à l'eau distillée (1 x 200 cm3). Les extraits sont réunis, lavés avec de l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite, pour conduire au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur cartouche de silice (AIT FlashSmart Pack, BP-0610300-093, 50 g silice), en éluant à 15 cm3/min avec un mélange dichlorométhane/Acétate d'éthyle (95/5 v/v). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et évaporées pour donner le 5-méthoxy-l-méthyl-3-[1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol (0,87 g; 70 %) sous forme d'une meringue ocre utilisé telle quelle pour l'étape suivante.
d) Le 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluêne-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 25 cm3 placé sous argon, on place une solution de 2-(6benzyloxy-5-méthoxy-lH-indol-3-yl)1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1 g, 1,9 mmol) dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,063 g; 2, 101 mmol) et on laisse agiter pendant 15 minutes. Quand le dégagement gazeux cesse, on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (0,131 cm3, 2, 101 mol) puis on laisse réagir à 21 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau distillée, puis extrait par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite. Le composé d'évaporation est trituré dans l'oxyde de diisopropyle. Le composé solide pulvérulent ainsi obtenu est filtré et rincé. On isole le 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-l-méthyllH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine (0,888 g; 86 %) sous forme d'un solide de couleur beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) 2, 30 (s: 3H) ; 3,77 (s: 3H) ; 3,87 (s: 3H) 5,21 (s: 2H) ; 6,76 (s: 1H) ; 7,00 (s: 1H) 7,27 (d large, J = 8,5 Hz: 2H) ; 7,29 (s: 1H) 7,31 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,39 (t large, J = 7,5 Hz: 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz: 2H) 7,51 (s: 1H) ; de 7,55 à 7,65 (mt: 4H) ; 7,95 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,36 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H).
Le 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1Hpyrrolo [2, 3-b] pyridine a été préparé comme 5 décrit dans le brevet WO03000688A1.
Exemples 109 à 146
Préparation des réactifs: Une solution d'acide [5-méthoxy-l-méthyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]- acetique, (préparé comme à l'exemple 108), (0,228 g; 0,585 mmol), dans le diméthylformamide (3,25 cm3; Solution A) ainsi qu'une solution de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide (0,465 g, 2,25 mmol) dans le diméthylformamide (3,75 cm3; Solution C) et qu'un mélange de 1-hydroxybenzotriazole (0,206 g; 1,52 mmol) et de diméthylaminopyridine (0,015 g; 0,12 mmol) dans le diméthylformamide (3,75 cm3; Solution D) sont préparées et placées dans des réservoirs.
Chaque amine du tableau ci dessous peut être pesée et 20 diluée dans le diméthylformamide.
Tableau 1: réactif utilisés ex Entrée Nom Formule Poids Equivalent Weight Moléculaire (mg) (g/mol) 109 1 morpholine C4H9NO 87,12 3,000 13,069 2 n-(2-hydroxyéthyl)pipérazine C6H14N20 130,19 3,000 19,530 111 3 n,n-diméthyléthylenediamine C4H12N2 88,15 3,000 13,220 112 4 diéthylamine C4H11N 73,14 3,000 10,970 113 5 3-hydroxypipéridine C5H11NO 101,15 3,000 15,170 114 6 n,n,n'-triméthyléthylenediamine C5H14N2 102,18 3,000 15,330 7 1-cyclohexylpipérazine C10H2ON2 168,28 3,000 25,240 116 8 1-méthylhomopipérazine C6H14N2 114,19 3,000 17,130 117 9 4-(4-méthylpipérazino)aniline C11H17N3 191,28 3,000 28,690 118 10 Perhydropyrrolo[3,4-c] C6H8N202 140,14 3,000 21,020 pyrroledione-1, 3-cis 119 11 2-(2-méthylaminoéthyl)pyridine C8H12N2 136,2 3,000 20,430 12 1-méthylpipérazine C5H12N2 100,16 3,000 15,020 121 13 1-(2-furoyl)pipérazine C9H12N202 180,21 3,000 27,030 122 14 3-(n-acetyl-n-méthylamino) C7H14N20 142,2 3,000 21,330 ex Entrée Nom Formule Poids Equivalent Weight Moléculaire (mg) (g/mol) pyrrolidine 123 15 1-hydroxyéthyléthoxypipérazine C8H18N202 174,24 3,000 26,140 124 16 4-pipéridine éthanol C7H15NO 129,2 3,000 19,380 17 3-(aminométhyl)pyridine C6H8N2 108,14 3,000 16,220 126 18 3-méthylamino-1,2-propanediol C4H11NO2 105,14 3,000 15,770 127 19 2-Méthoxy-n-méthyléthylamine C4H11NO 89,14 3,000 13,370 128 20 Perhydropyrr0lo[3,4- C6H10N20 126,16 3,000 18,920 c]pyrrolone-1- cis 129 21 2-(méthylamino)éthanol C3H9NO 75,11 3,000 11,270 22 diéthanolamine C4H11NO2 105,14 3,000 15,770 131 23 n,n-diméthyl-n' éthyléthylène- C6H16N2 116,21 3,000 17,430 diamine 132 24 4-benzyl-4-hydroxypipéridine C12H17NO 191,28 3,000 28,690 133 25 4-(éthylaminométhyl)pyridine C8H12N2 136,2 3,000 20,430 134 26 bis(2-Méthoxyéthyl)amine C6H15NO2 133,19 3,000 19,980 27 1,1,7,7-tétraéthyldiéthylène- C12H29N3 215,39 3,000 32,310 triamine 136 28 méthyl 4-(aminométhyl) C9H12CINO2 201,65 3,000 30,250 benzoate hydrochloride 137 29 Chlorhydrate de (3aR,6aS)-2- C12H13CIN2O2 252,7 3,000 37,910 Phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-1,3-dione 138 30 Chlorhydrate de (3aR,6aS)-2- C13H15CIN202 266,73 3,000 40,010 Benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-1,3-dione 139 31 Chlorhydrate de l'ester C12H17NO3 223,27 3,000 33,490 méthylique de l'acide 4-Amino1-benzopyran-8-carboxylique 32 2-aminopyridine C5H6N2 94,12 3,000 14,120 141 33 4-aminopyridine C5H6N2 94,12 3,000 14,120 142 34 4-pipéridinoaniline C11H16N2 176,26 3,000 26,440 143 35 methyl4-(aminométhyl) C9H12CINO2 201,65 3,0 45,050 benzoate hydrochloride 144 36 2-amino-3-hydroxypyridine C5H6N20 110,12 3,000 37,66 37 2-amino-3-méthylpyridine C6H8N2 108,14 3,000 37,00 146 38 m-anisidine C7H9NO 123,16 3,000 42,12
PREPARATION DES AMINES NON COMMERCIALES UTILISEES
Préparation du Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrroledione-1,3-cis (Exemple 118) : a) Le perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione-cis est 5 préparé de la manière suivante: Dans un autoclave de 1000 cm3, on place une solution de 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (11,5 g; 49,9 mmol) dans l'éthanol (200 cm3) puis on ajoute le palladium sur charbon (5 % ; 2 g; 0,9 mmol). Après avoir purgé le réacteur à l'aide d'azote, on place l'autoclave sous 58 bars d'hydrogène à 70 C pendant 16 heures. Après retour à 20 C, filtration et lavage du catalyseur, on évapore sous pression réduite puis on recristallise le solide obtenu dans le méthanol (100 cm3) et on sèche sous pression réduite à poids constant. On isole le perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1, 3-dione, (3,6 g) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de Fusion: 222 C (Köfler) b) Le 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 1000 cm3, on place une suspension de 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (107,7 g; 395 mmol) dans l'éthanol que l'on tiédit tout en ajoutant une solution aqueuse 4N d'hydroxyde de sodium (200 cm3). Le mélange réactionnel est agité 30 minutes puis évaporé sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange d'eau {100 cm3) et d'acétate d'éthyle (300 cm3) que l'on acidifie à pH 4 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 4N (100 cm3). Après décantation et extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 200 cm3), les extraits organiques sont réunis, lavés par de la saumure (100 cm3), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol (100 cm3) puis 7,5 g du solide obtenu sont recristallisés dans l'acétonitrile (25 cm3). Le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'acétonitrile (5 cm3) puis séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 5-benzyl-tétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione (5,8 g), dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de Fusion: 158 C (Köfler).
c) Le 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 2000 cm3, on place un mélange de N-acétyl maléimide (64 g; 460 mmol) et de n-butoxyméthyl ntriméthylsilylméthyl benzylamine (128 g; 460 mmol) dans le dichlorométhane (1000 cm3) puis on refroidit le mélange réactionnel à 10 C. Tout en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacétique (0,5 cm3) . La température du mélange réactionnel augmente jusqu'à 38 C sur 15 minutes. On ajoute du carbonate de potassium (100 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 48 heures à 20 C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (silice, 40-63 m, éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 65/35 v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-acétyl-5-benzyltétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (107,7 g; 86 %), sous forme d'une huile brune que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
d) Le N-acétyl maléimide est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 1000 cm3, on place une solution de maléimide (68 g; 700 mmol) dans l'anhydride acétique (500 cm3) puis on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. Apres retour à 20 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite conduisant à une huile que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle (100 cm3). Après filtration du solide et lavage par l'acétate d'éthyle (25 cm3) et l'oxyde de diisopropyle (100 cm3), séchage sous pression réduite à poids constant, on isole le N-acétyl maléimide, (64,1 g; 65,8 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 58 C (Köfler) Préparation du perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one-cis
(Exemple 128) :
a) L'hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one est préparé de la manière suivante: Dans un autoclave de 250 cm3, on place une solution de 5-benzylhexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (7,2 g; 33 mmol) dans l'éthanol absolu (100 cm3) puis on ajoute le palladium 5 % sur charbon (1,5 g). Après avoir purgé à l'azote, on place l'autoclave sous 56 bars d'hydrogène à 70 C pendant 16 heures. Après retour à 20 C, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous pression réduite. Le composé obtenu est repris dans l'acétonitrile (15 cm3) au reflux, filtré à chaud sur papier puis cristallisé. Après cristallisation, le solide obtenu est filtré, lavé à l'acétonitrile (3 cm3) puis à l'oxyde de diéthyle (20 cm3) et enfin séché sous pression réduite à poids constant On isole l'hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (1,3 g; 31 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 145 C (Köfler) b) Le 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 1000 cm3, on place le 5-benzyl-3hydroxy-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (7 g; 30 mmol) en suspension dans le dichlorométhane (50 cm3) puis on refroidit dans un bain de glace. A 3 C, on coule lentement le triméthylsilane (7,1 g; 60 mmol). Le mélange réactionnel est homogène et est laissé à réagir à 25 C pendant 10 minutes puis on refroidit à 3 C pour couler l'acide trifluoroacétique (50 cm3). Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (100 cm3) et de soude aqueuse 4 N {50 cm3) , décanté et lavé à l'eau (100 cm3).
Apres séchage sur sulfate de magnésium, évaporation sous pression réduite, on isole une huile de couleur jaune que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (silice 40-63 m, éluant acétate d'éthyle/méthanol 90/10). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 5-benzyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (7,2 g) que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
c) Le 5-benzyl-3-hydroxy-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 500 cm3, une suspension de tétrahydrure de lithium aluminium (2 g; 55 mmol) dans le tétrahydrofuranne, refroidie à 3 C dans un bain de glace, est additionnée d'une solution de 5-benzyl-tétrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (12, 7 g; 55 mmol), {préparation décrite pour la préparation du perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 1,3-dione-cis (b)}. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 25 minutes puis on ajoute successivement de l'eau (2 cm3) , de la soude aqueuse 4 N (2 cm3) et de l'eau (6 cm3). Le solide ainsi formé est éliminé par filtration; le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite conduisant à un solide blanc que l'on triture dans l'oxyde de diisopropyle (50 cm3). Le solide formé est filtré, lavé à l'oxyde de diisopropyle (25 cm3) puis séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 5-benzyl-3-hydroxyhexahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-l-one, (7 g; 55 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 138 C (Köfler).
Exemple 137: Préparation du chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-phényl-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione a) Le chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-phényl-tétrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 250 cm3, on place une suspension de 2-phényl-tétrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione (8 g; 37 mmol), dans l'éthanol (80 cm3) puis on porte le mélange réactionnel à 70 C. La solution ainsi obtenue est traitée à chaud par de l'éthanol chlorhydrique 4,9 N (37 mmol) puis on laisse revenir à 20 C. Le solide formé est filtré, lavé à l'éthanol (10 cm3) puis par de l'oxyde de diéthyle (25 cm3), séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 2-phényltétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (6, 85g; 73,1 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 250 C (Köfler) b) Le 2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1, 3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un autoclave de 5000 cm3, on place une solution de 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrole-1,3-dione, préalablement débarrassé de son chlorhydrate par traitement à la soude 4 N, (93,2 g; 304 mmol) dans l'éthanol absolu (1200 cm3) puis on ajoute le palladium 5 % sur charbon (11 g). Après avoir purgé à l'azote, on place l'autoclave sous 64 bars d'hydrogène à 70 C pendant 12 heures. Après retour à 20 C, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous pression réduite. Le composé obtenu est trituré dans l'oxyde de diisopropyle (500 cm3) et le solide obtenu est filtré, lavé à l'oxyde de diisopropyle et enfin séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 2-phényltétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (6,6 g; 92 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 128 C (Köfler) c) Le 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1, 3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 2000 cm3, on place un mélange de phényl maleimide (77, 85 g; 450 mmol) et de n-(buthoxyméthyl)-n-(triméthylsilylméthyl)benzylamine (180 g; 450 mmol) dans le dichlorométhane (1000 cm3) puis, en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacétique (0,1 cm3). La température du mélange réactionnel augmente jusqu'à 36 C pendant les 2 heures de réaction puis on ajoute du carbonate de potassium (100 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 0,25 heure à 20 C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans l'acétone (2000 cm3) puis traitée par de l'éthanol chlorhydrique 4,9 N ( 490 mmol) et agitée à 20 C pendant 16 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétone (150 cm3) et à l'oxyde de diéthyle (250 cm3), séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 5-benzyl-2-phényltétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (129 g), que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
Exemple 138: Préparation du chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-benzyl-tétrahydropyrrolo[3,4-c] pyrrole-1,3-dione a) Le chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-benzyltetrahydro-25 pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un autoclave de 5000 cm3, on place une solution de 2,5dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione (253 g; 790 mmol) dans l'éthanol (2000 cm3) puis on ajoute le palladium sur charbon activé à 5 % (2 g; 0,9 mmol). Après avoir purgé le réacteur à l'aide d'azote, on place l'autoclave sous 59 bars d'hydrogène à 70 C pendant 16 heures. Après retour à 20 C, filtration et lavage du catalyseur, on concentre sous pression réduite jusqu'à 2000 cm3 de mélange réactionnel, puis on ajoute de l'éthanol chlorhydrique 9,6 N (90 cm3). Le solide cristallisé obtenu est filtré, puis lavé à l'éthanol (100 cm3) et à l'oxyde de diéthyle (250 cm3) et enfin séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 2-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (3,6 g) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 240 C (Köfler) b) Le 2,5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante: Dans un tricol de 2000 cm3, on place une mélange de benzyl maleimide, (70, 4 g; 376 mmol) et de n-(buthoxyméthyl)-n-(triméthylsilylméthyl)benzylamine (105 g; 376 mmol) dans le dichiorométhane (1000 cm3) puis, en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacétique (1 cm3). La température du mélange réactionnel augmente jusqu'à 33 C pendant une heure de réaction puis on ajoute du carbonate de potassium (50 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 20 C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans l'oxyde de diisopropyle (500 cm3) puis triturée jusqu'à cristallisation. Le solide formé est filtré, lavé à l'oxyde de diisopropyle (50 cm3) séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 2,5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-1,3-dione, (70 g; 58 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de Fusion: 100 C (Köfler) Dans un ensemble de réacteurs adaptés à la synthèse paralèlle on distribue successivement 0,25 cm3 de solution A {50 mmol par réacteur), 0,25 cm3 de solution B, chaque solution d'amine du tableau ci-dessus, 0,25 cm3 de solution C et 0,035 cm3 de triéthylamine. Les réacteurs sont fermés puis agités et chauffés à 88 C pendant 4,5 heures. Après retour à température ambiante, les réacteurs sont agités pendant 48 heures. Le contenu de chaque réacteur est filtré puis chaque filtrat est adsorbé sur une cartouche d'extraction sur phase solide (2 g de phase SCX par cartouche à 0,8 mmol/g, mouillage préalable au méthanol: 5 volumes; première élution méthanol 5 volumes) puis désorbé par deuxième élution méthanol/ammoniac 2M, 5 volumes. Après évaporation du méthanol ammoniacal, les composés sont dilués dans 1 cm3 de diméthylsulfoxyde et purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode C). Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse.
1. Les composés ainsi purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire. (Tableau ci-dessous).
2. Les composés issus du couplage de l'acide [5-méthoxy-l-méthyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- 1H-indol-6-yloxy]-acetique (préparé comme à l'exemple 88) et des précurseurs cités aux lignes 16, 17, 18 et 19 du tableau ci-dessus sont soumis à un cycle supplémentaire de purification par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D). Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde puis analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous).
3. Les composés issus du couplage de l'acide [5-méthoxy-l-méthyl-3-(iHpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- 1H-indol-6-yloxy]-acétique et des précurseurs cités aux lignes 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 et 35 sont soumis à un cycle de purification supplémentaire par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D). Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous).
4. Les composés issus du couplage de l'acide [5-méthoxy-l-méthyl-3-(lhpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique et des précurseurs cités aux lignes 29 et 30 sont soumis à un cycle de purification supplémentaire par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D). Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous) EXEMPLE 139: Acide 4-{2-[5-méthoxy-l-méthyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-yloxy]-acetylamino}- 1-benzopyran8-carboxylique L'ester métyhylique de l'acide 4-{2-[5-méthoxy-lméthyl-3(lh-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6yloxy]-acetylamino}-1benzopyran-8-carboxylique issu du couplage de l'acide [5-méthoxy-l-méthyl-3-(lhpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique (obtenu comme décrit dans l'exemple 88) avec le précurseur cité à la ligne 31 du tableau ci-dessus est dissous dans 1 cm3 d'une solution de potasse méthanolique (0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis agité à température ambiante pendant 16 heures. Après évaporation, le composé est dilué dans un mélange de diméthylsulfoxyde (0,75 cm3) et d'acide chlorhydrique aqueux 12N (0,25 cm3). La solution obtenue est filtrée et purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode F). On isole l'acide 4-{2-[5-méthoxy-lméthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetylamino}-1benzopyran-8-carboxylique, (0,0016 g, 30 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr = 3,5 min, m/z =526,88 [M+H+) Exemple Nom (parent) FB MW RT mlz % trace (g/mol) (min) 109 2-[5-M éthoxy-1 -méthyl-3-(1 H- C23H24N404 420,47 2,50 421,74 80 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol- 6-yloxy]-1-m orpholin-4-yl-éthanone 1 1 0 1 -[4-(2-Hydroxy-éthyl)-pipérazin-1 - C25H29N504 463,54 2,31 464, 34 63 DAD YI]-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-éthanone 111 N-(2-Diméthylamino-éthyl)-2-[5- C23H27N503 421,50 2,69 422,32 100 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-4lambda4- pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1 H-ind ol- 6-yloxy]-aceta m ide 112 N,N-Diéthyl-2-[5-Méthoxy-1-méthyl- C23H26N403 406,49 3,01 407, 31 100 DAD 3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H- indol-6-yloxy]-acetam ide 11 3 1-(3-Hydroxy-pipérid in-1 -yl)-2-[5- C24H26N404 434,50 2,58 435, 30 84 DAD Méthoxy-1-méthyl-3 (1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol6-yloxy]-éthanone 114 N-(2-Diméthylamino-éthyl)-2-[5- C24H29N503 435,53 2,24 436,35 97 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-N-méthyl-acetam ide 1-(4-Cyclohexyl-pipérazin-1-yl)-2-[5- C29H35N503 501,63 2,43 502, 39 98 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol6-yloxy]-éthanone Exemple Nom (parent) FB MW RT mlz % trace (g/mol) (min) 116 2-[5-Méthoxy-1 -méthyl-3-(1 H- C25H29N5O3 447,54 2,33 448,35 97 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yl oxy]-1 -(4-m éthyl-[1,4]diazepan- 1-yl)-éthanone 117 2-[5-Méthoxy-1 -m éthyl-3-(1 HC30H32N6O3 524,62 2,94 525,38 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-N-[4-(4-méthyl-pipérazin-1- yI)-phényl]-acetamide 118 5-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C25H23N5O5 473,49 2,58 474,29 98 DAD PYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-acetyl}-tetrahyd ropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione 119 2-[5-Méthoxy-1 -méthyl-3-(1 HC27H27N5O3 469,54 2,53 470,45 84 DAD PYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yl oxy]-N-méthyl-N-(2-pyrid in-2-yl- éthyl)-acetamide 2-[5-Méthoxy-1 -m éthyl-3-(1 H- C24H27N5O3 433,51 2,46 435,42 97 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-1 -(4-m éthyl-pipérazin-1-yl)- éth a none 121 1-[4-(Furan-2-carbonyl)-pipérazin-1C28H27N5O5 513,55 2,89 514, 41 87 DAD y1]-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 Hpyrrol o[2, 3-b]pyrid in-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-éthanone 122 N-(1-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C26H29N5O4 475,55 2,67 476, 44 78 DAD PYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-acetyl}-pyrrolid in-3-yl)-N- méthyl-acetamide 123 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]C27H33N5O5 507,59 2,45 508, 46 96 DAD pipérazin-1-yl}-2-[5-Méthoxy-1méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-éthanone 124 1-[4-(2-Hydroxy-éthyl)-pipéridin-1- C26H30N4O4 462,55 2,76 463, 45 100 DAD YI]-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol6-yloxy]-éthanone 2-[5-Méthoxy-1 -méthyl-3-(1 H- C25H23N5O3 441,49 2,50 442,41 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol- 6-yl oxy]-N-pyri d i n-3-yl m éthyl- acetamide 126 N-(2, 3-Dihydroxy-propyl)-2-[5- C23H26N4O5 438,48 2,53 439,41 100 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-N-méthyl-acetam ide 127 N-(2-M éthoxy-éthyl)-2-[5-Méthoxy- C23H26N4O4 422,48 2,83 423, 42 100 DAD 1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3- b]pyrid in-2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-Nméthyl-acetamide 128 trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-{2- C25H25N5O4 459,19 2,55 460, 08 90 DAD [5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yl oxy]-acetyl}-hexa hyd ropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one Exemple Nom (parent) FB MW RT mlz % trace (g/mol) (min) 129 trifluoroacétate de N-(2-Hydroxy- C22 H24N404 408,18 2,59 409, 06 89 DAD éthyl)-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxyl-N-méthyl-acetam ide trifluoroacétate de N,N-Bis-(2- C23H26N405 438,19 2,50 439,21 87 DAD hydroxy-éthyl)-2-[5-Méthoxy-1- méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-acetamide 131 trifluoroacétate de N-(2- C25H31 N503 449,24 2,54 450,08 98 DAD Diméthylam ino-éthyl)-N-éthyl-2-[5Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-in dol-6yloxy]-aceta m ide 132 trifluoroacétate de 1-(4-Benzyl-4- C31 H32N404 524,24 3,14 525, 83 100 DAD hydroxy-pipéridin-1-yl)-2-[5Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol6-yloxy]-éthanone 133 trifluoroacétate de N-Éthyl-2-[5- C27H27N503 469,21 2,56 470, 07 100 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- yl oxy]-N-pyri d i n-4-yl m éthylacetam ide 134 trifluoroacétate de N,N-Bis-(2- C25H30N405 466,22 2,93 467,39 100 DAD Méthoxy-éthyl)-2-[5-Méthoxy-1- méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-acetam ide trifluoroacétate de N,N-Bis-(2- C31 H44N603 548,35 2,43 549,02 90 DAD diéthylamino-éthyl)-2-[5-Méthoxy-1- méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-acetamide 136 4-({2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 HC28H26N405 498,54 3,80 499, 74 89 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-acetylam ino}-méthyl)- benzoic acid méthyl ester 137 (3aR,6aS)-5-{2-[5-Méthoxy-1- C31 H27N505 549,58 3,70 550,81 100 DAD méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-acetyl}-2phényl-tetrahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-1,3-dione 138 (3aR, 6aS)-2-Benzyl-5-{2-[5- C32H29N505 563,61 3,80 564,85 100 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yl oxy]-acetyl}-tetrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione 139 Acide 4-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3- C29H26N406 526,18 3,50 526, 88 100 DAD (1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H- indol-6-yloxy]-acetylamino}-1benzopyran-8-carboxyl iq ue 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C24H21 N503 427,20 2,87 428,13 86 DAD ' pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol6-yloxy]-N-pyridin-2-yl-acetam ide Exemple Nom (parent) FB MW RT mlz % trace (glmol) (min) 141 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C24H21 N503 427,50 2,52 428,63 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol6-yloxy]-N-pyrid in-4-yl-acetam ide 142 2-[5-Méthoxy-1 -méthyl-3-(1 HC30H31 N503 509,61 2,68 510,75 100 DAD PYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-N-(4-pipéridin-1-yl-phényl)- acetamide 143 Acide 4-({2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3- C27H24N405 484,51 3,8 485, 34 85 DAD (1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H- i ndol-6-yloxy]-acetylam ino}-méthyl)benzoicque 144 N-(3-Hydroxy-pyridin-2-yl)-2-[5- C24H21N504 443,46 2,68 444,59 83 DAD Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-acetamide 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C25H23N503 441,49 2,67 442,34 85 DAD PYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol- 6-yl oxy]-N-(3-méthyl-pyridin-2-yl)- acetam ide 146 2-[5-Méthoxy-1-m éthyl-3-(1 H- C26H24N404 456,50 3,31 457,30 84 DAD PYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol- 6-yloxy]-N-(3-Méthoxy-phényl)- acetam ide EXEMPLE 147:
* 2-[1-Méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yléthoxy)1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2morpholin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,24 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,93 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,116 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yléthoxy)-1H-indol-3-yl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : de 2,50 à 2,65 (mt: 4H) ; 2,76 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 3,60 (t large, J = 5 Hz: 4H) ; 3,79 (s: 3H) ; 3,87 (s: 3H) ; 4,16 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,73 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 6,99 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,16 (s: 1H) ; 7,42 (s: 1H) ; 7,77 (s: 1H) ; 7,82 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 8,09 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,71 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z= 407 [M]+ (pic de base) b) Le 2-[1-méthyl-5méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,24 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 24 cm3 d'acétonitrile, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, sont ajoutés 0,11 g de carbonate de potassium et 0,14 cm3 de morpholine. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 en volumes comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-1Hindol-3-yl]-1- (toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) . m/z= 561 [M+H]+ (pic de base) c) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-lH-indol-3-30 yl] -1(toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,59 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans 42 cm3 de 2-butanone, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 0,260 g d'iodure de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane comme éluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,565 g du 2-[l-méthyl-5méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2, 3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z= 601 [M]+, m/z= 446 (pic de base) d) Le 2-[lméthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,94 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol-3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 22 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 0,101 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile). Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 15 minutes. Ensuite, 0,525 cm3 de 1-chloro-2-bromoéthane est ajouté. Après 2 heures d'agitation à la même température, 0,1 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) et 0,525 cm3 1-chloro-2-bromoéthane sont de nouveau ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à cette même température pendant 20 heures. 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés, après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 35/65 en volumes comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,596 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) . m/z= 509 [M]+ , m/z= 354 (pic de base) e) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-lH-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est 10 préparé de la manière suivante: A une solution de 1,2 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6benzyloxy)-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans 90 cm3 d'acétonitrile, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 0,798 cm3 d'iodotriméthylsilane. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 4 heures. Après refroidissement, 60 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés, après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,825 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) . m/z= 447 [M]+, m/z= 292 (pic de base) Le composé 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1H-indol-3-yl] -1- (toluène4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 148: 2-{1-Méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2{l-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-lyl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,195 g du 2- [1-méthyl-5méthoxy-6-(2-(4-méthylpipérazin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,53 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,086 g du 2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, S en ppm) : 2,18 (s: 3H) ; 2,37 (mf: 4H) ; de 2,50 à 2,65 (mt: 4H) ; 2,78 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 3,83 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,17 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,77 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,46 (s: 1H) ; 7,80 (s: 1H) ; 7,86 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8, 13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,75 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z= 419 [M] +, m/z= 127 (pic de base) b) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-méthylpipérazin-4yléthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,1 cm3 de N-méthylpipérazine et de 0,27 g du 2-[1méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,197 g du 2-[l-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-méthylpipérazin-4-yl-éthoxy)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z= 573 [M]+ , m/z= 127 (pic de base) EXEMPLE 149: 1-{2-[1-Méthyl-5-méthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4-ol a) Le 1-{2-[1-méthyl-5-méthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4-ol est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,23 g du 1-{2- [1-méthyl-5méthoxy-3-(1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1Hindol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4-ol et de 1,8 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,017 g du 1-{2-[5-1-méthyl-méthoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,41 (mt: 2H) ; 1,72 (d très large, J = 12 Hz: 2H) ; 2,16 (t large, J = 11 Hz: 2H) ; 2,73 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 2,84 (mt: 2H) ; 3,45 (mt: 1H) ; 3,81 (s: 3H) ; 3, 88 (s: 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 4,55 (d, J = 4 Hz: 1H) ; 6,75 (d large, J = 2 Hz: 1H) ; 7,00 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,16 (s: 1H) ; 7,42 (s: 1H) ; 7,77 (s: 1H) ; 7,84 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 8,12 (dd large, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,73 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z= 420 [M] +, m/z= 128 (pic de base) b) Le 1-{2[1-méthyl-5-méthoxy-3-(1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4 est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,089 g de 4-hydroxypipéridine et de 0,265 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodoéthoxy)-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/ méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,234 g du 1-{2-[1-méthyl-5-méthoxy-3-(1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z= 575 [M+H]+ (pic de 15 base)
EXEMPLES 150 A 159
a) Le 2-[6-(2-iodo-éthoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution de 2-[6-(2-chloro-éthoxy) -5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridine, (0,660 g, 1,294 mol) dans la méthyle éthyle cétone (10 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,29 g; 1,941 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que la réaction est terminée. Après retour à 20 C, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans un mélange d'eau (50 cm3) et de dichlorométhane (50 cm3) que l'on décante; on lave l'extrait organique avec de l'eau (30 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche FC-10-Si-BP-Sup, 10 g silice de granulométrie 15-35 m, en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-[6-(2-iodoéthoxy)-5-méthoxy-l-méthyllH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,695 g; 89 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS: tr= 4, 0, m/z= 601,96 [M+H]+ b) Le 2-[6-(2-chloro-éthoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lHindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 50 cm3 inerté à l'argon, on place une solution de 5- méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol, (0,8 g; 1, 788 mmol) en solution dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,064 g; 2, 146 mmol). Le mélange réactionnel prend une couleur marron et on ajoute le 1-bromo-2- chloroéthane (0,308 g; 2,146 mmol). Le mélange réactionnel est agité 1,30 minutes à 20 C puis on ajoute à nouveau de l'hydrure de sodium (0,064 g; 2,146 mmol) et du 1-bromo-2-chloroéthane (2 x 0,5 cm3) . L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que la réaction est terminée. Le mélange réactionnel est dilué par de l'eau (150 cm3) et de l'acétate d'éthyle (50 cm3), extrait par de l'acétate d'éthyle (2 x 50 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite conduisant au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, FC 25 Si-BP- Sup, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 65/35 à 10 cm3/min.). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-[6-(2chloro-éthoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine attendu, (0,66 g; 72 %) sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) 2,30 (s: 3H) ; 3,75 (s: 3H) ; 3,87 (s: 3H) 4,04 (t large, J = 5 Hz: 2H) ; 4,36 (t large, J = 5 Hz: 2H) ; 6,75 (s: 1H) ; 6,99 (s: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,26 (d large, J = 9 Hz: 2H) ; 7,30 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,54 (d, J = 9 Hz 2H) ; 7,59 (s large: 1H) ; 7, 94 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,35 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H).
c) L'alkylation des Exemples 150 à 159 Dans 10 réacteurs en verre (1,3 x 10 cm), chaque amine du tableau ci-dessous est pesée et mise en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3). A cette solution, on ajoute le 2-[6-(2-iodoéthoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3- b]pyridine, (0,05 g/réacteur, 83 mol/réacteur) dans le diméthylformamide (0,5 cm3/réacteur) puis le carbonate de potassium (0,035 g/réacteur, 249 mol)/réacteur). Les réacteurs sont fermés puis placés dans un bain d'huile à 60 C pendant 4 heures 30 minutes. Le contenu de chaque réacteur est filtré puis transféré sur une cartouche d'extraction sur phase solide (Varian Mega BondElut-SCX, ref: 12256011, lgr, 6 cm3, Lot 1728002, MFG code 3102) préalablement conditionnée au méthanol (12 cm3). Les cartouches d'extraction sur phase solide sont éluées au méthanol (2 x 6 cm3) puis par du méthanol /ammoniac 2M, (2 x 6 cm3). Les fractions d'élution ammoniaquées sont réunies et évaporées pour donner les composés bruts. Les composés bruts sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (cartouche de 24 cm3 contenant 10 g de silice 40-60 m, gel au dichlorométhane) en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol en proportions variables mais adaptées à chaque cas (de 97/3 à 80/20).
Les fractions contenant les composés attendus sont réunies et évaporées conduisant aux composés intermédiaires correspondants que l'on engage dans 5 l'étape de détosylation.
Name Formula (g/ ol) Eq. W(mght g n-(2-hydroxyéthyl) pipérazine C6H14N2O 130,19 3,000 32,470 151 3-hydroxypipéridine C5H11NO 101,15 3,000 25,230 152 n,n,n'-triméthyléthylenediamine C5H14N2 102,18 3,000 25,480 153 1-(2-furoyl)pipérazine C9H12N2O2 180,21 3,000 44,940 154 3-(n-acetyl-n-méthylamino)pyrrolidine C7H14N2O 142,2 3,000 35,460 1-méthylhomopipérazine C6H14N2 114,19 3,000 28,480 156 1-hydroxyéthyléthoxypipérazine C8H18N2O2 174,24 3,000 43,460 157 3-méthylamino-1,2-propanediol C4H11NO2 105,14 3,000 26,220 158 2-Méthoxy-n-méthyléthylamine C4H11 NO 89,14 3,000 22,230 159 4-(4-méthylpipérazino)aniline C11H17N3 191,28 3,000 47,710 d) La déprotection des Exemples 150 à 159 Dans 10 tubes à hémolyse (1,3 x 10 cm) contenant les composés issus des réactions décrites plus haut, on ajoute une solution de potasse méthanolique (1,5 cm3 par tube, 0,1 g de potasse/cm3 méthanol) puis on agite à 20 C pendant 16 heures. Après évaporation sous pression réduite, on reprend les résidus dans le diméthylformamide (0,6 cm3) puis on élue les solutions ainsi obtenues sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, Ref. 19102, préalablement conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3). Après une première élution au méthanol (6 cm3), les cartouches sont éluées avec du méthanol ammoniacal 2N (5 cm3) ; l'éluat ammoniaqué est évaporé à sec. Les composés ainsi obtenus sont finalement purifiés par chromatographie sur gel de silice (Cartouches de 2 g de gel de silice, 4060 m, dichlorométhane) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniaqué 2M (95/5) à cm3/min. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés attendus. Chacun des composés est mis en solution dans le diméthylformamide (0,6 cm3) puis glué sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 0,5g, 3 cm3) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 3 cm3). Après une première élution au méthanol (4,8 cm3), les cartouches sont gluées avec du méthanol ammoniacal 2N (4,8 cm3) ; l'éluat ammoniaqué est évaporé à sec, fournissant les composés attendus que l'on caractérise par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A). Les temps de rétention et ions moléculaires sont reportés dans le
tableau suivant.
ex Nom (parent) FB MW RT M+H+ % Trace (g/mol) (min) 2-(4-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3- C25H31 N5O3 449,55 2,28 450,32 85,00 DAD (1 H-pyrrolo[2,3 b]pyridin-2-yl)- 1 H-indol-6-yloxy]-éthyl}pipérazin-1-yi)-éthanol 151 1-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C24H28N4O3 420,51 2,40 421,29 100, 00 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) 1 Hindol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-3- ol 152 N-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 HC24H31 N5O2 421,54 2,26 422,32 94, 00 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 Hindol-6-yloxy]-éthyl}-N, N', N'- triméthyl-éthane-1,2-diamine 153 Furan-2-yl-(4-{2-[5-Méthoxy-1- C28H29N5O4 499,57 2,56 500,29 74, 00 DAD méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-yl)-1 H-i ndol-6-yloxy]éthyl}-pipérazi n-1 -yl)-méthanone 154 N-(1-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3C26H31N5O3 461,57 2,45 462,32 96, 00 DAD (1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indoi-6-yloxy]-éthyl}- pyrrol id i n-3-yl)-N-m éthyl- acetamide 2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(4- C25H31N5O2 433,56 2,26 434,31 100,00 DAD méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1- yl)-éthoxy]-1 H-indol-3-yl}-1 H - py rro l o[2, 3- b] pyri d i n e 156 2-[2-(4-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl- C27H35N5O4 493,61 2,28 494,33 97, 00 DAD 3-{1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- 1 H-indol-6-yloxy]-éthyl}- pipérazin-1-yl)-éthoxy]-éthanol 157 3-({2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C23H28N404 424,50 2,32 425,28 84, 00 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H- indol-6-yloxy]-éthyl}-méthylamino)-propane-1,2-diol 158 (2-Méthoxy-éthyl)-{2-[5-Méthoxy- C23H28N403 408,50 2,47 409,28 100, 00 DAD 1-méthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]- éthyl}-méthyl-amine 159 {2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C30H34N602 510,64 2,39 511,32 100, 00 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H- i ndol-6-yloxy]-éthyl}-[4-(4-m éthyl- p i pérazin-1-yl)-p hén yl]-am i ne
EXEMPLES 160 A 164
a) Le 2-[6-(3-iodo-propoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 5 est préparé de la manière suivante: Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution de 2-[6-(3chloro-propoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,415 g; 792;mol) dans la méthyle éthyle cétone (10 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,178 g; 1,18 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'anaylse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que du produit de départ est toujours présent. On introduit de l'iodure de sodium supplémentaire (0,178 g; 1,18 mmol) et on maintient le reflux pendant 3 heures. Après retour à 20 C, on dissout le précipité dans le dichlorométhane (200 cm3) puis on lave avec de l'eau (50 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (20 cm3) ; l'insoluble est éliminé puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. On isole le 2- [6(3-iodopropoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl]-1- (toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,367 g; 75 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS tr = 4,32 min. ; m/z = 615,96 [M+H] + b) Le 2-[6-(3-chloro-propoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-1H-indol3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 50 cm3 inerté à l'argon, on place une solution de 5-méthoxy-l-méthyl-3-[1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol, (0,45 g; 1,006 mmol) en solution dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,06 g; 2,01 mmol). Le mélange réactionnel prend une couleur foncée et on ajoute le 1-bromo-3-chloro propane (0,199 cm3, 2,01 mmol). Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 20 C. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane (50 cm3) et de l'eau (100 cm3), décanté et extrait par du dichlorométhane (2 x 50 cm3) . Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite conduisant à une huile. L'huile estreprise dans l'oxyde de diisopropyle (10 cm3) puis triturée, abandonnant des cristaux. Après filtration, lavage à l'oxyde de diisopropyle et séchage sous pression réduite, on isole le 2-[6-(3-chloropropoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine, sous forme de cristaux de couleur ocre (0,415 g; 79 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) 2,27 (mt: 2H) ; 2,30 (s: 3H) ; 3,75 (s: 3H) ; 3,87 (s: 3H) ; 3,89 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 4,20 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,74 (s: 1H) ; 6,97 (s 1H) ; 7,19 (s: 1H) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz 2H) ; 7,29 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,50 (s 1H) ; 7,57 (d, J = 8,5 Hz: 2H) ; 7,93 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,34 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H).
c) L'alkylation des exemples 160 à 164 2868422 162 Dans 5 tubes hémolyse 1,2 x10 cm, on pèse les 5 amines décrites dans le tableau ci-dessous et on les place en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3). Dans 5 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) on place une solution de 2-[6-(3-iodo-propoxy)-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (81,2 mol/tube), dans le diméthylformamide (0,5 cm3/tube) à laquelle on ajoute les solutions d'amines décrites ci dessous. A l'aide d'une spatule, on ajoute le carbonate de potassium (0,035 g/tube). Les réacteurs sont fermés puis chauffés sous agitation à 65 C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le contenu de chaque réacteur est filtré et les filtrats purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (2 injections par échantillon, Méthode B). Les fractions contenant les composés attendus sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés que l'on engage dans l'étape suivante.
ex Nom Formule PM Equivalent Weight mg morpholine C4H9NO 87,12 3,010 21, 300 161 1-méthylpipérazine C5H12N2 100,16 3,000 24,410 162 4-(4-méthylpipérazino) C11H17N3 191,28 3,000 46,610 aniline 163 1-méthylhomopipérazine C6H14N2 114,19 3,000 27,830 164 1-hydroxyéthyléthoxy- C8H18N202 174,24 3,000 42,460 pipérazine d) La détosylation des exemples 160 à 164 Dans 5 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) contenant les composés obtenus précédemment, on ajoute une solution de potasse méthanolique (1,6 cm3 par tube, solution à 0,1 g de potasse pour 1 cm3 de méthanol) puis on agite à 20 C pendant 16 heures avant d'évaporer à sec. Les résidus d'évaporation sont repris dans un mélange de diméthylformamide (0,8 cm3) et d'acide acétique (0,2 cm3), puis purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (méthode B, 2 injections par échantillon). Les fractions contenant les composés attendus sont réunies puis éluées sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Cartouches Varian Mega BondElut-SCX, lgr, 6 cm3) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3). Apres élution au méthanol (2 x 6 cm3) puis élution au méthanol ammoniaqué 2M ( 2 x 6 cm3) on combine les éluats ammoniaqués que l'on évapore sous pression réduite. Les extraits secs sont repris dans un mélange de dichlorométhane et méthanol (90/10), puis filtrés sur des cartouches de silice (Thermoquest, Hypersep Silica, 0,1 g, #60300-494). Les éluats sont évaporés sous pression réduite, conduisant aux composés attendus que l'on caractérise par leur temps de rétention et pic moléculaire.
ex NAME FB MW RT M+H+ Trace % (g ö l) (m n) 160propoxy)-1H-indol-3-yl]C24H28N4O3 420,51 2,47 421,32 DAD 96 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-6(3-morpholin-4-yl- 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 1611-yl)-propoxy]-1H-indolC25H31N5O2 433,56 2,32 434,34 DAD 100 2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6[3-(4-méthyl-pipérazin- 3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine {3-[5-Méthoxy-l-méthyl- C31H36N602 524,67 2,41 525,38 DAD 100 3-(1H-pyrrolo[2,3-b] 1626-pyridinyloxy]- -211 H--[4-(4indol- méthyl-pipérazin-i-yl)- phényl] -amine 1631,4-diazepin-1 C26H33N5O2 447,58 2,31 448,36 DAD 100 2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6- [3-(4-méthyl-perhydro- yl)propoxy]-1H-indol-3-yl}- 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 1642'3-b]pyridin-2-yl)-1H- C28H37N5O4 507,63 2,33 508,37 DAD 100 2-[2-(4-{3-[5-Méthoxy-l- méthyl-3-(1H-pyrrolo indol-6-yloxy]-propyl}pipérazin-l-yl)-éthoxy]- éthanol
EXEMPLES 165 A 167
a) Le 2-{6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-lméthyl-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution 2{6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl}-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (0,145 g, 261,7 mol) dans la méthyle éthyle cétone (3 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,118 g; 785 mol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'anaylse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que du produit de départ est toujours présent. On introduit de l'iodure de sodium supplémentaire (0, 178 g; 1,18 mmol) et on maintient le reflux pendant 3 heures. Après retour à 20 C, on dissout le précipité dans le dichlorométhane (30 cm3) puis on lave avec de l'eau (10 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est repris dans l'oxyde de diisopropyle (10 cm3) ; le solide formé est éliminé puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. On isole le 2-{6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-l-méthyllH-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (0,137 g; 81%) qui est utilisé tel quel.
b) Le 2-{6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-lméthyl-lH-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 10 cm3, on place une solution de 5-méthoxy-l-méthyl-3- [1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-ol, (2,998 g; 670 mol) dans le diméthylformamide (3 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0, 603 g; 2, 01 mmol) et on agite pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel prend une couleur verte, puis on ajoute le bis(2-chloroéthyl) éther (0,235 cm3; 2,01 mmol). Le mélange réactionnel est alors agité pendant 1, 5 heure à 20 C. L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que le composé de départ est consommé. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau (30 cm3) puis extrait par du dichlorométhane (20 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite pour donner le composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Colonne Flash Silice 20- 40 m, 25g, ref: FC-25SI-BP-SUP, 10 cm3/min, cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 à 50/50). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-{6-[2(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-1-méthyl-lH-indol-3-yl}-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,145 g; 39 %) qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
c) L'alkylation des exemples 165 à 167 Dans 3 tubes à hémolyse (1,2 x 10cm) on place les amines décrites dans le tableau ci-dessous que l'on solubilise dans le diméthylformamide (1 cm3 par tube). Dans 4 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) on place une solution de 2-{6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy1-méthyl-lH-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine, (0,032 g par tube, 50 mol par réacteur) puis on ajoute chaque solution d'amine précédemment décrite ainsi que le carbonate de potassium (0,021 g; 150 mol par tube). Les réacteurs sont fermés puis chauffés à 65 C sous agitation pendant 6 heures. Après retour à 20 C, le contenu de chaque tube est filtré puis dilué par de l'acide acétique (0,2 cm3). Les solutions ainsi obtenues sont éludes sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, #19102) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3). Après une première élution au méthanol (6 cm3), les cartouches sont éluées avec du méthanol ammoniacal 2N (5 cm3) ; l'éluat ammoniaqué est évaporé à sec pour conduire aux composés attendus que l'on engage dans l'étape suivante.
Name Formula Molweight Equivalent Weight mg 1-méthylpipérazine C5H12N2 100,16 3,000 15,020 166 4-pipéridinopipéridine C10H2ON2 168,28 3,000 25,240 167 1-méthylhomopipérazine C6H14N2 114,19 3,000 17,130 d) La détosylation des Exemples 165 à 167 Dans 3 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) contenant les composés obtenus précédemment, on ajoute une solution de potasse méthanolique (1,5 cm3, solution à 0,1 g de potasse par 1 cm3 de méthanol) puis on agite chaque mélange réactionnel à 20 C pendant 16 heures. Le contenu de chaque tube est dilué par de l'acide acétique (0,2 cm3) puis déposé sur une cartouche d'extraction (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, Ref. 19102, Lot 1706002) préalablement conditionnée au méthanol (2 x 6 cm3). Après une première élution au méthanol (6 cm3), les cartouches sont éluées avec du méthanol ammoniacal 2N (2 x 5 cm3) ; l'éluat ammoniaqué est évaporé à sec puis chaque échantillon est dilué dans le diméthylsulfoxyde (0,5 cm3) et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode G).
Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés attendus. Les fractions sont déposées sur des cartouches SCX (Cartouches Varian Mega BondElut-SCX, ref: 12256011, 1 g, 6 cm3, Lot 1728002, MFG code 3102) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3).
Après élution au méthanol (2 x 6 cm3), les cartouches sont éluées au méthanol ammoniacal 2N (2 x 6 cm3) et les éluats ammoniaqués sont évaporés sous pression réduite pour donner les composés attendus caractérisés par leur temps de rétention et pic (Tableau ci-dessous) Ex Nom (parent) Formule MW Rt M+H+ % trace (parent) 165pipérazin-1-yl)-éthoxy]-éthoxy}-1H-indol-3-C26H33N503 463,58 2, 37 464 100 DAD 2-(5-Méthoxy-1-méthyl-6-{2-[2-(4-méthyl- yl)-1 H-pyrrol o[2,3-b]pyrid in e 166 1'-(2-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1 H- C31 H41 N503 531,70 2, 4 532 100 DAD pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6yloxy]-éthoxy}-éthyl)-[1,4']bipipéridinyl 167perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthoxy]- C27H35N503 477,61 2, 36 478 100 DAD 2-(5-Méthoxy-1-méthyl-6-{2-[2-(4-méthyl- ethoxy}-1 H-indol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2, 3- b]pyridine EXEMPLE 168: 2-[5-Méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-5 1Hindol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-[5-méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,102 g du 2-[5-méthoxy-6-(2-méthoxyéthoxy)- 1-méthyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash- pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 92,5/7,5 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,033 g du 2-[5méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-lH-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, 8 en ppm) : 3,39 (s: 3H) ; 3,76 (mt: 2H) ; 3,83 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,21 (mt: 2H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,04 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,17 (s: 1H) ; 7,46 (s: 1H) ; 7,80 (s: 1H) ; 7,88 (dd, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11,75 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z= 351 [M]+ (pic de base) b) Le 2-[5-méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-lHindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 0,195 g 1-bromo-2- méthoxyéthane au lieu de 1-chloro-2-bromoéthane utilisé dans l'exemple 147d et de 0,224 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy]-1H-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/ cyclohexane 80/20 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,121 g du 2-[5-méthoxy-6-(2méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z= 505 [M]+ (pic de base) EXEMPLE 169: 2-[5-Méthoxy-6-(2-hydroxy-éthoxy)-1méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-[5-Méthoxy-6-(2hydroxy-éthoxy)-1-méthyl-lH-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,5 g du 2-[5-méthoxy-6-(2-acétyloxy-éthoxy)-l-méthyl-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 8,43 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/ méthanol 95/05 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,103 g du 2[5-méthoxy-6-(2-hydroxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : de 3,75 à 3,85 (mt: 2H) ; 3,82 (s: 3H) 3,90 (s: 3H) ; 4,09 (t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 4,88 (t large, J = 5 Hz: 1H) ; 6,76 (d, J = 2 Hz 1H) ; 7,02 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,15 (s 1H) ; 7,44 (s: 1H) ; 7,79 (s: 1H) ; 7,86 (dd large, J = 8 et 1, 5 Hz: 1H) ; 8,12 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 12,24 (mf: 1H). Spectre de Masse (IE) : m/z= 337 [M] + (pic de base) b) Le 2-[5-méthoxy-6-(2-acétyloxy-éthoxy)-1-méthyl-lHindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 0,246 cm3 2-bromoéthylacétate et de 0,5 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6hydroxy]-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants), on obtient 0,506 g de 2-[5-méthoxy-6-(2-acétyloxy-éthoxy)-1-méthyl-lH-indol- 3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) . m/z= 533 [M]+ , m/z= 292 (pic de base) EXEMPLE 170: 2-(5-Méthoxy-1,6-diméthyl-lH-indol3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,028 g du 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4- sulf onyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,283 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,01 g du 2-(5-méthoxy-1, 6-diméthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 2,33 (s: 3H) ; 3,83 (s: 3H) ; 3,94 (s 3H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,35 (s large: 1H) ; 7,40 (s large 1H) ; 7,84 (s: 1H) ; 7,87 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz: 1H) ; 8,12 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) 11,78 (s large: 1H).
Spectre de Masse (ES+) . m/z= 292 [M+H]+ (pic de base) b) Le 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-lH-indol-3-yl)-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 0,1 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6(trifluorosulfonyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 3 cm3 de dioxane anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, sont ajoutés 0,012 g d'acide méthylboronique, 0,0715 g de carbonate de potassium et 0,020 g de tetrakis(triphénylphosphine)palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 24 heures.
Après refroidissement, 5 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 en volumes comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,03 g de 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z= 445 [M]+, m/z =290 (pic de base) c) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(trifluorosulfonyloxy)-1H-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] 30 pyridine est préparé de la manière suivante: A une solution de 1 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6hydroxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dans 30 cm3 de dichlorométhane, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 0 C, sont ajoutés 0,451 cm3 d'anhydride triflique et 1,35 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 3 heures. Le bain de glace est enlevé. Après retour à une température voisine de 20 C, 15 cm3 d'eau sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane comme gluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,12 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(trifluorosulfonyloxy)-1-H-indol-3-yl]-1(toluène-4- sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) . m/z= 580 [M+H]+ (pic de base) Le composé 2-[l-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 147e.
EXEMPLE 171: 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl) -éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo [2,3-b] -pyridine a) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)-éthoxy] -1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,300 g de 4-chloro-2-[l-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4méthylpipérazin-4-yléthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en [2,3-b]pyridine et de 2,22 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,169 g du ppm) : 2,17 (s: 3H) ; 2,36 (mf: 4H) ; de 2,45 à 2,60 (mt: 4H) ; 2,77 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,84 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,16 (t, J = 6,5 Hz 2H) ; 6,71 (s large: 1H) ; 7, 14 (d, J = 5 Hz 1H) ; 7,21 (s: 1H) ; 7,44 (s: 1H) ; 7,85 (s 1H) ; 8,08 (d, J = 5 Hz: 1H) ; 12,16 (mf: 1H). Spectre de Masse (IE) : m/z= 453 [M]+, m/z= 127 (pic de base) b) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-méthoxyéthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,087 cm3 de N-méthylpipérazine et de 0,25 g de 4-chloro-2-[1méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 0,303 g du 4-chloro-2-[1méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-méthylpipérazin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1(toluène-4- sulfonyl)-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (1E): m/z= 607 [MF', m/z= 127 (pic de base) c) Le 4-chloro-2-[l-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147c mais à partir de 1,15 g de 4chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,950 g d'iodure de sodium. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme gluants, argon), on obtient 1,21 g du 4-chloro-2[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z= 635 [M]+, m/z= 480 (pic de base) d) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 1,3 g de 4chloro-2- [1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-suif onyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,675 cm3 1-bromo-2-chloroéthane. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 1, 16 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z= 544 [M+ H] + (pic de base) e) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147e mais à partir de 1,8 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1H-indol3-yl]-1-(toluène- 4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,124 cm3 d'iodotriméthylsilane. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 1,3 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1Hindol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z= 482 [M+ H] + (pic de base) f) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1Hindol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 2,5 g du 4-chloro-2-(5-méthoxy-6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,335 cm3 d'iodure de méthyle. Après purification par flash- chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 2,1 g du 4-chloro-2-(1-méthyl-5-méthoxy6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) . m/z= 571 [M]+, m/z= 480 (pic de base) g) Le 4-chloro-2-(5-méthoxy6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 97c mais à partir de 2,75 g de l'acide 1-tbutyloxycarbonyl-5-méthoxy-6-benzyloxy- indol-3-boronique et de 3 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-lH-2-iodo-4- chloropyrrolo[2,3-b] pyridine. Après purification par flash- chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 2,53 g du 4-chloro-2-(5-méthoxy-6benzyloxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IE) : m/z= 557 [M]+, m/z= 466 (pic de base) Les composés 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloropyrrolo[2,3-b] pyridine et l'acide 1-tert-butyloxy- carbonyl-5 méthoxy-6-benzyloxy-indol-3-boronique sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 172: 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo [2, 3 -b] -pyridine a) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridylpipéridin-l-yl)éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,41 g du 4chloro-2[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy)-1H-indol-3yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 2,73 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,272 g du 4-chloro-2-{5-méthoxy-1-méthyl-6-[2-(4-pipéridylpipéridin-l-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : de 1,30 à 1,60 (mt: 8H) ; 1,70 (d large, J = 12 Hz: 2H) ; 2,05 (t large, J = 11 Hz: 2H) ; 2,18 (tt large, J = 12 et 3,5 Hz: 1H) ; 2,46 (mt 4H) ; 2,75 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 3,04 (d large, J = 11 Hz: 2H) ; 3,83 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 4,15 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,71 (s large: 1H) ; 7,15 (dd, J = 5,5 Hz: 1H) ; 7,20 (s: 1H) ; 7,44 (s 1H) ; 7,85 (s: 1H) ; 8,19 (d, J = 5,5 Hz: 1H) 12,14 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IE) . m/z= 521 [M]+, m/z= 195 (pic de base) b) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-pipéridypipéridin-1-yl)-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4- sulf onyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,212 g de 4pipéridinopipéridine et de 0,400 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodoéthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine. On obtient 0,415 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-pipéridylpipéridin-1-yl)-éthoxy)-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z= 676 [M+H] EXEMPLE 173: 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridine a) Le 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6-[2-(2pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,22 g du 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3b]-pyridine et de 1,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, chloroforme / méthanol/ ammoniaque aqueux (28%) 12/3/0,5 en volumes comme gluants), on obtient 0, 095 g du 4-chloro-2-{5-méthoxy-l-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)- éthoxy]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1, 70 (mt: 4H) ; de 1,70 à 2,10 (mf très étalé : 1H) ; 2,45 (mt: 4H) ; de 2, 45 à 2,55 (mt: 2H) ; 2,73 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 2,97 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 3,84 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,72 (s large: 1H) ; 7,15 (d, J = 5,5 Hz: 1H) ; 7,18 (s: 1H) ; 7,45 (s: 1H) ; 7,85 (s: 1H) ; 8,08 (d, J = 5,5 Hz: 1H) ; 12,14 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IC) : m/z= 468 [M+H]+ b) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5méthoxy-6-[2-(2-pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,100 cm3 de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine et de 0,3 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodoéthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 0,229 g du 4-chloro-2-{5méthoxy-l-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H- 2868422 177 pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z= 622 [M+H]+ (pic de base) EXEMPLE 174: 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo [2,3-b] -pyridine a) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridinéthylamino)-éthoxy]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,240 g du 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo [2,3-b]-pyridine et de 1,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/ méthanol / ammoniaque aqueux (28%) 40 / 5 / 0,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,092 g du 4chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, ö en ppm) : 1,40 (mt: 2H) ; 1,51 (mt: 4H) ; 1,88 (mf étalé : 1H) ; 2,35 (mt: 4H) ; 2,39 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 2,71 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 2,96 (t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 3,83 (s: 3H) ; 3,91 (s: 3H) ; 4,13 (t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 6,71 (s large: 1H) ; 7,15 (dd, J = 5,5 Hz: 1H) ; 7, 17 (s: 1H) ; 7,45 (s 1H) ; 7,85 (s: 1H) ; 8,08 (d, J = 5,5 Hz: 1H) ; 12,14 (s large: 1H).
Spectre de Masse (IC) : m/z= 482 [M+H]+ (pic de base) b) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridinéthylamino)-éthoxy]1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4- sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,135 cm3 de N-(2- aminoéthyl)pipéridine et de 0,3 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2- iodoéthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 0,246 g du 4-chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridinéthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (IC) : m/z= 636 [M+H] + (pic de base) EXEMPLE 175: 2-(5,7-diméthoxyl-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-(5,7-diméthoxyl-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-15 pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,31 g de 2-(5,7-diméthoxy-lméthyllH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dans 20 cm3 de méthanol sont ajoutés 3,3 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé au voisinage de 80 C pendant environ 18heures. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 100 cm3 de glace plus eau, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm3 d'eau puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane]. On obtient 0,073 g de 2-(5,7-diméthoxy-l-méthyl-lH- indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 220 C (Banc-Köfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,86 (s: 3H) ; 3, 90 (s: 3H) ; 4,01 (s: 3H) ; 6,43 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 6,71 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 6,99 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 7,01 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; 7,76 (s: 1H) ; 7,85 (d large, J = 8 Hz: 1H) ; 8,11 (dd, J = 5 et 1,5 Hz: 1H) ; 11, 74 (mf: 1H).
Spectre de Masse (EI) : m/z=307 [M]+ (pic de base) ; m/z=292 [M - CH3] + b) Le 2-(5,7-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,26 g de 2-(5,7-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans 11,5 cm3 de diméthylformamide, est ajouté, par petites portions, 0,028 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. La suspension est agitée pendant environ 1 heure au voisinage de 20 C puis 0,04 cm3 de iodométhane est ajouté. Après agitation pendant environ 18heures au voisinage de 20 C, le mélange est versé sur 100 cm3 d'un mélange glace plus eau, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,3 g de 2-(5,7-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (EI) : m/z=461 [M] + (pic de base) ; m/z=306 [M - C7H7O2S] + c) Le 2-(5,7-diméthoxy-1H-indol3-yl)-1-(toluène-4-sulf onyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 105e: Mais à partir de 2,9 g de 2-iodo-l(toluène-4-sulf onyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 2,34 g d'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-5,7-diméthoxy-1H-indole-3-boronique, 19 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium dans 63 cm3 de diméthylformamide et de 0,42 g de palladium tétrakis (triphénylphosphine) est ajouté. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 0,26 g de 2-(5,7-diméthoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluène-4sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] Rf = 0,51 Spectre de Masse (EI) : m/z=447 [M]+ (pic de base) ; m/z=292 [M - C7H7O2S] + La préparation du 2-iodo-l-(toluène-4-sulfonyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine est décrite dans le brevet WO 2003000688 Al.
d) L'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,7-diméthoxy-lH-indole-3-boronique peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 2,2 g d'ester tert-butylique de l'acide 3-iodo-5,7-diméthoxy-indole-l-carboxylique, 1,8 cm3 de tributyle borate dans 33 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à 100 C, sont ajoutés goutte à goutte 9,82 cm3 d'une solution 2,5N de nbutyllithium dans l'hexane en maintenant la température au voisinage de 100 C. Le bain refroidissant est retiré et quand la température du milieu réactionnel atteint environ -5 C, 2 g de glace sont ajoutés. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 2,34g d'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-5,7-diméthoxy-1Hindole-3-boronique sous forme d'un solide qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
e) L'ester tert-butylique de l'acide 3-iodo-5,7-diméthoxy-indole-lcarboxylique peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 1,18 g de 5,7-diméthoxy-1H-indole dans 34 cm3 de diméthylformamide est ajouté 0,94 g d'hydroxyde de potassium en poudre. Une solution de 1,71 g d'iode bi-sublimé dans 34 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. Après agitation du mélange pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, 0,062 g de 4-diméthylaminopyridine est ajouté, puis une solution de 1,82g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après agitation pendant environ 18 heures au voisinage de 20 C, le mélange est versé sur 89 cm3 d'une solution aqueuse à 0,2 % de thiosulfate de sodium. Le mélange est extrait par trois fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]. On obtient 2,2 g d'acide tert-butylique de l'acide 3-iodo-5,7-diméthoxy-indole-l-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes: CCM silice [éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] Rf= 0, 67 Spectre de Masse (EI) : m/z=403 [M]+ ; m/z=303 [M - CO2tBu] (pic de base) Le 5,7-diméthoxy-iH-indole a été préparé selon la méthode 5 décrite par P.J. Milligan et S La Berge, Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Vol.13, N 6, 1248-1 EXEMPLE 176: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 94 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 177: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple.101 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, 20 stéarate de magnésium).

Claims (48)

REVENDICATIONS
1 - Produits de formule (I): R2 R3 (I) dans laquelle: R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, 15 hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou - 0-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, - NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phényle lui- même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, 35 cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)- OR10, -N(R11) -C(=O) -R9, -N(R11) -C(=O) -OR10, -NR12R13, -C(=O) - NR12R13, -N (R11) -C (=O) -NR12R13, -S (0) n-R9, -N (R11) -S (0) n-R9, -S (0) n- NR12R13 et -N (R11) -S (0) n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, pyrrolidinyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent 35 hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle 20 ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou - 0-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8 ou carboxy libre ou estérifié, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 2868422 187 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, eu alcoxy ou un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres 25 revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8 ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle Ri représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle Rl représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que l'un représente hydrogène et les autres, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino ou alkyle éventuellement substitué, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
11 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène ou sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
12 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 30 et R6 représentent hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 35 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) 10 ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
14 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome de chlore ou de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
16 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
17 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R6 représente hydrogène, desdits produits de formule (I) les autres substituants ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres 25 revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
18 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R5 et R6 représentent hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
19 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4 et R6 représentent hydrogène et R5 représente un atome de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres 15 revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, nitro, alkyle, alcoxy, alkylthio, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, -C(=O)-R9, -C(=O)OR10, -N (Rll) -C (=O) -R9, -N (Rl1) -C (=O) -OR10, -NR12R13, -C (=O) NR12R13 et -N(R1l)-C(=O)-NR12R13, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, pyrrolidinyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent 30 hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente hydrogène, acyle, carboxy libre et estérifié, alkyle, cycloalkyle et phényle, éventuellement substitués, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux phényle et hétéroaryle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux ci- dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -0-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
21 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi 35 hydrogène, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et hétéroaryle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques, ainsi que le radical hétérocyclique que peuvent former R7 et R8 avec l'atope d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle; oxo; nitro; cycloalkyle; alcoxy; OCF3; hydroxyalcoxy; alkylthio; acyle; carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux- mêmes éventuellement substitués; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou 35 ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
22 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro [4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydro- quinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, azétidine ou quinazolinyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci- dessus alkyle, phényle et hétérocycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle; oxo; nitro; cycloalkyle; alcoxy; OCF3; hydroxyalcoxy; alkylthio; acyle; carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux-mêmes éventuellement substitués; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux- mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
23 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène les radicaux cycloalkyle, et les radicaux alkyle phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrofuran-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrolyle, benzopyrannyle, benzopyran-8-carboxylique, pyridyle, purinyle et morpholinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués 2868422 198 ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro [4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, tétrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, tous ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques que représentent R7 et R8 ou que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo; cycloalkyle; CO-alkyle; -CO-furyle; hydroxyle; alcoxy; hydroxyalcoxy; alkylthio; carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle éventuellement substitué et amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle et phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CO-alkyle et phényle lui-même éventuellement substitué; pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi carboxy libre ou estérifié, alkyle, alcoxy, hydroxyle, phénylalkyle et phényle éventuellement substitué, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié,pyridyle et dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
24 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, et
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux suivants: - hydrogène; - benzopyranne; - pyridyle lui-même éventuellement substitué par hydroxyle; - pipéridyle éventuellement substitué par alkyle lui-même éventuellement susbtitué par phényle; - purinyle; - alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle; alcoxy alkylthio; pyridyle; imidazolinyle; indolyle pyrrolyle; furyle; tétrahydrofuryle; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle et phényle lui-même éventuellement substitué par alkyle; pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle; pipéridyle lui- même éventuellement substitué par alkyle ou phénylalkyle; pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par alkyle phényle éventuellement substitué par dioxol ou carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy, pipéridyle ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle; ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisis parmi les 35 radicaux suivants: - imidazolyle; dihydropyrrolyle; 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane; thiazolyle; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione; - pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi pyridyle; amino lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle et un radical acyle et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle et amino lui-même éventuellement substitué par un radical phényle; morpholinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle; - pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo; cycloalkyle; acyle; carboxy; pyridyle; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical dioxol; phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et CF3; - pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle et pipéridyle; - diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par pyrrolidinyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux hydrogène, alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical pyrrolidinyle ou pipéridyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical pipérazinyle luimême éventuellement substitué par un radical alkyle, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants: morpholinyle; thiazolyle; diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué par un radical alkyle; 1tetrahydro-pyrrolo[3,4-clpyrrole-2-one; pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou hydroxyalcoxy; pipéridyle éventuellement substitué par hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle ou pipéridyle; les radicaux alkyle, et alcoxy renfermant au plus 4 25 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
26 - Produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente dans laquelle: R et R6 représentent un atome d'hydrogène, R1 représente alkyle renfermant au plus 2 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, 2868422 202 R2 et R3 identiques ou différents représentent -0-alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitués par -CO- NR7R8 ou -NR7R8, R4 et R5 sont tels que l'un représente hydrogène et 5 l'autre représente un atome d'halogène ou un radical cyano, R7 et R8 ayant les significations indiquées à la revendication 22 ou 23, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
27 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, étant entendu que R7 et R8 ne représentent pas tous deux hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
28 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 sont tels que soit l'un de R7 et R8 représente hydrogène ou alkyle et l'autre est choisi parmi les valeurs de R7 et R8 telles que définies à l'une quelconque des autres revendications soit R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique tel que défini à l'une quelconque
des autres revendications,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
29 - Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dont les noms suivent: 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipérazin-1-yl)-éthanol 2(1- {2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl)-indol-1yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-éthyl}[1,4']bipipéridinyl 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-éthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthylperhydro-1,4-diazepin-l- yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-iH-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3(iH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-l-yl)éthanone 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-l-yl]-acetyl}-1méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[3-(4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-lyl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2{5,6-diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxyl-méthyl-iH-indol-3-yl)-5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-lHpyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5fluoro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxyl-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazepan-l-yl)-éthanone 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy] -N-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-acetamide 2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy] -1-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-éthanone 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]pipérazin-1-yl}-2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indol-6-yloxy]-éthanone Trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-{2-[5-Méthoxy-l-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetyl}-hexahydro-pyrrolo[3,
4-c]pyrroll-one 2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-l-yl)propoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo [2,3- b]pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridylpipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidinéthylamino)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridinéthylamino)-éthoxy]-1Hindol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]10 pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 28, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
31 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 29, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
32 - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 30 et 31.
33 - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 31.
34 - Compositions pharmaceutiques telles que définies aux autres revendications contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
- Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des autres revendications caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
36 - Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
37 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
38 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, 30 IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 39 Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 40 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
41 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
42 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
43 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
44 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à prévenir ou traiter est chez un mammifère.
- Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament 2868422 208 destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
46 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
47 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
48 - Utilisation de produits de formule (I) selon la 20 revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides.
49 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
50 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro- génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du 2868422 209 cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
51 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons.
52 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
53 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
54 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
- Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
56 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
57 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une 5 quelconque des autres revendications comme inhibiteurs de IGF1R.
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JP2007505596A JP4841543B2 (ja) 2004-03-31 2005-03-30 新規なピロロ（２，３−ｂ）ピリジン誘導体、製造およびキナーゼ阻害薬の形態でのそれの医薬的使用
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
BR112012007137A2 (pt) 2009-09-30 2015-09-15 Harvard College metodos para modulacao da autofagia por meio da modulacao de produtos genicos inibidores da autofagia
CN102070638A (zh) * 2009-11-24 2011-05-25 上海药明康德新药开发有限公司 一种六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
EP3421468B1 (fr) * 2013-11-13 2020-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procédés de préparation d'inhibiteurs de réplication de virus de la grippe
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (fr) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Nouvelle molécule dbait et son utilisation
CN112961159B (zh) * 2020-03-05 2022-07-01 四川大学华西医院 氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000881A2 (fr) * 2001-06-21 2003-01-03 Leif Isaksson Nouveau procede

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150388A0 (en) * 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (fr) * 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthese de composes heterocycliques faisant appel a une technologie micro-onde
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000881A2 (fr) * 2001-06-21 2003-01-03 Leif Isaksson Nouveau procede

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