DE60313474T2

DE60313474T2 - Behandlung von dyskinesie

Info

Publication number: DE60313474T2
Application number: DE60313474T
Authority: DE
Inventors: Alan University o CROSSMAN; Michael Motac Neuros HILL; Montague Royal Presto Fulwood SILVERDALE; Jonathan Toronto West Toronto BROTCHIE
Original assignee: Motac Neuroscience Ltd
Current assignee: Motac Neuroscience Ltd
Priority date: 2002-09-17
Filing date: 2003-09-01
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-09-02
Also published as: DK1539135T3; JP2006502234A; CN1681491A; EP1539135B1; ATE360415T1; AU2003267557A1; CN100502856C; EP1539135A1; WO2004026299A1; DE60313474D1; ES2286453T3; CA2499200A1; US20060069039A1; AU2003267557B2; CY1106759T1; PT1539135E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesien, entstehend als Nebenwirkung von L-DOPA oder Dopamin-Agonisten, die bei der Behandlung von Parkinsonismus verwendet werden.
Dyskinesien sind abnormale unfreiwillige Bewegungsstörungen. Die abnormalen Bewegungen können sich als Chores (unfreiwillige, schnelle, irreguläre, ruckartige Bewegungen, die das Gesicht, die Arme, die Beine oder den Rumpf befallen können), Ballismus (unfreiwillige Bewegungen ähnlich zu Chores, aber von einer heftigeren und kräftigeren Natur), Dystonie (andauernde Muskelkontraktionen, die gewöhnlich verdrehende und sich wiederholende Bewegungen oder abnormale Körperhaltungen oder Positionen erzeugen) oder Athetose (sich wiederholende, unfreiwillige, langsame, schlängelnde, gewundene Bewegungen, die besonders stark in den Händen sind) manifestieren.
Bewegungs- und andere Störungen auf Grund von Dysfunktion der Basalganglien und damit in Zusammenhang stehenden Gehirnstrukturen sind von großer sozioökonomischer Wichtigkeit. Derartige Störungen können als Folge ererbter oder erworbener Krankheit, idiopathischer Neurodegeneration auftreten oder sie können iatrogen sein. Das Spektrum von Störungen ist sehr vielfältig, wobei es von denen, verbunden mit Bewegungsarmut (Akinesie, Hypokinesie, Bradykinesie) und Hypertonie (z.B. Parkinsonsche Krankheit, einige Formen von Dystonie) bis zu den unfreiwilligen Bewegungsstörungen (Hyperkinesien oder Dyskinesien, z.B. Huntingtonsche Krankheit, Levodopa-induzierte Dyskinesie, Ballismus und einige Formen von Dystonie) reicht.
Parkinsonismus ist eine gut bekannte Bewegungsstörung, umfassend ein Syndrom, das durch Langsamkeit der Bewegung (Bradykinesie), Starrheit und/oder Tremor gekennzeichnet ist. Parkinsonsche Syndrome werden bei einer Vielzahl von Leiden gesehen, am häufigsten bei idiopathischem Parkinsonismus (d.h. Parkinsonscher Krankheit), aber auch im Anschluß an die Behandlung von Schizophrenie, Einwirkung von Toxinen/Arzneimitteln und Kopfverletzung. Bei Parkinsonscher Krankheit ist die primäre Pathologie die Degeneration von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra, pars compacta.
Die am weitverbreitetsten verwendeten symptomatischen Behandlungen für Parkinsonismus verwenden Dopamnin substituierende Mittel (z.B. L-DOPA und Dopamin-Rezeptor-Agonisten). Ein üblicher Weg, auf dem Dyskinesien entstehen, geschieht als eine Nebenwirkung von Dopamin-Substitutionstherapie für Parkinsonismus oder andere mit Basalganglien verbundene Bewegungsstörungen. Dyskinesie kann gesehen werden, entweder wenn der Patient eine Dopamin-Substitutionstherapie durchmacht (in dem Fall von Chores und/oder Dystonie) oder sogar wenn er von der Therapie weg ist (wenn Dystonie vorherrschend ist). Letztendlich begrenzen diese Nebenwirkungen ernsthaft die Verwendbarkeit dopaminerger Behandlungen.
Ein anderes Problem, das mit Dopamin-Substitutionsmitteln (z.B. L-DOPA und Dopamin-Rezeptor-Agonisten) verbunden ist, ist die „Abnutzung" der anti-Parkinsonschen Wirksamkeit der Behandlung.
Es sind viele Versuche gemacht worden, Mittel zu entwickeln, die die Entwicklung von Dyskinesien verhindern und/oder sie behandeln, obwohl derartige Versuche begrenzten Erfolg hatten. Es gibt deshalb einen Bedarf, Wege zu entwickeln, auf denen Dyskinesien behandelt werden können.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
wobei X O oder CH₂ ist;
R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig H, niederes Alkyl sind und R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Gruppe der folgenden Formel (II):
sein können, wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und H, niederes Alkyl sind oder Alkyl sind und verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden;
bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie, entstehend als Nebenwirkung von L-DOPA oder Dopamin-Agonisten, die bei der Behandlung von Parkinsonismus verwendet werden.
Mit „Dyskinesie" meinen wir abnormale unfreiwillige Bewegungen, die mit Störungen der Gehirnregionen verbunden sind, die als Basalganglien bekannt sind. Die Dyskinesie kann eine „Levodopa-induzierte Dyskinesie" sein, die als Komplikation der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit (die häufigste Krankheit der Basalganglien) entsteht. Dyskinesie kann sich physisch in zwei Formen, Chores und Dystonie, manifestieren. Chores besteht aus unfreiwilligen, kontinuierlichen, zwecklosen, abrupten, schnellen, kurzen, nicht andauernden und irregulären Bewegungen, die von einem Teil des Körpers zu einem anderen fließen. Dystonie bezeichnet andauernde Muskelkontraktionen, die verdrehende und sich wiederholende Bewegungen oder abnormale Körperhaltungen verursachen.
Dyskinesien können von Ataxie und Katalepsie unterschieden werden. Ataxie ist gewöhnlich mit Störungen eines Teils des Gehirns, genannt das Cerebellum, oder seiner Verknüpfungen verbunden. Sie ist durch schlechte motorische Koordination gekennzeichnet. Da sind ein schwankender Gang (Schritt) und eine inartikulierte Sprache, die die Person als „betrunken" erscheinen lassen können. Katalepsie ist wiederum ein anderes Leiden, das unmöglich mit Dyskinesien zu verwechseln ist. Sie ist gewöhnlich mit psychotischen Störungen verbunden. Sie ist gekennzeichnet durch Inaktivität, verminderte Reaktionsfähigkeit für Reize und eine Tendenz, eine unbewegte Körperhaltung aufrecht zu erhalten. Die Gliedmaßen neigen dazu, in welcher Position auch immer zu verbleiben, in welche sie plaziert werden. So bezeichnen die Begriffe Dyskinesie (einschließlich Chores und Dystonie), Ataxie und Katalepsie verschiedene und gesonderte Störungen. Sie haben unterschiedliche physische Manifestationen und unterschiedliche Ursachen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf Forschungsarbeit, die von den Erfindern in bezug auf die Aktivität von antikonvulsiven Sulfamaten der allgemeinen Formel I durchgeführt wurde. Zu ihrer Überraschung fanden sie, daß derartige Verbindungen Wirksamkeit zur Verringerung von Dyskinesien haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im einzelnen in US 4582916 , US 45123006 , US 6420369 , US 6559293 , US 6583172 und EP-B-0138441 offenbart. Die in diesen Dokumenten offenbarten Verbindungen können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden und sind hier durch Bezugnahme einbezogen. Demgemäß gehören zu bevorzugten Verbindungen, die gemäß der Erfindung verwendet werden können: (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methansulfamat; 2,3:4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat (siehe nachstehend); oder 2,3:4,5-Bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyrauosemethylsulfamat.
Eine am meisten bevorzugte Verbindung ist Topiramat oder ein funktionelles Analogon oder Derivat davon.
Topiramat ist ein Sulfamat-substituiertes Monosaccharid, das zur Verwendung als anti-epileptisches Arzneimittel vorgesehen ist. Topiramat wird chemisch als 2,3:4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat bezeichnet. Topiramat wird unter dem registrierten Warenzeichen „Topamax^®" verkauft. Topiramat hat die folgende Strukturformel:
Topiramat ist ein weißes kristallines Pulver mit einem bitteren Geschmack. Topiramat ist am besten in alkalischen Lösungen löslich, die Natriumhydroxid oder Natriumphosphat enthalten und einen pH von 9 bis 10 haben. Es ist in Aceton, Chloroform, Dimethylsulfoxid und Ethanol frei löslich. Die Löslichkeit in Wasser beträgt 9,8 mg/ml. Seine gesättigte Lösung hat einen pH von 6,3. Topiramat hat die Molekülformel C₁₂H₂₁NO₈S und ein Molekulargewicht von 339,36.
Die Verwendung von Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Dyskinesien ist eine vollständig neue Erfindung. Die grundlegenden neuralen Mechanismen, die Epilepsie und Dyskinesien zugrunde liegen, sind verschieden. Man würde nicht erwarten, daß Verbindungen wie beispielsweise Topiramat bei Dyskinesien wirksam sind und dies stellt deshalb einen erfinderischen Schritt dar.
Über eine klinische Erprobung von Topiramat bei dem Leiden, bekannt als essentieller Tremor, wurde kürzlich berichtet (Connor, GS, Neurology 2002;59:132-134), bei welcher eine mittlere Verbesserung im Tremor von 25% aufgezeichnet wurde. Es ist deshalb wichtig, den Unterschied zwischen diesem Bericht und der vorliegenden Erfindung zu machen.
Erstens steht essentieller Tremor in keinem Zusammenhang mit Bewegungsstörungen, die der Gegenstand der vorliegenden Ansprüche sind. Genau gesagt steht er weder in Zusammenhang mit Parkinsonscher Krankheit, auch wenn Tremor als Teil der klassischen Triade von Symptomen bei dem letzteren Leiden vorhanden sein kann (Burne et al.; J Clin Neurosci., 2002; 9: 237-242), noch steht er in Zusammenhang mit Leiden wie beispielsweise Huntingtonscher Krankheit, Wilsonscher Krankheit, progressiver supranukleärer Paralyse (PSP), Dystonie usw.
Essentieller Tremor unterscheidet sich von Parkinsonscher Krankheit auf viele Weise. Wichtig ist, daß es bei essentiellem Tremor keine bekannte Neuropathologie gibt, wohingegen gut begründet ist, daß die pathologische Basis von Parkinsonscher Krankheit eine Degeneration der Substantia nigra, pars compacta, des Mittelhirns ist. Soweit bekannt ist, werden die zwei Leiden durch unterschiedliche Mechanismen des Gehirns übertragen. Weiterhin haben die zwei Leiden ein unterschiedliches pharmakologisches Profil. Zum Beispiel ist L-DOPA, welches verwendet wird, um Parkinsonsche Krankheit zu behandeln, von keinem Wert beim Behandeln von essentiellem Tremor. Andererseits spricht essentieller Tremor oft auf niedrige Dosen von Alkohol an, was Parkinsonsche Krankheit nicht tut.
Zweitens betrifft die vorliegende Erfindung nicht die Behandlung von Parkinsonscher Krankheit selbst, sondern die von Dyskinesien, die sich als Komplikation einer langzeitigen herkömmlichen Behandlung mit L-DOPA oder Dopamin-Agonisten entwickeln. Es gibt keinen Beweis, daß essentieller Tremor und Dyskinesien in irgendeiner Weise hinsichtlich ihrer Ursache, der beteiligten Hirnbahnen oder ihres klinisch-pharmakologischen Profils in Zusammenhang stehen.
Verbindungen gemäß der Erfindung, zum Beispiel Topiramat, sind für die Behandlung von Dyskinesie, verbunden mit L-DOPA-Behandlung von Parkinsonismus oder Parkinsonscher Krankheit, verwendbar.
Levodopa ist eine aromatische Aminosäure. Der chemische Name von Levodopa oder L-DOPA ist (–)-L-α-Amino-β-(3,4-dihydroxybenzol)propionsäure. L-DOPA hat die Molekülformel C₉H₁₁NO₄ und ein Molekulargewicht von 197,2. Chemisch ist Levodopa (–)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin. Es ist eine farblose kristalline Verbindung, schwach in Wasser löslich und unlöslich in Alkohol. L-DOPA hat die folgende Strukturformel:
Weil L-DOPA eine Aminosäure ist, wird es für die Behandlung von Parkinson-Krankheit und Syndrom an Patienten gewöhnlich in Kombination mit Carbidopa verabreicht. Der chemische Name für Carbidopa ist (–)-L-α-Hydrazino-α-methyl-β-(3,4-dihydroxybenzol)propionsäure-Monohydrat. Carbidopa hat die Summenformel C₁₀H₁₄N₂O₄H₂O und ein Molekulargewicht von 244,3. Wasserfreies Carbidopa hat ein Molekulargewicht von 226,3. Sinemet^® ist eine Kombination von Carbidopa und Levodopa für die Behandlung von Parkinson-Krankheit und Syndrom. Sinemet^® ist in den US-Patentschriften 4832957 und 4900755 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme einbezogen ist. Die Strukturformel von Carbidopa ist:
Außerdem sind die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Dyskinesien verwendbar, die mit Ropinirol-Behandlung verbunden sind. Ropinirol ist ein Nicht-Ergolin-Dopamin-Agonist, der unter dem Warenzeichen Requip^® verkauft wird. Ropinirol ist das Hydrochloridsalz von 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Monohydrochlorid und hat eine Summenformel von C₁₆H₂₄N₂O·HCl. Das Molekulargewicht von Ropinirol ist 296,84 (260,38 als die freie Base). Ropinirol ist in den US-Patentschriften 4452808 und 4824860 beschrieben, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme einbezogen ist. Die Strukturformel von Ropinirol ist:
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendbar, die mit Pramipexol-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name von Pramipexol ist (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol-Dihydrochlorid-Monohydrat. Pramipexol-Dihydrochlorid wird unter dem Warenzeichen Mirapex^® verkauft. Pramipexol-Dihydrochlorid hat die Summenformel C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O und ein Molekulargewicht von 302,27. Die Synthese von Pramipexol ist in den US-Patentschriften 4843086 und 4886812 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme einbezogen ist. Die Strukturformel von Pramipexol-Dihydrochlorid ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Cabergolin-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name für Cabergolin ist 1-Adamantanamin- Hydrochlorid. Es hat ein Molekulargewicht von 187,71 und eine Molekülformel von C₁₀H₁₈NCl. Die Strukturformel von Cabergolin ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Bromocriptin-Behandlung verbunden sind. Bromocriptinmesylat wird unter dem Warenzeichen Parlodel^® verkauft. Der chemische Name für Bromocriptinmesylat ist Ergotaman-3',6',18-trion-2-brom-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-(5'a)-Monomethansulfonat. Das Molekulargewicht von Bromocriptinmesylat ist 750,70 und es hat die Summenformel von C₃₂H₄₀BrN₅O₅·CH₄SO₃. Die Strukturformel von Bromocriptinmesylat ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Lisurid-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name für Lisurid ist R(+)-N'-[(8α)-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8-yl]-N,N-diethylharnstoff-Hydrogenmaleat. Lisurid hat ein Molekulargewicht von 338,45 und die Summenformel C₂₀H₂₆N₄O. Die Strukturformel von Lisurid ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Pergolid-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name von Pergolidmesylat ist 8β-[(Methylthio)methyl]-6-propylergolin-Monomethansulfonat. Pergolidmesylat wird unter dem Warenzeichen Permax^® verkauft. Permax hat die Summenformel C₁₉H₂₆N₂S·CH₄O₃S und ein Molekulargewicht von 410,59. Die Synthese von Pergolidmesylat ist in den US-Patentschriften 4797405 und 5114948 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme einbezogen ist. Die Strukturformel von Pergolid-Mesylat ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Apomorphin-Behandlung verbunden sind. Apomorphin hat die Summenformel C₁₇H₁₇NO₂ und ein Molekulargewicht von 267,33. Die Strukturformel von Apomorphin ist:
Es wird bevorzugt, daß Dyskinesien, die mit den vorstehend erwähnten Mitteln verbunden sind, mit Topiramat behandelt werden. In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Topiramat für die Behandlung von Dyskinesie verwendet, die mit L-DOPA- oder Apomorphin-Behandlung verbunden ist.
Die Verbindungen sind besonders zum Behandeln von Dyskinesie nützlich, die durch Mittel verursacht wird, die verwendet werden, um Bewegungsstörungen wie beispielsweise Parkinsonismus zu behandeln. In dieser Hinsicht besteht eine Verwendung der Zusammensetzungen in der Behandlung von dyskinetischen Nebenwirkungen, die mit L-DOPA- oder Dopamin-Agonist-Therapie für Parkinsonismus verbunden sind.
Die Verbindungen können verwendet werden, um existierende Dyskinesien zu behandeln, aber können auch verwendet werden, wenn prophylaktische Behandlung als medizinisch notwendig angesehen wird, zum Beispiel, wenn es als notwendig angesehen wird, L-DOPA-Therapie zu beginnen, und befürchtet wird, daß Dyskinesien sich entwickeln können.
Die Verbindungen können verwendet werden, um Dyskinesie als Monotherapie zu behandeln (d.h. Verwendung der Verbindung allein); als Zusatz zu Zusammensetzungen, um dyskinetische Nebenwirkungen, verursacht durch die Zusammensetzung, zu verhindern (z.B. als ein Zusatz zu L-DOPA oder Apomorphin, gegeben zur Behandlung von Parkinson-Patienten), oder alternativ können die Verbindungen in Kombination mit anderen Behandlungen gegeben werden, welche ebenfalls Dyskinesie verringern (z.B. μ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten, α₂-Adrenorezeptor-Antagonisten, Cannabinoid-CB_I-Antagonisten, NMDA-Rezeptor-Antagonisten, cholinerge Rezeptor-Antagonisten, Histamin-H3-Rezeptor-Agonisten und Läsion des Globus pallidus/Nucleus subthalamicus/Tiefenhirn-Stimulation).
Die Verbindungen können auch als Zusatz oder in Kombination mit bekannten Therapien verwendet werden. Zum Beispiel haben wir gefunden, daß die Kombination von L-DOPA mit Topiramat in Bewegungsstörungen wie Parkinsonscher Krankheit resultiert, die mit signifikant verringerten dyskinetischen Nebenwirkungen behandelt werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können eine Anzahl von verschiedenen Formen annehmen, die insbesondere von der Art und Weise abhängen, in der die Verbindung verwendet werden soll. So kann die Zusammensetzung zum Beispiel in der Form eines Pulvers, einer Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Salbe, Creme, eines Gels, Hydrogels, Aerosols, Sprays, einer Mizelle, eines transdermalen Pflasters, Liposoms oder irgendeiner anderen geeigneten Form sein, die an eine Person oder ein Tier verabreicht werden kann. Man ist sich bewußt, daß das Vehikel der Zusammensetzung der Erfindung eines sein sollte, das von der Versuchsperson, der es gegeben wird, gut vertragen wird und die Zuführung der Verbindungen an das Gehirn ermöglicht.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auf einer Anzahl von Wegen verwendet werden. Zum Beispiel kann systemische Verabreichung erforderlich sein, in welchem Fall die Verbindung innerhalb einer Zusammensetzung enthalten sein kann, welche zum Beispiel oral in der Form einer Tablette, Kapsel oder Flüssigkeit aufgenommen werden kann. Alternativ kann die Zusammensetzung durch Injektion in den Blutstrom verabreicht werden. Injektionen können intravenös (Bolus oder Infusion) oder subkutan (Bolus oder Infusion) sein. Die Verbindungen können durch Inhalation verabreicht werden (z.B. intranasal).
Die Verbindungen können auch zentral mittels intrazerebraler, intrazerebroventrikulärer oder intrathekaler Zuführung verabreicht werden.
Die Verbindung kann auch innerhalb einer Vorrichtung mit langsamer oder verzögerter Freisetzung eingebracht sein. Derartige Vorrichtungen können zum Beispiel auf oder unter die Haut insertiert werden und die Verbindung kann über Wochen oder sogar Monate freigesetzt werden. Eine derartige Vorrichtung kann besonders nützlich für Patienten mit langzeitiger Dyskinesie sein, wie beispielsweise Patienten auf kontinuierlicher L-DOPA-Therapie für die Behandlung von Parkinsonismus. Die Vorrichtungen können besonders vorteilhaft sein, wenn eine Verbindung verwendet wird, die normalerweise häufige Verabreichung erfordern würde (z.B. mindestens tägliche Aufnahme einer Tablette oder tägliche Injektion).
Man ist sich bewußt, daß die erforderliche Menge einer Verbindung durch biologische Aktivität und Bioverfügbarkeit bestimmt wird, welche dann wieder von der Art der Verabreichung, den physikochemischen Eigenschaften der angewendeten Verbindung abhängt und davon, ob die Verbindung als Monotherapie oder in einer kombinierten Therapie verwendet wird. Die Häufigkeit der Verabreichung wird auch von den vorstehend erwähnten Faktoren und insbesondere der Halbwertszeit der Verbindung innerhalb der Versuchsperson, die behandelt wird, beeinflußt.
Optimale Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können durch den Fachmann bestimmt werden und variieren mit der speziellen Verbindung, die in Gebrauch ist, der Konzentration der Zubereitung, der Art der Verabreichung und der Weiterentwicklung des Krankheitszustands. Zusätzliche Faktoren, die von der speziellen Versuchsperson, die behandelt wird, abhängen, führen zu einer Notwendigkeit, die Dosierungen anzupassen, die Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung der Versuchsperson und Zeit der Verabreichung einschließen.
Bekannte Verfahrensweisen, wie beispielsweise diejenigen, die herkömmlicherweise von der pharmazeutischen Industrie angewendet werden (z.B. in-vivo-Experimentieren, klinische Erprobungen usw.), können verwendet werden, um spezielle Formulierungen von Zusammensetzungen und präzise therapeutische Regimes (wie beispielsweise tägliche Dosen der Verbindungen und die Häufigkeit der Verabreichung) festzusetzen.
Im allgemeinen kann eine tägliche Dosis zwischen 0,01 μg/kg Köpergewicht und 1,0 g/kg Körpergewicht von einer Verbindung (z.B. Topiramat) für die Behandlung von Dyskinesie verwendet werden, abhängig davon, welche spezielle Verbindung verwendet wird. Stärker bevorzugt liegt die tägliche Dosis zwischen 0,01 mg/kg Körpergewicht und 100 mg/kg Körpergewicht.
Tägliche Dosen können als eine einzige Verabreichung (z.B. eine tägliche Tablette für oralen Verbrauch oder als eine einzige tägliche Injektion) gegeben werden. Alternativ kann die verwendete Verbindung Verabreichung zweimal oder mehrere Male während eines Tages erfordern. Als ein Beispiel kann Topiramat zum Behandeln von L-DOPA-induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit als zwei (oder mehrere, abhängig von der Schwere der Dyskinesie) tägliche Dosen zwischen 25 mg und 5000 mg in Tablettenform verabreicht werden. Ein Patient, der Behandlung bekommt, kann eine erste Dosis beim Aufwachen und dann eine zweite Dosis am Abend (wenn auf einem Zwei-Dosis-Regime) oder in 3- oder 4-stündigen Intervallen danach einnehmen. Alternativ kann eine Vorrichtung mit langsamer Freisetzung verwendet werden, um optimale Dosen für einen Patienten ohne die Notwendigkeit zur Verabreichung wiederholter Dosen bereitzustellen.
Diese Erfindung stellt weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutische wirksame Menge der Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel, bereit. In einer Ausführungsform ist die Menge der Verbindung (z.B. Topiramat) eine Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 800 mg. In einer anderen Ausführungsform beträgt die Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg. Wenn die Verbindung Topiramat ist, kann die Menge von Topiramat eine Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg; vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 60 mg; und stärker bevorzugt etwa 1 mg bis etwa 20 mg sein.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Vehikel eine Flüssigkeit und ist die Zusammensetzung eine Lösung. In einer anderen Ausführungsform ist das Vehikel ein Feststoff und ist die Zusammensetzung eine Tablette. In einer weiteren Ausführungsform ist das Vehikel ein Gel und ist die Zusammensetzung ein Suppositorium.
Diese Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Vereinigen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I und eines pharmazeutisch verträglichen Vehikels, bereit.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vor der Verabreichung vorzugsweise mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel vereinigt.
Diese Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Vereinigen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I und eines pharmazeutisch verträglichen Vehikels, bereit.
In der vorliegenden Erfindung ist eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, welche, wenn verabreicht an ein Versuchswesen, leidend an einer Krankheit, gegen welche die Verbindungen wirksam sind, Verringerung, Remission oder Regression der Krankheit bewirkt. Ein „Versuchswesen" ist ein Wirbeltier, Säugetier, Haustier oder menschliches Wesen.
In der praktischen Ausführung dieser Erfindung ist das „pharmazeutisch verträgliche Vehikel" ein dem Fachmann bekanntes physiologisches Vehikel, das beim Formulieren pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendbar ist.
In einer Ausführungsform kann das pharmazeutisch verträgliche Vehikel eine Flüssigkeit sein, und die pharmazeutische Zusammensetzung würde in der Form einer Lösung sein. In einer anderen Ausführungsform ist das pharmazeutisch verträgliche Vehikel ein Feststoff und ist die Zusammensetzung in der Form eines Pulvers oder einer Tablette. In einer weiteren Ausführungsform ist das pharmazeutische Vehikel ein Gel und ist die Zusammensetzung in der Form eines Suppositoriums oder einer Creme. In einer weiteren Ausführungsform kann die Verbindung oder Zusammensetzung als Teil eines pharmazeutisch verträglichen transdermalen Pflasters formuliert werden.
Ein festes Vehikel kann ein oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Aromatisierungsmittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfsstoffe, Bindemittel oder Tabletten desintegrierende Mittel wirken können; es kann auch ein einkapselndes Material sein. In Pulvern ist das Vehikel ein feinverteilter Feststoff, welcher im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Vehikel mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Gestalt und Größe zusammengepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Zu geeigneten festen Vehikeln gehören zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Flüssige Vehikel werden beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck gesetzten Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Vehikel, wie beispielsweise Wasser, ein organisches Lösungsmittel, ein Gemisch von beiden oder pharmazeutisch verträgliche Öle oder Fette, gelöst oder suspendiert werden. Das flüssige Vehikel kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie beispielsweise Lösungsvermittler, Emulgiermittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Zu geeigneten Beispielen flüssiger Vehikel für orale und parenterale Verabreichung gehören Wasser (teilweise Zusatzstoffe wie vorstehend enthaltend, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Arachisöl). Für parenterale Verabreichung kann das Vehikel auch ein öliger Ester wie beispielsweise Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Vehikel sind in Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung in steriler flüssiger Form verwendbar. Das flüssige Vehikel für unter Druck gesetzte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Treibmittel sein.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch zum Beispiel intramuskuläre, intrathekale, epidurale, intraperitoneale oder subkutane Injektion benutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen können als sterile feste Zusammensetzung hergestellt werden, welche zu der Zeit der Verabreichung unter Verwendung von sterilem Wasser, Kochsalzlösung oder anderem geeigneten sterilen injizierbaren Medium gelöst oder suspendiert werden kann. Vehikel sollen notwendige und inerte Bindemittel, Suspendiermittel, Schmiermittel, Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen einschließen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral in der Form einer sterilen Lösung oder Suspension, enthaltend andere gelöste Stoffe oder Suspendiermittel (zum Beispiel genug Kochsalzlösung oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen), Gallensalze, Akaziengummi, Gelatine, Sorbitanmonooleat, Polysorbat 80 (Oleatester von Sorbitol und seinen Anhydriden, copolymerisiert mit Ethylenoxid) und dergleichen, verabreicht werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch oral in der Form einer entweder flüssigen oder festen Zusammensetzung verabreicht werden. Zu Zusammensetzungen, geeignet für orale Verabreichung, gehören feste Formen, wie beispielsweise Pillen, Kapseln, Körnchen, Tabletten und Pulver, sowie flüssige Formen, wie beispielsweise Lösungen, Sirupe, Elixiere und Suspensionen. Zu Formen, verwendbar für parenterale Verabreichung, gehören sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
Die Verbindungen können vor der Verabreichung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel und einem anderen therapeutisch aktiven Mittel vereinigt werden. Das andere therapeutisch aktive Mittel kann für die Behandlung von Parkinsonismus (einschließlich Parkinsonscher Krankheit) sein.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung vor der Verabreichung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel und einem anderen therapeutisch aktiven Mittel vereinigt werden, wobei ein derartiges Mittel ein antipsychotisches Mittel, verwendet für die Behandlung von Psychosen, ist.
Die Erfindung wird weiter durch das Beispiel und mit Bezug auf die folgenden Zeichnungen veranschaulicht, in welchen:
1 eine graphische Darstellung der zeitlichen Verläufe von Parkinsonscher Behinderung (1A) und Dyskinesie (1B) im Anschluß an Levodopa-Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit und Abwesenheit von Topiramat ist.
2 eine graphische Darstellung von zusätzlicher Parkinsonscher Behinderung (2A) und Dyskinesie (2B) im Anschluß an Levodopa-Verabreichung in dem Zeitraum 0-1 Stunde nach Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit und Abwesenheit von Topiramat ist.
3 eine graphische Darstellung von zusätzlicher Parkinsonscher Behinderung (3A) und Dyskinesie (3B) im Anschluß an Levodopa-Verabreichung in dem Zeitraum 1-2 Stunden nach Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit und Abwesenheit von Topiramat ist.
4 eine graphische Darstellung von zusätzlicher Parkinsonscher Behinderung (4A) und Dyskinesie (4B) im Anschluß an Levodopa-Verabreichung in dem Zeitraum 2-3 Stunden nach Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit und Abwesenheit von Topiramat ist.
BEISPIEL 1
TOPIRAMAT VERRINGERT L-DOPA-INDUZIERTE DYSKINESIE
Der MPTP-geschädigte Primat:
1-Methyl-4-phenyltetrahydropyridin (MPTP) ist, wenn an nicht-menschliche Primaten gegeben, selektiv toxisch für Dopaminzellen und erzeugt ein Tiermodell von Parkinsonscher Krankheit. Der MPTP-geschädigte Primat stellt das beste Tiermodell von Parkinsonscher Krankheit und L-DOPA-induzierter Dyskinesie, der häufigsten Form von Dyskinesie, der man in der klinischen Situation begegnet, dar. Die Pathologie, Symptomatologie und die Reaktion von Symptomen auf Behandlungen und die Erzeugung von Nebenwirkungen im Anschluß an die Behandlung sind bei dem MPTP-geschädigten Primaten denen sehr ähnlich, die bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit gesehen werden. So zeigen MPTP-geschädigte Primaten, wenn unbehandelt, Parkinsonsche Symptome, wie beispielsweise ein verringerter Bewegungsbereich, verringerte Geschwindigkeit der Bewegung (Bradykinesie) und eine abnormale zusammengekauerte Parkinsonsche Körperhaltung. Von spezieller Relevanz für diese Erfindung ist, daß MPTP-geschädigte Primaten, wenn wiederholt mit L-DOPA behandelt, die Nebenwirkung von L-DOPA-induzierter Dyskinesie in einer Weise entwickeln, die von der, die bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit gesehen wird, im wesentlichen ununterscheidbar ist (Nash JE, et al., Exp Neurol 2000, 165:136-42; Kanda T, et al., Exp Neurol 2000 162:321-7; Bibbiani F, et al., Neurology 2001, 57:1829-34; Konitsiotis S, et al., Neurology 2000, 54:1589-95; Blanchet PJ, et al., J Pharmocol Exp Ther 1999, 290:1034-40; Hille CJ, et al., Exp Neurol 2001, 172:189-98; Henry B, et al., Exp Neurol 2001, 171:139-46; und Fox SH, et al., Mov Disord 2001, 16:642-50).
Herstellung des Modells von Parkinsonscher Krankheit und L-DOPA-induzierter Dyskinesie mit MPTP-geschädigten Krallenaffen.
Eine Studie wurde an sechs erwachsenen Krallenaffen (Callithrix jacchus) durchgeführt, um die Fähigkeit von Topiramat zu beurteilen, Dyskinesie, speziell L-DOPA-induzierte Dyskinesie, zu verringern. Die Krallenaffen wurden durch subkutane Injektion von 2 mg/kg MPTP für 5 aufeinanderfolgende Tage von Parkinsonismus befallen gemacht. Die Krallenaffen wurden für 18 Wochen sich erholen gelassen, bis ihr Parkinsonismus stabil war. Der Grad von Aktivität und Behinderung vor und nach der MPTP-Behandlung wurde unter Verwendung einer Kombination von Skalen bewertet, die lokomotorische Aktivität, Mobilität, Bradykinesie und Körperhaltung (siehe nachstehend) messen. Die Tiere wurde mit L-DOPA behandelt (12 mg/kg zweimal täglich für 6 Wochen), um sie vorzubereiten, daß Dyskinesie ausgelöst wird. Die Tiere hatten vor der gegenwärtigen Studie eine Vielfalt von potentiellen Anti-Parkinson-Therapien erhalten. Es gab eine Auswaschperiode von 2 Wochen zwischen dem Abschluß einer anderen Studie und dem Beginn der gegenwärtigen Studie.
Einzelheiten der Verabreichung des Arzneimittels
Topiramat oder Vehikel wurde oral in einem Volumen von 5 ml/kg mit einer Spritze in dem Heimatkäfig des Tieres verabreicht. Die Tiere wurden zur Bewertung des Verhaltens sofort in einen Versuchskäfig (60 cm × 55 cm × 75 cm, mit der Stange 25 cm vom Boden des Käfigs) überführt.
An jedem Tag erhielten alle Tiere auch L-DOPA (15 mg/kg).
Bewertung des Verhaltens
Das Verhalten wurde für 6 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels bewertet.
Eine Reihe von Verhaltenstests wurde durchgeführt:

1) Dyskinesie – nicht-parametrische Maße, basierend auf der folgenden Skala: Punktbewertung der Dyskinesie: 0 = Abwesend, 1 = Milde, vergänglich, vorhanden weniger als 30% des Beobachtungszeitraums, 2 = Mäßig, normale Aktivität nicht beeinträchtigend, vorhanden mehr als 30% des Beobachtungszeitraums 3 = Deutlich, gelegentlich normale Aktivität beeinträchtigend, vorhanden weniger als 70% des Beobachtungszeitraums, 4 = Schwer, kontinuierlich, normale Aktivität ersetzend, vorhanden mehr als 70% des Beobachtungszeitraums.
2) Parkinsonsche Behinderung – nichtparametrische Maße, basierend auf den folgenden Skalen:
a) Bereich der Punktbewertung der Bewegung: 0 = keine Bewegung, 1 = Bewegung des Kopfes auf dem Boden des Käfigs, 2 = Bewegung der Gliedmaßen, aber ohne Fortbewegung, auf dem Boden des Käfigs, 3 = Bewegung von Kopf oder Rumpf an der Wand des Käfigs oder Sitzplatzes, 4 = Bewegung der Gliedmaßen, aber ohne Fortbewegung, an der Wand des Käfigs oder Sitzplatzes, 5 = Herumlaufen auf dem Boden des Käfigs oder Fressen aus einem Behälter auf dem Boden, 6 = Hoppeln auf dem Boden des Käfigs, 7 = Klettern auf die Wand des Käfigs oder Sitzplatzes, 8 = Klettern die Wände des Käfigs hinauf und hinunter oder den Sitzplatz entlang, 9 = Rennen, Springen, Klettern zwischen den Wänden/dem Sitzplatz/dem Dach des Käfigs, Verwendung der Gliedmaßen über einen weiten Bereich von Bewegung und Aktivität. Die gegebene Punktbewertung war das Maximum, das in jedem 10-Minuten-Beobachtungszeitraum erreicht wurde.
b) Punktbewertung der Bradykinesie: 0 = normale Geschwindigkeit und Initiierung von Bewegung, 1 = leichte Verlangsamung von Bewegung, 2 = mäßige Verlangsamung, Schwierigkeit bei der Initiierung und Aufrechterhaltung von Bewegung, deutliches Erstarren, 3 = akinetisch, unfähig sich zu bewegen, mit verlängerten Erstarrungsepisoden. Die gegebene Punktbewertung war repräsentativ für das Verhalten während des Beobachtungszeitraums.
c) Punktbewertung der Abnormalität der Körperhaltung: 0 = normal, aufrecht, hält den Kopf hoch, normales Gleichgewicht, 1 = abnormal, zusammengekauert, Gesicht nach unten, kann das Gleichgewicht verlieren. Die gegebene Punktbewertung war repräsentativ für das Verhalten während des Beobachtungszeitraums.
d) Punktbewertung der Parkinsonschen Behinderung: Eine Kombination der Punktbewertungen von Mobilität, Bradykinesie und Körperhaltung gemäß der Formel [18 – (Bereich der Bewegung * 2) + (Bradykinesie * 3) + (Körperhaltung * 9)], um eine globale Einstufung der Parkinsonschen Behinderung zu geben.

Die Verhaltenstests 1 und 2 (Dyskinesie bzw. Parkinsonsche Behinderung) wurden über den Verlauf von 3 Stunden alle 30 Minuten für 10 Minuten durch post-hoc-Analyse von Videoaufzeichnungen durch einen Beobachter bewertet, der blind für die Behandlung gemacht ist. Die gegebene/erreichte Punktbewertung in jedem 10-Minuten-Zeitraum wurde wie vorstehend definiert dargestellt.
Die Ergebnisse sind in 1A und 1B gezeigt. 1A: Jeder Wertepunkt stellt die mediane Punktbewertung aus der Gruppe von Tieren (n = 6) dar. Die Y-Achse ist so markiert, daß die Punktbewertungen der Parkinsonschen Behinderung als 0 (keine), 9 (leichte), 18 (mäßige), 27 (deutliche) und 36 (schwere) dargestellt sind. 1B: Jeder Wertepunkt stellt die mediane Punktbewertung aus der Gruppe von Tieren (n = 6) dar. Die Y-Achse ist so markiert, daß die Punktbewertungen der Dyskinesie als 0 (keine), 1 (leichte), 2 (mäßige), 3 (deutliche) und 4 (schwere) dargestellt sind.
Analyse der Dyskinesie-Werte
Die Werte wurden für die Schwere der Dyskinesie für jeden Ein-Stunden-Zeitraum gesammelt und wurden mit einem Wilcoxon-Matched-Pairs-Test (die verwendete Software war die Prism-Version 3.0, GraphPad Software Inc.) analysiert. Die in den 2, 3 und 4 gezeigten Ergebnisse zeigen die Wirkung von Topiramat-Behandlung auf MPTP-geschädigte Krallenaffen im Anschluß an Levodopa-Behandlung in dem Zeitraum 0-1, 1-2 Stunden bzw. 2-3 Stunden nach der Verabreichung.
Die Ergebnisse demonstrieren ferner, daß im Vergleich zu L-DOPA allein im Anschluß an die Verabreichung von Topiramat und L-DOPA weniger Dyskinesie gesehen wurde.
2 zeigt die zusätzliche Parkinsonsche Behinderung (2A) und Dyskinesie (2B) im Anschluß an die Levodopa-Verabreichung in dem Zeitraum 0-1 Stunde nach der Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit oder Abwesenheit von Topiramat. 2A: Die Werte sind als individuelle Werte von jedem Tier mit einem Median für die Gruppe (horizontale Linie) dargestellt. Die Punktbewertungen der Parkinsonschen Behinderung wurden durch Kumulieren beider Punktbewertungen, erhalten in jedem Ein-Stunden-Zeitraum, berechnet (Maximum 72). Die Y-Achse ist so markiert, daß die Punktbewertungen der Parkinsonschen Behinderung als 0 (keine), 9 (leichte), 18 (mäßige), 27 (deutliche) und 36 (schwere) dargestellt sind. Die Werte wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Matched-Paired-Tests, P > 0,05, analysiert. 2B: Die Werte sind als individuelle Werte von jedem Tier mit einem Median für die Gruppe (horizontale Linie) dargestellt. Die Punktbewertungen der Dyskinesie wurden durch Kumulieren beider Punktbewertungen, erhalten in jedem Ein-Stunden-Zeitraum, berechnet (Maximum 72). Die Y-Achse ist so markiert, daß die Punktbewertungen der Dyskinesie als 0 (keine), 1 (leichte), 2 (mäßige), 3 (deutliche) und 46 (schwere) dargestellt sind. Die Werte wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Matched-Paired-Tests, *P < 0,05, analysiert.
3 zeigt die zusätzliche Parkinsonsche Behinderung (3A) und Dyskinesie (3B) im Anschluß an die Levodopa-Verabreichung in dem Zeitraum 1-2 Stunden nach der Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit oder Abwesenheit von Topiramat. Die Einzelheiten der 3A und 3B sind die gleichen wie die der 2A und 2B.
4 zeigt die zusätzliche Parkinsonsche Behinderung (4A) und Dyskinesie (4B) im Anschluß an die Levodopa-Verabreichung in dem Zeitraum 2-3 Stunden nach der Verabreichung bei MPTP-geschädigten Krallenaffen in Anwesenheit oder Abwesenheit von Topiramat. Die Einzelheiten der 4A und 4B sind die gleichen wie die der 3A und 3B, außer daß in 4B die analysierten Werte einen Wilcoxon-Matched-Paired-Testwert von P > 0,05 hatten.
Der Wilcoxon-Matched-Pairs-Test ist ein nichtparametrischer Test, um zwei gepaarte Gruppen zu vergleichen. Er wird auch Wilkinson-Matched-Pairs-Signed-Ranks-Test genannt. Der Wilcoxon-Test analysiert nur die Unterschiede zwischen den gepaarten Messungen für jeden Gegenstand. Der P-Wert beantwortet diese Frage: Wenn die Median-Differenz wirklich überall null ist, was ist die Chance, daß Stichprobenentnahme in einer Median-Differenz resultieren würde, die so weit von null entfernt ist (oder mehr als das), wie in diesem Experiment beobachtet wird? Wenn der P-Wert klein ist, können Sie die Idee zurückweisen, daß die Differenz Zufall ist und statt dessen schlußfolgern, daß die Populationen verschiedene Mediane haben. Dies ist der Fall in diesem Beispiel, P < 0,05 (d.h. weniger als eine Chance von 1 in 20, daß die Ergebnisse bloß Zufall sind).
Der Wilcoxon-Test ist der geeignetste statistische Test zur Bewertung, ob die Differenzen zwischen den Niveaus von Dyskinesie bei den Tieren unterschiedlich sind, wenn sie mit der gegenwärtigen Studiengestaltung Topiramat im Vergleich zu Vehikel erhalten. Alle Tiere erhielten sowohl Topiramat als auch Vehikel. Der Wilcoxon-Test berechnet die Differenz zwischen den zwei Werten bei jedem einzelnen Tier (eines mit Topiramat, das andere mit Vehikel) und analysiert die Differenzen. Der Wilcoxon-Test nimmt nicht an, daß diese Unterschiede als Proben aus einer Gaus-Verteilung gesammelt wurden, dies ist wichtig, da Dyskinesie eine nicht-parametrische Statistik hat, es gibt keine Garantie, daß Dyskinesie-Punktbewertungen in einer Gaus'schen Weise verteilt sind.
Die Ergebnisse demonstrieren, daß im Anschluß an die Verabreichung von Topiramat und L-DOPA im Vergleich zu L-DOPA allein weniger Dyskinesie gesehen wurde (1B, 2B und 3B). Sie demonstrieren auch, daß Topiramat, wenn auch Dyskinesie gelindert wird, ohne größere Wirkung auf die Anti-Parkinson-Wirkung von L-DOPA ist (1A, 2A, 3A und 4A).
Der Fachmann wird leicht erkennen, daß die in dem Beispiel diskutierten speziellen Verfahren und Ergebnisse lediglich veranschaulichend für die Erfindung sind, wie sie vollständiger in den Ansprüchen beschrieben ist.
REFERENZEN

Bibbiani, F., et al., "Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complications in rodent qand Primate parkinsonian models" (Serotonin-5-HT1A-Agonist verbessert motorische Komplikationen bei Nagetier- und Primaten-Parkinson-Modellen), Neurology 57: 1829-34 (2001).
Blanchet, PJ, et al., "Differing effects of N-Methyl-D-aspartate receptor subtype selective antagonists an dyskinesias in ledovopa-treated 1-methyl-4-phenyl- tetrahydropyridin monkeys" (Unterschiedliche Wirkungen von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor-Subtyp-selektiven Antagonisten auf Dyskinesien bei Levodopa-behandelten 1-Methyl-4-phenyl-tetrahydropyridin-Affen), J Pharmacol Exp Ther 290: 1034-40 (1999).
Burne, et al., "The contribution of tremor studies to diagnosis of Parkinsonian and essential tremor: a statistical evaluation" (Der Beitrag von Tremor-Untersuchungen zur Diagnose von Parkinsonschem und essentiellem Tremor: eine statistische Auswertung), J Clin Neurosci,. 9(3): 237-242 (2002).
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Fox, SH, et al., "Neural mechanisms underlying peak-dose dyskinesia induced by levodopa and apomorphine are distinct: evidence from the effects of alpha(2) adrenoceptor antagonist idazoxan" (Neurale Mechanismen, die Spitzendosis-Dyskinesie, induziert durch Levodopa und Apomorphin, zugrundeliegen, sind verschieden: Nachweis aus den Wirkungen des alpha(2)-Adrenorezeptor-Antagonisten Idazoxan), Mov Disord 16: 642-50 (2001).
Henry B. et al., "Mu- and delta-opioid receptor antagonists reduce levodopa-induced dyskinesia in the MPTP-lesioned primate model of Parkinson's desease" (Mu und delta-Opioid-Rezeptor-Antagonisten verringern Levodopa-induzierte Dyskinesie in dem Modell der Parkinsonschen Krankheit mit MPTP-geschädigten Primaten), Exp Neurol 171: 139-46 (2001).
Hille, CJ, et al., "Antiparkinsonian action of a delta opioid agonist in rodent and primate models of Parkinson's disease" (Anti-Parkinson-Wirkung eines delta-Opioid-Agonisten in Nagetier- und Primatenmodellen von Parkinsonscher Krankheit), Exp Neurol 172: 189-98 (2001).
Kanda T, et al., "Combined use of the adenosine A(2A) antagonist KW-6002 with L-DOPA or with selective D1 or D2 dopamine agonists increases antiparkinsonian activity but not dyskinesia in MPTP-treated monkeys" (Kombinierte Verwendung des Adenosin-A(2A)-Antagonisten KW-6002 mit L-DOPA oder mit selektiven D1- oder D2-Dopamin-Agonisten vergrößert die anti-Parkinsonsche Aktivität, aber nicht die Dyskinesie bei MPTP-behandelten Affen), Exp. Neurol. 162: 321-7 (2000).
Konitsiotis, S., et al. „AMPA receptor blockade improves levodopa-induced dyskinesia in MPTP monkeys" (AMPA-Rezeptor-Blockade verbessert Levodopa-induzierte Dyskinesie bei MPTP-Affen), Neurology 54: 1589-95 (2000).
Nash, J.E., et al., "Antiparkinsonian actions of ifenprodil in the MPTP-lesioned marmoset model of Parkinson's disease" (Anti-Parkinsonsche Wirkungen von Ifenprodil in dem Modell von Parkinsonscher Krankheit mit MPTP-geschädigten Krallenaffen), Exp. Neurol. 165: 136-42 (2000).

Claims

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:
wobei X O oder CH₂ ist; R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig H, niederes Alkyl sind und R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ zusammen eine Gruppe der folgenden Formel (II):
sein können, wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und H, niederes Alkyl sind oder Alkyl sind und verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring zu bilden; bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie, entstehend als Nebenwirkung von L-DOPA oder Dopamin-Agonisten, verwendet bei der Behandlung von Parkinsonismus.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Topiramat ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das L-DOPA oder der Dopamin-Agonist aus der Gruppe, bestehend aus Ropinirol, Pramipexol, Cabergolin, Bromcriptin, Lisurid, Pergolid und Apomorphin, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das L-DOPA oder der Dopamin-Agonist L-DOPA ist.