PT1471871E - Tratamento de disfunção neurológica compreendendo sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE DISFUNÇÕES NEUROLÓGICAS COMPREENDENDO SULFAMATOS DE FRUTOPIRANOSE E ERITROPOIETINA"

REFERÊNCIA A PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica prioridade sobre o pedido provisório dos Estados Unidos com o N° de série 60/226194, apresentado em 2 de Fevereiro de 2001.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os sulfamatos de frutopiranose, compostos de Fórmula I,

são compostos antiepilépticos estruturalmente novos que são anticonvulsivos altamente eficazes em testes animais (Maryanoff et al., J. Med. Chem. (1987) 30:880-887; Maryanoff et al.,

Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993) 3:2653-2656; Shank et al.,

Epilepsia (1994) 35:450-460; e Maryanoff et al., J. Med. Chem. (1998) 41 :1315-1343). Estes compostos são abrangidos por três 1

Patentes US: N°. 4513006, N°. 5242942, e N°. 5384327. Um destes compostos, o sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose conhecido como topiramato, demonstrou, em ensaios clínicos de epilepsia humana, ser eficaz como terapia auxiliar ou como monoterapia no tratamento de ataques parciais simples e complexos e ataques de qeneralização secundária (Faught et ai., Epilepsia (1995) 36(S4):3 3; Sachdeo et ai., Epilepsia (1995) 36(S4):33; T.A. Glauser, Epilepsia (1999) 40(S5):S71-80; e R.C. Sachdeo, Clin. Pharmacokinet. (1998) 34:335-346), e é actualmente comercializado para o tratamento de ataques em doentes com epilepsia parcial simples e complexa e ataques em doentes com ataques de generalização primária ou secundária, nos Estados Unidos, Europa e na maioria dos outros mercados em todo o mundo.

Verificou-se inicialmente que os sulfamatos de frutopiranose, compostos de Fórmula I, possuem actividade anticonvulsiva no teste tradicional de ataque de electrochoque máximo (MES) em ratinhos (Shank et ai., Epilepsia (1994) 35:450-4 60) . Estudos subsequentes revelaram que os Compostos de Fórmula I também eram altamente eficazes no teste MES em ratos. Também se verificou que o topiramato bloqueava eficazmente os ataques em vários modelos de epilepsia de roedores (Nakamura et ai., Eur. J. Pharmacol. (1994) 254:83-89), e num modelo animal de epilepsia induzida (A. Wauquier e S. Zhou, Epilepsy Res. (1996) 24:73-77).

Shank et ai., na publicação WIPO WO 98/00124, descrevem a utilização de sulfamatos de frutopiranose, compostos de Fórmula I, para o tratamento da neurodegeneração pós-isquémica. Além disso, foi referido que o topiramato tem um efeito neuroprotector dependente da dose e utilização, quando utilizado 2 duas horas após embolização de MCA num modelo de rato de isquemia focal (Yang et al., Brain Res. (1998) 804(2):169-76). Também foi descrito o efeito neuroprotector do topiramato contra dano neuronal após isquemia global em gerbilos através de oclusão bilateral das carótidas e nos ratos por paragem cardíaca (Lee et al., Neuroscience Let. (2000) 281 (2-3):183-186; Edmonds et al., Life Sciences (2001) 69:2265-2277).

Mais recentemente, foi sugerido que a adição de topiramato a uroquinase de dose baixa é benéfica para o tratamento de AVC isquémico ao melhorar a recuperação neurológica, atenuar o tamanho do enfarte e reduzir o risco de dano cerebral (Yang et al., Neuropharm. (2000) 39 (5) : 881-888; Yang et al., J. Neurosurg. (2000) 92(5):841-847). R. P. Shank, no pedido WIPO WO 00/61138, descreve a utilização de sulfamatos de frutopiranose, compostos de fórmula I, para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, crónicos. R. P. Shank, na Patente U.S. Patent N°. 5753694, descrevem a utilização de sulfamatos de frutopiranose, compostos de fórmula I, para o tratamento de esclerose lateral amiotrópica (ALS).

Estudos recentes mostraram que o topiramato promove o crescimento neurítico em culturas neuronais de rato e a recuperação da função após dano de esmagamento do nervo facial no rato. Nestes estudos, os efeitos neurotróficos do topiramato eram dependentes da dose (Smith-Swintosky et al., NeuroReport (2001) 17:1031-1034). É sugerido que o topiramato pode diminuir a atenção nalguns indivíduos, um efeito secundário frequentemente notado com os 3 antiepilépticos (L. A. Burton e C. Harden, Epilepsy Res. (1997) 27:29-32). Também foi referido que o topiramato, nalgumas circunstâncias, pode ter um impacto negativo na cognição, o que é consistente com queixas subjectivas de alguns doentes (Thompson et al., J. Neuro. Neurosurg. Psych. (2000) 69(5) :636 — 641). No entanto, estes efeitos do topiramato no sistema nervoso central são geralmente de gravidade leve a moderada, ocorrem normalmente cedo no tratamento (muitas vezes durante a titulação), resolvem com tratamento continuado e são reversíveis (Reife et al., Epilepsia (2000) 41 (Sup 1):S66—S71) . Adicionalmente, a introdução gradual de topiramato reduz a extensão de deficiência cognitiva (Aldenkamp et al., Epilepsia (2000) 41 (9):1167-1178) . A eritropoietina (EPO) é uma hormona glicoproteica produzida pelo rim em resposta a hipoxia do tecido que estimula a produção de glóbulos vermelhos na medula óssea. O gene para a eritropoietina foi clonado e expresso em células de ovário de hamster Chinês (CHO), como descrito na Patente dos Estados Unidos N°. 4703008. A eritropoietina humana recombinante (r-HuEPO, rhEPO, Epoetina alfa) tem uma sequência de aminoácidos idêntica à de eritropoietina urinária humana e as duas são indistinguíveis em testes químicos, físicos e imunológicos. A eritropoietina humana recombinante actua aumentando o número de células capazes de se diferenciar em eritrócitos maduros, desencadeando a sua diferenciação e aumentando a síntese de hemoglobina nos eritroblastos em desenvolvimento (S. B. Krantz, Blood (1991) 77:419-434; B. S. Beckman e M. Mason-Garcia, Faseb Journal (1991) 5:2958-2964). A epoetina alfa está aprovada para venda em muitos países, para o tratamento de anemia. A epoetina alfa tem outras 4 utilizações potenciais que incluem, mas não se limitam a, anemia na insuficiência renal crónica (diálise e pré-diálise), anemia em doentes com VIH positivo tratados com zidovudina, anemia em doentes de cancro que recebem quimioterapia baseada em platina, como facilitador da pré-doação de sangue autólogo e como adjuvante pericirúrgico para reduzir a probabilidade de serem necessárias transfusões de sangue alogénico em doentes submetidos a cirurgia ortopédica. A EPO influencia as células estaminais neuronais, provavelmente durante o desenvolvimento embrionário e, possivelmente, durante experiências in vitro de diferenciação (Juul et al., Pediatr. Dev. Pathol. (1999) 2(2):148-158/ Juul et al., Pediatr. Res. (1998) 43(1):40-49). Além disso, os recém-nascidos e lactentes que sofrem de dano no SNC por hipoxia, meningite e hemorragia intraventricular apresentam um efeito neuroprotector induzido por EPO (Juul et al., Ped. Res. (1999) 46(5):543-547). A EPO ajuda a prevenir a apoptose do tecido neural em casos de insulto que provoca hipoxia. Isto pode ser devido à produção local de EPO por astrócitos e outras células cerebrais (Morishita et al., Neuroscience (1996) 76(1):105-116). Além disso, a EPO poderia atravessar a barreira hemato-encefálica em condições clinicas associadas com uma ruptura, degradação ou desregulação da barreira. A neuroprotecção foi demonstrada no hipocampo de gerbilos e tecido cerebrocortical de rato (Sakanaka et al., P.N.A.S. USA (1998) 95(8):4635-4640/ Sadamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Corrnun. (1998) 253(1):26-32). A administração de EPO reduz o volume de enfarte no cérebro em ratinhos sujeitos a isquemia cerebral (Bernaudin et al., 5 J. Cereb. Blood Flow Metab. (1999) 19(6):643-51), reduz o volume de enfarte cerebral em ratos após oclusão da artéria cerebral média (Brines et al., P.N.A.S. USA (2000) 97(19):10526-31), previne a incapacidade de orientação local e enfarte cortical em ratos com oclusão permanente da cerebral média (Sadamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 9/253(1):26-32), reduz a contagem de neurónios necróticos corticais num modelo de coelho de isquemia cerebral após hemorragia subaracnóide (Alafaci et al., Eur. J. Pharmacol. (2000) 13/406(2):219-25), e protege os neurónios corticais de hipoxia e toxicidade de AMPA (A. D. Sinor e D. A. Greenberg, Neurosci. Lett. (2000) 290(3):213-5). A EPO também melhora a função cognitiva em doentes de hemodiálise crónicos (L. Kambova, Nephrol. Dial. Transplant. (1998) 13(1):229-30; Temple et al., Nephrol. Dial. Transplant. (1995) 10 (9) : 1733-1738; e A. R. Nissenson, Am. J. Kidney Dis. (1992) 20(1 Sup.l):21-24). A EPO também induz efeitos biológicos em células PC12, incluindo alteração no Ca+2, alteração no potencial de membrana e promoção de sobrevivência após toxicidade com glutamato e remoção de NGF. Isto foi interpretado como que a EPO estimula a função e viabilidade neurais (Koshimura et al., J. Neurochem. (1999) 72(6):2565-2572; Tabira et al., Int. J. Dev. Neurosci. (1995) 13 (3/4):241-252) . A EPO também pode influenciar o compromisso das células estaminais neuronais em dirigir a diferenciação de neurónios, em oposição aos astrócitos ou oligodendrócitos. Isto é semelhante à actividade da EPO, em que actua orientando o compromisso das células estaminais hematopoiéticas a produzir glóbulos vermelhos (RBCs) . 0 dano hipóxico do SNC resulta na produção de EPO a partir de astrócitos, o que leva as células estaminais neuronais 6 a se diferenciarem em neurónios e exibe uma função neuroprotectora para neurónios existentes (WIPO número de publicação WO 99/21966, publicado em 6 de Maio de 1999 por Weiss et al.) .

Mais recentemente, Ehrenreich et al., na publicação WIPO WO 00/35475, descrevem a utilização de eritropoietina para o tratamento de isquemia cerebral, por exemplo em doentes de AVC.

Brines et al., na publicação WIPO WO 00/61164, descrevem a modulação da função de tecido excitável por administração periférica de eritropoietina. 01Brien et al., na Patente U.S N°. 5700909, publicada em 23 de Dezembro de 1997 (Seq. ID. N°. 11), descrevem uma sequência peptidica de 17 aminoácidos de EPO que actua através do EPO-R para induzir actividade biológica em células NS20Y, SK-N-MC e PC12, incluindo crescimento, diferenciação, neuroprotecção e prevenção da morte de células neuronais. Este péptido (designado por epopéptido AB) não promove a proliferação de células hematológicas, pelo que surge inactivo em linhas celulares eritropoiéticas bem compreendidas pela sua capacidade de resposta a EPO. Quando se injectou o epopéptido AB no músculo de ratinhos, a frequência de crescimento na placa motora nos músculos adjacentes aumentou de um modo semelhante ao induzido pelo factor neurotrófico ciliar. Estes dados são interpretados à luz do conceito de que as células neuronais (mas não hematológicas) respondem a uma sequência peptidica na EPO e que a EPO pode ter domínios separados para actividade neurotrófica e hematotrófica (Campana et al., Int. J. Mol. Med. (1998) 1 (1):235-241,- J. S. 0'Brien na Patente U.S. N° . 5700909, publicada em 23 de Dezembro de 1997; J. S. 0'Brien na Patente 7 U.S. N°. 5571787, emitida em 5 de Novembro de 1996; J. S. 0'Brien na Patente U.S. N°. 5714459, publicada em 3 de Fevereiro de 1998; e J. S. 0'Brien e Y. Kashimoto na Patente U.S. N°. 5696080, publicada em 9 de Dezembro de 1997).

Zivin et al., na publicação WIPO WO 96/40772, descrevem dimeros de péptidos que se comportam como agonistas de receptor de superfície celular na sua forma dimérica, incluindo, por exemplo, dimeros de péptido que se ligam ao receptor de eritropoietina e simulam a sua função. A co-terapia utilizando sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina não foi, no entanto, ainda contemplada na técnica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora que a co-terapia com um ou mais sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina é útil no tratamento da disfunção neurológica.

Ilustrativa da invenção é a co-terapia, num indivíduo necessitado, de um ou mais sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina para o tratamento de uma disfunção neurológica, em que o(s) sulfamato(s) de frutopiranose e a eritropoietina podem ser administrados por qualquer meio adequado, em simultâneo, sequencial, separadamente ou numa única composição farmacêutica.

Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável, um ou mais 8 sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica produzida misturando um ou mais sulfamatos de frutopiranose, eritropoietina e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Ilustrativo da invenção é um processo para produzir uma composição farmacêutica compreendendo misturar um ou mais sulfamatos de frutopiranose, eritropoietina e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Também se inclui na presente invenção a utilização de um ou mais sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina na preparação de um medicamento para tratar: (a) um distúrbio neurodegenerativo agudo, (b) um distúrbio neurodegenerativo crónico, (c) demência, (d) perda de memória, (e) capacidade mental diminuída, (f) deterioração mental, (g) uma manifestação neurológica resultante de doença ou dano de qualquer sistema

fisiológico, (h) uma manifestação psiquiátrica resultante de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, (D uma manifestação neurológica de doenças periféricas, (j) uma manifestação psiquiátrica de doenças periféricas, (k) uma manifestação neurológica resultante de um estado epiléptico, (D uma manifestação psiquiátrica resultante de um estado epiléptico, (m) uma manifestação neurológica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal e (n) uma manifestação psiquiátrica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal, num indivíduo necessitado.

Também se inclui na presente invenção a utilização de topiramato e eritropoietina na preparação de um medicamento para tratar: (a) um distúrbio neurodegenerativo agudo, (b) um distúrbio neurodegenerativo crónico, (c) demência, (d) perda de memória, (e) capacidade mental diminuída, (f) deterioração mental, (g) uma manifestação neurológica resultante de doença ou 9 dano de qualquer sistema fisiológico, (h) uma manifestação psiquiátrica resultante de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, (i) uma manifestação neurológica de doenças periféricas, (j) uma manifestação psiquiátrica de doenças periféricas, (k) uma manifestação neurológica resultante de um estado epiléptico, (1) uma manifestação psiquiátrica resultante de um estado epiléptico, (m) uma manifestação neurológica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal e (n) uma manifestação psiquiátrica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal, num indivíduo necessitado.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma disfunção neurológica compreendendo a administração de um ou mais sulfamatos de frutopiranose e a administração de eritropoietina (EPO), em que a quantidade de sulfamato(s) de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico.

Numa forma de realização da presente invenção, o sulfamato de frutopiranose é topiramato. Noutra forma de realização da presente invenção, a eritropoietina é epoetina alfa. Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o sulfamato de frutopiranose é topiramato e a eritropoietina é epoetina alfa.

Também se inclui na presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina. Também se inclui na presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo topiramato e eritropoietina. 10

Como aqui utilizado, o termo "co-terapia" designa o tratamento de um indivíduo necessitado, com administração de um ou mais sulfamatos de frutopiranose e administração de eritropoietina, em que o(s) sulfamato(s) de frutopiranose e a eritropoietina são administrados por qualquer meio adequado, em simultâneo, sequencial, separadamente ou numa única formulação farmacêutica. Quando o(s) sulfamato(s) de frutopiranose e a eritropoietina são administrados em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas para cada composto pode ser o mesmo ou diferente. 0(s) sulfamato(s) de frutopiranose e a eritropoietina podem ser administrados pela mesma, ou por vias de administração diferentes. 0(s) sulfamato(s) de frutopiranose e a eritropoietina podem ser administrados de acordo com regimes simultâneos ou alternados, ao mesmo tempo ou a tempos diferentes no decorrer da terapia, concorrentemente em formas divididas ou únicas.

Como aqui utilizado, o termo "disfunção neurológica" incluirá distúrbios neurodegenerativos agudos; distúrbios neurodegenerativos crónicos; demência, independentemente da etiologia subjacente; manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico; manifestações neurológicas e psiquiátricas de doenças periféricas; manifestações neurológicas e psiquiátricas de uma condição epiléptica, um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal; perda de memória; capacidade mental diminuída e deterioração mental.

Como aqui utilizado, o termo "manifestações psiquiátricas" incluirá manifestações psiquiátricas e neurospiquiátricas de qualquer doença ou dano. Exemplos adequados incluem depressão, ansiedade, irritabilidade, euforia, agressividade, apatia, 11 psicose, delusões, alucinações, disforia, agitação, comportamento aberrante e distúrbios durante o dia ou a noite, distúrbios alimentares, anorexia.

Os distúrbios neurodegenerativos agudos incluídos nos métodos da presente invenção incluem vários tipos de distúrbios neurodegenerativos agudos associados com morte ou compromisso de células neuronais, incluindo insuficiência cerebrovascular, trauma cerebral focal, dano cerebral difuso e dano da espinal medula, isto é, isquemia ou enfarte cerebral, incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, reperfusão após isquemia aguda, dano hipóxico-isquémico perinatal, paragem cardíaca, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo epidural, subdural, subaracnóide e intracerebral), e lesões intracranianas e intravertebrais (incluindo contusão, penetração, rasgamento, compressão e laceração), e síndrome da criança abanada.

Os distúrbios neurodegenerativos crónicos abrangidos pelos métodos da presente invenção incluem doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de corpo de Lewy difusa, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson) , degeneração multissistemas (síndrome de Shy-Drager), condições epilépticas crónicas associadas com neurodegeneração, doenças de neurónios motores incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, complexo de Guam de ALS-Parkinson-Demência, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias (incluindo atrofia de multi-sistemas), afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, doença de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinal e 12 espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose múltipla, esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multi-focal progressiva, disautonomia familiar (sindrome de Riley-Day), e doenças de prião (incluindo, doença de Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Stráussler-Scheinker, insónia de Kuru e insónia familiar fatal).

Outros estados incluídos nos métodos da presente invenção incluem demências, independentemente da etiologia subjacente, incluindo demência relacionada com a idade e outras demências e condições com perda de memória, incluindo demência associada com a doença de Alzheimer, demência vascular, doença da matéria branca difusa (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou metabólica, demência de traumatismo craniano e dano cerebral difuso, demência pugilística e demência do lobo frontal.

Também se inclui na presente invenção o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de memória, incluindo perda de memória, capacidade mental diminuída e deterioração mental.

Também se inclui na presente invenção o tratamento e/ou prevenção de manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de dano químico, tóxico, infeccioso e de radiação do sistema nervoso central e como resultado de prematuridade; tratamento e/ou prevenção de consequências neurológicas e psiquiátricas de encefalopatias incluindo, mas não se limitando aos de origem anóxica-isquémica, hepática, glicémica, urémica, electrolítica e endócrina; o tratamento e/ou prevenção de 13 manifestações neurológicas (incluindo cognitivas) e psiquiátricas (incluindo, mas não se limitando a, psicopatologia, depressão, ou ansiedade), manifestações associadas a doenças periféricas; e o tratamento e/ou prevenção de plexopatias (incluindo paralisias do plexo), neuropatias multifocais, neuropatias sensoriais, neuropatias motoras, neuropatias sensoriais-motoras, neuropatias infecciosas, neuropatias autonômicas, neuropatias sensoriais-autonómicas, neuropatias desmielinizantes (incluindo, sindrome de Guillain-Barre e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória), outras neuropatias inflamatórias e imunes, neuropatias induzidas por fármacos, neuropatias induzidas por tratamentos farmacológicos, neuropatias induzidas por toxinas, neuropatias traumáticas (incluindo neuropatias de compressão, esmagamento, laceração e segmentação), neuropatias metabólicas, neuropatias endócrinas e paraneoplásicas e outras neuropatias, tais como doença de Charcot-Marie-Tooth (tipo la, lb, 2, 4a, 1-X ligado), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, doença de Refsum, adrenomieloneuropatia, Ataxia-telangiectasia, neuropatia de Déjerine-Sottas (tipos A e B) , sindrome de Lambert-Eaton e distúrbios dos nervos cranianos.

Também se incluem na presente invenção o tratamento e/ou prevenção de manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico.

Também se inclui na presente invenção, o tratamento e/ou prevenção de manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de distúrbios neurodegenerativos (incluindo insuficiência cerebrovascular, traumatismo cerebral focal, dano cerebral difuso e dano da espinal medula), tais como depressão, 14 distúrbios de ansiedade, psicopatologia, défices cognitivos, perda de memória e capacidade mental diminuída.

Também se inclui na presente invenção, o tratamento e/ou prevenção de manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de quaisquer condições epilépticas, incluindo as manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de estados pós-ataque ou pós-ictal, tais como psicose, depressão, distúrbios de ansiedade, défices cognitivos, perda de memória ou manifestações neurológicas e psiquiátricas que podem ocorrer inter-ictalmente, tais como psicose.

Outros estados clínicos incluídos nos métodos da presente invenção incluem o tratamento e/ou prevenção de manifestações neurológicas (incluindo cognitivas) e psiquiátricas (incluindo psicopatologia, depressão ou ansiedade), manifestações associadas com doenças periféricas, incluindo deficiência de EPO (e. g., doença renal), perda de sangue de qualquer tipo (incluindo, mas não se limitando a hemodiálise, diálise peritoneal, amostragem para diagnóstico, hemorragia gastrointestinal oculta), insuficiência renal e doença renal de fase terminal, transplante renal e Outros estados associadas com anemia e manifestações neurológicas e psiquiátricas, incluindo malignidades/cancro hematológico e não-hematológico, doentes que recebem quimioterapia (incluindo cisplatina) e outros fármacos (incluindo, mas não se limitando a zidovudina), outros distúrbios hematológicos (incluindo, mas não se limitando a anemia falciforme e talassemia), distúrbios inflamatórios e infecciosos (incluindo, mas não se limitando a, infecções de imunodeficiência humana), doenças auto-imunes sistémicas, crónicas (incluindo, lúpus eritematoso sistémico), Púrpura de Henoch Schonlein e síndrome urémico hemolítico. 15 A invenção inclui um método para tratar e/ou prevenir distúrbios neurodegenerativos agudos, incluindo insuficiência cerebrovascular, trauma cerebral focal, dano cerebral difuso e dano da espinal medula, isto é isquemia cerebral ou enfarte incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, reperfusão após isquemia aguda, dano hipóxico-isquémico perinatal, paragem cardíaca, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo, epidural, subdural, subaracnóide e intracerebral), método esse que compreende a co-terapia num indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir distúrbios neurodegenerativos crónicos, incluindo doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de corpo de Lewy difuso, paralisia supranuclear progressiva (sindrome de Steel-Richardson), degeneração de multissistemas (sindrome de Shy-Drager), condições epilépticas crónicas associadas com neurodegeneração, doenças de neurónios motores, esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, complexo de Guam de ALS-Parkinson-Demência, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, degeneração por doença de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3, degeneração olivopontocerebelar, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose múltipla, esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg- 16

Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, disautonomia familiar (síndrome de Riley-Day) , doença de prião, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, insónia de Kuru e insónia familiar fatal, método este que compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir manifestações clínicas da doença de Alzheimer que incluem deficiências cognitivas e de linguagem, apraxias, depressão, delusões e outros sintomas e sinais psiquiátricos e anomalias de movimento e marcha, em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir a demência, incluindo demência na doença de Alzheimer (bem como um método para tratar e/ou prevenir outras manifestações clínicas da doença de Alzheimer que incluem deficiências cognitivas e de linguagem, apraxias, depressão, delusões e outros sintomas e sinais psiquiátricos e anomalias do movimentos e marcha) em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 17 sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para melhorar a memória e/ou capacidade mental e/ou para parar a progressão da deterioração mental, em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para melhorar a capacidade de memória e/ou mental e/ou para parar a progressão da deterioração mental, incluindo num doente com doença de Alzheimer, em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de distúrbios neurodegenerativos agudos (incluindo depressão, distúrbios de ansiedade, psicopatologia, défices cognitivos, perda de memória e capacidade mental diminuída), em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato 18 de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir as manifestações neurológicas (incluindo, cognitivas) e psiquiátricas (incluindo, psicopatologia, depressão ou ansiedade), associadas com distúrbios neurodegenerativos crónicos, em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir as manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir as manifestações neurológicas e psiquiátricas de uma doença periférica, em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico. 19 A invenção também inclui um método para tratar e/ou prevenir as manifestações neurológicas e psiquiátricas resultantes de estados pós-ataque ou pós-ictal (tais como psicose, depressão, distúrbios de ansiedade, défices cognitivos, perda de memória) e as manifestações neurológicas e psiquiátricas que ocorrem inter-ictalmente (incluindo, mas não se limitando a, psicose), em que o método compreende a co-terapia a um indivíduo necessitado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas de modo a produzir um efeito sinérgico.

Estas, bem como outras formas de realização da presente invenção serão evidentes para o especialista na técnica e deve entender-se que estão incluídas nos métodos e composições da presente invenção.

Tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "sulfamato de frutopiranose" designa um composto de fórmula I:

em que: X é CH2 ou oxigénio;

Ri é hidrogénio ou alquilo; e 20 R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e quando X é CH2, R4 e R5 podem ser grupos alceno ligados para formar um anel de benzeno e, quando X é oxigénio, R2 e R3 e/ou R4 e R5 em conjunto podem ser um grupo metilenodioxilo com a seguinte fórmula II:

em que: R6 e R7 são o mesmo ou diferentes e são hidrogénio, alquilo inferior ou são alquilo e estão ligados para formar um anel de ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Ri, em particular, é hidrogénio ou alquilo com cerca de um a quatro carbonos, tais como metilo, etilo e isopropilo. Alquilo ao longo deste pedido, inclui alquilo de cadeia linear ou ramificada. Grupos alquilo para R2, R3, R4, Rs, R6 e R7 são de cerca de um a três carbonos e incluem metilo, etilo, isopropilo e n-propilo. Quando X é CH2, R4 e R5 podem ser combinados para formar um anel de benzeno fundido com um anel contendo X de 6 membros, i. e., R4 e R5 são definidos pelo grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.

Um grupo particular de compostos de fórmula I é aquele em que X é oxigénio e ambos, R2 e R3 e R4 e R5 em conjunto são grupos metilenodioxilo de fórmula II, em que R6 e R7 são ambos hidrogénio, ambos alquilo, ou combinam-se para formar um anel 21 espiro ciclopentilo ou ciclo-hexilo, em particular quando Rê e R7 são ambos alquilo, tal como metilo. Um segundo grupo de compostos é aquele em que X é CH2 e R4 e R5 são ligados para formar um anel de benzeno. Um terceiro grupo de compostos de fórmula I é aquele em que ambos, R2 e R3 são hidrogénio.

Os sulfamatos de frutopiranose, compostos de fórmula I, podem ser sintetizados pelos seguintes métodos: (a) Reacção de um álcool com a fórmula RCH2OH com um clorossulfamato de fórmula CISO2NH2 ou CISO2NHR1 na presença de uma base, tal como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, a uma temperatura de cerca de -20 °C a 25 °C e num solvente tal como tolueno, THF, ou dimetilformamida, em que R é uma porção da seguinte fórmula III:

(b) Reacção de um álcool de fórmula RCH2OH com cloreto de sulfurilo de fórmula S02C12 na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, a uma temperatura de cerca de -40 °C a 25 °C num solvente, tal como éter dietílico ou cloreto de metileno para produzir um clorossulfato de fórmula RCH20S02C1. O clorossulfato de fórmula RCH20S02C1 pode ser então reagido com uma amina de fórmula RiNH2 a uma temperatura de cerca de 40 °C a 25 °C num solvente, tal como cloreto de metileno ou acetonitrilo, para produzir um composto de fórmula I. As 22 condições reaccionais para (b) também são descritas por T. Tsuchiya et al., Tetrahedron Letters (1978) vol. 3365. (c) Reacção do clorossulfato RCH2OSO2CI com uma azida de metal, tal como azida de sódio, num solvente tal como cloreto de metileno ou acetonitrilo origina um azidossulfato de fórmula RCH20S02N3 como descrito por M. Hedayatullah, Tetrahedron Letters (1975), vol. 2455. 0 azidossulfato é então reduzido num composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio, por hidrogenação catalítica, e. g. com um metal nobre e H2, ou aquecendo com cobre metálico num solvente, tal como metanol.

Os materiais de partida da fórmula RCH2OH podem ser obtidos comercialmente, ou como conhecido na técnica. Por exemplo, os materiais de partida da fórmula RCH2OH em que ambos R2 e R3, e R4 e R5 são idênticos e têm a fórmula II, podem ser obtidos pelo método de R. F. Brady, Carbohydr. Res. (1970) 14:35 ou por reacção do éter enólico de trimetilsililo de uma cetona ou aldeído R6COR7 com frutose, a uma temperatura de cerca de 25 °C, num solvente, tal como um halocarboneto, e. g. cloreto de metileno, na presença de um ácido prótico, tal como ácido clorídrico ou um Ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco. A reacção do éter enólico de trimetilsililo é descrita por Larson et al., J. Org. Chem. (1973) 38:3935.

Além disso, os ácidos carboxílicos e aldeídos de fórmulas RCOOH e RCHO podem ser reduzidos em compostos de fórmula RCH2OH por técnicas de redução convencionais, e. g. reacção com hidreto de lítio e alumínio, boro-hidreto de sódio ou complexo de borano-THF num solvente inerte, tal como éter dimetílico do dietilenoglicol, THF ou tolueno, a uma temperatura de cerca de 23 0 °C a 100 °C, e. g. como descrito por H.O. House in Modern

Synthetic Reactions (2a Ed.) páginas 45 a 144 (1972).

Os sulfamatos de frutopiranose, compostos de fórmula I, também podem ser produzidos pelo processo descrito nas Patentes US N°. 4513006, N°. 5242942, e N° . 5384327.

Os sulfamatos de frutopiranose, compostos de fórmula I, incluem os vários isómeros individuais bem como os seus racematos, e. g., as várias ligações alfa e beta, i. e., abaixo e acima do plano do desenho, de R2, R3, R4 e R5 no anel de 6 membros. De um modo preferido, os oxigénios do grupo metilenodioxi de fórmula II estão ligados do mesmo lado do anel de 6-membros.

Tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "Eritropoietina ou EPO" deverá incluir os polipéptidos e proteínas que têm a actividade biológica da eritropoietina humana, bem como análogos de eritropoietina, isoformas de eritropoietina, mimetizações de eritropoietina, fragmentos de eritropoietina, receptores de eritropoietina ou sequências de péptido activadoras de transdução de sinal (incluindo, mas não se limitando à sequência peptídica de 17 aminoácidos de EPO descrita por 0'Brien et al., na Patente U.S. N°. 5700909 e os dímeros de péptido que se ligam ao receptor de eritropoietina e simulam a sua função, como descrito por Zivin et ai., na publicação WIPO WO 96/40772), proteínas de eritropoietina híbridas, anticorpos activadores do receptor de eritropoietina e seus fragmentos, tais como os descritos nas Patentes U.S. NoS 5885574 e 6319499, oligómeros e multímeros de proteínas de fusão dos acima, homólogos dos acima, variantes do padrão de glicosilação dos acima (incluindo variantes desglicosiladas e 24 hiperglicosiladas dos acima), e muteínas dos acima, independentemente da actividade biológica dos mesmos e também independentemente do seu método de síntese ou preparação, incluindo, mas não se limitando a, métodos recombinantes quer produzido a partir de ADNc ou ADN genómico, sintéticos, transgénicos e activados por gene. Exemplos específicos de eritropoietina incluem, Epoetina alfa (EPREX®, ERYPO®, PROCRIT®), proteína estimuladora de eritropoiese nova (NESP, ARANESPO®) (um análogo hiperglicosilado de eritropoietina humana recombinante descrito no pedido europeu EP 640619), darbepoetina-alfa, (ARANESP®), análogo de eritropoietina humana - proteínas de fusão de albumina de soro humano descritas na publicação WIPO WO 99/66054, mutantes de eritropoietina descritos na publicação WIPO WO 99/38890, eritropoietina omega, que pode ser produzida a partir de um fragmento de restrição Apa I do gene de eritropoietina humana descrita na Patente U.S. N°. 5688679, eritropoietina humana glicosilada alterada, descrita na publicação WIPO WO 99/11781, análogos de eritropoietina conjugados com PEG, incluindo os descritos na publicação WIPO WO 98/05363 ou Patente U.S. N°. 5643575. Exemplos específicos de linhas celulares modificadas para expressão de eritropoietina humana endógena estão descritos nas publicações WIPO WO 99/05268 e WO 94/12650. A forma de EPO geralmente preferida é EPO humana recombinante, purificada (rhEPO), distribuída sob as marcas registadas EPREX®, ERYPO®, ou PROCRIT®. Outra forma preferida de EPO é a darbepoetina-alfa, distribuída sob a marca registada ARANESP®.

Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo", refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo mais preferido um humano, que é objecto de tratamento, observação ou experiência. 25

Tal como aqui utilizado, o termo "composição" pretende incluir um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizado, significa a quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que desencadeia a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal ou humano que está a ser investigado por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico, que inclui o alivio dos sintomas da doença ou distúrbio que está a ser tratado.

No que a presente invenção se refere a co-terapia compreendendo administração de um ou mais sulfamatos de frutopiranose e eritropoietina, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" deverá significar a quantidade de combinação de agentes em conjunto de modo que o efeito combinado desencadeia a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de co-terapia compreendendo administração de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina seria a quantidade de sulfamato de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina que em conjunto ou sequencialmente têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Além disso, será reconhecido por um especialista na técnica que no caso da co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, tal como no exemplo acima, a quantidade do sulfamato de frutopiranose e/ou a quantidade de eritropoietina individualmente pode ou pode não ser terapeuticamente eficaz. 26

Quando a presente invenção se refere à administração de co-terapia, os compostos podem ser co-administrados em simultâneo, sequencial, separadamente, ou numa única composição farmacêutica. Quando os compostos são administrados separadamente, o número de dosagens de cada composto administradas por dia pode não ser necessariamente o mesmo, e. g. quando um composto pode ter uma duração de actividade maior e será, portanto, administrado menos frequentemente. Além disso, quando os compostos são administrados separadamente, as formas de dosagem de administração de cada composto podem não ser necessariamente as mesmas, e. g. quando um composto pode ser administrado numa forma sólida, oral e outro pode ser administrado intravenosa ou subcutaneamente.

As dosagens óptimas e regimes de dosagem a ser administrados podem ser facilmente determinados pelos especialistas na técnica e irão variar com o modo de administração, a força da preparação e o avanço da condição da doença. Além disso, factores associados com o doente particular a ser tratado, incluindo o sexo, idade, peso, dieta e actividade física do doente, tempo de administração e doenças concomitantes, irá resultar na necessidade de ajustar dosagens e/ou regimes.

Para administração farmacêutica, a EPO pode ser administrada por qualquer meio adequado, tal como seria evidente para um especialista na técnica. Tal como utilizado para administração de EPO, a frase "terapeuticamente eficaz" é desde cerca de 1 a 15000 I.U./kg ou 1 a 10000 I.U./kg, ou 1 a 5000 I.U./kg de peso corporal, utilizando qualquer regime de dosagem que proporcione um efeito terapêutico. A EPO pode ser administrada por qualquer método parentérico, incluindo oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), 27 transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. A EPO também pode ser administrada directamente ao sistema nervoso central incluindo as vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisterna, intraspinal e/ou perispinal para fornecimento através de agulhas e/ou cateteres intracranianos ou intravertebrais, com ou sem dispositivos de bomba. Será evidente para os especialistas na técnica que qualquer dose de EPO ou frequência de administração de EPO que proporciona o efeito terapêutico aqui descrito é adequada para utilização na presente invenção.

Para administração farmacêutica, pode-se administrar o topiramato por qualquer meio adequado, como será evidente para um especialista na técnica. Tal como utilizada para a administração de topiramato, a frase "terapeuticamente eficaz" é desde cerca de 10 a 1000 mg da dose total (para um indivíduo de 70 kg), de um modo preferido desde cerca de 10 a 640 mg de dose total, de um modo mais preferido desde cerca de 25 a 400 mg de dose total ou de cerca de 50 a 300 mg de dose total, utilizando qualquer regime de dosagem que proporciona um efeito terapêutico. O topiramato pode ser administrado por qualquer método parentérico, incluindo, mas não se limitando a oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutâneo (sc), transdérmico, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. O topiramato também pode ser administrado directamente ao sistema nervoso central, incluindo as vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisterna, intraspinal e/ou perispinal, por fornecimento através de agulhas e/ou cateteres intracranianos ou intravertebrais, com ou sem dispositivos de bomba. Será evidente para os especialistas na 28 técnica que qualquer dose de topiramato ou frequência de administração de topiramato que proporciona o efeito terapêutico aqui descrito é adequada para utilização na presente invenção.

Os testes de crescimento neuritico aqui descritos estão descritos na técnica como testes de previsão da melhoria de manutenção e recuperação de células neurais e da função neural, promovendo a recuperação de contactos e conexões sinápticas e estabilizando os circuitos neuronais e neurais e permitem assim prever a capacidade de um composto de teste afectar um distúrbio neurodegenerativo, quer agudo, quer crónico. (C. S. von Bartheld, Histol. Histopathol. (1998) 13:437-459; H. Rauvala e Η. B. Peng, Prog. Neurobiol. (1997) 52:127-144; Ronn et al.,

Int. J. Dev. Neurosci. (2000) 18:193-199; Μ. E. Schwab, Curr Opin. Neurol. . Neurosurg. (1993) 6:549-553; I. Mocchetti e J. R Wrathall, J. Neurotrauma . (1995) 12:853-870 ; A. M. Davies, Curr Biol. (2000) 10:R198-200 ; Verderio et al., Cell. Mol. Life Sei (1999) 55:1448-1462; I. Semkova e J. Krieglstein J, Brain Res.

Brain Res. Rev. (1999) 30:176-188). Outros modelos que são conhecidos por preverem a eficácia em distúrbios neurodegenerativos incluem modelos de AVC, trauma/dano do cérebro e espinal-medula (Zhang et al., Brain Res. (1999) 842:211-214; Sadamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, (1998) 253:26-32; W. M. Armstead, Microcirculation (2000) 7:225-235; B. H. Han e D. M. Holtzman, J. Neurosci. (2000) 20:5775-5781; Di Giulio et al., Int. J. Dev. Neurosci. (2000) 18:339-346; Y. Taoka e K. Okajima, Prog. Neurobiol. (1998) 56:341—358; D. M. Basso, Phys. Ther. (2000) 80:808-817; Brines et al., P. N. A. S. U S A (2000) 97:10526-10531; Raghupathi et al., J. Neurotrauma. (2000) 17:927-938; e H. L. Laurer e T. K. Mclntosh, Curr. Opin. Neurol. (1999) 12:715-721). 29

Os requerentes descrevem em seguida resultados da eficácia do topiramato, rhEPO e da sua combinação, no crescimento neuritico em células do hipocampo e corticais. Cada conjunto de resultados de teste representa um conjunto de dados separado, em que os dados são apresentados como uma % de alteração relativa a um controlo interno. Os valores negativos não são interpretados como efeitos prejudiciais, pelo contrário, valores de -1 a -2 não são diferentes do controlo interno. 0 caso de um valor medido de -14 ocorreu apenas uma vez, num caso isolado.

Tal como aqui utilizado o termo "sinergia" ou "efeito sinérgico" quando utilizado em conjunção com uma descrição da eficácia de uma combinação de agentes, deverá significar qualquer efeito medido da combinação que é maior do que o valor previsto a partir de uma soma dos efeitos dos agentes individuais. (Greco et al., Pharmacol. Rev. (1995) 47:331-385).

Os Exemplos seguintes são apresentados para ajudar a compreender a invenção. EXEMPLO 1

Efeitos do Crescimento Neuritico em Células do Hipocampo e Corticais

Cultura de Células

Estabeleceram-se culturas de células de hipocampo e corticais a partir de fetos de rato de Dia 18 embriónico, como anteriormente descrito (Mattson et al., 1994). Resumidamente, os fetos foram removidos por cesariana em ratos grávidas (Sprague- 30

Dawley) e anestesiados com halotano de acordo com o Painel AVMA sobre Eutanásia. Os fetos foram decapitados e os cérebros foram removidos e colocados em solução salina balanceada de Hank tamponada com HEPES (HBSS; Gibco) . Os hipocampos e córtexes foram removidos por dissecção e reunidos de acordo com o tipo de tecido. 0 tecido foi tripsinizado durante quinze minutos (1 mg/mL tripsina-HBSS; Worthington), lavado com HBSS fresco, incubado em inibidor de tripsina (1 mg/mL; Sigma) durante cinco minutos, lavado mais uma vez com HBSS fresco e, em seguida, triturado em 1 mL de HBSS fresco com uma pipeta de vidro polida à chama. As células dissociadas foram semeadas a 20.000 células (Teste ArrayScan) e 30.000 células (teste MAP2-FITC)/poço em placas de 96 poços revestidas com poli-D-lisina (Collaborative BioScience) . Cada poço continha 100 pL de Meio Minimo Essencial de Eagle (MEM; Gibco) suplementado com NaHC03 26 mM (Sigma), glucose 56 mM (Sigma), KC1 15 mM (Sigma), piruvato de sódio 1 mM (Sigma), L-glutamina 1,1 mM (Sigma), soro fetal de bovino inactivado pelo calor a 10% (v/v) (Hyclone), e sulfato de gentamicina a 0,001% (Sigma) (pH 7.4). Deixaram-se as células ligar-se durante vinte e quatro horas num incubador humidificado de CO2 a 5% a 37 °C, antes do tratamento experimental. O meio de cultura foi aspirado e trocado por meio fresco a cada três dias.

Medição por ArrayScan do Crescimento Neurítico

Vinte e quatro horas após o plaqueamento, as culturas de células corticais cerebrais de rato preparadas como descrito acima foram tratadas com veiculo (solução salina tamponada com fosfato + albumina de soro bovino a 0,1%; Sigma), topiramato, EPO (rhEPO; solução mãe 50 μΜ em citrato 0,2 M, NaCl 0,585 g/L diluído nas concentrações adequadas em solução salina tamponada 31 com fosfato + albumina de soro bovino a 0,1% (BSA; Sigma)) ou uma combinação de topiramato e EPO. No terceiro dia em cultura, o meio foi removido por aspiração e substituído com meio fresco e composto de teste. O meio de cultura (preparado como descrito acima) foi aspirado e substituído com solução de formaldeído/Hoechst (fixa as células e cora os núcleos). As culturas foram incubadas nesta solução durante vinte minutos, em seguida lavadas com tampão de permeabilizaçâo/lavagem/anticorpo (PWA). A solução tampão foi aspirada e adicionaram-se 100 pL de anticorpo primário a cada poço (IgG policlonal de coelho; específico para um epítopo presente apenas em neurónios e neurites) . As culturas foram incubadas durante 60 minutos, em seguida lavadas com tampão PWA. A solução tampão foi mais uma vez aspirada e adicionaram-se 100 pL de anticorpo secundário a cada poço (anticorpo de cabra anti-IgG de coelho conjugado com Alexa Fluor 488) . As culturas foram incubadas durante 60 minutos e, em seguida, lavadas com tampão PWA, seguido de solução salina tamponada com fosfato (PBS) . Adicionaram-se 100 pL de PBS-CM a cada poço, as placas foram seladas e a fluorescência foi lida num Sistema ArrayScan II. (Todos os reagentes para esta medição foram fornecidos pelo hit kit de crescimento neurítico # K07-0001-1, Cellomics Inc.) O algoritmo do ArrayScan para o crescimento neurítico calcula o índice de crescimento neurítico para cada campo, por poço. Este número representa o número de neurónios com neurites, dividido pelo número total de neurónios no campo. A capacidade da rhEPO, topiramato (TPM) e da combinação de rhEPO e topiramato aumentarem o crescimento neurítico em culturas de células corticais de rato foi determinado de acordo com o processo acima descrito, estando os resultados enumerados 32 na Tabela 1. Para cada concentração de dosagem, o valor medido na Tabela representa a alteração percentual média de oito observações experimentais (em relação ao controlo de veiculo). A abreviatura NT, tal como utilizada na Tabela a seguir, representa uma concentração não testada.

Tabela 1

Teste ArrayScan, Crescimento Neurítico (específico de Neurónios) em Culturas Corticais de Rato

Concentração rhEPO Topiramato 1 fM 29 NT 10 fM -1 NT 100 fM 28 4 1 pM 9 0 10 pM 11 20 100 pM 12

Concentração rhEPO + TPM 1 pM (Previsto) rhEPO + TPM 1 pM (Medido) rhEPO + TPM 100 pM (Previsto) rhEPO + TPM 100 pM (Medido) 1 fM 29 40* 41 13 10 fM -1 21* 11 15* 100 fM 28 16 40 15 1 pM 9 27* 21 21 10 pM 11 23* 23 14 33

Os resultados medidos mostram uma promoção de crescimento neurítico mais do que aditiva para culturas de células tratadas com ambos, topiramato e rhEPO. Isto é, estas concentrações induziram um efeito sinérgico (*), mais do que a soma prevista dos efeitos individuais, no crescimento neurítico de neurónios corticais. EXEMPLO 2

Teste MAP2-FITC do Crescimento Neurítico para Células de Hipocampo de Rato

Vinte e quatro horas após o plaqueamento, as culturas de células de hipocampo de rato, preparadas como no Exemplo 1, foram tratadas com veículo (solução salina tamponada com fosfato + albumina de soro bovino a 0,1%; Sigma), topiramato, EPO (rhEPO; solução mãe 50 μΜ em citrato 0,2 M, NaCl 0,585 g/L diluído nas concentrações adequadas em solução salina tamponada com fosfato + albumina de soro bovino a 0,1% (BSA; Sigma)) ou uma combinação de topiramato e EPO. No terceiro dia de cultura o meio foi removido por aspiração e substituído com meio fresco e composto de teste. Após uma semana de cultura, as células foram fixadas com formalina tamponada com fosfato a 10% durante quinze minutos, em seguida lavadas com solução salina tamponada com fosfato e colocadas em soro bloqueador durante trinta minutos (soro de cavalo; diluição 1:50 em solução salina tamponada com fosfato; Vector Labs). As culturas foram lavadas mais uma vez com solução salina tamponada com fosfato e em seguida incubadas em anticorpo primário durante duas horas (proteína-2 associada a microtúbulo (MAP-2) é um marcador selectivo para processos dendríticos; anticorpo monoclonal anti-ratinho (Chemicon); 34 diluição 1:1000 de MAP-2 em diluente de anticorpo (Zymed)). Incubaram-se poços de controlo negativo apenas em diluente de anticorpo. O sinal de ruido de fundo foi determinado por poços de brancos (isentos de células) incubados com ou sem anticorpo. As culturas foram lavadas mais uma vez com solução salina tamponada com fosfato e em seguida colocadas em anticorpo secundário marcado com fluoresceina, durante lh (FITC; anti-IgG de ratinho IgG; adsorvido de rato; diluição 1:50 em DPBS; Vector Labs). As culturas foram lavadas uma última vez com solução salina tamponada com fosfato. As placas foram lidas num leitor de placas de fluorescência Cytofluor 4000. O crescimento neuritico foi expresso como a alteração percentual em relação ao controlo (veiculo; fluorescência média ± EPM). A capacidade da rhEPO, topiramato e da combinação de rhEPO e topiramato aumentarem o crescimento neuritico em culturas de hipocampo de rato foi determinada de acordo com o processo descrito acima, estando os resultados enumerados na Tabela 2. Para cada caso ou tratamento, o valor medido na Tabela representa a alteração percentual média de oito observações experimentais (em relação ao controlo de veiculo) . A abreviatura NT, tal como utilizado na Tabela 2 representa uma concentração não testada. 35

Tabela 2

Crescimento neurítico culturas de hipocampo de rato

Concentração rhEPO Topiramato 1 fM 21 NT 10 fM 15 NT 100 fM 12 33 1 pM 20 14 10 pM 21 5 100 pM -9

Concentração rhEPO + rhEPO + rhEPO + rhEPO + TPM 1 pM TPM 1 pM TPM 100 pM TPM 100 pM (Previsto) (Medido) (Previsto) (Medido) 1 fM 35 37* 12 30* 10 fM 29 40* 6 29* 100 fM 26 38* 3 31* 1 pM 34 32 11 20* 10 pM 35 12 12 13

Os resultados enumerados acima mostram que os neurónios do hipocampo tratados com ambos, rhEPO e topiramato, a várias concentrações, resultaram num aumento significativo do crescimento neuritico. Os dados mostraram que o efeito promotor do crescimento neuritico era mais forte quando ambos, rhEPO e topiramato eram administrados a várias concentrações especificas, quando comparado com o efeito promotor do crescimento neuritico de rhEPO e topiramato testados em separado. Isto é, obteve-se uma resposta (*) de crescimento sinérgica em neurónios do hipocampo, quando as culturas de células foram tratadas com ambos, topiramato e eritropoietina e 36 esta resposta sinergística era maior do que o efeito que seria de prever a partir da soma das respostas aos tratamentos individuais. EXEMPLO 3

Teste MAP2-FITC do Crescimento Neurítico em Células Corticais de Rato

Vinte e quatro horas após o plaqueamento, as culturas de células corticais de rato, preparadas como no Exemplo 1, foram tratadas com veiculo (solução salina tamponada com fosfato + albumina de soro bovino a 0,1%; Sigma), topiramato, EPO (rhEPO; solução mãe 50 μΜ em citrato 0,2 M, NaCl 0,585 g/L diluído nas concentrações adequadas em solução salina tamponada com fosfato + albumina de soro bovino a 0,1% (BSA; Sigma)) ou uma combinação de topiramato e EPO. No terceiro dia de cultura, o meio foi removido por aspiração e substituído com meio fresco e composto de teste. Após uma semana de cultura, as células foram fixadas com formalina tamponada com fosfato a 10% durante quinze minutos, em seguida lavadas com solução salina tamponada com fosfato e colocadas em soro bloqueador durante trinta minutos (soro de cavalo; diluição 1:50 em solução salina tamponada com fosfato; Vector Labs). As culturas foram lavadas mais uma vez com solução salina tamponada com fosfato e em seguida incubadas em anticorpo primário durante duas horas (proteína-2 associada a microtúbulos (MAP-2) é um marcador selectivo para processos dendríticos; anticorpo monoclonal anti-ratinho (Chemicon); diluição 1:1000 de MAP-2 em diluente de anticorpo (Zymed)). Incubaram-se poços de controlo negativo apenas em diluente de anticorpo. O sinal de ruído de fundo foi determinado por poços 37 de brancos (isentos de células) incubados com ou sem anticorpo. As culturas foram lavadas mais uma vez com solução salina tamponada com fosfato e em seguida colocadas em anticorpo secundário marcado com fluoresceína, durante lh (FITC; anti-IgG de ratinho IgG; adsorvido de rato; diluição 1:50 em DPBS; Vector Labs). As culturas foram lavadas uma última vez com solução salina tamponada com fosfato. As placas foram lidas num leitor de placas de fluorescência Cytofluor 4000. O crescimento neurítico foi expresso como a alteração percentual em relação ao controlo (veiculo; fluorescência média ± EPM). A capacidade da rhEPO, topiramato e da combinação de rhEPO e topiramato aumentarem o crescimento neurítico em culturas corticais de rato foi determinada de acordo com o processo descrito acima, estando os resultados enumerados na Tabela 3. Para cada caso ou tratamento, o valor medido na Tabela representa a alteração percentual média de oito observações experimentais (em relação ao controlo de veículo). A abreviatura NT, tal como utilizado na Tabela 3 representa uma concentração não testada. 38

Tabela 3

Crescimento Neurítico em Culturas Corticais de Rato

Concentração rhEPO Topiramato 1 fM -14 NT 10 fM -2 NT 100 fM 10 24 1 pM 19 23 10 pM 24 30 100 pM 37

Concentração rhEPO + rhEPO + rhEPO + rhEPO + TPM 1 pM TPM 1 pM TPM 100 pM TPM 100 pM (Previsto) (Medido) (Previsto) (Medido) 1 fM 9 20* 23 34* 10 fM 21 33* 35 47* 100 fM 33 21 47 34* 1 pM 42 23 56 * O CM 10 pM 47 29 61 17

Os resultados enumerados acima mostram que os neurónios corticais tratados com ambos, rhEPO e topiramato, a várias concentrações, resultaram num aumento significativo no crescimento neurítico. Estes dados mostraram que o efeito promotor do crescimento neurítico era mais forte quando ambos, rhEPO e topiramato foram administrados a várias concentrações específicas, em comparação com o efeito promotor de crescimento neurítico de rhEPO e topiramato testados em separado. Isto é, obteve-se uma resposta (*) de crescimento sinérgico em neurónios corticais para o tratamento de culturas de células com ambos rhEPO e topiramato e esta resposta sinergística era maior 39 do que o efeito que seria esperado a partir da soma das respostas aos tratamentos individuais. É esperado que o efeito promotor de neurites sinérgico observado nos testes acima, quando ambos, rhEPO e topiramato foram doseados na mesma cultura de células, resulte num maior benefício para a manutenção e recuperação de células neurais ao promover o restabelecimento de contactos e conexões sinápticos e estabilizar os circuitos neuronais e neurais. Isto traduz-se num benefício esperado para a patofisiologia subjacente das disfunções neurológicas que estão associadas com a perda de contactos e conexões sinápticos e ruptura acentuada dos circuitos neuronais e neurais.

Assim, para tratar uma disfunção neurológica, pode-se administrar um ou mais sulfamatos de frutopiranose como co-terapia com eritropoietina, em que a quantidade do sulfamato(s) de frutopiranose e a quantidade de eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico. Mais em particular, o sulfamato de frutopiranose é administrado a uma dosagem na gama de cerca de 10 a 1000 mg, e a eritropoietina é administrada a uma dosagem na gama de cerca de 1 a 15000 I.U./kg, ou cerca de 1 a 10000 I.U./kg, ou cerca de 1 a 15000 I.U./kg de peso corporal.

Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, misturam-se intimamente um ou mais sulfamatos de frutopiranose, EPO, ou uma sua combinação, com um veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com técnicas convencionais de preparação de composições, em que o veículo pode ter uma variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, e. g. serão preparadas 40 formulações injectáveis estéreis i.v. utilizando agentes de solubilização adequados.

De um modo preferido, a(s) composição(ões) farmacêutica(s) está(ão) na forma de dosagens unitárias, tais como comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de libertação imediata, libertação programada e libertação controlada), pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, sprays em aerossol ou líquidos doseados, gotas, ampolas, dispositivos auto-injectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode apresentar-se numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, pode-se adaptar um sal insolúvel do composto activo, tal como sal decanoato, para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular.

Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o(s) ingrediente (s) activo (s) principal(ais) é(são) misturado(s) com um veículo farmacêutico, e. g. ingredientes convencionais de preparação de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, e. g. água, para formar uma composição pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando se diz que estas composições de pré-formulação são homogéneas, pretende-se significar que o ingrediente activo está disperso uniformemente ao longo da composição, de modo a que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. 41

Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima, contendo uma quantidade adequada do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pilulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo processados para se obter uma forma de dosagem que oferece a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, sendo o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno, ou que tenha uma libertação retardada. Pode-se utilizar uma variedade de materiais para estas camadas ou revestimentos entéricos, em que estes materiais incluem vários ácidos poliméricos com materiais, tais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

Para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o(s) componente(s) do fármaco activo pode(m) ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, também se podem incorporar na mistura ligantes, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes desintegrantes, agentes corantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes, revestimentos adequados e outros excipientes farmacêuticos inertes. Os ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacante ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio 42 e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma xantana e semelhantes.

Para preparar formulações líquidas, para administração oral ou por injecção, o(s) ingrediente (s) activo(s) principal (ais) é (são) misturado (s) com um veículo farmacêutico, e. g. soluções aquosas, xaropes aromatizados de forma adequada, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacante, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina. As formas úteis para administração parentérica incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis. As preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes adequados são utilizadas quando se pretende uma administração intravenosa.

Além disso, o(s) componente(s) de fármaco activo pode(m) ser alternativamente administrado(s) na forma intranasal por utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou por pachos de pele transdérmicos, bem conhecidos dos especialistas na técnica. Para ser administrado na forma de um sistema de fornecimento transdérmico, a administração da dosagem será, obviamente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem. 0(s) componente (s) de fármaco activo (s) pode(m) ser administrado(s) através de formulações estáveis para administração pulmonar, por exemplo, como descrito por Colin et 43 al., na Patente U.S. N°. 5354934 (publicação WIPO WO 95/03034). O(s) componente (s) de fármaco activo pode(m) também ser administrado (s) na forma de uma formulação seca para pulverização, por exemplo, como descrito por Mehta et al., na Patente U.S. N°. 6001800, publicada em 14 de Dezembro de 1999. 0(s) componente(s) de fármaco activo pode(m) ser administrado(s) na forma de sistemas de fornecimento de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. 0(s) componente(s) de fármaco activo também pode(m) ser fornecido(s) por utilização de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. 0(s) componente(s) de fármaco activo também pode(m) ser acoplado(s) com polímeros solúveis como veículos de fármacos direccionáveis para um alvo.

Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol, ou poli-óxido de etilenopolilisina substituído com resíduo de palmitoilo. Além disso, o(s) componente(s) de fármaco activo pode(m) ser acoplado(s) a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se conseguir a libertação controlada de um fármaco, por exemplo, 44 ácido poli- ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, hidropiranos, policianoacrilatos e copolimeros de hidrogeles, reticulados ou anfipáticos.

Lisboa, 25 de Maio de 2007 polidi-bloco de 45

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina na preparação de um medicamento para tratar uma disfunção neurológica num indivíduo, em que a quantidade de sulfamato de frutopiranose e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico.
2. 2. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que o sulfamato de frutopiranose é topiramato.
3. 3. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de sulfamato de frutopiranose é de cerca de 10 a 1000 mg.
4. 4. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a eritropoietina é epoetina alfa.
5. 5. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de eritropoietina é de cerca de 1 a 15000 I.U./kg.
6. 6. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de distúrbios neurodegenerativos agudos e distúrbios neurodegenerativos crónicos.
7. 7. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de insuficiência cerebrovascular, traumatismo cerebral focal, 1 traumatismo cerebral difuso, dano da espinal medula, isquemia cerebral, enfarte cerebral, oclusão embólica, oclusão trombótica, reperfusão após isquemia aguda, dano hipóxico-isquémico perinatal, paragem cardíaca, hemorragia intracraniana e síndrome da criança abanada.
8. 8. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de corpo de Lewy difusa, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneração multissistemas (síndrome de Shy-Drager), estados epilépticos crónicos associados com neurodegeneração, doenças de neurónios motores incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, complexo de Guam de ALS- Parkinson-Demência, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, degeneração da doença de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar 3, degeneração olivopontocerebelar, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose múltipla, esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multi-focal progressiva, disautonomia familiar (síndrome de Riley-Day), doenças de prião, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, insónia de Kuru e insónia familiar fatal. 2
9. 9. Utilização como reivindicado na reivindicação 8, em que a disfunção neurológica é seleccionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
10. 10. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é demência.
11. 11. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de diminuição de memória, capacidade mental diminuída e deterioração mental.
12. 12. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de manifestações neurológicas e psiquiátricas associadas com doença ou dano.
13. 13. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de manifestações psiquiátricas e neurológicas associadas com doença periférica.
14. 14. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de plexopatias, neuropatias e distúrbios dos nervos cranianos.
15. 15. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de manifestações psiquiátricas e neurológicas associadas com um distúrbio neurodegenerativo agudo. 3
16. 16. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de manifestações psiquiátricas e neurológicas associadas com um distúrbio neurodegenerativo crónico.
17. 17. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de manifestações psiquiátricas e neurológicas resultantes de um estado epiléptico.
18. 18. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que a disfunção neurológica é seleccionada de um grupo consistindo de manifestações psiquiátricas e neurológicas de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal.
19. 19. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que o sulfamato de frutopiranose é topiramato e a eritropoietina é epoetina alfa.
20. 20. Composição farmacêutica compreendendo topiramato, eritropoietina e um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade de topiramato e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico ao tratar uma disfunção neurológica.
21. 21. Composição farmacêutica produzida misturando topiramato, eritropoietina e um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade de topiramato e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico ao tratar uma disfunção neurológica. 4
22. 22. Processo para produzir uma composição farmacêutica compreendendo misturar topiramato, eritropoietina e um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade de topiramato e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico ao tratar uma disfunção neurológica.
23. 23. Utilização de um sulfamato de frutopiranose e eritropoietina na preparação de um medicamento para tratar: (a) um distúrbio neurodegenerativo agudo, (b) um distúrbio neurodegenerativo crónico, (c) demência, (d) perda de memória, (e) capacidade mental diminuída, (f) deterioração mental, (g) uma manifestação neurológica resultante de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, (h) uma manifestação psiquiátrica resultante de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, (i) uma manifestação neurológica de doenças periféricas, (j) uma manifestação psiquiátrica de doenças periféricas, (k) uma manifestação neurológica resultante de um estado epiléptico, (l) uma manifestação psiquiátrica resultante de um estado epiléptico, (m) uma manifestação neurológica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal e (n) uma manifestação psiquiátrica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal, num indivíduo necessitado, em que as quantidades de sulfamato de frutopiranose e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico ao tratar uma disfunção neurológica. 5
24. 24. Utilização de topiramato e eritropoietina na preparação de um medicamento para tratar: (a) um distúrbio neurodegenerativo agudo, (b) um distúrbio neurodegenerativo crónico, (c) demência, (d) perda de memória, (e) capacidade mental diminuída, (f) deterioração mental, (g) uma manifestação neurológica resultante de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, (h) uma manifestação psiquiátrica resultante de doença ou dano de qualquer sistema fisiológico, (i) uma manifestação neurológica de doenças periféricas, (j) uma manifestação psiquiátrica de doenças periféricas, (k) uma manifestação neurológica resultante de um estado epiléptico, (l) uma manifestação psiquiátrica resultante de um estado epiléptico, (m) uma manifestação neurológica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal e (n) uma manifestação psiquiátrica de um estado pós-ictal, pós-ataque ou inter-ictal, num indivíduo necessitado, em que as quantidades de topiramato e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico quando no tratamento de uma disfunção neurológica. 6 em que as quantidades de topiramato e eritropoietina são seleccionadas para produzir um efeito sinérgico ao tratar uma disfunção neurológica. Lisboa, 25 de Maio de 2007