MX2012001290A - Composiciones y metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Abstract

Esta solicitud describe composiciones de inhibidores de receptor, incluyendo agentes antipsicóticos típicos, por ejemplo, haloperidol, y métodos de uso para el tratamiento de signos clínicos o síntomas de la enfermedad de Parkinson. Además, esta solicitud describe composiciones y métodos para inducir supersensibilidad en receptores de dopamina D2 y otros receptores involucrados en la enfermedad de Parkinson como un medio para aliviar los signos clínicos o síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones de inhibidores de receptor incluyendo antipsicóticos tales como haloperidol, y métodos para aliviar los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson. Además, esta solicitud se refiere a métodos para usar las composiciones de inhibidores de receptor, incluyendo inhibidores de receptor de dopamina, para promover la supersensibilidad en receptores asociado con la enfermedad de Parkinson como un medio para aliviar los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson ocurre en aproximadamente una de 200 personas durante su vida. La enfermedad puede incluir temblor de manos y dedos, acinesia general, marcha lenta, postura inclinada o encorvada, cara inexpresiva, constipación, entre otros síntomas.

La enfermedad de Parkinson es causada por una marcada reducción en el contenido de dopamina en el cerebro, especialmente en el núcleo caudado y putamen (estructura situada en el centro del cerebro), regiones importantes para regular el control de brazos, piernas y movimiento del cuerpo.

Tipos de medicamentos anti-Parkinson Existen muchos tipos de medicamentos anti-Parkinson usados en la práctica clínica. Estos medicamentos incluyen: 1. L-DOPA tomado oralmente. L-DOPA entra en las regiones del cerebro que tiene bajo nivel de dopamina, y L-DOPA se metaboliza en esas regiones para producir dopamina. Pueden ser necesarias altas dosis de varios gramos al día de L-DOPA. Otros medicamentos pueden ser tomados simultáneamente para reducir al mínimo el metabolismo de L-DOPA por otros tejidos del cuerpo, proporcionando así concentraciones más altas de L-DOPA en circulación. 2. Agonistas de receptor de dopamina D2, los cuales incluyen bromocriptina, apomorfina, N-propilnorapomorfina, pramipexol, cabergolina, pergolida, y quinagolida. 3. Muchos otros medicamentos, que afectan la neurotransmisión de adenosina o colinérgica, también han sido examinados para el alivio de la enfermedad de Parkinson.

Uso de antipsicóticos en la enfermedad de Parkinson En el tratamiento de varias psicosis, incluyendo esquizofrenia, las dosis efectivas de fármacos antipsicóticos ocupan de entre 60% y 80% de los receptores de dopamina D2 en los cuerpos estriados del cerebro de pacientes, según medidas a través de PET o SPET en el cuerpo estriado humano. Sin embargo, la clozapina y quetiapina consistentemente han sido excepciones aparentes. Por ejemplo, en pacientes que toman dosis antipsicóticas terapéuticamente efectivas de clozapina, este fármaco solo ocupa de entre 0% y ~50% de receptores de dopamina D2 en el cerebro, según medido a través de una variedad de radioligandos utilizando ya sea tomografía de positrón o tomografía de fotón individual.

Aunque la aparentemente baja ocupación de D2 por clozapina puede sugerir que D2 no es el objetivo antipsicotico principal para clozapina, la aparentemente baja ocupación de D2 por clozapina y quetiapina fácilmente se explica por el hecho de que estos dos antipsicóticos se disocian rápidamente del receptor de dopamina D2. Esto también se mantiene para remoxiprida y amisulprida, dos fármacos atípicos. Por ejemplo, los receptores de dopamina D2 clonados humanos liberan [H3]clozapina, [H3]quetiapina, [H3]remoxiprida y [H3]amisulprida por lo menos cien veces más rápido con la que liberan [H3]haloperidol o [H3]clorpromazina.

Estos datos in vitro coinciden con aquellos encontrados clínicamente para clozapina, quetiapina y haloperidol en pacientes con esquizofrenia y voluntarios. Por ejemplo, se ha encontrado que a través de PET (utilizando [11C]racloprida) la ocupación de D2 del cerebro humano (cuerpo estriado) por quetiapina y clozapina rápidamente cayó en 24 horas, en contraste a aquella para haloperidol que mantiene su ocupación de D2 constante a través de 24 horas.

De esta manera, la rápida liberación de clozapina y quetiapina a partir de receptores de Dopamina D2 y su reemplazo por dopamina endógena podría fácilmente representar la baja ocupación del receptor D2 mostrada por estos antipsicoticos atípicos. Es importante enfatizar que la rápida liberación de clozapina y quetiapina es un evento molecular que ocurre rápidamente sin considerar la dosis clínica usada. En otras palabras, aunque se pueden utilizar altas dosis de clozapina y quetiapina en el paciente, estos fármacos continúan entrando y saliendo del receptor D2 rápidamente, permitiendo un acceso extenso y frecuente de la dopamina endógena al receptor.

Como se presentó anteriormente, la teoría de "fast-off" de acción antipsicótica atípica es que los atípicos tiene bajas afinidades para el receptor de dopamina D2, y ligeramente se unen a, y rápidamente se liberan de estos receptores. Un aspecto crítico de la teoría es que los antipsicoticos atípicos se unen ligeramente a D2 que la misma dopamina, mientras que los antipsicoticos típicos se unen más herméticamente que la dopamina.

La separación entre los antipsicoticos típicos y atípicos no es aguda y precisa, ya que los antipsicoticos con constantes de disociación (valores K) de entre 2 nM y 10 nM por lo general revelan signos extrapiramidales dependientes de dosis. De esta manera, la demarcación entre antipsicoticos típicos y atípicos no es una división aguda sino que más bien continua. Los antipsicóticos se vuelven en aumento más atípleos a medida que la unión al receptor D2 se vuelve más ligera y se liberan más rápidamente. Aunque muchos antipsicóticos atípicos tienen unión ligera, con constantes de disociación menores que 1.8 nM (nanomoles por litro), pueden seguir produciendo Parkinsonismo dependiente de dosis. Por ejemplo, se sabe que olanzapina, con una constante de disociación de 5.1 nM, se asocia con una incidencia dependiente de dosis de signos extrapiramidales en algunos pacientes y en especial a dosis más altas. Si la unión es extremadamente "ligera", como con clozaplna, remoxiprida, quetiapina y melperona, esencialmente no ocurre nada de EPS (aunque no existen pacientes exquisitamente sensibles quienes exhibirán EPS aún con estos fármacos). Los fármacos que son demasiados "ligeros o sueltos" o tienen una muy baja afinidad para receptores D2 dejan de exhibir cualquier actividad antipsicótica. Además, aunque el grado de ocupación de atípicos en receptores D2 tiene una influencia directa sobre EPS, la potente acción anticolinérgica de olanzapina y clozaplna proporciona un mecanismo adicional antl-EPS.

Psicosis por L-DOPA La teoría de "Fast-off-D2", descrita anteriormente, predice bajas dosis de antipsicóticos atípicos para aliviar psicosis por L-DOPA. El tratamiento de pacientes con psicosis en la enfermedad de Parkinson (como una consecuencia de tratamiento con L-DOPA) se realiza mejor con un antipsicótico atípico de unión demasiado ligera, tal como clozapina o quetiapina, para permitir que el bajo nivel de neurotransmisión de dopamina que es requerida para un funcionamiento motor normal continúe. Los pacientes con Parkinson son deficientes en dopamina por lo que es generalmente importante no bloquear el bajo nivel de la función de dopamina que permanece. La hipótesis es que la acción antipsicótica atípica (es decir, bajo EPS) ocurre cuando la dopamina endógena es capaz de desplazar un antipsicótico unido muy ligeramente. Esto está de acuerdo con la observación de que bajas dosis de antipsicóticos atípicos son útiles para pacientes con la enfermedad de Parkinson con psicosis por L-DOPA.

La psicosis por L-DOPA en un paciente con la enfermedad de Parkinson se trata mejor con una dosis de clozapina, la cual es aproximadamente el 10% de la dosis normalmente utilizada para tratar psicosis en esquizofrenia. La hipótesis de "fast-off-D2" fácil y cuantitativamente predice esto. Como se presentó anteriormente, la dosis antipsicótica necesaria para ocupar receptores D2 es proporcional a K x [1+D/Dalta], en donde K es la constante de disociación del antipsicótico, D es la concentración de dopamina en el espacio sináptico durante el impulso nervioso momentáneo (-200 nM), y en donde Dalta es la constante de disociación de dopamina en el estado de alta afinidad de D2 (-1.75 nM). En la enfermedad de Parkinson, en donde del 90% al 9% del contenido de dopamina está ausente, el valor para D podría ser de -20 nM. Por consiguiente, la dosis antipsicótica para psicosis por L-DOPA será más baja que para la psicosis por esquizofrenia por un factor de {1+D/Dalta}normal/{1+D/ Dalta}Parkinson o {1 +200/1.75}/1 +20/1.75} o diez veces. (P. Seeman. Cañad. J. Psychiat. 47: 27-38, 2002).

De esta manera, una dosis diaria de 500 mg de clozapina puede ser adecuada para tratar psicosis por esquizofrenia, una dosis de 50 mg (o menos) podría ser más que adecuada para tratar psicosis por L-DOPA.

Haloperidol El haloperidol es un primer medicamento antipsicótico "típico" de primera generación. Asociados con esta clase de fármacos hay muchos efectos laterales. Al utilizar las dosis diarias de costumbre de 5 a 20 mg de haloperidol oral por día en una base a largo plazo, los siguientes son los tales efectos laterales. Efectos vasculares que incluyen: taquicardia, hipotensión e hipertensión, prolongación QT y/o arritmias ventriculares, patrones ECG indicando puntas retorcidas (torsade de pointes), y muerte repentina e inesperada. Efectos en el sistema nervioso central incluyen signos extrapiramidales (EPS) tales como signos de tipo Parkinson, acatisia o distonía (incluyendo opistótonos y crisis oculógiras), discinesia tardía y distonía tardía. Los siguientes son otros efectos del sistema nervioso central asociados con el uso de dosis antipsicóticas estándares de haloperidol: insomnio, inquietud, ansiedad, euforia, agitación, somnolencia, depresión, letargo, dolor de cabeza, confusión, vértigo, y ataques epilépticos de gran intensidad. Con el haloperidol se han reportado síndrome maligno neuroléptico (NMS), hiperpirexia (elevación de la temperatura por arriba de los niveles normales) y ataque al corazón.

Lo siguiente es una lista actual de indicaciones para el uso de haloperidol: psicosis aguda, tal como psicosis inducida por fármacos (LSD, anfetaminas, fenciclidina), manía aguda, hiperactividad, agresión, agitación y confusión asociada con esclerosis cerebral, tratamiento auxiliar de retiro de alcohol y opiodes, tratamiento de trastornos neurológicos tales como tics, síndrome de Tourette, y corea, tratamiento de nausea severa/emesis (después de operación, efectos laterales de radiación y quimioterapia de cáncer), tratamiento auxiliar de dolor crónico severo, siempre junto con analgésicos, trastornos de personalidad tales como trastornos límite de la personalidad tales como trastornos límite de la personalidad en el tratamiento de hipo intratable.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En la presente solicitud, se muestra que un bajo nivel de supersensibilidad de receptor pos-sináptico adicional, según controlado por un nivel extremadamente bajo de bloqueo de receptores de dopamina D2 con el fin de incrementar el nivel de receptores en el estado funcional o de "alta afinidad" puede aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

La presente invención, por lo tanto, incluye un método para tratar la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar, a un sujeto con la necesidad de esto, una cantidad de un inhibidor de receptor que es efectiva para elevar las cantidad del estado de alta afinidad del receptor, induciendo supersensibilidad de receptor, en donde el receptor está asociado con síntomas de la enfermedad de Parkinson.

En un aspecto adicional, el método también incluye detener la administración del inhibidor de receptor después de inducir la supersensibilidad de receptor, seguido por reiniciar la administración del inhibidor de receptor después de un tiempo suficiente para la inducción de supersensibilidad de receptor para reducir y, opcionalmente, repetir la detención y el reinicio del ciclo de administración durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

La presente solicitud además incluye el uso de un inhibidor de receptor para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, en donde dicho inhibidor de receptor se utiliza en una cantidad y durante un período de tiempo que sean efectivos para elevar las cantidades del estado de alta afinidad del receptor, induciendo supersensibilidad de receptor, en donde el receptor está asociado con síntomas de la enfermedad de Parkinson. En una modalidad, el uso del inhibidor de receptor se detiene después de que se induce la supersensibilidad de receptor, seguido por reiniciar el uso del inhibidor de receptor después de un tiempo suficiente para la inducción de la supersensibilidad del receptor para reducir y, opcionalmente, repetir el ciclo detención y reinicio durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

En una modalidad de la invención, el sujeto es un paciente con la enfermedad de Parkinson que se está tratando con cantidades efectivas de un agonista de dopamina.

En una modalidad de la solicitud, el receptor asociado con los síntomas de la enfermedad de Parkinson es el receptor de dopamina D2.

En una modalidad de la solicitud, la cantidad de un inhibidor de receptor de dopamina D2 que es efectiva para elevar las cantidades de receptor de dopamina Dalta, induciendo así la supersensibilidad de dopamina, es aproximadamente de un centésimo a un décimo de la dosis antipsicótica diaria típica del inhibidor de receptor de dopamina D2.

La dosis baja del inhibidor de receptor de dopamina D2 podría ocupar el orden de 1% de los receptores de dopamina D2 o menos, evitando así cualquier reacción adicional parkinsoniana o motora extrapiramidal. Este bajo nivel de supersensibilidad de dopamina es mediado por la inducción de inhibidor de receptor de dopamina D2 de un incremento en la proporción de receptores de dopamina D2 que están en el estado de alta afinidad, o D2alta.EI método de la presente solicitud es aplicable a haloperidol y otros agentes antipsicóticos y otros receptores asociados con síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Otros aspectos y característica de la presente solicitud serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de la solicitud, se proporcionan solo a manera de ejemplo, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la solicitud serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La presente solicitud ahora será descrita con mayor detalle haciendo referencia a los dibujos anexos en los cuales: La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto de una baja dosis de haloperidol sobre los niveles de D2al,a.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente solicitud describe la acción de supersensibilidad de receptor de una baja dosis de haloperidol, que se basa en su habilidad para elevar la proporción de receptores de dopamina D2 que están en el estado de alta afinidad. Esto da como resultado una actividad psicomotora incrementada.

Aunque se sabe que los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson pueden tener bajos niveles de supersensibilidad de receptor de dopamina D2, el concepto aquí es que existe un beneficio clínico para incrementar el nivel de esta supersensibilidad con el fin de aliviar los síntomas de la progresión de la enfermedad de Parkinson. Esto se basa en el principio de que un bajo nivel de supersensibilidad de receptor pos-sináptica adicional, según controlada por un nivel extremadamente bajo de bloqueo de receptor de dopamina D2 (tal como para incrementar el nivel de receptores D2 en el estado funcional D2alra o "alta afinidad") puede aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, mejorando significativamente la acción diaria de un agonista de dopamina. Una modalidad de la presente solicitud, por lo tanto, es suplementar la dosis diaria del agonista de dopamina con una dosis extremadamente baja de haloperidol en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Datos preliminares mostraron una reducción en los síntomas, incluyendo una mejoría en discinesia, utilizando la escala de Marinus (Marinus J, Visser M, Stiggelbout AM, Rabey J , Martínez-Martín P, Bonuccelli U, Kraus PH, van Hilten JJ. A short scale for the assessment of motor impairments and disabilities in Parkinson's disease: the SPES/SCOPA. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75(3):388-395, 2004).

Se ha encontrado que todos los fármacos antipsicóticos bloquean receptores de dopamina D2 en relación directa a sus dosis estándares de potencia clínica antipsicótica (P. Seeman et al., PNAS, 1975).

La presente solicitud se refiere a composiciones y métodos novedosos hasta ahora no descritos para producir supersensibilidad de receptor con toxicidad inusualmente baja para el tratamiento de síntomas de la enfermedad de Parkinson.

La presente solicitud incluye un método para tratar lo síntomas de la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar, a un sujeto con la necesidad del mismo, una cantidad de un inhibidor de receptor que es efectiva para elevar las cantidades del estado de alta afinidad del receptor, incluyendo supersensibilidad de receptor, en donde el receptor está asociado con los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

En un aspecto más, el método también incluye detener la administración del inhibidor de receptor después de inducir la supersensibilidad de receptor, seguido por el reinicio de la administración del inhibidor de receptor después de un tiempo suficiente para la inducción de supersensibilidad de receptor para comenzar a reducir y, opcionalmente, repetir el ciclo de detención y reinicio de administración durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. La "detención de administración del inhibidor de receptor" incluye cortar la administración o uso del compuesto o substitución de la administración o uso del compuesto con la administración o uso de un placebo.

En una modalidad de la solicitud, el sujeto es paciente que tiene la enfermedad de Parkinson que está siendo tratado con cantidades efectivas de un agonista de dopamina. En una modalidad adicional, el agonista de dopamina es uno que se sabe que es útil para tratar la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, pero no limitándose a, L-DOPA, Sinemet, bromocriptina y pramipexol.

La presente solicitud además incluye el uso de un inhibidor de receptor para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, en donde dicho inhibidor de receptor se utiliza en una cantidad y durante un período de tiempo que sean efectivos para elevar las cantidades del estado de alta afinidad del receptor, induciendo supersensibilidad de receptor. En una modalidad, el uso del inhibidor de receptor es detenido después de que se induce la supersensibilidad de receptor, seguido por el reinicio del uso del inhibidor de receptor después de un tiempo suficiente para la inducción de supersensibilidad de receptor para comenzar la reducción y, opcionalmente, repetir el ciclo de detención y reinicio durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

En otra modalidad de la aplicación, el inhibidor de receptor se utiliza, o se formula para usarse, en combinación con un agonista de dopamina. En una modalidad adicional, el agonista de dopamina es uno que se sabe que es útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, pero no limitándose a, L-DOPA, Sinemet, bromocriptina y pramipexol.

En la técnica también son conocidos compuestos que induce supersensibilidad de receptor. "Para inducir supersensibilidad de receptor" se refiere a compuestos que pueden producir un número incrementado o densidad elevada o cantidad de receptores en el estado de alta afinidad en el cerebro de un sujeto, en particular comparado con niveles de control.

Por "incremento o aumento" se quiere dar a entender cualquier elevación detectable en una variable, por ejemplo, la cantidad de receptores en el estado de alta afinidad en el cerebro de un sujeto.

Como se utiliza aquí, y como es bien entendido en la técnica, "tratamiento" es un aspecto para obtener resultados benéficos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Los resultados clínicos benéficos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas o condiciones, disminución del grado de enfermedad, estado estabilizado (es decir, no empeora) de la enfermedad, evitar la diseminación de la enfermedad, retraso o disminución de la progresión de la enfermedad, mejoramiento o mitigación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), si es detectable o indetectable. "Tratamiento" también significa prolongar la supervivencia según comparado con la supervivencia esperada si no recibe tratamiento.

Los síntomas de la enfermedad de Parkinson son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a: Síntomas Primarios: Bradicínesia: lentitud en el movimiento voluntario. Produce dificultad para iniciar el movimiento, así como dificultad para completar el movimiento una vez que está en progreso. La transmisión retrasada de señales desde el cerebro hacia los músculos esqueléticos, debido a un nivel disminuido de dopamina, produce bradicinesia. La bradicinesia y rigidez que afecta a los músculos faciales puede dar como resultado en una apariencia inexpresiva, "de tipo máscara".

Temblores: en las manos, dedos, antebrazos, o pies, tienden a ocurrir cuando las extremidades están en reposo, pero no cuando el paciente está realizando tareas. El temblor puede ocurrir también en la boca y barba.

Rigidez: o rigidez muscular, puede producir dolor muscular y enmascaramiento facial. La rigidez tiende a incrementarse durante el movimiento.

Desequilibrio: se debe al daño o pérdida de los reflejos que ajustan la postura con el fin de mantener el equilibrio. Las caídas son comunes en las personas que tienen la enfermedad de Parkinson.

Marcha lenta parkinsoniana: es el caminar distintivo inestable asociado con la enfermedad de Parkinson. Existe una tendencia a inclinarse, de manera no natural, hacia atrás o hacia adelante, y a desarrollar una postura detenida, con la cabeza hacia abajo, hombros caídos. El balanceo del brazo se disminuye o está ausente y las personas con la enfermedad de Parkinson tienden a dar pasos pequeños arrastrando los pies (denominado festinación). Los pacientes con la enfermedad de Parkinson pueden tener problemas para empezar a caminar, puede parecer que se caen hacia adelante cuando caminan, pueden congelarse e medio camino, y pueden tener dificultad para dar la vuelta.

Síntomas Secundarios: La pérdida progresiva del control muscular voluntario e involuntario produce un número de síntomas secundarios asociados con la enfermedad de Parkinson. La mayoría de los pacientes no experimentan todos estos, y los síntomas pueden variar en intensidad de persona a persona.

Algunos síntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson incluyen los siguientes: • Constipación • Depresión • Dificultad para tragar (disfagia) - la saliva y alimento pueden recolectarse en la boca o atrás de la garganta lo cual puede ocasionar asfixia, tos, o babeo.

• Salivación excesiva (hipersalivación) • Sudoración excesiva (hiperhidrosis) • Pérdida de capacidad intelectual (demencia) - tardía en la enfermedad • Psicosocial: ansiedad, depresión, aislamiento • Escamación, piel seca en la cara y cuero cabelludo (seborrea) • Respuesta lenta a preguntas (bradifrenia) • Escritura manual pequeña, ilegible (micrograf ía) • Voz suave, susurrante (hipofonía) Los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden ser clasificados, por ejemplo, utilizando la escala de Marinus (Marinus J, Visser M, Stiggelbout AM, Rabey JM, Martínez-Martín P, Bonuccelli U, Kraus PH, van Hilten JJ. A short scale for the assessment of motor impairments and disabilities in Parkinson's disease: the SPES/SCOPA. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75(3):388-395, 2004).

La "mitigación" de una enfermedad o trastorno significa que el grado y/o manifestaciones clínicas indeseables de un trastorno o un estado de enfermedad se reducen y/o el curso de tiempo de la progresión se hace lento o se alarga, según comparado al no tratar el trastorno.

El término "prevención" o "profilaxis", o sinónimo de los mismos, como se utiliza aquí, se refiere a una reducción en el riesgo o probabilidad de que un paciente presente los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

El término "sujeto" o "paciente", o sinónimo de los mismos, como se utiliza aquí, incluye todos los miembros del reino animal, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos. El sujeto o paciente es convenientemente un ser humano.

En una modalidad de la solicitud, el inhibidor de receptor es un inhibidor de receptor de dopamina. En una modalidad de la solicitud, el inhibidor de receptor es un inhibidor de receptor de dopamina D2.

En una modalidad de la presente solicitud, el inhibidor de receptor de dopamina D2 utilizado para estimular la supersensibilidad en el receptor de dopamina D2 es un agente antipsicótico típico, que incluye, pero no se limita a, haloperidol, clorpromazina, flufenazina, molindona, tiotixeno, tioridazina, trifluoperazina, loxapina, perfenazina, proclorperazina, pimozida, y zuclopentixol. En una modalidad, el inhibidor de receptor de dopamina D2 es haloperidol.

En una modalidad adicional de la presente solicitud, la cantidad de un inhibidor de receptor de dopamina D2 que es efectiva para elevar las cantidades de receptor de dopamina D2alta, induciendo supersensibilidad de dopamina, son aquellas dosis que dan como resultado supersensibilidad de dopamina D2 y/o síntomas reducidos de la enfermedad de Parkinson.

Aunque se entiende que los inhibidores de receptor de dopamina D2 tienen diferentes potencias y dosis deben ser ajustadas a la potencia, es una modalidad de la descripción que las dosis pueden ser de entre aproximadamente un centésimo a un décimo, un dieciochoavo a un veinteavo, un dieciseisavo a un cuarentavo, o un cincuentavo de la dosis antipsicótica diaria típica del agente o una cantidad para lograr una ocupación de receptor del receptor de dopamina D2 de aproximadamente 1% ó 2%. En otra modalidad de la descripción, se pueden formular preparaciones orales de haloperidol de baja dosis, por ejemplo, convenientemente tabletas, cápsulas, o gotas, conteniendo aproximadamente 0.005-1.0 miligramos, aproximadamente 0.01-0.5 miligramos, aproximadamente 0.025-0.1 miligramos, 0.025-0.045 miligramos o aproximadamente 0.040 miligramos de haloperidol, por dosis unitaria. Los compuestos aquí descritos pueden ser administrados inicialmente en una dosis adecuada que pueda ser ajustada según se requiera, dependiendo de la respuesta clínica.

En otra modalidad de la presente solicitud, el programa de dosis que será utilizado para dar como resultado la supersensibilidad de dopamina D2 se va a determinar como aquellos programas que, en combinación con dosis apropiadas, dan como resultado la supersensibilidad de dopamina D2. Se espera que los programas de dosis sean alterados de acuerdo con los inhibidores de receptor de dopamina D2 específicos usados para incrementar al máximo los efectos clínicos.

En una modalidad, la administración o el uso del inhibidor de receptor de dopamina D2 comprende el uso o administración diaria de la cantidad efectiva del inhibidor de receptor de dopamina D2 durante 3 a 20 días, 4 a 19 días, 5 a 18 días, 6 a 17 días, 7 a 16 días, 8 a 15 días, ó 9 a 14 días.

Como se observó anteriormente, la administración o el uso del inhibidor de receptor de dopamina D2 puede ser detenido después de ser inducida la supersensibilidad de dopamina, seguido por el reinicio de la administración del inhibidor de receptor de dopamina D2 después de un tiempo suficiente para la inducción de supersensibilidad de dopamina para comenzar a disminuir y, opcionalmente, repetir el ciclo de administración de detención y reinicio durante un periodo de tiempo efectivo para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Ejemplos de programas de dosis incluyen, pero no se limitan a: de aproximadamente 3 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, con mayor conveniencia de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, de dosificación con el inhibidor de receptor de dopamina D2 activo seguido por de aproximadamente 3 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, con mayor conveniencia de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días de nada de inhibidor de receptor de dopamina D2 o de placebo y repetir este ciclo de inhibidor de receptor de dopamina activo y placebo, según sea necesario.

Por consiguiente, en una modalidad, el método de la solicitud comprende: (a) administrar durante aproximadamente 3 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, con mayor conveniencia de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, una baja dosis de inhibidor de receptor de dopamina D2 seguido por de aproximadamente 3 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, con mayor conveniencia de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, de nada de inhibidor de receptor de dopamina D2 o de placebo; y (b) opcionalmente repetir (a) durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson.

En esta modalidad, el término "dosis baja" representa de aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 0.05 mg, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.050 mg o de aproximadamente 0.040 mg por día, de manera conveniente en una sola dosis. Estas combinaciones de dosis bajas del agente antipsicótico y programas novedosos de dosis dan como resultado una supersensibilidad sostenida asociada con el incremento de la proporción de receptores de dopamina D2 en el estado de alta afinidad. Se puede esperar que este incremento sostenido en la proporción de receptores de dopamina D2 en el estado de alta afinidad de como resultado una actividad anti-parkinsoniana a través de la sensibilización de los receptores pos-sinápticos a dopamina endógena.

En una modalidad alternativa, el programa de dosificación incluye la administración de cantidades más altas del inhibidor de receptor de dopamina D2 en días alternos durante un período de de aproximadamente 7 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, seguido por de aproximadamente 7 días a aproximadamente 20 días de nada de inhibidor de receptor de.dopamina D2 o placebo y repetir este ciclo de días alternos de inhibidor de receptor de dopamina activo y nada de inhibidor de receptor de dopamina D2 o placebo, según sea necesario.

Por consiguiente, en otra modalidad, el método de la aplicación comprende: (a) administrar, en días alternos, durante aproximadamente 7 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, de una dosis alta de inhibidor de receptor de dopamina D2 seguido por de aproximadamente 7 días a aproximadamente 20 días, de manera conveniente de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, de nada de inhibidor de receptor de dopamina D2 o placebo; y (c) opcionalmente repetir (a) durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson.

En esta modalidad, el término "dosis alta" representa de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1.0 mg, de manera conveniente de aproximadamente 0.5 mg por día, de manera conveniente en dosis individuales o divididas. El término "días alternos" significa un día sí y otro no.

El término "aproximadamente" en referencia a números de días significa +/- 1-5 días, de manera conveniente +/- 3 días.

En animales, un incremento en dopamina D2alta conduce a hiperactividad (P. Seeman et al., PNAS, 1o de Marzo, 2005), uno de los indicadores de un efecto activador motriz.

Una baja dosis de haloperidol y bajas dosis de otros antipsicóticos no han sido usadas clínicamente para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, diferente a su uso para suprimir los síntomas de psicosis causada por L-DOPA o los otros agonistas de dopamina D2.

Como se utiliza aquí, el término "supersensibilidad de receptor" se refiere a una respuesta mejorada a la estimulación del receptor de dopamina D2 a través de la medicación de agonista de receptor de dopamina endógena u otra dopamina exógenamente administrada, previamente mencionada. El receptor D2, el cual está enlazado a la una proteína G (de la cual existen muchos tipos), puede existir en dos estados. Un estado tiene una alta afinidad para el agonista de receptor, dopamina con una constante de disociación de 1.5 nM para el receptor D, por ejemplo, y este estado es denominado como el estado de alta afinidad, o D2Alta. El otro estado tiene una baja afinidad para el neurotransmisor, dopamina, con una constante de disociación de aproximadamente 200-2000 nM para el receptor D2, por ejemplo, y este estado es denominado como estado de baja afinidad, o D2Baja. Dependiendo de las condiciones locales in vitro o in vivo, los dos estados rápidamente pueden convertirse entre sí. Ya que el estado de alta afinidad se considera el estado funcional (S.R. George et al., Endocrinology 117: 690, 1985), ocurre el procedimiento de "desensibilización" cada vez que el estado de alta afinidad se convierte al estado de baja afinidad.

Aunque la dosis antipsicótíca comúnmente utilizada de haloperidol está entre 5 y 20 mg por día (dosis oral), el método de la presente apoya una dosis de aproxímadamenteO.005 mg a aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.1 mg, de aproximadamente 0.025 mg a aproximadamente 0.05 mg (oral) dada durante aproximadamente 10 a 20 días. La dosis puede ser ya sea mantenida o detenida durante aproximadamente una semana y reiniciarse aproximadamente uno o dos semanas después, dependiendo del estado clínico del paciente. Estas dosis y regímenes de dosificación son a manera de ejemplo y no de limitación.

Los inhibidores de receptor, incluyendo haloperidol, pueden ser utilizados en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo sales, solvatos y profármacos de los mismos.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa compatible con el tratamiento de animales, en particular, seres humanos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de adición de ácido o una sal de adición de base, la cual es adecuada para o compatible con el tratamiento de pacientes.

El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, significa cualquier sal orgánica o inorgánica no tóxica de cualquier compuesto base. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como sales metálicas tales como ortofosfato monoácido de sodio y sulfato ácido de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos mono-, di-, y tricarboxílicos tales como ácidos glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, benzoico, fenilacético, cinámico y salicílico, así como ácidos sulfónicos tales como ácidos p-toluensulfónico y metansulfónico. Se pueden formar sales ya sea de mono- o diácido, y dichas sales pueden existir ya sea en una forma hidratada, solvatada o substancialmente anhidra. En general, las sales ácidas de adición son más solubles en agua y varios solventes orgánicos hidrof ílicos, y generalmente demuestran puntos de fusión más altos en comparación con sus formas de base libre. La selección de la sal apropiada será conocida por algún experto en la técnica.

El término "sal de adición básica farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, significa una sal de adición de base orgánica o inorgánica no tóxica de cualquier compuesto. Las bases inorgánicas ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxido de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio o de bario. Las bases orgánicas ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina y picolina, alquilamoniacos o amoniaco. La selección de la sal apropiada será bien conocida por un experto en la técnica.

La formación de una sal de compuesto deseado se logra utilizando técnicas estándares. Por ejemplo, el compuesto neutro se trata con un ácido o base en un solvente adecuado y la sal formada es aislada a través de filtración, extracción o cualquier otro método adecuado.

El término "solvato", como se utiliza aquí, significa un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto, en donde se incorporan moléculas en la estructura de cristal. Un solvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Ejemplos de solventes adecuados son etanol, agua y similares. Cuando el solvente es agua, la molécula es denominada como un "hidrato". La formación de solvatos de los compuestos variará dependiendo del compuesto y el solvato. En general, se forman solvatos al disolver el compuesto en el solvente apropiado y disolviendo el solvato mediante enfriamiento o utilizando un antisolvente. El solvato típicamente se seca o se hace azeotrópico bajo condiciones ambientales.

La presente solicitud incluye dentro de su alcance, el uso de profármacos de los inhibidores de receptor. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de un compuesto, los cuales se pueden convertir fácilmente in vivo al compuesto a partir del cual se derivó nocionalmente. Los profármacos pueden ser ésteres convencionales formados con un grupo hidroxi o amino disponible. Por ejemplo, un grupo OH o NH disponible en un compuesto puede ser acilado utilizando un ácido activado en presencia de una base, y opcionalmente, en un solvente inerte (por ejemplo, un cloruro ácido en piridina). Algunos ésteres comunes que han sido utilizados como profármacos son fenil ésteres, ésteres (C8-C24) al if áticos, aciloximetil ésteres, carbamatos y ésteres de aminoácido. En modalidades adicionales, los profármacos son aquellos en donde uno o más de los grupos hidroxi en los compuestos es enmascarado como grupos que pueden ser convertidos a grupos hidroxi in vivo. Por ejemplo, los procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados se describen en "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

El inhibidor de receptor convenientemente se formula a composiciones farmacéuticas para la administración a sujetos seres humanos en una forma biológicamente compatible para administración in vivo.

Las composiciones aquí descritas pueden ser preparadas a través de métodos conocidos para la preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden ser administradas a sujetos, de manera que una cantidad efectiva de la substancia activa se combina en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos adecuados se describen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., E.U.A. 1985). En esta base, las composiciones incluyen aunque no exclusivamente, soluciones de las substancias en asociación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y contenidas en soluciones reguladas en su pH a un pH adecuado e iso-osmóticas con los fluidos fisiológicos.

De acuerdo con los métodos de la aplicación de uso, los compuestos descritos, sales o solvatos de los mismos pueden ser administrados a un paciente en una variedad de formas dependiendo de la ruta de administración seleccionada, como será entendido por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones de la solicitud pueden ser administradas, por ejemplo, a través de administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, mediante parche, bomba o transdérmica y las composiciones farmacéuticas por consiguiente son formuladas. La administración parenteral incluye modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intra-pulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede ser infusión continua durante un período de tempo seleccionado.

Los compuestos descritos aquí pueden ser oralmente administrados, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o pueden ser encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o suave, o pueden ser comprimidos a tabletas, o pueden ser incorporados directamente con el alimento de la dieta. Para administración oral terapéutica, los compuestos pueden ser incorporados con excipientes y usarse en la forma de tabletas que se pueden ingerir, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares.

Los compuestos descritos aquí también pueden ser administrados parenteralmente. Se pueden preparar soluciones en agua conveniente mezclada con un agente tensoactivo tal como hidroxipropilcelulosa También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilen glicoles líquidos, DMSO y mezclas de los mismos con o sin alcohol, y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Un experto en la técnica podría saber cómo preparar formulaciones adecuadas. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen en, por ejemplo, emington's Pharmaceutical Sciences (1990 - 18° edición) y en The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicada en 1999.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista una fácil capacidad de uso de jeringa. Las ampollas son dosis unitarias convenientes.

Las composiciones para administración nasal convenientemente pueden ser formuladas como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la substancia activa en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y usualmente se presentan en cantidades de dosis individual o dosis múltiples en forma estéril en un contenedor sellado, el cual puede tener la forma de un cartucho o rellenarse para usarse con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el contenedor sellado puede ser un dispositivo de surtido unitario tal como un inhalador nasal de dosis individual o un surtidor de aerosol equipado con una válvula de dosificación, la cual está destinada para desecharse después de uso. Cuando la forma de dosis comprende un surtidor de aerosol, éste contendrá un propulsor, el cual puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosis en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador de bomba.

Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, trociscos, y pastillas, en donde el ingrediente activo es formulado con un vehículo tal como azúcar, acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal están convenientemente en la forma de de supositorios conteniendo una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.

Las composiciones para administración tópica pueden incluir, por ejemplo, propilen glicol, alcohol isopropílico, aceite mineral y glicerina. Las preparaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o formas sólidas de liberación controlada tales como parches transdérmicos. Además de los ingredientes antes mencionados, las preparaciones tópicas pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes activos en la superficie, espesantes, lubricantes, conservadores, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsif ¡cantes, y similares.

Se pueden formular composiciones de liberación sostenida o directa, por ejemplo, liposomas o aquellas en donde el compuesto activo es protegido con recubrimientos diferencialmente degradables, tales como microencapsulación, revestimientos múltiples, etc. También es posible secar por congelación los compuestos de la aplicación y uso de los lipolizatos obtenidos, por ejemplo, para la preparación de productos para inyección.

Los compuestos pueden ser administrados a un sujeto solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se observó anteriormente, la proporción de los cuales se determina a través de la solubilidad y naturaleza química del compuesto, ruta de administración seleccionada y práctica farmacéutica estándar.

La dosis de los compuestos y/o composiciones descritas aquí pueden variar dependiendo de muchos factores tales como las propiedades farmacodinámicas del compuesto, el modo de administración, la edad, la salud y el peso del receptor, la naturaleza y el grado de los síntomas, la frecuencia del tratamiento y el tipo de tratamiento concurrente, si hay alguno, y la velocidad de eliminación del compuesto en el sujeto que será tratado. Un experto en la técnica puede determinar la dosis apropiada basándose en los factores anteriores y las enseñanzas en la presente solicitud.

Se pueden formular preparaciones orales de haloperidol en dosis bajas, convenientemente como tabletas, cápsulas, o gotas, conteniendo aproximadamente 0.005-1,0 miligramos, de manera conveniente aproximadamente 0.01-0.5 miligramos, con mayor conveniencia 0.025-0.1 miligramos, más convenientemente 0.025-0.05 miligramos del haloperidol aquí descrito, por unidad de dosis. Los compuestos aquí descritos pueden ser administrados inicialmente en una dosis adecuada que puede ser ajustada según e requiera, dependiendo de la respuesta clínica.

Para entender el alcance de la presente descripción, el término "que comprende" y sus derivados, como se utiliza aquí, pretende ser términos de extremo abierto que especifican la presencia de las características, elementos, componentes, grupos, enteros, y/o pasos establecidos, pero no excluyen la presencia de las otras características, elementos, componentes, grupos, enteros y/o pasos no establecidos. Lo anterior también se aplica a palabras que tienen significados similares tales como los términos "que incluye", "que tiene", y sus derivados. El término "que consiste de" y sus derivados, como se utiliza aquí, pretende ser un término cerrado que especifica la presencia de las características, elementos, componentes, grupos, enteros, y/o pasos establecidos, pero excluye la presencia de otras características, elementos, componentes, grupos, enteros, y/o pasos no establecidos. El término ""que consiste esencialmente de", como se utiliza aquí, pretende especificar la presencia de las características, elementos, componentes, grupos, enteros, y/o pasos establecidos, así como aquellos que materialmente no afectan las características básicas y novedosas de aspectos, elementos, componentes, grupos, enteros y/o pasos.

Los términos de grado tales como "substancialmente", "alrededor de" y "aproximadamente", a menos que se indique otra cosa, como se utiliza aquí, significan una cantidad razonable de desviación del término modificado de manera que el resultado final no es significativamente cambiado. Estos términos de grado deben ser construidos como incluyendo una desviación de por lo menos ±5% del término modificado si esta desviación negará el significado de la palabra que modifica.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Administración de una baja dosis de haloperidol a ratas La dosis de costumbre de haloperidol para tratar psicosis en seres humanos es de entre 5 mg/día y 20 mg/día en una base continua. Se sabe que estas dosis terapéuticas ocupan entre el 60% y 70% de receptores de dopamina D2 en el cerebro humano, según revelado por tomografía de emisión de positrón. En la rata, la dosis, para seres humanos, de 5-20 mg/día de haloperidol corresponde a 0.04-08 mg/kg (S. Kapur, S.C. Vanderspek, B.A. Brownlee, J.N. Nobrega, Antipsychotic dosing in preclinical models is often unrepresentative of the clinical condition: A suggested solution based on in vivo occupancy. J. Pharmacol. Exper. Therap. 305: 625-631, 2003).

Sin embargo, un hallazgo sorprendente fue que al usar dosis de haloperidol en ratas de 0.03 mg/kg a por debajo de 0.0025 mg/kg, las cuales son mucho más bajas que aquellas usadas clínicamente, se producen resultados en niveles o proporciones de receptores D2Alta que se elevaron moderadamente en un 30% o 40%. Dichos animales exhibieron locomoción incrementada y exploración activa análoga a curiosidad incrementada y bienestar aumentado en seres humanos. Por ejemplo, los datos de la Figura 1 muestran que 0.0025 mg/kg de haloperidol (i.p.) en ratas produjeron un incremento del 30-40% de receptores de D2AI,a entre 4 y 5 días. Específicamente, se ha encontrado que 0.0025 mg/kg/día incrementó D2Alta por un 38% en 5 días, los animales mostrando locomoción incrementada, exploración activa y buen acicalamiento.

Los datos en la Figura 1 ilustran que una dosis muy baja de haloperidol, 0.005 mg/kg, eleva los receptores de D2AI,a aproximadamente el doble en cuestión de 3-5 días. En los días 3-5 o después de detener la administración de haloperidol, estas ratas mostraron una locomoción espontáneamente incrementada y bienestar en cuanto a que se acicalaban ellos mismos más activamente así como también fueron espontáneamente activos. Estos datos indican que una baja dosis de haloperidol tiene el efecto de elevar los niveles de receptores de D2Alta en ratas y el ensayo puede ser utilizado para determinar otros agentes para su capacidad para elevar los niveles de D2AI,a en animales.

Ejemplo 2: Ensayos de unión competitivos El método para medir la proporción de receptores de D2 en el estado de alta afinidad es como sigue. (El método general también se utilizó para medir la potencia competitiva de un compuesto en cualquier receptor particular).

Después de eutanasia con C02, inmediatamente se removieron los cerebros de las ratas, y se cortaron los cuerpos estriados y se congelaron a -80°C hasta usarse. Los cuerpos estriados se homogeneizaron en regulador de pH (4 mg de cuerpo estriado congelado por mi de regulador de pH consistiendo de 50 mM Tris-HCI [pH 7.4 a 20°C, 1 mM EDTA, 5 mM KCI, 1.5 mM CaCI2, 4 mM MgCI2; 120 mM NaCI), utilizando un homogenizador de Teflón-vidrio con el pistón girando a 500 rpm, y 10 golpes hacia arriba y hacia abajo del contenedor de vidrio. El homogenato no se lavó porque se sabe que un 30-50% de los receptores de D2 puede perderse mediante este procedimiento.

Como de costumbre se sintetizó [3H]domperidona como [fenil-3H(N)domperidona (42-68 Ci/mmoles) por PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, y se utilizó a una concentración final de 2 nM. La constante de disociación, Kd, para [3H]domperidona es de 0.47 nM en los receptores de dopamina D2 en el cuerpo estriado de la rata.

La proporción de los receptores de D2Alta en los cuerpos estriados se midió a través de la competencia con 2 nM de [3H]domperidona, como sigue. Cada tubo de incubación (12 x 75 mm, vidrio) recibió, en el siguiente orden, 0.5 mi de regulador de pH (conteniendo dopamina a varias concentraciones, con o sin una concentración final de 10 µ?t? de S-sulpirida para definir la unión no específica a los receptores de dopamina D2), 0.25 mi de [3H]domperidona, y 0.25 mi del homogenato de cuerpos estriados. Los tubos, conteniendo un volumen total de 1 mi, se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente (20°C), después de lo cual las incubaciones se filtraron, utilizando un cosechador de célula de 12 cavidades (Titertek, Skatron, Lier, Noruega) y esterillas de filtro de fibra de vidrio pre-remojadas en regulador de pH (Whatman GF/C). Después de filtrar la incubación, la esterilla de filtro se enjuagó con regulador de pH durante 15 s (7.5 mi de regulador de pH). Los filtros se empujaron y se colocaron en mini-frascos de poliestireno de cintilación (7 mi, 16 x 54 mm; Valley Container Inc., Bridgeport, Conn.). Los mini-frascos recibieron 4 mi de cada cintilado (Research Products International Corp. Mount Prospect, IL), y se verificaron 6 horas después para nivel de tritio en un espectrómetro de cintilación Beckman LS5000TA a un 55% de eficiencia. La unión específica de 2 nM de [3H]domperidona se definió como la unión total menos aquella en presencia de 10 µ?? de S-sulpirida. La fase de alta afinidad ocurrió entre 1 y 100 nM de dopamina, mientras que la fase de baja afinidad ocurrió entre 100 y 10,000 nM de dopamina. Las dos fases son clara y consistentemente demarcadas, sin requerir de resolución asistida por computadora de los datos en componentes de alta y baja afinidad. Además, la proporción de los receptores de D2 en la fase de alta afinidad entre experimentos es muy consistente, obviando la necesidad de análisis asistido por computadora.

La ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973) se utilizó para derivar la constante de disociación (valor Ki) de dopamina de la concentración que inhibió un 50% del componente de alta afinidad (IC50) ó 50% del componente de baja afinidad en la curva de competencia de dopamina/[3H]domperidona. La forma de la ecuación de Cheng-Prusoff utilizada fue Ki = IC50/(1 +C/Kd), en donde C fue la concentración final del ligando y Kd fue la constante de disociación de [3H]domperidona, según determinado directamente por experimentos independientes de unión de saturación al tejido (es decir, gráfica de Scatchárd).

Aunque se usaron receptores clonados para el estudio de las propiedades de receptores distintos a D2, se utilizaron tejidos de cerebro de rata para examinar los estados de alta afinidad de los receptores.

La constante de disociación, K, del compuesto, se calculó tan usual como C50%/[1 +C*/Kd], en donde C50% es la concentración de fármaco que inhibe la unión de ligando por un 50%, en donde C* es la concentración de ligando, y en donde Kd es, la constante de disociación del ligando, según obtenido a partir de un experimento por separado utilizando una escala de concentraciones de ligando.

Al utilizar el método in vitro presentado anteriormente, el valor de Ki del haloperidol en el receptor de dopamina D2 fue de 0.7 nM.

La fracción de los receptores de D2 ocupada, f, es dada por f = C/(C + Ki), en donde C es la concentración de haloperidol en el agua del plasma o agua espinal en un paciente tratado, y en donde Ki es la constante de disociación de haloperidol, 0.7 nM, en el receptor de D2.

Cuando se utilizan bajas dosis de haloperidol, es decir, 0.001 mg/kg por día en seres humanos, la concentración de haloperidol en agua de plasma se espera que sea de una centésima de la concentración usual que produce acción antipsicótica, principalmente 1.5 nM en el agua de plasma o agua de fluido espinal.

Por lo tanto, a una dosis de 0.001 mg/kg de haloperidol por día, la fracción de receptores de D2 que se espera que sea ocupada podría ser de 0.01 nM/(0.01 nM + 0.7 nM) o -1.4%.

Por lo tanto, el presente uso propuesto de bajas dosis de haloperidol podría ocupar aproximadamente 1% de receptores de D2, no suficiente para producir síntomas parkinsonianos pero suficiente para producir supersensibilidad de D2 y activación motora, de acuerdo con la Figura 1, en donde cada punto es un promedio para dos ratas que recibieron las dosis de haloperidol indicadas (i.p.). La ordenada indica la proporción de receptores de dopamina D2 en los cuerpos estriados homogenizados en el estado de alta afinidad, utilizando el método de competencia de dopamina con [3H]domperidona. La unión no específica se definió mediante 10 µ?t? de S-sulpirida.

Ejemplo 3: Estudio con Seres Humanos Un bajo nivel de supersensibilidad de receptor pos-sináptico adicional, controlado a través de un nivel extremadamente bajo de bloqueo de receptor de dopamina D2 (tal como para incrementar el nivel de receptores de D2 en la D2AI,a funcional o de estado de "alta afinidad") puede aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson mejorando significativamente la acción diaria de un agonista de dopamina. El objeto del presente ejemplo, por lo tanto, es suplementar diariamente el agonista de dopamina con una dosis extremadamente baja de haloperidol en una pequeña serie de pacientes con Parkinson. Los datos en un ser humano mostraron por lo menos de un 30% a 40% de reducción en los síntomas, incluyendo una mejora en discinesia, utilizando la escala de Marinus (Marinus J, Visser M, Stiggelbout AM, Rabey JM, Martínez-Martín P, Bonuccelli U, Kraus PH, van Hilten JJ. A short scale for the assessment of motor impairments and disabilities in Parkinson's disease: the SPES/SCOPA. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75(3):388-395, 2004).

Métodos: Un paciente con Parkinson se probó para ver si con un ensayo de catorce días de una dosis muy baja de haloperidol, agregada a su dosis diaria de agonista de dopamina, se mejoran sus signos motores y mejoran sus síntomas del humor.

Criterios de inclusión: Los pacientes con Parkinson quienes están tomando una dosis diaria (o dosis) de un agonista de dopamina, incluyendo L-DOPA, Sinemet, bromocriptina, o pramipexol. Criterios de exclusión: Pacientes que tienen enfermedades mayores adicionales, tales como enfermedad cardiaca.

Dosis diaria de haloperidol: 40 microgramos en una cápsula en A . Se espera que esta dosis ocupe 1-2% de receptores de D2, no suficiente para mejorar los síntomas parkinsonianos, pero suficiente para producir supersensibilidad de D2 y activación motora. A continuación se presenta un resumen del protocolo de estudio: En primer día, se clasificó la Enfermedad de Parkinson (PD) del paciente, seguido por una dosis oral de 40 microgramos de haloperidol (H) agregada a la medicina regular del paciente para PD.

En el segundo día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el tercer día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el cuarto día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el quinto día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el sexto día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el séptimo día: clasificación de PD del paciente, seguido por 40 microgramos de H En el octavo día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el noveno día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el décimo día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el onceavo día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el doceavo día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el treceavo día: sin clasificación, solo tomar 40 microgramos de H En el catorceavo día: clasificación de PD del paciente. Sin H adicional.

Si en cualquier momento el paciente obtiene más rigidez con H, entonces se detiene la dosificación de H. en este momento no son necesarios sujetos de placebo. Cada paciente fue su propio control, según clasificado el Día 1.

Determinación de signos/síntomas de Parkinson: se utilizó la escala corta (SPES/SCOPA) por Marinus (ibid). Los pacientes fueron clasificados en la línea de base y al final del ensayo. Al final del ensayo, se hizo una comparación estadística entre las clasificaciones de linea de base y las clasificaciones al final del ensayo.

Resultados: En el tiempo 1 y 2, el paciente apareció más brillante, menos características faciales planas. También en el tiempo 1 y 2, el paciente caminó más rápido con más confianza y no pudo ser empujado. Un ligero incremento en la palpitación de la articulación del codo en el lado derecho (sin rigidez en la izquierda, ya sea línea de base o tiempo 1 y 2). No hubo movimientos involuntarios observados en el Tiempo 1 ó Tiempo 2, además se presentó en todos los tiempos, temblor de la mano derecha en descanso.

Conclusión total: se observó una ligera mejora a partir de la línea de base del Tiempo 1 y 2 en ciertos marcadores, la más notoria fue el caminar y completa presentación, es decir, se observa menos plano. Los resultados se resumen en el Cuadro 1.

Aunque la presente descripción se ha descrito con referencia a lo que actualmente se considera como los ejemplos preferidos, se debe entender que la descripción no está limitada a los ejemplos descritos. De lo contrario, la descripción pretende cubrir varias modificaciones y disposiciones equivalentes incluidas dentro del espíritu y el alcance de las reivindicaciones anexas.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente se incorporan aquí para referencia en su totalidad al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente se indicara específica e individualmente que se va a incorporar para referencia en su totalidad. Cuando un término en la presente solicitud se encuentra se define en forma diferente en un documento incorporado aquí para referencia, la definición provista aquí es para servir como la definición para el término.

Cuadro 1: Cuadro de Datos para Estudio del Parkinson

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar, a un sujeto con la necesidad de esto, una cantidad de un inhibidor de receptor que es efectiva para elevar cantidades del estado de alta afinidad del receptor, induciendo supersensibilidad de receptor, en donde el receptor está asociado con los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende detener la administración del inhibidor de receptor después de que se induce supersensibilidad de receptor, seguido por el reinicio de la administración del inhibidor de receptor después de un tiempo suficiente para la inducción de supersensibilidad de receptor para comenzar a reducir y, opcionalmente, repitiendo el ciclo de detención y reiniciación de administración durante un período de tiempo efectivo para tratar la enfermedad de Parkinson.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el receptor es el receptor de dopamina D2.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de receptor de dopamina D2 utilizado para estimular la supersensibilidad en el receptor de dopamina D2 es un agente antipsicótico típico.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente antipsicótico típico se selecciona de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, molíndona, tiotixeno, tioridazina, trifluoperazina, loxapina, perfenazina, proclorperazina, pimozida, y zuclopentixol.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente antipsicótico típico es haloperidol.

7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde la cantidad de un inhibidor de receptor de dopamina D2 que es efectiva para elevar las cantidades del receptor de dopamina D2Alta, induciendo supersensibilidad de dopamina, son aquellas dosis que dan como resultado supersensibilidad de dopamina D2 y/o síntomas reducidos de la enfermedad de Parkinson.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de un inhibidor de receptor de dopamina D2 que es efectiva para elevar las cantidades del receptor de dopamina D2Alta, induciendo supersensibilidad de dopamina, es de aproximadamente un centésimo de una dosis antipsicótica diaria típica del inhibidor.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de receptor de dopamina D2 es haloperidol y las preparaciones orales de baja dosis de haloperidol se formulan como tabletas, cápsulas, o gotas, conteniendo de aproximadamente 0.005-1.0 miligramos, aproximadamente 0.01-0.5 miligramos, aproximadamente 0.025-0.1 miligramos o aproximadamente 0.025-0.05 miligramos de haloperidol por unidad de dosis.

10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde la ocupación de receptor del inhibidor de receptor de dopamina D2 después de administrar la cantidad que es efectiva para elevar las cantidades del receptor de dopamina D2Aita induciendo supersensibilidad de dopamina, es de aproximadamente 1% ó 2%.

11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende: (a) administrar durante aproximadamente 3 días a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, una dosis baja de inhibidor de receptor de dopamina D2 seguido por de aproximadamente 3 días a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, de nada de inhibidor de receptor de dopamina D2 o de un placebo; y (c) opcionalmente repetir (a) durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la baja dosis del inhibidor de receptor de dopamina D2 es de aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 0.05 mg, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.025 mg por día.

13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende: (a) administrar en días alternos durante aproximadamente 7 días a aproximadamente 20 días, o de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, una alta dosis del inhibidor de receptor de dopamina D2 seguido por de aproximadamente 7 días a aproximadamente 20 días, o de aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días, de nada del inhibidor de receptor de dopamina D2 o de un placebo; u (c) opcionalmente repetir (a) durante un período de tiempo efectivo para tratar los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la alta dosis del inhibidor de receptor de dopamina D2 es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1.0 mg, o de aproximadamente 0.5 mg por día, en dosis individuales o divididas.