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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Estrogenersatz bei menopausalen Frauen,
und insbesondere die Bereitstellung von Estrogenersatz für menopausale
Frauen in einer Art und Weise, dass eine kardiovaskuläre Antwort
und andere vermeintlich vorteilhafte Effekte von Estrogen maximiert
werden.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Ein
Estrogenmangel manifestiert sich bei perimenopausalen und menopausalen
Frauen sowohl in kurzzeitigen Symptomen als auch in systemischen
Langzeiterkrankungen. Kurzfristig erfährt eine Mehrzahl der Frauen
Hitzewallungen und Schweißausbrüche, welche
mit einem Erwachen aus dem Schlaf verbunden sind. Zusätzlich können urogenitale
Atrophie, verringertes Hautkollagen und eine Beeinträchtigung
des Gleichgewichts auftreten. Langfristig ist ein Mangel an Estrogen
bei vielen Frauen mit Osteoporose, Herzerkrankungen, und möglicherweise
mit einem erhöhten
Risiko einer Alzheimer-Erkrankung verbunden. Eine Estrogenersatztherapie
(ERT) ist mit klinischen Verbesserungen sowohl in Bezug auf Kurzzeit-
als auch in Bezug auf Langzeitprobleme bei einem Mangel an Estrogen
verbunden. Obwohl aus molekularbiologischen Experimenten sowie aus
Tierexperimenten und menschlichen Kurzzeitexperimenten eine enorme
Menge an Daten hinsichtlich der vorteilhaften Effekte von Estrogen
auf Ersatzmarker mit einem potentiellen kardiovaskulären Nutzen
vorliegt, sind die mit einem Langzeitschutz vor Erkrankungen in
Beziehung stehenden klinischen Daten nicht immer erwartungsgemäß. So war
beispielsweise eine Schutzwirkung von Estrogen auf das kardiovaskuläre System
in prospektiven randomisierten Studien schwer nachzuweisen. Zusätzlich kehren
Hitzewallungen in manchen Fällen
trotz kontinuierlicher Verwendung von Langzeit-ERT zurück. Es ist
möglich,
dass eine Estrogenbehandlung physiologisch geeignet ist, die Art
der Verabreichung von Estrogen jedoch Probleme aufwirft.
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Es
ist wohlbekannt, dass Progesteron oder synthetische Progestine bei
kontinuierlicher Verabreichung eine Herabregulierung von Progesteronrezeptoren
bewirken. Auf Grundlage dieser Beobachtung wurde darauf geschlossen,
dass die Aktivität
von Progesteron bei „gepulster
oder intermittierender Verabreichung", welche sowohl Estrogen- als auch Progesteronrezeptoren
eine Möglichkeit
zur Auffüllung
eröffnet,
effizienter ist, wie in Casper, R. F. und Chapdelaine, A., „Estrogen
and interrupted progestin: a new concept for menopausal hormone
replacement therapy",
Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, Apr. 168(4): 1188-94, und in den
U.S.-Patenten Nr. 5,108,995, 5,256,421, 5,276,022, 5,382,573, 5,422,119
und 5,585,370, sowie in den U.S.-Anmeldungen Nr. 60/369,629 und
60/369,707 erläutert.
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In
einem anderen Ansatz, welcher in Masamura et al., „Estrogen
deprivation causes estradiol hypersensitivity in human breast cancer
cells", J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1995, Okt., 80(10): 2918-25 erläutert ist, wird
postuliert, dass eine erhöhte
Sensitivität
gegenüber
Estradiol (E2) als Ergebnis einer Anpassung an niedrige E2-Spiegel nach längerfristiger
Exposition gegenüber
normalen oder supraphysiologischen Spiegeln an E2 auftreten kann.
Unter Verwendung einer Brustkrebszelllinie beobachteten sie, dass
Brustkrebszellen die Fähigkeit
besitzen, sich an niedrige Estrogenspiegel anzupassen, indem sie
ihre Sensitivität
gegenüber
E2 erhöhen.
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In
einer in Wu et al., „Regulation
of the estrogen receptor and its messenger ribonucleic acid in the ovariectomized
sheep myometrium and endometrium: the role of estradiol and progesterone", Biol. Reprod. 1996,
Okt., 55(4): 762-8, beschriebenen Studie wurden ovarektomierte (OVX),
nicht-trächtige
Schafe dazu verwendet, die Rolle von Estradiol und Progesteron bei
der Regulierung von myometrialem und endometrialem Estrogenrezeptor
(ER)-Protein und ER-mRNA in vivo zu analysieren. Diese Gruppe fand
heraus, dass die Wirkung von Estradiol auf die Expression von ER
dosisabhängig
ist. In supraphysiologischen Dosen inhibierte Estradiol die Expression
von ER, während
physiologische Dosen an Estradiol die Expression von ER fördern.
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In
Clewell et al., „Stimulus
summation and tachyphylaxis in estrogen response in sheep", Am. J. Obstet.
Gynecol. 1980, Nov. 1, 138(5): 485-93 (1980), wurde dargelegt, dass
der uterine Blutfluss eine Abhängigkeit
von der anfänglichen
Estrogenkonzentration im Serum und der Dauer des Reizes aufweist.
Hieraus wurde geschlossen, dass eine längerfristige Exposition gegenüber hohen
Konzentrationen an Estrogen zu Tachyphylaxis führt.
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In
Medlock et al., „Estradiol
down-regulation of the rat uterine estrogen receptor", Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 1991, März,
196(3): 293-300, wurden die Effekte physiologischer und pharmakologischer
Dosen an Estradiol, welche mittels Silastic-Implantaten an ovarektomierte Ratten
verabreicht wurden, untersucht. Es wurde gezeigt, dass die homologe
Herabregulierung oder der Verlust der Bindungsfähigkeit für Estrogen nach 24 Stunden
ein Maximum erreichte und nach Entfernung des Implantats vollständig reversibel
war. Interessanterweise war die Zeitspanne, welche erforderlich
war, um von der Herabregulierung ausgehend eine Regeneration zu
bewirken, dosisabhängig.
Medlock et al. schlossen hieraus, dass Estrogene gegenüber ER als
Giftstoffe fungieren können,
wobei dies insbesondere dann der Fall ist, wenn sie chronisch und
in hohen Dosen verabreicht werden. Nachfolgend zeigte eine andere
Studie von Medlock et al., welche in Medlock, K. L. et al., „Shortterm
effects of physiological and pharmacological doses of estradiol
on estrogen receptor and uterine growth", J. Recept. Res. 1991, 11(5): 743-56,
beschrieben ist, dass Estradiol ER bereits 3 Stunden nach Exposition
gegenüber
pharmakologischen Dosen herabregulieren kann, und dass der herabregulierte
Zustand durch erhöhte
E2-Spiegel aufrechterhalten werden kann.
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Die
derzeitigen Applikationsformen für
Estrogen an postmenopausale Frauen sind oral, parenteral oder transdermal.
Die orale Verabreichung setzt den Körper einem kurzzeitigen Tageshöchstwert
an relativ hohen Estrogenspiegeln in Blut und Leber aus, wobei eine
rasche Umwandlung zu supraphysiologischen Spiegeln an weniger aktivem
Estron und inaktivem konjugiertem Estronsulfat stattfindet. Die
parenteralen und transdermalen Ansätze bewirken bei minimaler
hepatischer Metabolisierung eine Zuführung konstanter Spiegel an
Estradiol. Epidemiologische Beobachtungen haben bis zum heutigen
Tag keine wesentlichen klinischen Unterschiede zwischen den verschiedenen
Applikationsformen für
Estrogen gezeigt. In derzeitigen Verabreichungsverfahren steht keine
Zeit zur Auffüllung
von ER durch Änderung
der Verabreichung von Estrogen zur Verfügung.
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Eine
längerfristig
erfolgende Verabreichung einer konstanten Dosis an Estradiol (entweder
kontinuierlich transdermal oder über
eine täglich
erfolgende orale Bolusverabreichung, wie sie während einer HRT-Behandlung
gegeben ist) kann die klinische Antwort durch Herabregulierung von
Estrogenrezeptoren verringern. Dieser Effekt kann, wie in der vorliegenden
Patentanmeldung gezeigt wird, durch intermittierende Verabreichung
ultraniedriger Dosen an Estrogen wiederhergestellt werden. Es besteht
eine begründete
Annahme, dass durch Umgehen des möglichen Herabregulierungseffektes
von Estrogenrezeptoren, welcher im Rahmen der herkömmlichen
Verabreichung von Estrogen beobachtet wird, die gegenwärtig vorgeschlagene
Verabreichung zu einer verbesserten klinischen Antwort führt.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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In
einem breitem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen
bereit, welche im Rahmen eines verbesserten Verfahrens der Zuführung von
Estrogen an menopausale Frauen von Nutzen sind, umfassend das Verabreichen,
entweder intermittierend oder gepulst, von ultraniedrigen Dosen
an Estradiol abwechselnd mit Standarddosen an Estradiol.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung
zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, bereit,
umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit
Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander
folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht,
wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an
Estrogen jeweils eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene
Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an
Estradiol entspricht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner eine verbesserte pharmazeutische
Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie
bedürfen,
bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in
Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen jeweils eine Menge einer Substanz enthalten,
deren estrogene Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem
Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den
Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten,
deren estrogene Aktivität
von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron
entspricht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner eine verbesserte pharmazeutische
Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie
bedürfen,
bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in
Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen jeweils eine Menge einer eine estrogene
Aktivität
aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene
Aktivität
aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen
mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene
Aktivität
aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen
erhöht
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende
Progestinaktivität
aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den
Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen,
und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene
Aktivität
aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und
wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine
estrogene Aktivität
aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und
die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine
Progestinaktivität
aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner eine verbesserte pharmazeutische
Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie
bedürfen,
bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen zur Verabreichung in sich
wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas, wobei
jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander
folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen
mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander
folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht,
wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz
enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an
Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen
mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren
estrogene Aktivität
von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag
16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem
Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung eine Verpackungseinheit, enthaltend
eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an
Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, bereit, umfassend eine
Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis
an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet
sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten
oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis
an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene
Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an
Estradiol entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verpackungseinheit, enthaltend
eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an
Frauen; welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, bereit,
umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit
Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander
folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei
die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen
eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5
mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren
progestogene Aktivität
von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und
wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005
mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten,
deren progestogene Aktivität
von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verpackungseinheit, enthaltend
eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an
Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, bereit,
umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit
Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander
folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei
die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen
eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten,
oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und
eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten,
und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden
Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen
erhöht
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende
Progestinaktivität
aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu
den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen,
und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene
Aktivität
aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und
wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine
estrogene Aktivität
aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und
die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine
Progestinaktivität
aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verpackungseinheit, enthaltend
mindestens einen Zyklus einer verbesserten pharmazeutischen Zubereitung
zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz
in sich wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas
bedürfen,
bereit, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander
folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen
mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden
Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen
eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5
mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an
Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten
Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene
Aktivität
von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz zur Herstellung eines als Estrogenersatz dienenden
Medikaments zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, vor,
wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd
in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren
estrogene Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an
Estradiol entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz zur Herstellung eines als Estrogen- und Progesteronersatz dienenden Medikaments
zur Verabreichung von Estrogen an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz
bedürfen,
vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche
abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen
mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede
Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder
einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren
estrogene Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem
Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den
Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten,
deren estrogene Aktivität
von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron
entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz zur Herstellung eines als Estrogen- und Progesteronersatz dienenden Medikaments
zur Verabreichung von Estrogen an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz
bedürfen,
vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche
abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen
mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede
Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder
einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden
Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen
mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene
Aktivität
aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen
erhöht
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende
Progestinaktivität
aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu
den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen,
und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene
Aktivität
aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und
wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine
estrogene Aktivität
aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und
die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine
Progestinaktivität
aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz zur Herstellung eines zur Verabreichung von Estrogen und
Progesteron an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, dienenden
Medikaments zur Verabreichung an die Frauen in sich wiederholenden Zyklen
eines pharmazeutischen Behandlungsschemas vor, wobei jeder Zyklus
eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten
aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen
und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind,
wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten
oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen
eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg
bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol
entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten
weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0
mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch
gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogenersatz dient, zur
Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor,
wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd
in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren
estrogene Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an
Estradiol entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet,
dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur
Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor,
wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd
in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren
estrogene Aktivität
von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem
Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den
Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten,
deren estrogene Aktivität
von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz
enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem
Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet,
dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur
Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor,
wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd
in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit
Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden
Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen
mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene
Aktivität
aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen
erhöht
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende
Progestinaktivität
aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert
wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu
den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen,
und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene
Aktivität
aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei
die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine
estrogene Aktivität
aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und
die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro
Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine
Progestinaktivität
aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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In
einer alternativen Ausführungsform
sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine
estrogene Aktivität
aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden
Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet,
dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur
Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor,
wobei das Medikament sich wiederholende Zyklen eines pharmazeutischen
Behandlungsschemas umfasst, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig
bis dreißig
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd
in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4
aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent
hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen
eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5
mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten
in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer
Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an
Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten
Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene
Aktivität
von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die
Erfindung wird unter Berücksichtigung
der beigefügten
Beschreibung und der nachfolgenden Figuren verständlicher, wobei:
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1 eine
graphische Darstellung ist, welche das experimentelle Protokoll
der zweiten Phase einer in der Beschreibung dargelegten Studie veranschaulicht;
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2 eine
graphische Darstellung ist, welche die Ergebnisse der in 1 und
in der Beschreibung dargelegten Studie für die Vehikel-Kontrollgruppe
veranschaulicht;
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3 eine
graphische Darstellung ist, welche die Ergebnisse der in 1 und
in der Beschreibung dargelegten Studie für die Gruppe mit Standarddosis
veranschaulicht; und
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4 eine
graphische Darstellung ist, welche die Ergebnisse der in 1 und
in der Beschreibung dargelegten Studie für die Gruppe mit ultraniedriger
Dosis veranschaulicht.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Basierend
auf nicht beweiskräftigen
Ergebnissen geeigneter randomisierter und kontrollierter klinischer
Studien wird derzeit kontrovers diskutiert, ob ERT bei Frauen tatsächlich eine
kardioprotektive Wirkung bietet. Es ist möglich, dass derzeitige Estrogenersatz-Behandlungsschemata,
welche oral eine Verabreichung konjugierter equiner Estrogene (mit
einer längeren
Zirkulierungs- und Gewebehalbwertszeit als natürliches Estradiol) oder transdermal
eine kontinuierliche Verabreichung von Estradiol umfassen, mit der
Zeit jeweils zu einem verringerten Ansprechen von ER im kardiovaskulären System
führen
können.
Die Anwendung des intermittierenden, unter Einsatz ultraniedriger
Dosen an Estrogenersatz durchgeführten
Behandlungsschemas gemäß vorliegender
Erfindung kann dazu verwendet werden, das vaskuläre Ansprechen von ER zu normalisieren
und die schützenden
Wirkungen von Estrogenersatz auf das kardiovaskuläre System
wiederherzustellen.
-
Wie
vorstehend erläutert,
gestatten derzeitige Verabreichungsverfahren für Estrogen an postmenopausale
Frauen keine Auffüllung
von ER durch Änderung
der Verabreichung von Estrogen. Um sich dieses Problems anzunehmen,
wurde eine Studie zur Beantwortung der Fragen durchgeführt: Gibt
es einen Unterschied im Ansprechen des uterinen Blutflusses auf
intermittierende Exposition im Vergleich zu kontinuierlicher Exposition
gegenüber
Estradiol? Bewirkt eine kontinuierliche Exposition gegenüber Estrogen
in der therapeutisch verwendeten Dosis eine Herabregulierung der
uterinen vaskulären
Antwort? Können
intermittierend verabreichte ultraniedrige Dosen an Estrogen eine
Wiederherstellung dieser Antwort bewirken? Die Methodik und die
Ergebnisse der Studie werden nachstehend erläutert.
-
In
der Studie wurden fünfzehn
nicht-trächtigen,
oophorektomierten Mutterschafen Doppler-Flusssonden (Transonic System,
Ithaca, NY) in die Uterusarterie implantiert, und es wurden zur
Messung des mittleren arteriellen Drucks (MAP) bzw. zur Verabreichung
von Estrogen Dauerkatheter in die Oberschenkelarterie und -vene
platziert. Alle Tiere wurden oophorektomiert. MAP, Herzfrequenz
(HR) und uteriner Blutfluss (UBF) wurden nach mindestens 60-minütiger Anpassung
im Aufzeichnungsraum über
14 Tage hinweg für
täglich
30 Minuten aufgezeichnet. Eine Grundlinie für jeden Parameter eines jeden
Schafes wurde durch Mitteln der von Tag 8 bis 14 nach dem letzten
chirurgischen Eingriff erhaltenen Werte ermittelt. An Tag 14 wurden
die Schafe nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen unterteilt, welche
aus jeweils 5 Tieren bestanden. Gruppe Eins (kontinuierlich) erhielt
eine kontinuierliche Infusion von täglich 220 μg an 17β-Estradiol in die Oberschenkelvene. Die
zweite Gruppe (Bolus) erhielt täglich
einen einzelnen Bolus von 10 μg/kg
an 17β-Estradiol
in die Oberschenkelvene. Die dritte Gruppe (Kontrolle) diente als
Vehikelkontrolle. Die Behandlungsgruppen erhielten Estrogen von
Tag 15 bis 28, wobei die Parameter während dieses Zeitraums täglich aufgezeichnet
wurden.
-
In
der zweiten Phase der Studie wurde eine ultraniedrige Dosis an Estrogen
(0.01 μg/kg)
verabreicht, um eine Wiederherstellung der Antwort zu erproben,
welche sich in der ersten Phase der Studie durch kontinuierliche
Infusion am stärksten
abgeschwächt
hatte. Die Bolusverabreichung von Estradiol (stellvertretend für eine täglich orale
ERT-Verabreichung bei Frauen) bewirkte in den ersten 4 Tagen eine
graduelle Erhöhung
des UBF, und anschließend
ein reproduzierbares tägliches
Plateau (von 489 ± 206.5%
bis 1028-1448 ± 380-489%).
Der UBF kehrte nach 24 Stunden fast auf die Grundlinienspiegel zurück (vor
dem nächsten
Bolus). Die Bolusverabreichung hatte keinerlei Auswirkungen auf
den MAP, bewirkte jedoch eine intermittierende, tägliche Erhöhung der
HR (15-20%), welche sich nach 24 Stunden auf Spiegel unterhalb der
Grundlinie verringerte (8-10%). Die kontinuierliche Verabreichung
(welche die Situation von transdermalem Estrogenersatz bei Frauen
widerspiegelt) bewirkte an zwei Behandlungstagen eine signifikante
Erhöhung
des UBF um 1854.2 ± 527.9%,
wobei der UBF anschließend
jedoch für
die nächsten
12 Tage der Studie fast auf die Grundlinienspiegel zurückkehrte.
Während
der kontinuierlichen Verabreichung von Estrogen verringerte sich
der MAP in den ersten beiden Tagen um 8.6 + 4%, und erhöhte sich
während
des Rests der Studie graduell auf die Grundlinienspiegel. Die HR
erhöhte
sich am ersten Tag signifikant, fiel am zweiten Tag auf die Grundlinienspiegel
ab, und erhöhte
sich anschließend
graduell. Es scheint, dass keiner der Outcome-Parameter während des
Zeitraums der Studie einen konstanten Zustand erreichte. Die Kontrollgruppe
zeigte keinerlei signifikante Veränderungen hinsichtlich irgendeines
Parameters.
-
Die
zweite Phase der Studie umfasste eine kontinuierliche Infusion von
220 μg an
Estradiol von Tag 15 bis 28 in 15 weiteren Schafen, gefolgt von
einer Randomisierung in 3 Gruppen (siehe 1). Gruppe
1 (Kontrolle) erhielt 2 Tage lang eine Kochsalzbolus-Infusion (0 μg an 17β-Estradiol/kg),
gefolgt von 3 Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg). Die
zweite Gruppe (Standardbolus) erhielt 2 Tage lang Bolustagesdosen
an 17β-Estradiol
(10 μg/kg),
gefolgt von weiteren 3 Tagen mit Bolustagesdosen an 17β-Estradiol
(10 μg/kg).
Die dritte Gruppe (ultraniedriger E2-Bolus) erhielt 2 Tage lang
Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (0.01 μg/kg), gefolgt
von 3 Tagen mit Standard-Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg). Der UBF wurde über den
gesamten Zeitraum der Studie hinweg gemessen.
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Im
Anschluss an die 2-tägige
Verabreichung von Kochsalzbolus in der Kontrollgruppe wurde mit
den Standardbolusdosen an 17β-Estradiol
ein teilweises Ansprechen des UBF beobachtet (2).
Im Anschluss an die 2-tägige
Verabreichung des Standardbolus an 17β-Estradiol (10 μg/kg) in
der Standardbolusgruppe wurde nach 3 weiteren Tagen bei einem Bolus
von 10 μg/kg
an 17β-Estradiol
kein Ansprechen des UBF beobachtet. Der UBF blieb vollständig unterdrückt (3).
Im Gegensatz hierzu wurde in der Gruppe mit ultraniedrigem E2-Bolus,
bei welcher 2 Tagen mit Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (0.01 μg/kg) 3 Tage
mit Standard-Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg) folgten,
ein vollständiges
Ansprechen des UBF zurück
auf Maximalspiegel beobachtet (4).
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Die
Bolusverabreichung von Estrogen (ähnlich der klinisch angewendeten
oralen Verabreichung von Estrogen) bewirkte eine signifikante Erhöhung des
uterinen Blutflusses, welche reproduzierbar war. Im Gegensatz hierzu
zeigten Tiere, welche konstante Infusionen an Estrogen erhielten
(ähnlich
der klinisch angewendeten transdermalen Verabreichung von Estrogen),
eine signifikante Erhöhung
des uterinen Blutflusses an Tag 15 und 16, wobei der uterine Blutfluss
anschließend
jedoch auf Grundlinienspiegel zurückkehrte und dort für den Rest
der Studie verweilte. Es war möglich,
das schwindende Ansprechen des UBF durch intermittierende Verabreichung
ultraniedriger Dosen an Estrogen bis auf Maximalspiegel wiederherzustellen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine intermittierende oder gepulste
Verabreichung ultraniedriger Dosen an Estrogen im Wechsel mit Standarddosen
an Estrogen als verbessertes Verfahren der Zuführung von Estrogen an postmenopausale
Frauen sowie zur Umgehung der Einschränkung derzeit verfügbarer Verfahren im
Hinblick auf eine Herabregulierung von ER bereit. Die vorliegende
Erfindung stellt einen in stärkerem
Maße physiologischen
Ansatz und somit ein besseres Ansprechen auf die Behandlung bereit.
-
Die
bevorzugte Ausführungsform
der pharmakologischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung umfasst
sich abwechselnde Dosen an Estrogen, welche aus verfügbaren Standarddosen
an Estrogen und ultraniedrigen Dosen an Estrogen ausgewählt sind,
als gepulste Estrogenersatztherapie.
-
Definitionen
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Eine estrogene Aktivität aufweisende
Substanz
-
Eine
beliebige Substanz, welche eine geeignete estrogene Aktivität aufweist,
kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wie
angedeutet, ist das bevorzugte Estrogen 17β-Estradiol. Andere geeignete
Estrogene umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Estradiolvalerat,
andere Estrogene, 17α-Ethinylestradiol,
Ester und Ether von 17α-Ethinylestradiol,
wie beispielsweise 17α-Ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionat,
17α-Ethinylestradiol-3-cyclopentylether
(Quienestrol) und 17α-Ethinylestradiol-3-methylether
(Mestranol). Natürliche
Estrogene, wie beispielsweise Estron, Estronsulfat, Estronsulfat-Piperazinsalz,
Estradiol und Estriol, und deren Ester, konjugierte equine Estrogene,
sowie beliebige Bestandteile hiervon mit estrogener Aktivität können ebenfalls
verwendet werden. Die Wahl des Estrogens sowie der Dosismenge ergeben
sich im Allgemeinen aus der Literatur, welche dem Fachmann wohlbekannt
ist.
-
Eine progestogene
Aktivität
aufweisende Substanz
-
Die
nachfolgende Erläuterung
betreffend die Wahl eines Progestins und dessen Dosismenge kann
als Richtlinie hinsichtlich der Wahl der physiologischen Ersatzdosis
an Estrogen, wie vorstehend erläutert,
verwendet werden.
-
Progestine
werden in Übereinstimmung
mit ihren Strukturen in verschiedene Gruppen unterteilt, welche
Progesteron, Retroprogesterone, 17α-Hydroxyprogesterone, 19-Norprogesterone,
17α-Hydroxyprogesteron-Derivate,
Androstan sowie Estran-Derivate umfassen.
-
Das
bevorzugte Progestin ist mikronisiertes Progesteron oder eine dritte
Generation von Progestin mit ähnlicher
Affinität
für den
Androgenrezeptor wie natürliches
Progesteron, wie beispielsweise Desogestrel oder Norgestimat. Desogestrel
ist auch unter seinem chemischen Namen 13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinor-l7-alpha-preg-4-en-20-in-17-ol
bekannt. Während
andere Progestine anstelle von Desogestrel oder Norgestimat verwendet
werden können,
umfassen die Auswahlkriterien bei der Wahl eines geeigneten Progestins,
und insbesondere Desogestrel oder Norgestimat, den Affinitätsgrad für den Progesteronrezeptor,
mangelnde Affinität für den Androgenrezeptor,
sowie die Frage, ob das Progestin Androgen von an menschliche Sexualhormone bindendes
Globulin (SHBG) verdrängt
hat [siehe Phillips, Audrey et al., „Preclinical evaluation of
norgestimate, a progestin with minimal androgenic activity", Am. J. Obstet.
Gynecology, Oktober 1992, Band 167, Nummer 4, Teil 2, S.1191-1196].
Im Falle von Desogestrel und Norgestimat binden beide an Progesteronrezeptoren,
zeigen beide eine sehr geringe Affinität für Androgenrezeptoren, und besitzen
beide eine mangelnde Affinität
für SHBG.
Alle diese Effekte bewirken eine Ähnlichkeit dieser Progestine
mit natürlichem
Progesteron.
-
Im
Rahmen des vorliegenden therapeutischen Behandlungsschemas können andere
Progestine verwendet werden. Eine mögliche Wahl jener Progestine
umfasst Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethynodrel,
Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Magestrolacetat, 17D-Acetylnorgestimat,
Dienogest, Trimegeston, Drosperinon und Nomagestrel, Norethindron,
Norethindronacetat, Gestoden, Levonorgestrel und DL-Norgestrel.
Die Literatur enthält
Beschreibungen zahlreicher Progestine, wobei der Fachmann auf Grundlage
vorstehend dargelegter Kriterien eine geeignete Wahl treffen kann.
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Beispiele
geeigneter Tagesdosen an Progestin umfassen etwa 50 μg bis etwa
200 μg an
Norgestimat und etwa 50 μg
bis etwa 200 μg
an Desogestrel. Äquivalente
Dosen anderer Progestine können
vom Fachmann unter Bezugnahme auf die Literatur, beispielsweise
auf den Standardtext Treatment of the Menopausal Woman, Basic and
Clinical Aspects, Hrsg. Lobo, Rogerio A., Raven Press, New York,
S. 73-80, bestimmt
werden. Die Wahl der Dosis erfolgt unter Berücksichtigung der Wirksamkeit
des Hormons und der Art des Behandlungsschemas. Andere geeignete
Dosen können
auf einer zu den vorstehenden zwei Bereichen äquivalenten Dosis basieren.
Wird eine Wahl hinsichtlich der Dosismenge getroffen, so stellt
es für
den Fachmann eine experimentelle Routineangelegenheit dar, sich
der äquivalenten
Dosismenge an ausgewähltem
Hormon zu bedienen und anschließend
einige Dosen rund um jene Menge herum zu testen, um die Dosismenge
zu verfeinern.
-
Tagesdosen
oder ein Äquivalent
hiervon
-
Die
Tagesdosen der vorliegenden Erfindung können in einer beliebigen, als
zweckmäßig erachteten Form
verabreicht werden. Bevorzugt ist, wie zuvor dargelegt wurde, eine
einzelne tägliche
Tablette, jedoch kann auch eine beliebige andere geeignete Form
verwendet werden. Die einzelne Tablette ist bevorzugt, da sie die
Wahrscheinlichkeit einer Konfusion des Patienten verringert. Die
Worte „ein Äquivalent
hiervon" sollen Verabreichungsformen
abdecken, welche keine Tagesdosen umfassen, wie beispielsweise eine
transdermale Form.
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Im
Allgemeinen werden die Formulierungen gemäß herkömmlich bekannten Verfahren
in Übereinstimmung
mit dem gewünschten
Verabreichungsverfahren hergestellt. In unterschiedlichen Formulierungsarten können unterschiedliche
Mengen an Wirkstoffen erforderlich sein, wobei jedoch entscheidend
ist, dass die Menge der eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und
der eine progestogene Aktivität
aufweisenden Substanz so ausgewählt
wird, dass das Dosisäquivalent
für das
vorstehend beschriebene Behandlungsschema bereitgestellt wird. Der
Prozentsatz an Wirkstoffen kann entsprechend der Wirksamkeit des
Hormons, dem Zuführsystem
oder dem Verabreichungsverfahren variieren, und wird in Übereinstimmung
mit den im Fachbereich bekannten herkömmlichen Verfahren ausgewählt.
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Die
Estrogen- und Progesteronzusammensetzungen können unter Verwendung beliebiger
im Fachbereich bekannter Mittel, wie sie auf dem Gebiet der Pharmazie
eingesetzt werden, verabreicht werden. So können das Estrogen und Progesteron
einzeln oder in Kombination beispielsweise derart formuliert werden,
dass sie oral, mittels eines Hautpflasters für transdermale Absorption,
mittels intramuskulärer
Injektion, in einer inerten Matrix enthalten, welche innerhalb des
Körpers
implantiert wird und sich in einem Depotzustand befindet, oder intravaginal
in einer Matrix, welche die wirksamen Zusammensetzungen langsam
freisetzt (derartige Implantate werden beispielsweise in den U.S.-Patenten
Nr. 4,937,119 und 5,088,505 gelehrt), verabreicht werden können.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche erfindungsgemäß hergestellt
werden können, sind
Zusammensetzungen für
enterale, wie beispielsweise perorale oder rektale, Verabreichung,
ferner für transdermale
oder sublinguale Verabreichung, sowie für parenterale, wie beispielsweise
intravenöse,
subkutane und intramuskuläre,
Verabreichung. Geeignete Formen von Dosiseinheiten, insbesondere
für perorale und/oder
sublinguale Verabreichung, beispielsweise Dragees, Tabletten oder Kapseln,
umfassen bevorzugt von etwa 0.01 mg bis etwa 20 mg, insbesondere
von etwa 0.1 mg bis etwa 10 mg, der Kombination der vorstehend genannten
Verbindungen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon
mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Die bevorzugte Verabreichungsform
ist oral. Der Anteil an Wirkstoff in derartigen pharmazeutischen
Zusammensetzungen beträgt
im Allgemeinen von etwa 0.001 % bis etwa 60%, bevorzugt von etwa
0.1 % bis etwa 20%.
-
Geeignete
Hilfsstoffe für
pharmazeutische Zusammensetzungen, welche für orale Verabreichung vorgesehen
sind, sind insbesondere Füllstoffe
wie beispielsweise Zucker, zum Beispiel Laktose, Saccharose, Mannitol
oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate,
zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie
Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, zum Beispiel Mais-, Weizen-, Reis-
oder Kartoffelstärke,
Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose,
Desintegratoren, wie beispielsweise die vorstehend genannten Stärken, ferner
Carboxymethylstärke,
vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon,
wie beispielsweise Natriumalginat, und/oder Cellulose, zum Beispiel
in Form von Kristallen, insbesondere in Form von Mikrokristallen,
und/oder Fließregulatoren
und Gleitmittel, zum Beispiel Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder
Salze hiervon, wie beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat,
Cellulose und/oder Polyethylenglykol.
-
Drageekerne
können
mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen Überzügen bereitgestellt werden, wobei
hierbei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche Gummi arabicum,
Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid
umfassen, oder Überzugslösungen in
geeigneten Lösungsmitteln oder
Lösungsmittelgemischen,
oder zur Herstellung enterischer Überzuge Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen,
wie beispielsweise Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
verwendet werden.
-
Andere
oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind mit Feststoff
befüllte
Kapseln, welche aus Gelatine bestehen, sowie ferner Weichkapseln,
welche aus Gelatine und einem Weichmacher, wie beispielsweise Glycerin
oder Sorbitol, bestehen. Die mit Feststoff befüllten Kapseln können den
Wirkstoff in Form eines Granulats, zum Beispiel gemischt mit Füllstoffen,
zum Beispiel Laktose, Bindemitteln, wie beispielsweise Stärke, und/oder
Gleitmittel, wie beispielsweise Talk oder Magnesiumstearat, und,
sofern erwünscht,
Stabilisatoren, enthalten. In Weichkapseln ist der Wirkstoff bevorzugt
in geeigneten öligen
Hilfsstoffen, wie beispielsweise fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen,
gelöst
oder suspendiert, welchen auch Stabilisatoren und/oder antibakterielle
Mittel zugesetzt werden können.
Es können
ferner auch Kapseln verwendet werden, welche ein einfaches Durchbeißen ermöglichen,
um durch die stattfindende sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes
so schnell wie möglich
eine Wirkung zu erzielen.
-
Geeignete
rektal oder transvaginal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen
sind beispielsweise Zäpfchen,
welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Zäpfchengrundlage
bestehen. Geeignete Zäpfchengrundlagen
sind beispielsweise natürliche
oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole
oder höhere
Alkanole. Es können
auch rektale Gelatinekapseln verwendet werden, welche eine Kombination
des Wirkstoffes mit einem Grundmaterial enthalten. Geeignete Grundmaterialien
sind beispielsweise flüssige
Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
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Geeignete
Formulierungen für
transdermale Verabreichung umfassen den Wirkstoff in Kombination mit
einem Träger.
Vorteilhafte Träger
umfassen absorbierbare, pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, welche
dazu dienen, den Durchtritt durch die Haut des Wirts zu erleichtern.
Transdermale Systeme liegen üblicherweise
in Form eines Verbands vor, welcher einen Träger, einen den Wirkstoff enthaltenden
Vorratsbehälter,
falls erforderlich in Kombination mit Trägern, gegebenenfalls eine Trennvorrichtung,
die den Wirkstoff auf der Haut des Wirts mit einer kontrollierten
und festgelegten Geschwindigkeit über einen relativ langen Zeitraum freisetzt,
sowie Mittel zum Befestigen des Systems auf der Haut, umfasst.
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Für eine parenterale
Verabreichung geeignet sind insbesondere wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in
wasserlöslicher
Form, beispielsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, sowie ferner
Suspensionen des Wirkstoffes, wie beispielsweise entsprechende ölige Injektionssuspensionen,
wobei hierbei geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie
beispielsweise fette Öle,
zum Beispiel Sesamöl,
oder synthetische Fettsäureester,
zum Beispiel Ethyloleat, oder Trigyceride, oder aber wässrige Injektionssuspensionen,
welche viskositätserhöhende Substanzen,
wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder
Dextran, sowie gegebenenfalls Stabilisatoren umfassen, verwendet
werden.
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Farbstoffe
oder Pigmente können
den pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere den Tabletten
oder Drageeüberzügen, beispielsweise
zu Identifizierungszwecken oder zur Kennzeichnung unterschiedlicher
Dosen an Wirkstoff hinzugefügt
werden.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche erfindungsgemäße Verbindungen enthalten,
können ferner
pharmazeutisch annehmbare Träger
umfassen und entweder in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Feste
Zubereitungen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate,
Kapseln, etc. Der Träger
kann ferner aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, welche
als Verdünnungsmittel,
Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler,
Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel, oder als Tabletten-desintegrierende
Mittel und als Verkapselungsmaterialien fungieren. Geeignete Träger umfassen
Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Laktose, Zucker, Peptin,
Dextrin, Stärke,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und dergleichen.
Zubereitungen in flüssiger
Form umfassen Lösungen,
welche für
orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, oder für orale
Verabreichung geeignete Suspensionen und Emulsionen.
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Sterile
wässrige
Lösungen
des Wirkstoffes oder sterile Lösungen
der Wirkstoffe in Lösungsmitteln, welche
Wasser, Ethanol oder Propylenglykol umfassen, sind Beispiele flüssiger Zubereitungen,
welche für
parenterale Verabreichung geeignet sind. Wässrige Lösungen für eine orale Verabreichung
können
durch Auflösen
des Wirkstoffes in Wasser und bedarfsgerechtes Hinzufügen geeigneter
Geschmacksstoffe, Färbemittel, Stabilisatoren
und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen für eine orale
Verwendung können
durch Dispergieren des Wirkstoffes in Wasser zusammen mit einem
viskosen Material, wie beispielsweise natürlichem oder synthetischem
Gummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen auf
dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Suspendierungsmitteln,
hergestellt werden. Andere feste Dosisformen umfassen topische Dosisformen,
welche Lösungen,
Pulver, Flüssigemulsionen, Flüssigsuspensionen,
halbfeste Stoffe, Salben, Pasten, Cremes, Gele oder Gallerten und
Schäume
umfassen, sowie parenterale Dosisformen, welche Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen oder Trockenpulver umfassen, die eine wirksame
Menge an Estrogen oder Estrogen und Progesteron, wie im Rahmen dieser
Erfindung gelehrt, umfassen.
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Es
können
verschiedene herkömmliche
Techniken zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend
Lösungen,
Suspensionen, Tabletten oder Kapseln, eingesetzt werden, wie sie
dem Fachmann bekannt sind und beispielsweise in Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Teil 8, Kapitel 76-93, Pharmaceutical
Preparations and Their Manufacture, S. 1409-1677 (1985), offenbart
sind.
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Die
pharmazeutischen Formulierungen können in Form eines Kits bereitgestellt
werden, welcher bevorzugt ein Vielfaches von vier Dosiseinheiten
enthält,
die jeweils eine Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen darstellen
und in einer geeigneten Form, wie beispielsweise Kapseln oder Tabletten,
vorliegen. Der Kit kann eine nummerierte Verpackung oder einen Folienstreifen
umfassen, wie es im Fachbereich wohlbekannt ist. Der Kit enthält üblicherweise
eine gerade Anzahl an Dosen für
jede Phase, welche in einer geraden Anzahl an Phasen mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen angeordnet sind. Folglich sind die Dosiseinheiten
in jeder Verpackungseinheit in einem Vielfachen von acht angeordnet,
so dass in jeder Verpackungseinheit eine gerade Anzahl an Phasen
vorliegt.
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Der
Ausdruck „Dosiseinheitsform", wie er hierin verwendet
wird, bezeichnet physikalisch getrennte Einheiten, welche als Dosiseinheiten
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, welche
daraufhin berechnet wurde, dass sie in Kombination mit dem erforderlichen
pharmazeutischen Träger
die gewünschte
therapeutische Wirkung hervorruft. Der Ausdruck „Dosis", wie er hierin verwendet wird, umfasst
in breiter Form den Begriff Dosiseinheitsform oder Dosiseinheiten
sowie eine kontinuierliche Dosierung von Zusammensetzungen mittels
eines Depots oder anderen Verfahren.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf
eine per se bekannte Art und Weise hergestellt werden, wie beispielsweise
mittels herkömmlicher
Misch-, Granulierungs-, Konfektionierungs-, Löse- oder Lyophilisierungsverfahren.
So können
beispielsweise pharmazeutische Zusammensetzungen für eine orale
Verabreichung durch Kombinieren des Wirkstoffes mit festen Trägern, gegebenenfalls
Granulieren eines resultierenden Gemisches, und Verarbeiten des
Gemisches oder der Granulate, falls gewünscht oder erforderlich nach
Hinzufügen
geeigneter Hilfsstoffe, erhalten werden, wobei Tabletten oder Drageekerne
gebildet werden.
-
Phase mit
Standarddosis an Estrogen
-
Beispiele
für Standarddosen
an Estrogen, welche in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen
verabreicht werden, sind in den Beispielen sowie beispielsweise
in den U.S.-Patenten Nr. 5,422,119, 5,382,573, 5,256,421 und 5,108,995
dargelegt. Bevorzugt ist die Standarddosis an Estrogen ausreichend,
um die Entwicklung von Progestinrezeptoren im Endometrium einer
Frau zu fördern.
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Phase mit
ultraniedriger Dosis an Estrogen
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Beispiele
für ultraniedrige
Dosen an Estrogen, welche in den Phasen mit ultraniedriger Dosis
an Estrogen verabreicht werden, sind in den bereitgestellten Beispielen
dargelegt. Bevorzugt betragen die ultraniedrigen Dosen mindestens
ein Zehntel der Standarddosis, mit welcher sie in sich abwechselnden
Phasen verabreicht werden.
-
Es
werden Beispiele geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen, welche
erfindungsgemäß hergestellt
werden können,
bereitgestellt. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung
nicht auf die bereitgestellten Beispiele beschränkt ist.
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Beispiel 1
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Dreitägige Phasen
einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.625 mg an konjugiertem
equinen Estrogen (CEE) und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen:
Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat,
rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer
Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.0625 mg an CEE und
den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat.
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Beispiel 2
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Dreitägige Phasen
einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.625 mg an konjugiertem
equinen Estrogen (CEE) und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen:
Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat,
rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer
Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.006 mg an CEE und
den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat.
-
Beispiel 3
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Dreitägige Phasen
einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 1 mg an mikronisiertem
Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit
in Form einer Tablette mit 0.01 mg an mikronisiertem Estradiol und
den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat.
-
Beispiel 4
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Dreitägige Phasen
einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 1 mg an mikronisiertem
Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit
in Form einer Tablette mit 0.001 mg an mikronisiertem Estradiol
und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat.
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Beispiel 5
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Dreieinhalbtägige Phasen
einer Tagesdosiseinheit in Form eines 50 μg an transdermalem Estradiol pro
Tag enthaltenden Pflasters im Wechsel mit dreieinhalbtägigen Phasen
eines 0.5 μg
an transdermalem Estradiol pro Tag enthaltenden Pflasters.
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Beispiel 6
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Zweitägige Phasen
einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 1 mg an mikronisiertem
Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und
Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit zweitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit
in Form einer Tablette mit 0.001 mg an mikronisiertem Estradiol
und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat.
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Diese
Behandlungsbeispiele werden ausschließlich bei Frauen ohne Gebärmutter
oder bei Frauen, welchen eine Progestin-enthaltende intrauterine
Vorrichtung eingeführt
wurde, verwendet. Die vorliegende Erfindung wird bei jenen Frauen,
welche über
ihre Gebärmutter
verfügen,
mit einer sequenziellen oder kontinuierlichen Progesteron- oder
Progestinstandardbehandlung, oder mit einer unterbrochenen oder
gepulsten Verabreichung von Progestin, wie vorab in den U.S.-Patenten
Nr. 5,422,119, 5,382,573, 5,256,421 und 5,108,995 sowie in den U.S.-Anmeldungen
Nr. 09/538,485 und 10/134,455 beschrieben, kombiniert.
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Beispiel 7
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Ein
beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert mit einer
kontinuierlichen Dosis an Progestin, welche 2.5 mg an Medroxyprogesteronacetat,
100 mg an mikronisiertem Progesteron oder 0.35 bis 0.5 mg an Norethisteronacetat
entspricht.
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Beispiel 8
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Ein
beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin
in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 90 μg an Norgestimat
in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
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Beispiel 9
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Ein
beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin
in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 90 μg an Desogestrel
in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
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Beispiel 10
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Ein
beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin
in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 100
mg an mikronisiertem Progesteron in der Phase mit ultraniedriger
Dosis an Estrogen.
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Beispiel 11
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Ein
beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin
in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 0.35
mg an Norethinedron in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
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Das
nachfolgende Beispiel stellt Daten aus einer Studie bereit, welche
zur Messung der Effekte bei einer Änderung der Dosis an Estrogen,
die zwei Gruppen von Frauen im Rahmen einer HRT verabreicht worden
war, durchgeführt
wurde.
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Beispiel 12
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Die
durchgeführte
Studie umfasste zwei Gruppen von Frauen. Die erste Gruppe von Frauen,
in Tabelle 1 als Gruppe A gekennzeichnet, umfasste 7 postmenopausale
Frauen, welche bereits mit HRT behandelt worden waren.
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Die
zweite Gruppe von Frauen, in Tabelle 2 als Gruppe B gekennzeichnet,
umfasste 7 postmenopausale Frauen, welche nicht mit HRT behandelt
worden waren. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, traten bei allen Frauen
der Gruppe B vor der Studie Hitzewallungen auf.
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Die
im Rahmen der Studie verwendeten Arzneimittel waren wie folgt:
Das
verwendete Estrogen war OestrogelTM, welches
von Laboratories Besins International, Frankreich, hergestellt wurde,
und welches transdermal verabreicht wurde. OestrogelTM ist
ein 0.06%iges Gel von 17β-Estradiol (Estradiol)
(60 mg/100 g). Die herkömmlich
verwendete Dosis betrug eine Lineallänge (etwa 2 ml), welche 2.5 g
bereitstellt.
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Das
verwendete Progesteron war UtrogestanTM,
welches von Laboratories Besins Iscovesco, Frankreich, hergestellt
wurde, und welches in Form einer 100 mg enthaltenden Tablette verabreicht
wurde. Für
diese Studie betrug die über
10 Tage oral verabreichte Dosis an Progesteron 200 mg pro Tag.
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Die
Behandlungsschemata und Dosen, welche während der Studie eingesetzt
wurden, waren wie folgt:
Für
Gruppe A umfasste das Behandlungsschema 3 Tage mit herkömmlicher
Dosis, d. h. 2.5 g an OestrogelTM, gefolgt
von 3 Tagen mit niedriger Dosis an Estrogen, welche unter Verwendung
einer Insulinspritze von 0.01 ml, was etwa 0.05 g an OestrogelTM entspricht, abgemessen wurde. Dieser Zyklus
wurde über
die gesamte Studie hinweg kontinuierlich wiederholt.
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Alle
50 Tage werden dem Patienten zusammen mit dem Estrogen 10 Tage lang
200 mg an UtrogestanTM oral verabreicht,
d. h. 50 Tagen mit Estrogen folgten 10 Tage mit Estrogen und Progesteron
(Tage 51-60).
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Für Gruppe
B umfasste das Behandlungsschema 3 Tage mit herkömmlicher Dosis, d. h. 2.5 g
an OestrogelTM, gefolgt von 2 Tagen mit
niedriger Dosis an Estrogen, welche unter Verwendung einer Insulinspritze von
0.01 ml abgemessen wurde, was gemäß Berechnung, wie vorstehend
ausgeführt
wurde, etwa 0.05 g an OestrogelTM entspricht.
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Alle
50 Tage werden dem Patienten zusammen mit dem Estrogen 10 Tage lang
200 mg an UtrogestanTM oral verabreicht,
d. h. 50 Tagen mit Estrogen folgten 10 Tage mit Progesteron und
Estrogen.
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Die
während
der Studie aufgezeichneten Daten sind nachstehend in den Tabellen
1 und 2 bereitgestellt. Tabelle 1 umfasst Daten für Gruppe
A und Tabelle 2 umfasst Daten für
Gruppe B. Daten betreffend Menstruationsblutungen wurden nicht aufgezeichnet,
obwohl beobachtet wurde, dass bei einigen Patienten Blutungen auftraten,
während
dies bei anderen nicht der Fall war. Im Anschluss an die Verabreichung
von Progesteron wurde bei den meisten Patienten das Endometrium
untersucht, welches eine beobachtete Dicke von nicht mehr als 5
mm aufwies. Tabelle
1: Patienten der Gruppe A, welche vorher eine Hormonersatztherapie
erhielten
(Fortsetzung)
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Wie
aus Tabelle 1 ersichtlich ist, wurden bei den Patienten der Gruppe
A keinerlei Beschwerden beobachtet, wenn ihr vorheriges HRT-Behandlungsschema
auf das vorstehend beschriebene neue Behandlungsschema umgestellt
wurde. Ein Patient verzeichnete eine leichte Veränderung der Symptome, wobei
es sich hierbei um gelegentliche Hitzewallungen handelte, entschied
sich jedoch dafür,
das neue Behandlungsschema mit niedriger Dosis beizubehalten. Bei
den Patienten der Gruppe A wurden keinerlei Veränderungen bezüglich der
Vaginalbefeuchtung verzeichnet. Tabelle
2: Patienten der Gruppe B, welche vorher keine Hormonersatztherapie
erhielten
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Wie
aus Tabelle 2 ersichtlich ist, verschwanden die Hitzewallungen,
welche bei allen Patienten der Gruppe B als Symptome auftraten,
innerhalb von 6 bis 10 Tagen nach Umstellung auf das neue Behandlungsschema.
Ferner wurde bei 5 der Patienten der Gruppe B eine Verbesserung
der Vaginalbefeuchtung verzeichnet. Eine Verbesserung der Vaginalbefeuchtung
kann dem Individuum eine einfache Ausübung von Sexualverkehr ermöglichen.
Die in dieser Studie für
die beiden Gruppen A und B aufgezeichneten Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit
des neuen Behandlungsschemas bei der Verringerung oder Eliminierung
eines oder mehrerer der Symptome, welche mit einem vorher verzeichneten
postmenopausalen Mangel an Estrogen verbunden sind, umfassend Hitzewallungen
und verringerte Vaginalbefeuchtung.
