DE60312333T2

DE60312333T2 - Einen lipophilen wirkstoff enthaltende feste pharmazeutische zusammensetzung sowie deren herstellung

Info

Publication number: DE60312333T2
Application number: DE60312333T
Authority: DE
Inventors: Marie-Line Les Bergeron Abou Chacra-Vernet; Noël Zakarian; Dominique Toselli; Rene Gimet; Claude Laruelle
Original assignee: CLL Pharma SA
Current assignee: CLL Pharma SA
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2023-06-25
Also published as: FR2841138A1; FR2841138B1; EP1521574B1; WO2004000279A1; ZA200500716B; EP1521574A1; CA2490341A1; US20080095838A1; ATE355829T1; DE60312333D1; AU2003260621A1; KR20050040869A; ES2283821T3; JP2005533802A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die für eine Verabreichung auf oralem Weg bestimmt ist und innerhalb ein und derselben Phase einen lipophilen Wirkstoff, ein Tensid, ein in Wasser unlösliches kationisches Polymer mit neutralem oder alkalischem pH-Wert und eine Mineral- oder organische Säure umfasst, sowie ihr Herstellungsverfahren.
Eine derartige Zusammensetzung ermöglicht es insbesondere, dieser Art von Wirkstoff, wenn er auf oralem Weg aufgenommen wird, eine signifikant verbesserte Bioverfügbarkeit aufgrund einer geförderten Auflösung in einer wässerigen Umgebung zu verleihen.
Es existiert eine große Anzahl von lipophilen Wirkstoffen, die eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen und deren Formulierung für eine Verabreichung auf oralem Weg eine gewisse Anzahl von bedeutenden Problemen, insbesondere hinsichtlich der Bioverfügbarkeit, stellen.
Unter diesen lipophilen Wirkstoffen erscheint insbesondere die Familie der hypolipämischen Mittel, zu der insbesondere die Fibrate wie Fenofibrat (DCI) gehören.
Das Fenofibrat wurde zum ersten Mal in Frankreich 1975 in Form von Gelatinekapseln, die mit 100 mg Wirkstoff (Lipanthyl^® 100) dosiert sind, und mit einer Darreichungsform von pro Tag im Verlauf der verschiedenen Mahlzeiten einzunehmenden 3 oder 4 Gelatinekapseln auf den Markt gebracht, was folglich einer täglichen Verabreichung von 300 bis 400 mg Wirkstoff entspricht. Diese pharmazeutische Spezialität wird bis heute immer noch in Frankreich vertrieben, aber unter dem Namen Sécalip^® 100.
Seit dieser ersten Markteinführung haben die Formulierer nicht aufgehört zu versuchen, die Formulierung der lipophilen Wirkstoffe und insbesondere jene des Fenofibrats zu verbessern.
1986 wurde eine zweite Dosierung, die Patienten, die nur 300 mg Fenofibrat pro Tag benötigen, eine bessere therapeutische Einhaltung bieten soll, in Form von Gelatinekapseln vertrieben, die 300 mg Wirkstoff (Lipanthyl^® 300) enthalten, wobei die Darreichungsform folglich eine einzige Gelatinekapsel pro Tag ist. Eine derartige Darreichungsform wird durch die lange Wirkungsdauer des Fenofibrats möglich gemacht, dessen Beseitigungshalbwertszeit tatsächlich ungefähr 20 Stunden ist. Diese pharmazeutische Spezialität steht immer noch in Frankreich zur Verfügung, jedoch unter dem Namen Secalip^® 300.
Diese Biopharmazieform führt jedoch zu einer geringen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs (Desager et al., J. Clin. Pharmacol. 1978, 26, 570-574; Weil et al., Drug Metabolism, 1980, 18, 115-120); Strolin Benedetti et al. (Acta Pharmacol. Toxicol., 1986, 59, Erg. 5, 1967). Aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit werden nämlich das Fenofibrat und in allgemeinerer Weise die lipophilen Wirkstoffe, die in Wasser sehr wenig löslich, sogar unlöslich sind, auf der Höhe des Verdauungskanals schlecht aufgenommen und weisen folglich eine unvollständige Bioverfügbarkeit auf.
Um die Auflösung des Fenofibrats und seine Bioverfügbarkeit zu verbessern und somit die Dosis, die verabreicht werden muss, zu verringern, schlägt die Patentanmeldung FR-A-2 627 696 insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, in der das Fenofibrat in Form eines mit einem festen Tensid, beispielsweise Natriumlaurylsulfat, gemeinsam mikronisierten Pulvers verwendet wird. Das so erhaltene gemeinsam mikronisierte Fenofibratpulver wird mit klassischen Exzipienten, wie Lactose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Magnesiumstearat vermischt, dann in Gelatinekapseln eingebracht.
Dieses Patent lehrt insbesondere, dass die gemeinsame Mikronisierung des Fenofibrats mit einem festen Tensid es ermöglicht, die Bioverfügbarkeit des Fenofibrats in signifikant stärkerer Weise zu verbessern als die Verbesserung, die man entweder durch Zugabe eines Tensids oder durch Mikronisieren nur des Fenofibrats oder auch durch inniges Vermischen des separat mikronisierten Fenofibrats und Tensids erhalten würde. Dieses Verfahren führt zu einer neuen Biopharmazieform, bei der das Wirkprodukt, das mit einem festen Tensid gemeinsam mikronisiert wird, eine verbesserte Auflösung des Fenofibrats, folglich eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweist, was bei gleicher Wirksamkeit eine Verminderung der täglichen Dosis des Medikaments ermöglicht: 67 mg (Lipanthyl^® 67 M oder Tricor^®) bzw. 200 mg (Lipanthyl^® 200 M oder Tricor^®) anstelle von 100 mg und 300 mg. Somit hat der Patient über eine Biopharmazieform verfügen können, die nur eine einzige Einnahme pro Tag erfordert, die eine Wirkung erzeugt, die zu jener identisch ist, die mit Hilfe von mehreren Einnahmen erhalten wird. Das Herstellungsverfahren gemäß diesem Patent ist jedoch insofern nicht vollständig zufrieden stellend, als es nicht zu einer Auflösung und vollständigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt.
Die Patentanmeldung EP 0 793 958 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das Fenofibrat, ein Tensid und PVP einsetzt. Gemäß diesem Dokument werden die Fenofibratteilchen mit einer PVP-Lösung vermischt. Das erhaltene Gemisch wird anschließend mit einer Lösung von einem oder mehreren Tensiden granuliert. Dieses so hergestellte Granulat wird dann getrocknet.
Die Patentanmeldung FR-A-2 783 421 zeigt, dass man auch die Bioverfügbarkeit des Fenofibrats mit Hilfe eines Herstellungsverfahrens verbessern kann, das darin besteht, die Mikronisierung des Fenofibrats, dann seine Granulierung in Gegenwart einer flüssigen Umgebung mit einem Tensid, Wasser und einem wassermischbaren Alkohol und schließlich das Trocknen des so erhaltenen Granulats durchzuführen.
Gemäß der Patentanmeldung EP 1 048 295 kann die Auflösung einer Zusammensetzung dieses Wirkstoffs auch verbessert werden, wenn man die gemeinsame Mikronisierung des Fenofibrats mit einem anderen festen Exzipienten als einem Tensid, wie Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Stärke, ausführt.
Ebenso beschreibt die internationale Anmeldung WO 02/11699 eine Biopharmazieformulierung mit mikronisiertem Fenofibrat, das mit inerten Exzipienten, wie Lactose und mikrokristalliner Zellulose, deren Teilchengröße (geringer als 50 μm) derart ausgewählt ist, dass die Aggregation der Fenofibratteilchen vermieden wird und ihre Dispersion optimiert wird, innig vermischt ist. Somit wird die Auflösung des Fenofibrats verbessert und die Bioverfügbarkeit der so hergestellten Zusammensetzung ist höher als jene der pharmazeutischen Spezialität Tricor^®, die mit 200 mg und 67 mg dosiert ist. Die Auflösung des Fenofibrats in 30 Minuten liegt jedoch nicht nahe 100%.
Das Patent US 6 180 138 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer festen Formel eines Mittels zur Regelung der Lipide mit dem Fenofibrat, deren Auflösungs- und Absorptionseigenschaften verbessert sind. Das in diesem Patent beschriebene Verfahren besteht aus einem Mischen von Fenofibrat, das mit eventuell einem oder mehreren Exzipienten wie Lactose gemeinsam mikronisiert ist, die man in einer Tensidlösung in Suspension bringt. Ein Elektrolyt des Natriumchloridtyps kann zur Tensidlösung zugegeben werden, um die Agglomeration der Fenofibratteilchen durch elektrostatische Kraft zu vermeiden. Die Suspension wird anschließend durch Zerstäubung oder in einer Luftwirbelschicht (LAF) getrocknet und wahlweise granuliert und in Gelatinekapsel- oder Tablettenform gebracht.
Das Patent US 6 368 622 bezieht sich auf ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer festen Formel von Fenofibrat, das aus dem Schmelzen und Vermischen des Fenofibrats und eines Tensids mit eventuell einem anderen Exzipienten besteht. Das gefrorene, vermahlene und zu Pulver oder kleinen Granulaten reduzierte Gemisch wird anschließend in Gelatinekapseln eingebracht. Dieses Verfahren ermöglicht es, sehr kleine Fenofibratteilchen zu erhalten, um die spezifische Oberfläche und folglich die Auflösung zu steigern. Die Auflösungsergebnisse zeigen eine Äquivalenz zwischen den pharmazeutischen Zusammensetzungen, die gemäß dem Verfahren in diesem Patent erhalten werden, und der Spezialität Lipanthyl^® 67 M.
Das Patent US 6 368 620 betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Biopharmazieformulierung mit einem Mittel zur Regelung des Lipidstoffwechsels, das das Fenofibrat umfasst, das in superkritischem CO₂ gelöst ist und dessen Lösung über eine Düse pulverisiert wird, um leicht gelöste kleine Teilchen (Nanoteilchen oder Nanokristalle) zu bilden. Die Zugabe eines Oberflächenbeschichtungsmittels vor oder nach dem Schritt der Bildung der Nanoteilchen ermöglicht es, die Agglomeration der Teilchen untereinander zu vermeiden. Anschließend wird eine Suspension gebildet, um die Teilchen zu sammeln und sie zu trocknen. Die Auflösung der so erzeugten Biopharmazieformulierungen der Nanoteilchen oder Nanokristalle ist zu jener von Lipanthyl^® vergleichbar.
Ein weiteres Verfahren zum Verbessern der Auflösung des Fenofibrats ist in der Patentanmeldung EP 0 904 781 beschrieben. Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung von Fenofibratgranulaten aus einer festen Dispersion, wobei das Verfahren das Mischen eines festen Zerfallshilfsmittels mit geschmolzenem Fenofibrat, das Abkühlen und das Verfestigen des Gemisches und die Herstellung von Granulaten durch Sieben umfasst. Die verwendeten Zerfallshilfsmittel sind Polymere, wie Stärke, Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglycolat und vernetztes PVP (Crospovidon). Das Granulat wird anschließend in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingeführt. Ein Zerfallshilfsmittel wie Crospovidon löst sich jedoch nicht gleichmäßig im geschmolzenen Fenofibrat auf und stellt Phasenkompatibilitätsprobleme dar. Diese Phänomene wurden von Sheu, M T et al., Int. J. Pharm 1994, 103 (2), 137-146, unter Verwendung von kalorimetrischen differentiellen Messungen dargelegt. Diese letzteren haben auch entdeckt, dass das Fenofibrat mit dem PVP inkompatibel ist. Somit führt die Herstellung von Gemischen von pharmazeutischem Material durch Verschmelzung, gefolgt von Verfestigung zu einer ungleichmäßigen Verteilung und Zusammensetzung im endgültigen Granulat, was zu unerwünschten Wirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führen kann. Außerdem benötigt das Verfahren der "gemeinsamen Verschmelzung" die Verwendung von spezifischen Ausrüstungen.
Die Patentanmeldung FR-A-2 722 984 beschreibt eine feste Dispersion von Wirkstoffen, die eine bessere Löslichkeit in den wässerigen Umgebungen und eine bessere Resorption im Verdauungstrakt sicherstellt. Die feste Dispersion wird durch Auflösen des Wirkstoffs in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das ein sehr hydrophiles Polymer wie ein cyclisches Amid und eventuell ein Tensid enthält, dann Verdampfen der organischen Lösung zur Trockne hergestellt. Der so gebildete gemeinsame Niederschlag des Wirkstoffs und des Polymers wird anschließend vermahlen, gesiebt und mit einem Exzipienten oder einem pharmazeutisch verträglichen Träger verdünnt oder auch so verwendet. Es handelt sich um eine Zusammensetzung mit einem Tensid, einem in einem hydrophilen Exzipienten des Pyrrolidontyps dispergierten Wirkstoff.
Die internationale Anmeldung WO 00/72829 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Lipidregulationsmittel mit dem Fenofibrat und einem Exzipienten. In dieser pharmazeutischen Zusammensetzung bilden das Fenofibrat und der Exzipient, beispielsweise Bernsteinsäure oder Polyethylenglycol (PEG), ein eutektisches Gemisch. Diese festen Dispersionen weisen jedoch kein Auflösungsprofil nahe 100% auf und erfordern spezifische Ausrüstungen für ihre Herstellung.
Die Patentanmeldung FR-A-2 758 459 beschreibt eine feste pharmazeutische Zusammensetzung aus Fenofibrat mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit sowie ihr Herstellungsverfahren. Dieses Dokument beschreibt insbesondere eine Fenofibratzusammensetzung mit sofortiger Freisetzung, die einen inerten wasserlöslichen Träger, der mit einer mikronisierten Fenofibratschicht umhüllt ist, deren Teilchengröße weniger als 20 μm beträgt, ein hydrophiles Polymer wie PVP und eventuell ein Tensid umfasst. Das Mikrokörnchen umfasst anschließend eine externe Phase oder eine zusätzliche äußere Umhüllung wie beispielsweise vernetztes PVP. Die so hergestellte Zusammensetzung zeigt eine signifikante Steigerung der Auflösung des Fenofibrats. Selbst wenn die Steigerung des Auflösungsprozentsatzes in vitro nicht direkt eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit in vivo bedeutet, liegt die Lehre dieses Dokuments in der Verwendung eines hydrophilen Polymers und eines inerten wasserlöslichen Trägers, was es ermöglicht, die Fenofibratteilchen um einen Träger zu organisieren, um der Auflösungsumgebung eine größere spezifische Oberfläche zu bieten. In dieser Möglichkeit liegen die Auflösungsprofile nahe 100%, da man die folgende Auflösung für die Tablette mit modifizierter Freisetzung erhält, die mit 160 mg dosiert ist: 83% Fenofibrat gelöst in 15 Minuten und 96% in 30 Minuten gegen 16,5% bzw. 55% für das Lipanthyl^® 200 M. Diese neue pharmazeutische Zusammensetzung wird derzeit in Frankreich unter dem Namen Lipanthyl^® 160 mg vertrieben. Das Ausführungsverfahren ist jedoch komplex, kostspielig und erfordert spezifische Ausrüstungen.
Folglich existiert ein Bedarf zum Verbessern der Auflösung und der Bioverfügbarkeit der lipophilen Wirkstoffe, die in Wasser sehr wenig löslich, sogar unlöslich sind, und insbesondere jener der hypolipämischen Mittel wie Fenofibrat in fester Form, um in sehr kurzen Zeiten ein Niveau nahe 100%, in jedem Fall oberhalb 80% in 30 Minuten zu erreichen, ohne auf komplexe und kostspielige Verfahren, wie beispielsweise die Herstellung von wasserlöslichen Mikrokörnchen oder festen Dispersionen, zurückzugreifen.
Die Anmelderin hat in überraschender Weise dargelegt, dass es möglich ist, dieses Problem durch eine feste, einphasige pharmazeutische Zusammensetzung zu lösen, die einen festen und mikronisierten, lipophilen Wirkstoff, ein Tensid, ein in Wasser unlösliches kationisches Polymer mit einem pH-Wert oberhalb oder gleich 5, beispielsweise des Polymethacrylattyps, und eine organische oder Mineralsäure umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung.
Man kennt pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von lipophilen Wirkstoffen mit Polymethacrylaten. Diese Formulierungen werden im Allgemeinen verwendet, um die Freisetzung des Wirkstoffs im Organismus zu verzögern oder zu steuern.
Die internationale Anmeldung WO 82/01649 beschreibt eine Formulierung von Mikrokörnchen auf der Basis von Fenofibrat mit einem neutralen Kern, der aus Stärke und Saccharose besteht. Der neutrale Kern ist mit einer Fenofibratlösung mit eventuell einem oder mehreren Exzipienten und einer zweiten mikroporösen Schicht, die aus einem mit einer oralen Verabreichung kompatiblen Polymer, insbesondere Gummi Arabicum, Celluloseethern und -estern, Polymethacrylaten usw..., besteht, bedeckt ist. Diese Formulierung ermöglicht es, ein Medikament mit einer Verzögerungswirkung herzustellen, die durch das Gemisch von Körnchen mit verschiedenen Freisetzungsgeschwindigkeiten für das Fenofibrat gesteuert wird. Die neutralen Körnchen, die nicht mit Polymer umhüllt sind, ermöglichen es beispielsweise, eine vorbestimmte Fenofibratkonzentration zu erhalten.
Die Patentanmeldung FR-A-2 602 423 bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Fenofibratkörnchen mit gesteuerter Freisetzung. Jedes Körnchen besteht aus einem inerten Kern, einer Fenofibratschicht und einer Schutzschicht auf der Basis von Methacrylpolymeren, PVP, Cellulosederivaten oder Polyethylenglycolen. In der Basisschicht liegt das Fenofibrat in Form von mikrokristallinen Teilchen mit einer Abmessung unterhalb oder gleich 50 Mikrometer (μm) vor. Die Verwendung derartiger Kristalle ermöglicht es, eine regelmäßige Absorption des Fenofibrats im Gegensatz zu jener zu erhalten, die gemäß der Lehre der internationalen Anmeldung WO 82/01649 erhalten wird.
Die internationale Anmeldung WO 96/36318 bezieht sich auf eine pharmazeutische Form mit 3 Phasen, mit konstanter und langsamer Freisetzung eines amorphen Wirkbestandteils für eine tägliche einzige Verabreichung. Die erste Phase besteht aus einem Kern, der insbesondere amorphes Fenofibrat, PVP, einen Celluloseether als Exzipient und Kristallisationsinhibitor und ein Tensid, das die Solubilisierung und die Absorption des amorphen Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt verbessert, enthält. Die zweite Phase enthält einen Celluloseether und ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden, um die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs zu modifizieren. Die dritte Phase besteht aus einem schwach löslichen Umhüllungsfilm, der aus einem magenresistenten Polymer, insbesondere Eudragit^® L100-55 besteht, das ein Methacrylsäure- und Ethylacrylat-Copolymer (nicht-kationisches Polymer) ist.
Die Patentanmeldung FR-A-2 772 615 betrifft eine mehrlagige (zweilagige) Tablette für die sofortige, dann verlängerte Freisetzung von Wirksubstanzen mit mindestens zwei übereinander gelegten Schichten. Die erste Schicht ermöglicht die sofortige Freisetzung des Wirkstoffs. Die zweite Schicht besteht aus einer porösen, inerten, nicht bioabbaubaren Polymermatrix, in der eine zweite Wirksubstanz dispergiert ist, die zu jener, die in der ersten Schicht vorliegt, identisch sein kann. Die Wirksubstanzen können insbesondere hypolipämische Mittel sein und die Polymermatrix ist beispielsweise ein nicht-kationisches Methacrylsäure- und Ethylacrylat-Copolymer oder auch ein kationisches Copolymer wie ein Ethylammoniummethacrylat- und Ethylmethacrylat-Copolymer (Eudragit^® RL, RS, L). Diese zweite Matrixschicht ist für die gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs verantwortlich.
Schließlich behandelt die internationale Anmeldung WO 00/72825 eine feste Formulierung mit Fenofibrat oder einem Statin, das in einem hydrophilen amorphen Polymer dispergiert ist. Das Fenofibrat liegt in der Formulierung in amorpher metastabiler Form vor. Unter den amorphen Polymeren werden unter anderem die Polymethacrylate der Marke Eudragit^® bezeichnet. Gemäß diesem Dokument wird die Verbesserung der Auflösung erhofft, da die Wirkstoffe und die Polymethacrylate in einer amorphen Form vorliegen. Jedoch bewirkt nichts eine Verbesserung der Auflösung wie sie von den Autoren angekündigt wird, umso mehr als die berichteten Ergebnisse einen Verlust der Bioverfügbarkeit und einen Verzögerungseffekt beweisen.
Die Gesamtheit dieser Dokumente beweist, dass die Polymere des Typs Eudragit^® im Allgemeinen als Umhüllungsfilm verwendet werden, um die Freisetzung eines Wirkstoffs zu verzögern. Somit können die Auflösungswerte nicht höher als 80% in 30 Minuten sein.
Gemäß Lehrmann K. et al., "Acrylic polymers: A review of pharmaceutical applications", STP Pharma Sciences, 1997, 403-437, können die Polymethacryl-Polymere oder Copolymere, insbesondere die Polymere des Typs Eudragit^®, in pharmazeutischen Formen verwendet werden, um auf die Freisetzung der Wirkstoffe im Magen-Darm-Trakt:

– entweder sofort,
– oder verzögert ("Verzögerungszeit")
– oder verlängert

Die Acrylpolymer-Wirkstoffe sind die Carbomere (Carbopol^®), die Trimethylammonioethyl/Methacrylat-Chlorid-(Eudragit^® RS/RL), Methacryl/Methylmethacrylat-Säure-(Eudragit^® L100, S100, L100-55), Poly(dimethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat(Eudragit^® E100) Copolymere.
Gemäß der Patentanmeldung EP 0 436 370 kann man Formulierungen mit "gepulster" Freisetzung herstellen, die durch eine Latenzperiode oder "Verzögerungszeit" gekennzeichnet sind und einen Kern aus Wirkstoff und einer organischen Säure, insbesondere Bernsteinsäure, und einen Umhüllungsfilm auf der Basis von Eudragit^® RS oder RL mit einer quaternären Ammoniumgruppe umfassen. Da der Umhüllungsfilm für Wasser geringfügig durchlässig ist, wird die pharmazeutische Substanz nur am Ende einer vorbestimmten Dauer (in Abhängigkeit von der Dicke der Umhüllung) gelöst oder freigesetzt, wenn jedoch der Verdauungssaft in die Zubereitung allmählich eingedrungen ist und folglich die organische Säure gelöst hat, wird die Durchlässigkeit des Polymers dafür erhöht, deshalb eine schnelle Auflösung und Freisetzung des Wirkstoffs. Der wahrscheinliche Mechanismus für ein derartiges einzigartiges Auflösungs- und Freisetzungsschema des Wirkstoffs könnte sich durch die Tatsache erklären, dass die gelöste organische Säure mit der Ethyltriethylammoniumgruppe reagiert, die im Umhüllungsfilm enthalten ist, der durch die wässerige Dispersion gebildet wird, und dass somit das sehr geringfügig für Wasser durchlässige Polymer in ein für Wasser durchlässiges Polymer transformiert wird.
Die Polymere des Typs Eudragit^®, die eine tertiäre Amingruppe umfassen, insbesondere Eudragit^® E, werden hauptsächlich als Umhüllungsfilm für endgültige pharmazeutische Formen verwendet, um deren Geschmack zu verdecken. Diese Filme sind unter Bedingungen eines fast neutralen pH-Werts (pH 5 bis 7) der Mundumgebung unlöslich, sind jedoch in einer sauren Umgebung wie dem Magen sehr löslich. Sie lösen sich bei einem pH-Wert unterhalb 5 durch eine hohe Konzentration der tertiären Amingruppen des N-N-Dimethylaminoethylmethacrylat-Monomers (50 Gewichts-% des Polymers) schnell auf. Dagegen quillt dieses Polymer bei einem pH-Wert oberhalb 5 aufgrund der sehr hydrophoben Amingruppen. Dieses Polymer kann auch in den Formulierungen mit langsamer Freisetzung verwendet werden. Gemäß Lis P. et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 1989, 15, 1999-2016, liegt nämlich, wenn das Eudragit^® E Theophyllin-Granulate bedeckt, die Freisetzungskinetik in der Größenordnung von Null.
In seltenen Fällen kann das Eudragit^® E Biopharmazieformen mit sofortiger Freisetzung liefern. Gemäß Suzuki H., et al., Chem. Pharm. Bull, 1996, 44, 364-371, ist Benidipinchlorhydrat, das ein Kalziumantagonist ist, in einer schwachen Säure geringfügig löslich, so dass seine Bioverfügbarkeit durch die Variabilität der Magensäure der Patienten beeinflusst wird. Dagegen ist das Molekül in organischen Lösungsmitteln, die im Allgemeinen in den Zubereitungen von festen Dispersionen verwendet werden, wenig löslich. Gemäß dem verwendeten Lösungsmittel haben die Autoren gezeigt, dass Eudragit^® E in der Lage war, das Benidipinchlorhydrat durch molekulare Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und dem Film zu solubilisieren. Somit konnten feste Dispersionen von Benidipin hergestellt werden und haben einen verbesserten Auflösungsprozentsatz (pH 6) gezeigt. Das Benidipin in Chlorhydratform ist jedoch eine ionisierte Spezies, die sich nicht wie Fenofibrat verhält. Da Fenofibrat kein Salz ist, gibt es keine direkte ionische Wechselwirkung, die mit dem Film von Eudragit^® möglich ist.
Schließlich können bestimmte Copolymere des Methacrylsäuretyps, wie Eudragit^®, verwendet werden, um einen speziellen Wirkstoff, Pranidipin, in einem amorphen Zustand zu halten, um dessen Auflösung in wässeriger Lösung zu steigern (EP-A-0 410 422).
Somit hat die vorliegende Erfindung als Gegenstand eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung auf oralem Weg bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie innerhalb ein und derselben Phase (interne Phase) enthält:

– mindestens einen festen und mikronisierten lipophilen Wirkstoff,
– mindestens ein Tensid,
– mindestens ein in Wasser unlösliches kationisches Polymer mit einem pH-Wert oberhalb oder gleich 5, und
– mindestens eine organische oder Mineralsäure.

Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung liegt nicht in Form einer mehrlagigen Tablette, sondern in Form einer homogenen Zusammensetzung vor, die aus einer einzigen Phase besteht, innerhalb derer alle vorstehend beschriebenen Bestandteile innig vermischt sind. Außerdem verleiht das kationische unlösliche Polymer der pharmazeutischen Zusammensetzung keinen Verzögerungseffekt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung deckt der Begriff "lipophiler Wirkstoff' jegliche lipophile Substanz ab, die in Wasser sehr wenig löslich, sogar unlöslich ist und eine pharmakologische, therapeutische usw. Aktivität aufweist.
Unter in Wasser "sehr wenig löslich" versteht man gemäß der Erfindung eine Löslichkeit, die geringer als oder gleich 0,1 mg/ml ist, oder einen Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (P), der durch log P ausgedrückt wird, der größer als 2 und vorzugsweise größer als oder gleich 4 ist. Die Lipophilie eines Wirkstoffs (PA) kann nämlich in Abhängigkeit von seinem Teilungskoeffizienten (P) zwischen Oktanol und Wasser bestimmt werden, der dem Verhältnis Konzentration des PA in Oktanol (C_Okt)/Konzentration des PA in Wasser (C_Wasser) entspricht. Wenn das Verhältnis P größer ist als 1, bedeutet dies, dass C_Okt größer ist als C_Wasser, und folglich der PA lipophil ist (log P > 0). Folglich kann man daraus ableiten, dass je höher der log P eines PA ist, desto mehr dieser einen ausgeprägten lipophilen Charakter aufweist. Die Wirkstoffe befinden sich in der Praxis in den Klassen 2 und 4 der 1995 von Amidon et al., Pharm. Res., 1995, 12, 413-420, vorgeschlagenen biopharmazeutischen Klassifizierung.
Diese lipophilen Wirkstoffe können insbesondere aus den hypolipämischen Mitteln, den Steroidhormonen, den Fungiziden, den Retinoiden, den Steroidentzündungshemmern, den Nicht-Steroid-Entzündungshemmern (A.I.N.S), den antiretroviralen Mitteln, den Proteaseinhibitoren ("Navire"), den säureneutralisierenden Mitteln, den Protonenpumpinhibitoren, den Mitteln gegen Erbrechen, den fettlöslichen Vitaminen, den Medikamenten des Herz-Gefäß-Systems, den Thrombozytenaggregationshemmern, den krebshemmenden Mitteln, bestimmten Pflanzenextrakten und ihren isolierten oder abgeleiteten Wirkstoffen, den Immunosuppressiva, den Medikamenten des zentralen Nervensystems, den Antimigränemitteln, den Antibiotika und den Antiparasitenmitteln ausgewählt sein.
Unter den hypolipämischen Mitteln kann man insbesondere die Fibrate zitieren, wie 1-Methylethylester von 2-(4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy)-2-methyl-propionsäure, der auch Fenofibrat genannt wird, und die verwandten Produkte der Klasse der Fibrate, wie Bezafibrat, Ciprofibrat und Gemfibrozil.
Man kann unter den anderen hypolipämischen Mitteln auch die Bisthioether, darunter Probucol und Tiadenol, die Klasse der Inhibitoren der HMG-Co-A-Reduktase (Statine), wie beispielsweise Simvastatin, Mevastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, sowie die Klasse der ACAT-Inhibitoren wie Melinamid und seine strukturellen Analoge zitieren.
Als Steroidhormone kann man insbesondere die abgeleiteten Östrogene und Östradiolester, Progesteron, Danazol, Testosteron und die Ester und Derivate von Testosteron zitieren. Man kann auch die Androgenantagonisten, darunter Flutamid, Nilutamid; die Inhibitoren der 5-α-Reduktase, die Konkurrenzinhibitoren von Testosteron wie Finasterid; die Derivate von Chinazolin wie Alfuzosin; die nicht-steroiden Agonisten/Antagonisten der Östrogenrezeptoren wie Tamoxifen und Raloixfen zitieren.
Unter den Fungiziden kann man insbesondere die Azolfungizide (Conazole) zitieren, darunter Itraconazol, Miconazol, Ketoconazol und Fluconazol, sowie Griseofulvin, Amphotericin B und Terbinafin.
Unter den Retinoiden kann man an erster Stelle die von Vitamin A abgeleiteten Retinoide zitieren, wie Tretinoin, das auch unter dem Namen Retinoid-all-trans-Säure oder Vitamin-A-all-trans-Säure bekannt ist, Isotretinoin, das dem 13-cis-Isomer von Tretinoin entspricht und das deshalb auch 13-cis-Retinoidsäure oder 13-cis-Vitamin-A-Säure genannt wird, 9-cis-Retinoidsäure oder 9-cis-Vitamin-A-Säure, Acitretin, Etretinat, aber auch die Acetylenretinoide wie Tazaroten, die von Naphthalin abgeleiteten Retinoide, wie Lonapalen und 2-(5,6,+,8-Tetrahydromethyl-2-anthryl)-4-thiophenocarbonsäure, und die Retinoide mit Adamantylzyklus, wie Adapalen, 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthoesäure und 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure und ihre Ester.
Als Steroidentzündungshemmer kann man insbesondere die Glucokortikoide, wie Prednisolon, Cortison, seine Ester und Derivate, zitieren.
Als A.I.N.S. kann man insbesondere Mefenaminsäure, Naproxen, Nabumeton, Ibuprofen und die COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Rofecoxib, Parecoxib und Valdecoxib, zitieren.
Die antiretroviralen Mittel und die Proteaseinhibitoren sind in Wasser sehr wenig lösliche Verbindungen, deren Verteilungskoeffizienten auf analytischem Weg berechnet oder bestimmt werden können, unter denen man Amprenavir (Löslichkeit 0,04 mg/l), Saquinavir und Saquinavirmesylat (Löslichkeit 2,22 mg/ml) und Ritonavir (in Wasser fast unlöslich) zitieren kann.
Als säureneutralisierende Mittel und Protonenpumpinhibitoren kann man insbesondere Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol (oder Pariprazol), Lansoprazol und Timoprazol zitieren.
Als Mittel gegen Erbrechen kann man insbesondere Domperidon, die Antagonisten des Serotonins ("Setrone"), wie Ondansetron, Granisetron und Azasetron, zitieren.
Als fettlösliche Vitamine kann man insbesondere die Vitamine A oder Retinol D, darunter Calcitrol, E oder Tocopherole, K oder Menadion, zitieren.
Unter den Medikamenten des Herz-Gefäß-Systems kann man insbesondere die Antagonisten des Angiotensin II (Sartane), wie Valsartan, Losartan, Irbesartan, Candesartan, Tasosartan, Telmisartan; die α- und β-Blocker, wie Carvedilol, Celiprolol; die Kalziuminhibitoren (Dihydropyridine), wie Verapamil, Diltiazem, Nifedipin und Nitrendipin, zitieren. Man kann auch andere Verbindungen, blutdrucksenkende Mittel, wie die Inhibitorpeptide des Renins, die Oxazolidinonderivate oder Glycolpeptide, die mit Aminresten und/oder heterocyclischen Azol- oder Thazolkernen substituiert sind, zitieren.
Als Thrombozytenaggregationshemmer kann man insbesondere Ticlopidin und Clopidogrelhydrogensulfat; die Coumarin-Antikoagulationsmittel, darunter Warfarin, und die Verbindungen der Indan-Dion-Gruppe, darunter Phenylindandion, zitieren.
Als krebshemmende Mittel kann man insbesondere Paclitaxel und Docetaxel, die in Wasser unlösliche Verbindungen sind; die Extrakte und Alkaloide von Vinca minor, wie Vincristin, Vincaleucoblastin oder Vinblastin, Vincamin und ihre Derivate; die Alkaloide von Ochrosia elliptica, darunter Ellipticin, zitieren.
Unter den Pflanzenextrakten und ihren isolierten oder abgeleiteten Wirkstoffen kann man insbesondere die Alkaloide, wie Yohimbin, die Flavonoide, darunter Diosmin, Rutin und seine Derivate, wie Troxerutin; die Extrakte von Pygeum africanum oder von Serenoa repens, zitieren.
Als Immunosuppressiva kann man insbesondere Ciclosporin und Tacrolimus zitieren.
Unter den verschiedenen Medikamenten des zentralen Nervensystems erscheinen die Tranquilizer, die Sedativa, die Hypnotika und die Anästhetika. Als Beispiel kann man die Barbiturate, wie die Thiobarbiturate; die angstlösenden Mittel, wie die Benzodiazepine; die Antihistaminika, wie Terfenadin, Loratadin, Desloratadin und Cetirizin; die tricyclischen Antidepressiva und Serotoninergika, wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram, zitieren.
Unter den Antimigränemitteln kann man die Verbindungen der Gruppe der serotoninergischen "Triptane", wie Oxitriptan, Sumatriptan und Almotriptan, zitieren.
Unter den Antibiotika kann man insbesondere die Cephalosporine der dritten Generation, wie Cefiximtrihydrat und Cefpodoximproxetil; die Makrolide, wie Azithromycin, Calrithromycin, Roxithromycin, Josamycin, Spiramycin; die Synergistine, wie Pristinamycin; die Chinolone und die Chionoxaline, darunter Carbadox, zitieren.
Unter den Antiparasitenmitteln kann man die Antipaludika, wie Halofantrin, Mefloquin, Proguanil, Pyrimethamin, die Extrakte von Artemisia spp und die von diesen Extrakten isolierten Substanzen und ihre Derivate, wie Artemisin, Artemisinin; die Reihe der Avermectine, darunter Ivermectin, das in Wasser praktisch unlöslich ist; die Anthelminthika, die von Benzimidazol abgeleitet sind, zur veterinären Verwendung, wie beispielsweise Tiabendazol, Albendazol, Mebendazol, Fenbendazol und Triclabendazol; die Klasse der Salicylanilide zur veterinären Verwendung, die bei den Fasziolosen (Douvicide) und anderen Parasitosen verwendet werden, mit insbesondere Bromoxanid, Brotianid, Clioxanid, Closantel, Oxyclozanid, Rafoxanid, sowie Dibromosalan und Tribomosalan, zitieren.
Gemäß der Erfindung sind der oder die Wirkstoffe vorzugsweise aus den hypolipämischen Mitteln, unter denen Fenofibrat ganz besonders bevorzugt ist, den Steroidhormonen, unter denen Progesteron ganz besonders bevorzugt ist, und den Fungiziden, unter denen Itraconazol ganz besonders bevorzugt ist, ausgewählt.
Der oder die Wirkstoffe stellen vorzugsweise 10 bis 90 Gewichts-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung dar, wobei diese Prozentsätze ganz offensichtlich gemäß den Bedürfnissen der Formulierung unter Berücksichtigung der wirksamen Dosen des betrachteten Wirkstoffs moduliert werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung liegt der mikronisierte Wirkstoff vor seinem Mischen mit den anderen Bestandteilen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines Pulvers vor, dessen Teilchen eine homogene Abmessung mit einer Größe unterhalb oder gleich 45 μm und, falls erforderlich, unterhalb oder gleich 10 μm aufweisen.
Wie man vorher gesehen hat, ist folglich die Anwesenheit eines Tensids eines der wesentlichen Merkmale der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Dieses Tensid wird vorzugsweise unter den Verbindungen gewählt, die einen erhöhten Wert des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB) aufweisen, der vorzugsweise größer als oder gleich 15 ist. Unter derartigen Tensiden kann man insbesondere Natriumlaurylsulfat (HLB 40), die Poloxamere (HLB 16-29), die organischen Macrogol-Alkoholether (HLB 15-18) und die Saccharoseester von organischen Säuren (HLB 15-16) zitieren.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Tensid Natriumlaurylsulfat.
Das oder die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendbaren Tenside stellen vorzugsweise 1 bis 10 Gewichts-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und noch bevorzugter 5 bis 10 Gewichts-% dar.
Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung liegt das Tensid in fester Form vor. In diesem Fall kann es mit dem Wirkstoff gemeinsam mikronisiert werden. Die Verfahren zur Mikronisierung von Wirkstoffen (in Gegenwart eines festen Tensids oder nicht) sind dem Fachmann gut bekannt und können insbesondere mittels Luftstrahlmühlen oder Flüssigstrahlmühlen (Microfluidizer^®) ausgeführt werden. Insbesondere kann man einen mit Natriumlaurylsulfat gemeinsam mikronisierten Wirkstoff verwenden.
Das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Tensid liegt vorzugsweise zwischen 100/1 und 5/1.
Unter den in Wasser unlöslichen kationischen Polymeren mit einem pH-Wert oberhalb oder gleich 5, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, kann man die Acrylpolymere zitieren, die eine tertiäre Amingruppe enthalten, wie die Polymere des Typs Aminoalkylmethacrylat, die in sauerer Umgebung löslich sind, d.h. bei einem pH-Wert unterhalb 5. Unter diesen Polymeren kann man beispielsweise das Poly(dimethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer und das Poly(diethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer zitieren.
Gemäß der Erfindung ist das bevorzugte kationische Polymer ein Poly(dimethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer, wie jenes, das unter der Bezeichnung Eudragit^® E von der Gesellschaft Röhm Pharma verkauft wird.
Gemäß der Erfindung stellen das oder die unlöslichen kationischen Polymere vorzugsweise 0,5 bis 15 Gewichts-% in Bezug auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung und noch bevorzugter 1 bis 10% dar.
Außerdem liegt gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung das Gewichtsverhältnis unlösliches kationisches Polymer/Wirkstoff zwischen 1/5 und 1/30.
Die organische oder Mineralsäure, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, kann insbesondere aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salzsäure ausgewählt werden.
Die Verwendung von Bernsteinsäure ist gemäß der Erfindung besonders bevorzugt.
Diese organische oder Mineralsäure stellt vorzugsweise 1 bis 10 Gewichts-% in Bezug auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung und noch bevorzugter 2 bis 7 Gewichts-% dar.
Die Verwendung einer organischen oder Mineralsäure ermöglicht es, einen Mikro-pH-Wert zu erzeugen, der die Solubilisierung des in Wasser unlöslichen kationischen Polymers mit einem pH-Wert oberhalb oder gleich 5 fördert. Das Polymer wird nämlich unter Bildung eines Salzes in Gegenwart von Säureresten in Wasser löslich.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Gewichtsverhältnis organische oder Mineralsäure/unlösliches kationisches Polymer, von dem auch in überraschender Weise die Auflösung des Wirkstoffs abhängt, zwischen 6/1 und 0,25/1 und noch bevorzugter zwischen 2/1 und 0,5/1.
Außerdem liegt das Verhältnis lipophiler Wirkstoff/Mineral- oder organische Säure innerhalb der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorzugsweise zwischen 1/1 und 30/1 und noch bevorzugter ist es gleich 20/1.
Eine gemäß der Erfindung besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung umfasst (auf das Gewicht in Bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung):

– ungefähr 40 bis 80% Fenofibrat als lipophilen Wirkstoff,
– ungefähr 2 bis 10% Tensid,
– ungefähr 2 bis 10% eines Poly(dimethylaminoethyl)-methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymers (Eudragit E^®), und
– ungefähr 2,5 bis 5% einer Mineral- oder organischen Säure, wobei der Gehalt von ungefähr 5% besonders bevorzugt ist.

Außerdem kann die besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, falls erforderlich, durch Einschluss von verschiedenen Strömungsmitteln für Pulver verdünnt werden, und zwar in einem Verhältnis nahe 40 bis 50%.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, wie vorstehend in allgemeiner Weise beschrieben, ermöglicht es, die Auflösung der in Wasser sehr wenig löslichen, sogar unlöslichen lipophilen Wirkstoffe und insbesondere jene von Fenofibrat zu verbessern und somit ihre intestinale Aufnahme zu steigern. Die Erfindung liefert folglich eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem lipophilen Wirkstoff, der im besonderen Fall von Fenofibrat eine Auflösung von mindestens 50% in 15 Minuten, höher als 80% in 30 Minuten, höher als 85% in 45 Minuten und höher als 90% in 60 Minuten aufweist, wie gemäß dem Drehflügelverfahren mit 75 Umdrehungen/min gemäß dem Europäischen Arzneibuch in einer Auflösungsumgebung, die aus Natriumlaurylsulfat 0,1 M in einer auf 37°C gebrachten wässerigen Lösung besteht, gemessen.
Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, könnte die Verbesserung der Auflösung der lipophilen Wirkstoffe und insbesondere jener von Fenofibrat durch den sauren Mikro-pH-Wert, der durch die organische oder Mineralsäure in Kontakt mit dem in Wasser unlöslichen kationischen Polymer erzeugt wird, erleichtert werden, wobei die Auflösung von dieser zu einer besseren Benetzbarkeit des Tensids, daher einer Verbesserung der Auflösung des Wirkstoffs führt.
Die interne Phase der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann gemäß den Bedürfnissen der Formulierung auch einen oder mehrere Exzipienten enthalten, die aus den Verdünnungs- und/oder Bindemitteln, den Zerfallshilfsmitteln und den klassischen Pulverisierungs-, Verdichtungs-, Schmier- und Strömungshilfsmitteln für Pulver ausgewählt sind, die dem Fachmann bekannt sind, jedoch unter der Bedingung, dass die Anwesenheit eines derartigen Exzipienten den homogenen und einphasigen Charakter der internen Phase nicht denaturiert.
Unter derartigen Exzipienten kann man insbesondere die Strömungsmittel für Pulver, wie Talkum, Kieselsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat und seine Derivate, die Bindemittel, wie die Cellulosen, wie mikrokristalline Cellulose, die Dextrine und Maltodextrine, und die Zerfallshilfsmittel, wie modifizierte Stärke, wie Carboxymethylstärke, die beispielsweise unter der Bezeichnung Primogel^® verkauft wird, und ihre Gemische zitieren.
Wenn sie in der internen Phase der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, stellen die Strömungsmittel für Pulver folglich vorzugsweise ungefähr 40 bis 50 Gewichts-% in Bezug auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung dar.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, wie vorher beschrieben, kann unter anderen Formulierungsbestandteilen in die Formgebung eines medikamentösen Endprodukts eingearbeitet werden. Die so erhaltene pharmazeutische Endform umfasst außer der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung andere Komponenten, die eine externe Phase mit einem oder mehreren Exzipienten bilden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter "externer Phase" jeglichen Überzug, der auf der pharmazeutischen Zusammensetzung, wie vorher beschrieben, auf einem halbverarbeiteten Produkt, auf dem modifizierten Wirkstoff oder auf einem Zwischenprodukt vorhanden ist. Gemäß der Erfindung versteht man unter einem "halbverarbeiteten Produkt" oder unter dem modifizierten Wirkstoff oder auch unter einem Zwischenprodukt jegliche Zwischenzusammensetzung zwischen dem aus dem mikronisierten lipophilen Wirkstoff gebildeten primären Material und dem Endprodukt. Dieses letztere entspricht dem Medikament in fertiger Biopharmazieform, wie einer Tablette, Gelatinekapsel oder auch einem Beutel. Dieses halbverarbeitete Produkt kann in verschiedenen physikalischen Formen vorliegen, insbesondere als Atomisat oder Granulat, bevor es in die endgültige Biopharmazieform eingearbeitet wird.
Diese externe Phase kann insbesondere einen oder mehrere klassische Exzipienten, wie jene, die auf dem pharmazeutischen und chemischen Gebiet verwendet werden und mit dem gemäß der Erfindung eingesetzten Wirkstoff kompatibel sind, umfassen.
Unter derartigen Exzipienten kann man insbesondere die Verdünnungs- und/oder Bindemittel, die Zerfallshilfsmittel, die Füllstoffe, die Pigmente, die Benetzungsmittel, die Puffer sowie ein oder mehrere Hilfsmittel, die die Strömung der Pulver erleichtern können, wie die Strömungs- oder Schmiermittel (Talkum, Kieselsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat und seine Derivate), die derzeit zum Verbessern der rheologischen Eigenschaften von pulverförmigen Produkten und ihre endgültige pharmazeutische Formgebung verwendet werden (Verpackung in Beuteln, Verteilung in Gelatinekapseln, Verdichtung), zitieren.
Unter den Bindemitteln, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, kann man insbesondere die Cellulosen wie mikrokristalline Cellulose, die Dextrine, die Maltodextrine, die Cyclodextrine, das Mannit und ihre Gemische zitieren. Die Bindemittel erleichtern die zum Erhalten von Tabletten erforderlichen Verdichtungsvorgänge und verleihen diesen letzteren eine angemessene Härte. Wenn sie verwendet werden, stellen diese Bindemittel vorzugsweise 5 bis 60% des Gesamtgewichts der endgültigen Biopharmazieformulierung oder pharmazeutischen Form dar.
Unter den Zerfallshilfsmitteln, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, kann man insbesondere vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Natriumcroscarmellose), modifizierte Stärke, wie Carboxymethylstärke, die beispielsweise unter der Bezeichnung Primogel^® verkauft wird, und ihre Gemische zitieren.
Unter den Strömungs- oder Schmiermitteln, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, kann man insbesondere wasserfreie kolloidale Kieselsäure, wie das unter der Bezeichnung Aerosil^® verkaufte Produkt, ausgefälltes Siliziumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglycol (PEG) und ihre Gemische, zitieren; wobei die wasserfreie kolloidale Kieselsäure besonders bevorzugt ist. Diese Strömungsmittel werden verwendet, um zu verhindern, dass die Komponenten der Tabletten oder Granulate im Verlauf der Herstellung dieser Tabletten oder Granulate Aggregate bilden, und um auch die Reibungen während der Verdichtungsvorgänge zu verringern. Wenn sie verwendet werden, liegen sie im Allgemeinen in Verhältnissen vor, die zwischen 0,1 und 3% des Gesamtgewichts der endgültigen Biopharmazieform liegen.
Die externe Phase kann auch eine organische oder Mineralsäure, wie die vorstehend definierten, enthalten.
Wenn sie vorhanden ist, kann die externe Phase bis zu 60 Gewichts-% des Gesamtgewichts der endgültigen Biopharmazieform, vorzugsweise bis zu 45% darstellen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten vor.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form von in Gelatinekapseln verteilten Granulaten vor.
Die vorliegende Erfindung hat auch als Gegenstand ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung mit den folgenden Schritten:

a) Mischen von mindestens einem festen und mikronisierten lipophilen Wirkstoff, von mindestens einem Tensid, von mindestens einem in Wasser unlöslichen kationischen Polymer mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 und von mindestens einer organischen oder Mineralsäure,
b) Granulieren oder Zerstäuben des vorstehend in Schritt a) erhaltenen Gemisches,
c) eventuelles Zugeben einer externen Phase mit einem oder mehreren Exzipienten, dann
d) Verdichten oder Verteilen des Gemisches in Gelatinekapseln, das am Ausgang von Schritt b) oder c), wenn dieser letztere ausgeführt wird, erhalten wird.

In Schritt a) kann das Gemisch außerdem eventuell ein Strömungsmittel für Pulver wie die vorher beschriebenen enthalten.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Verfahren außerdem einen Vorschritt der gemeinsamen Mikronisierung des Wirkstoffs mit dem oder den Tensiden umfassen.
Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Schritt b) durch Granulierung, vorzugsweise in einer Luftwirbelschicht, ausgeführt.
Gemäß dieser ersten Variante umfasst das Mischen der Bestandteile in Schritt a) vorzugsweise die folgenden Unterschritte:

a1) Herstellen einer Lösung oder einer Suspension mit mindestens einer organischen oder Mineralsäure und mindestens einem in Wasser unlöslichen kationischen Polymer mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 in einer Granulierungsflüssigkeit,
a2) Pulverisieren des vorstehend in Schritt a1) hergestellten Gemisches auf dem mikronisierten und vorher mit dem festen Tensid vermischten oder mit dem Wirkstoff gemeinsam mikronisierten Wirkstoff bei einer Temperatur, die mit der physikalischen Stabilität der in die Formulierung eingebundenen Substanzen kompatibel ist, vorzugsweise zwischen 20 und 45°C und ganz besonders zwischen 30 und 40°C,
a3) Wiedergewinnen der so erhaltenen fluidisierten Granulate,
a4) Kalibrieren der fluidisierten Granulate, beispielsweise durch Sieben,
a5) Trocknen der fluidisierten Granulate.

Die im Unterschritt a1) verwendete Granulierungsflüssigkeit kann aus Wasser, den organischen Lösungsmitteln und ihren Gemischen in jeglichen Verhältnissen gewählt werden, wobei zur Flüssigkeit eventuell ein durch die geltenden Arzneibücher festgelegter Puffer zugegeben werden kann, wobei der Puffer folglich vorzugsweise einen pH-Wert zwischen 2 und 5 aufweist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Granulierungsflüssigkeit ein organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch von organischen Lösungsmitteln, die die Auflösung des verwendeten kationischen Polymers ermöglichen können. Als derartige Lösungsmittel kann man insbesondere die niedrigeren Alkohole wie Ethanol und Propanol, Aceton und ihre Gemische zitieren.
Wenn das kationische Polymer ein Poly(dimethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer (Eudragit^® E) ist, ist folglich eine besonders bevorzugte Granulierungsflüssigkeit gemäß der Erfindung ein Propanol/Aceton-Gemisch, vorzugsweise in Verhältnissen 60/40 (Volumen/Volumen).
Gemäß dieser ersten Variante stellen das oder die kationischen Polymere und die Mineral- oder organische Säure, die verwendet werden, in ihrer Gesamtheit vorzugsweise 10 bis 15 Gewichts-% des Gesamtgewichts der Granulierungsflüssigkeit dar.
Wenn das Tensid nicht in Form eines gemeinsamen Mikronisats mit dem Wirkstoff vorliegt, werden der mikronisierte Wirkstoff und das feste Tensid, die im obigen Schritt a2) verwendet werden, vorzugsweise mit Hilfe eines Pulvermischers wie eines Umkehrmischers mit fester oder beweglicher Wanne oder eines Mischers mit beweglichen Werkzeugen, wie eines Planeten-, Schnecken-, Pflug- oder Bandmischers, vorgemischt.
Gemäß einer zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Schritt b) durch Zerstäubung ausgeführt.
Gemäß dieser zweiten Variante umfasst das Mischen der Bestandteile in Schritt

a) vorzugsweise die folgenden Unterschritte:
a'1) Herstellen einer sauren oder Pufferlösung, die eine Mineral- oder organische Säure und eine starke Base enthält, wobei die Lösung einen pH-Wert aufweist, der geringer als 5 ist, und vorzugsweise zwischen 2 und 5 liegt,
a'2) Herstellen einer Suspension durch Zugeben mindestens eines festen und mikronisierten lipophilen Wirkstoffs, mindestens eines Tensids, das eventuell mit dem Wirkstoff gemeinsam mikronisiert ist, und mindestens eines in Wasser unlöslichen kationischen Polymers mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 zu dieser Pufferlösung unter Rühren,
a'3) Zerstäuben der Suspension,
a'4) Wiedergewinnen des zerstäubten Produkts.

In Schritt a'1) kann die Pufferlösung insbesondere aus einem Gemisch von Wasser, Bernsteinsäure und Natriumcarbonat bestehen.
Schritt a'2) wird vorzugsweise unter magnetischem Rühren und Homogenisieren während 10 bis 15 Minuten mit einer Geschwindigkeit zwischen 8000 und 10000 Umdrehungen/Minute ausgeführt. Es muss jedoch selbstverständlich sein, dass die Maßstabstransponierung für eine industrielle Produktion die daraus folgende Anpassung der Parameter der Dauer und der Geschwindigkeit des Mischens, dann der Homogenisierung in Abhängigkeit von der verwendeten Ausrüstung erfordert. Diese Parameter werden vom Fachmann leicht eingestellt, ohne weder vom Rahmen noch von der Reichweite der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieser zweiten Variante können die Schritte a'1) und a'2) gleichzeitig ausgeführt werden.
Im Schritt a'2) und gemäß einer Variante dieses Verfahrens kann ein Bruchteil der Komponenten der externen Phase, wenn diese verwendet wird, insbesondere die Mittel, die die Strömung der Pulver fördern, wie Stärke, Kieselsäure und/oder Talkum, in die zu zerstäubende Suspension eingeführt werden.
Die Zerstäubung ist ein Verfahren, das dem Fachmann gut bekannt ist, das lange für das Nahrungsmittelgebiet reserviert war. Die Zerstäubung besteht aus dem Verringern eines Körpers in feine Teilchen aus seinem flüssigen Zustand. Es handelt sich folglich um die Zerstäubung einer Lösung oder einer Suspension von einem oder mehreren Feststoffen über eine Düse oder ein anderes System (beispielsweise eine Turbine) und anschließend Verdampfen des Lösungsmittels der gebildeten Tröpfchen.
Gemäß der Erfindung wird der Schritt a'3) der Zerstäubung vorzugsweise mit Hilfe einer Zweiflüssigkeitsdüse, einer Hochdruckdüse oder einer Turbine mit einer Durchflussmenge zwischen 3 und 7 kg/h, vorzugsweise von ungefähr 5 kg/h ausgeführt.
Die Art des resultierenden Pulvers ist eine Funktion von mehreren Variablen, insbesondere der anfänglichen Konzentration des gelösten Stoffes, der Verteilung der Größe der erhaltenen Tröpfchen und des Prozentsatzes des extrahierten Lösungsmittels.
In allgemeiner Weise sind die zerstäubten Pulverteilchen homogen, kugelförmig, von gleichmäßiger Größe und geringer Dichte mit einer schnellen Auflösung.
Die Homogenität der Größe der Teilchen und ihre Kugelform ergeben Pulver, die eine gute Strömung aufweisen und folglich direkt kompressibel sind.
Gemäß der Erfindung kann der Schritt d) der Verdichtung beispielsweise durch trockenes Vermischen und direkte Verdichtung in Gegenwart einer externen Phase, wie vorher beschrieben, oder nicht ausgeführt werden.
Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung kann eine pharmazeutische Endform gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfasst:

– Herstellen des halbverarbeiteten Produkts auf der Basis von Fenofibrat in zerstäubter Form gemäß der zweiten Variante des Verfahrens, wie vorstehend beschrieben,
– Vermischen des zerstäubten Produkts mit einer externen Phase, und
– Verdichten des Gemisches oder seine Verteilung in Gelatinekapseln.

Die so hergestellte pharmazeutische Form ermöglicht es, die Auflösung des Fenofibrats zu verbessern und somit seine intestinale Aufnahme zu steigern. Die Erfindung liefert folglich ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines getrockneten Zwischenprodukts durch Zerstäubung mit einem Fenofibratwirkstoff, der eine Auflösung von mindestens 50 % in 15 Minuten, höher als 80% in 30 Minuten, als 85% in 45 Minuten und höher als 90% in 60 Minuten aufweist, wie gemäß dem Drehflügelverfahren mit 75 U/min gemäß dem Europäischen Arzneibuch in einer Auflösungsumgebung, die aus Natriumlaurylsulfat 0,1 M in einer auf 37°C gebrachten wässerigen Lösung besteht, gemessen.
Außer den Vorschriften, die vorangehen, umfasst die Erfindung noch weitere Vorschriften, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen, die sich auf Herstellungsbeispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von Fenofibrat sowie auf ein Beispiel, das eine Untersuchung beschreibt, die die Auflösungsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit jener der kommerziellen Spezialität Lipanthyl^® 160 mg vergleicht, bezieht.
Es muss jedoch selbstverständlich sein, dass diese Beispiele nur zur Erläuterung des Gegenstandes der Erfindung gegeben werden, für die sie keineswegs eine Begrenzung bilden.
BEISPIEL 1: HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN AUF DER BASIS VON FENOFIBRAT DURCH ZERSTÄUBUNG
Man stellt eine Succinat-Pufferlösung mit pH 4,6 durch Vermischen von 23,6 g Bernsteinsäure, 164 ml Natriumcarbonat 1 N in Wasser in einer ausreichenden Menge, um 2 Liter Pufferlösung zu haben, her. Zu dieser Lösung gibt man anschließend 8 g Natriumlaurylsulfat (LSNa) zu.
Anschließend gibt man unter magnetischem Rühren und Homogenisieren während 10 Minuten bei 10000 Umdrehungen/min mit Hilfe eines Mischers/Homogenisators TURRAX^® 400 g mikronisiertes Fenofibrat und 40 g eines in Wasser unlöslichen Polymers mit einem pH-Wert oberhalb oder gleich 5 zu: kationisches Methacrylsäure-Copolymer mit einer Dimethylaminoethyl-Gruppe, das unter der Bezeichnung EUDRAGIT^® E 100 oder EUDRAGIT^® E PO verkauft wird.
Man erhält eine Suspension, die anschließend in einer Zerstäubungskammer, die mit einer Zweiflüssigkeitsdüse ausgestattet ist, mit einer Durchflussmenge von 5 kg/h zerstäubt wird.
Das so zerstäubte Produkt (modifiziertes Fenofibrat: 195 mg) wird anschließend mit einer externen Phase vermischt, deren Zusammensetzung in der nachstehenden Tabelle I angegeben ist. TABELLE I
Das so erhaltene Gemisch wird anschließend verdichtet, um endgültige Biopharmazieformulierungen A bis E in Form von Tabletten zu ergeben, die jeweils 195 mg modifiziertes Fenofibrat entsprechend 160 mg Fenofibrat enthalten.
BEISPIEL 2: HERSTELLUNG EINER PHARMAZEUTISCHEN FORMULIERUNG AUF DER BASIS VON FENOFIBRAT DURCH GRANULIERUNGS-LAF
Mit Hilfe eines Pulvermischers vermischt man 8 g LSNa, 400 g mikronisiertes Fenofibrat und 24 g Bernsteinsäure.
Dieses Gemisch wird anschließend in einer Luftwirbelschicht in Gegenwart eines in Wasser unlöslichen kationischen Polymers mit einem pH oberhalb oder gleich 5 (Eudragit^® E) mit 12,5 g in 100 g eines Propanol/Aceton-Gemisches 60/40 (Volumen/Volumen) granuliert.
Das Granulationsprodukt (modifiziertes Fenofibrat: 195 mg) wird anschließend mit einer externen Phase in den nachstehend in der Tabelle II angegebenen Verhältnissen vermischt, um die Formulierung F zu ergeben: TABELLE II
Die Formulierung F wird anschließend direkt verdichtet, um Tabletten F zu ergeben, die jeweils 195 mg modifiziertes Fenofibrat entsprechend 160 Fenofibrat enthalten.
BEISPIEL 3: VERGLEICHSUNTERSUCHUNG DER AUFLÖSUNGSPROFILE DER FORMULIERUNGEN A BIS F IM VERGLEICH ZU JENEM VON LIPANTHYL^® 160 MG
Die unter der Bezeichnung Lipanthyl^® 160 mg vertriebenen Tabletten enthalten 160 mg mikronisiertes Fenofibrat sowie ein Gemisch von Exzipienten, die aus LSNa, Lactosemonohydrat, Polyvidon, mikrokristalliner Cellulose, wasserfreier kolloidaler Kieselsäure, Crospovidon und Natriumstearylfumarat bestehen. Diese Tabletten entsprechen der pharmazeutischen Zusammensetzung, wie auch in der Patentanmeldung FR-A-2 758 459 beschrieben.
Diese Auflösungsuntersuchung besteht aus dem Messen der Auflösungsgeschwindigkeit der getesteten Tabletten gemäß dem Drehflügelverfahren mit 75 Umdrehungen/min gemäß dem Europäischen Arzneibuch (4. Ausgabe, Paragraph 2.9.3) in einer Auflösungsumgebung, die aus LSNa 0,1 M bei 37°C besteht.
Für jede Tablette wurde die Auflösung nach 15, 30, 45 und 60 Minuten gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen sich in der nachstehenden Tabelle III (die angegebenen Werte sind Mittelwerte von drei Messungen in % Auflösung): TABELLE III
Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen es ermöglichen, Auflösungsprozentsätze von mindestens 50% in 15 Minuten, größer als 80% in 30 Minuten, als 85% in 45 Minuten und größer als 90% in 60 Minuten zu erreichen.
Folglich ermöglichen es die erfindungsgemäßen Formulierungen, während sie viel einfacher und kostengünstiger herzustellen sind als die in der Patentanmeldung FR-A-2 758 459 beschriebenen Zusammensetzungen, vollkommen zufrieden stellende Auflösungsprozentsätze zu erreichen, die zu jenen vergleichbar sind, die mit Lipanthyl^® 160 mg erhalten werden.
BEISPIEL 4: HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN AUF DER BASIS VON FENOFIBRAT DURCH ZERSTÄUBUNG
Man stellt eine saure Lösung mit einem pH-Wert zwischen 2 und 5 durch Vermischen von 1 kg Bernsteinsäure in 20 l Wasser her. Zu dieser Lösung gibt man anschließend 3 kg LSNa zu.
Parallel stellt man eine Lösung auf der Basis von Stärke und Kieselsäure durch Zugabe von 13 bis 15 kg modifizierter lipophiler Stärke, die unter der Bezeichnung Amidon EmCap^® von der Gesellschaft Cerestar verkauft wird, und von 1 bis 2,5 kg kolloidaler Kieselsäure, die unter der Bezeichnung Tixosil^® von der Gesellschaft Rhodia verkauft wird, in 40 l Wasser her.
Anschließend gibt man unter magnetischem Rühren und Homogenisieren während 10 Minuten bei 10000 Umdrehungen/min mit Hilfe eines Planetenmischers 15 kg mikronisiertes Fenofibrat, 0,5 bis 1 kg eines unlöslichen Polymers, das unter der Bezeichnung EUDRAGIT^® E PO verkauft wird, sowie ungefähr 50 kg der Lösung auf der Basis von Stärke und Kieselsäure zu.
Man erhält anschließend eine Suspension, die anschließend wie in Beispiel 1 vorstehend beschrieben zerstäubt wird.
Das so zerstäubte Produkt (modifiziertes Fenofibrat) wird anschließend in die Formel für 55 bis 65% (d.h. ungefähr 350 bis 400 mg gemäß dem Titer von Fenofibrat) in das Gemisch der so genannten externen Phase eingearbeitet, deren Zusammensetzung in der nachstehenden Tabelle IV angegeben ist. TABELLE IV
Das so erhaltene Gemisch wird anschließend verdichtet, um eine endgültige Biopharmazieformulierung G in Form von Tabletten zu ergeben, die jeweils 350 bis 400 mg modifiziertes Fenofibrat entsprechend 160 mg Fenofibrat enthalten.
BEISPIEL 5: VERGLEICHSUNTERSUCHUNG DER AUFLÖSUNGSPROFILE DER FORMULIERUNG G IM VERGLEICH ZU JENEM VON LIPANTHYL^® 160 MG
Diese Auflösungsuntersuchung wurde unter Verwendung der unter der Bezeichnung Lipanthyl^® 160 mg vertriebenen Tabletten sowie der vorstehend in Beispiel 4 hergestellten Zusammensetzung G ausgeführt. Die Untersuchung der Auflösungsgeschwindigkeit wurde gemäß dem vorstehend in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Für jede Tablette wurde die Auflösung nach 15, 30, 45 und 60 Minuten gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen sich in der nachstehenden Tabelle V (die angegebenen Werte sind die Mittelwerte von drei Messungen in % Auflösung): TABELLE V
Ganz wie in Beispiel 3 zeigen diese Ergebnisse, dass die erfindungsgemäße Formulierung es ermöglicht, Auflösungsprozentsätze von mindestens 50% in 15% Minuten, höher als 80% in 30 Minuten, als 85% in 45 Minuten und höher als 90% in 60 Minuten zu erreichen.

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Verabreichung auf oralem Weg bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie innerhalb ein und derselben Phase (internen Phase) enthält: – mindestens einen festen und mikronisierten lipophilen Wirkstoff, – mindestens ein Tensid, – mindestens ein in Wasser unlösliches kationisches Polymer mit einem pH-Wert oberhalb oder gleich 5, und – mindestens eine organische oder Mineralsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der lipophile Wirkstoff aus den hypolipämischen Mitteln, den Steroidhormonen, den Fungiziden, den Retinoiden, den Steroidentzündungshemmern, den Nicht-Steroid-Entzündungshemmern, den antiretroviralen Mitteln, den Proteaseinhibitoren, den säureneutralisierenden Mitteln, den Protonenpumpinhibitoren, den Mitteln gegen Erbrechen, den fettlöslichen Vitaminen, den Medikamenten des Herz-Gefäß-Systems, den Thrombozytenaggregationshemmern, den krebshemmenden Mitteln, bestimmten Pflanzenextrakten und ihren isolierten oder abgeleiteten Wirkstoffen, den Immunosuppressiva, den Medikamenten des zentralen Nervensystems, den Antimigränemitteln, den Antibiotika und den Antiparasitenmitteln ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hypolämischen Mittel aus dem 1-Methylethylester von 2-(4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy)-2-methyl-propionsäure (Fenofibrat), Bezafibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil, Probucol, Tiadenol, Simvastatin, Mevastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und Melinamid ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Steroidhormone aus den abgeleiteten Östrogenen und Östradiolestern, Progesteron, Danazol, Testosteron und den Estern und Derivaten von Testosteron, den Antiandrogenen, den Inhibitoren der 5-α-Reduktase, den Konkurrenzinhibitoren von Testosteron, den Derivaten von Chinazolin und den nicht-steroiden Agonisten/Antagonisten der Östrogenrezeptoren ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Fungizide aus Itraconazol, Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Griseofulvin, Amphotericin B und Terbinafin ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der lipophile Wirkstoff Fenofibrat, Progesteron oder Itraconazol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 10 bis 90 Gewichts-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung darstellt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid aus den Verbindungen ausgewählt ist, die einen Wert des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB) aufweisen, der größer als oder gleich 15 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid aus Natriumlaurylsulfat (HLB 40), den Poloxameren (HLB 16-29), den organischen Macrogol-Alkoholethern (HLB 15-18) und den Saccharoseestern von organischen Säuren (HLB 15-16) ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Natriumlaurylsulfat ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid 1 bis 10 Gewichts-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung darstellt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid in fester Form vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid mit dem Wirkstoff gemeinsam mikronisiert ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Tensid zwischen 100/1 und 5/1 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser unlöslichen kationischen Polymere mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 aus den Acrylpolymeren ausgewählt sind, die eine tertiäre Amingruppe enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere aus den löslichen Polymeren des Aminoalkylmethacrylat-Typs mit einem pH-Wert unterhalb 5 ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere aus dem Poly(dimethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer und dem Poly(diethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das in Wasser unlösliche kationische Polymer oder die in Wasser unlöslichen kationischen Polymere mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 0,5 bis 15 Gewichts-% bezüglich des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung darstellt (darstellen).
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis in Wasser unlösliches kationisches Polymer mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5/Wirkstoff zwischen 1/5 und 1/30 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die organische oder Mineralsäure aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salzsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die organische oder Mineralsäure 1 bis 10 Gewichts-% bezüglich des Gesamtgewichts der Zusammensetzung darstellt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis organische oder Mineralsäure/in Wasser unlösliches kationisches Polymer mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 zwischen 6/1 und 0,25/1 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis lipophiler Wirkstoff/Mineral- oder organische Säure zwischen 1/1 und 30/1 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf das Gewicht bezüglich des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfasst: – 40 bis 80% Fenofibrat als lipophilen Wirkstoff, – 2 bis 10% Tensid, – 2 bis 10% eines Poly(dimethylaminoethyl)-methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymers, und – 2,5 bis 5% einer Mineral- oder organischen Säure.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Fenofibrat als lipophilen Wirkstoff enthält und dass sie eine Auflösung von mindestens 50% in 15 Minuten, höher als 80% in 30 Minuten, höher als 85% in 45 Minuten und höher als 90% in 60 Minuten, wie gemäß dem Drehflügelverfahren mit 75 Umdrehungen/min gemäß dem Europäischen Arzneibuch gemessen, in einer Auflösungsumgebung, die aus Natriumlaurylsulfat 0,1 M in einer auf 37°C gebrachten wässerigen Lösung besteht, aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die interne Phase einen oder mehrere Exzipienten enthält, die aus den Verdünnungs- und/oder Bindemitteln, den Zerfallshilfsmitteln und den Pulverisierungs-, Verdichtungs-, Schmier- und Strömungshilfsmitteln für Pulver ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie außerdem eine externe Phase mit einem oder mehreren Exzipienten umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 27 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: a) Mischen von mindestens einem festen und mikronisierten lipophilen Wirkstoff, von mindestens einem Tensid, von mindestens einem in Wasser unlöslichen kationischen Polymer mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 und von mindestens einer organischen oder Mineralsäure, b) Granulieren oder Zerstäuben des vorstehend in Schritt a) erhaltenen Gemisches, c) eventuelles Zugeben einer externen Phase mit einem oder mehreren Exzipienten, dann d) Verdichten oder Verteilen des Gemisches in Gelatinekapseln, das am Ausgang von Schritt b) oder c), wenn dieser letztere ausgeführt wird, erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Vorschritt der gemeinsamen Mikronisierung des Wirkstoffs mit dem Tensid oder den Tensiden umfasst.
Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt b) durch Granulieren ausgeführt wird und dass das Mischen der Bestandteile in Schritt a) die folgenden Unterschritte umfasst: a1) Herstellen einer Lösung oder einer Suspension mit mindestens einer organischen oder Mineralsäure und mindestens einem in Wasser unlöslichen kationischen Polymer mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 in einer Granulierungsflüssigkeit, a2) Pulverisieren des vorstehend in Schritt a1) hergestellten Gemisches auf dem mikronisierten und vorher mit dem festen Tensid vermischten oder mit dem Wirkstoff gemeinsam mikronisierten Wirkstoff bei einer Temperatur, die mit der physikalischen Stabilität der in die Formulierung eingebundenen Substanzen kompatibel ist, a3) Wiedergewinnen der so erhaltenen fluidisierten Granulate, a4) Kalibrieren der fluidisierten Granulate, und a5) Trocknen der fluidisierten Granulate.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Poly(dimethylaminoethyl)methacrylat-, Methylmethacrylat- und Butylmethacrylat-Terpolymer ist und dass die Granulierungsflüssigkeit ein Propanol/Aceton-Gemisch ist.
Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt b) durch Zerstäubung ausgeführt wird und dass der Schritt a) die folgenden Unterschritte umfasst: a'1) Herstellen einer sauren oder Pufferlösung, die eine Mineral- oder organische Säure und eine starke Base enthält, wobei die Lösung einen pH-Wert aufweist, der geringer als 5 ist, a'2) Herstellen einer Suspension durch Zugeben mindestens eines festen und mikronisierten lipophilen Wirkstoffs, mindestens eines Tensids, das eventuell mit dem Wirkstoff gemeinsam mikronisiert ist, und mindestens eines in Wasser unlöslichen kationischen Polymers mit einem pH-Wert größer als oder gleich 5 zu dieser Pufferlösung unter Rühren, a'3) Zerstäuben der Suspension, a'4) Wiedergewinnen des zerstäubten Produkts.