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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein Produkt zur Verwendung bei cyklophasigen
Hormonverfahren zur Empfängnisverhütung und
Hormonersatztherapie gerichtet. Bevorzugt wird das Produkt der vorliegenden
Erfindung bei cyklophasigen Hormonverfahren eingesetzt, die Antiprogestin
und Progestin zur Empfängnisverhütung beim
Menschen umfassen, wobei Progestin kontinuierlich bei alternierender
Zugabe bzw. Abwesenheit eines Antiprogestins in wirksamen Mengen
verabreicht wird, um Steroidrezeptoren aufzuregulieren, oder Progestin
wird in alternierenden Gaben mit wirksamen Mengen an Antiprogestin
verabreicht, um Steroidrezeptorniveaus aufzuregulieren. Das Produkt
der vorliegenden Erfindung stellt ebenfalls ein Östrogen enthaltendes cyklophasiges
Hormonverfahren für
die Hormonersatztherapie in den Wechseljahren oder während der
Menopause zur Verfügung,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge an Hormonersatz
von Östrogen in
alternierenden Gaben mit einer kombinierten Menge an Östrogen
und einer wirksamen Menge an Antiprogestin, um die Proliferation
von endometrialem Gewebe, verursacht durch die Verabreichung von Östrogen,
zu verhindern.
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Das
Konzept der cyklophasigen Hormonverfahren, umfassend Östrogene
und Progestine, ist von Robert Casper in U.S. Patent Nr. 5,108,995;
5,256,421 und 5,276,022 offenbart worden. Die Offenbarungen dieser
drei U.S.-Patente sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
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Das
primäre
Ziel sowohl der oralen Empfängnisverhütungs (OC)-Hormonersatztherapie
(HRT) als auch der cyklophasigen Verfahren, offenbart durch Casper,
ist es, höhere
Konzentrationen an Progestin- und Östrogenrezeptoren durch Östrogen-induzierte
Zunahme der Rezeptorproduktion zu induzieren. Größere Konzentrationen an Steroidrezeptoren
steigern die Empfindlichkeit der Zielorgane gegenüber Progestin
und Östrogen
und erlauben die Verwendung niedrigerer Dosierungen an exogenen
Steroiden. Das cyklophasige Verfahren von Casper reguliert die Östrogen-
und Progestinrezeptoren in einer Östrogen-dominanten Phase von
zwei bis vier Tagen auf und reguliert dann dieselben Rezeptoren
in einer Progestin-dominaten Phase während der nächsten zwei bis vier Tage herunter.
Im Gegensatz zu herkömmlichen
oralen Empfängnisverhütungsverfahren,
die kontinuierlich Progestin-dominant sind, sind die Konzentrationen
an Östrogen-
und Progestinrezeptoren kontinuierlich herunterreguliert. In beiden
Phasen des cyklophasigen Verfahrens ist die Östrogendosierung konstant,
während
die Progestindosierung variiert, um relative Progestin-dominante
oder Östrogen-dominante
Wirkungen zu produzieren. Diese alternierenden Phasen setzen sich
ohne Unterbrechung fort in Bezug auf HRT, jedoch nicht im Bezug
auf OC, sie sind periodisch unterbrochen für vier bis sieben Tage, um
die menstruale Blutung zu ermöglichen.
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Norethindron
kann in Versuchen der cyklophasigen Verfahren verwendet wenden und
hat eine relativ kurze Halbwertszeit. In pharmakokinetischen Modellen
für cyklophasige
Empfängnisverhütungsverfahren
wurde festgestellt, daß längere Halbwertszeiten
für einige
Progestine (z. B. Norgestimat), die während der Progestin-dominanten
Phase gegeben werden, sich in die Östrogen-dominante Phase erstreckende
Progestinkonzentrationen verursachen, die höher als beabsichtigt sind.
Dieser Effekt kann andeuten, daß eine
hinreichende Östrogendominante
Phase nicht erzielt wird und die Steroidrezeptoren nicht adäquat aufreguliert
werden. Ohne adäquate
Aufregulierung ist in klinischen Versuchen beobachtet worden, daß die in
einem cyklophasigen Verfahren verabreichten Steroiddosierungen zu
gering sind, um die endometriale Integrität sowie Durchbruchblutungsgeschwindigkeiten
aufrechtzuerhalten, die höher
sind als jene, die aus der Verabreichung einer Standarddosierung
an oralen Empfängnisverhütungsmitteln
resultieren. Ein Antiprogestin, das zu der gesamten oder einem Teil
der Östrogen-dominanten
Phase eines cyklophasigen Verfahrens hinzugefügt wird, wirkt schneller, um
die Rezeptorkonzentrationen in der Östrogen-dominanten Phase zu
steigern. Der Wirkmechanismus für
diesen Effekt kann zweifach sein. Ein Antiprogestin wirkt direkt
antagonistisch gegenüber
der Progestinrezeptoranbindung eines Progestins und verhindert eine
Rezeptorherunterregulierung durch das Progestin. In der Abwesenheit
von exogenem Progestin und Östrogen
konnte gezeigt werden, daß Antiprogestine
Progestin- und Östrogenrezeptoren
in menschlichem endometrialen Gewebe aufregulieren. In Folge des
physiologischen Östrogenersatzes
in ovarektonisierten Affen induziert eine Antiprogestinbehandlung
(z. B. unter Verwendung eines als RU 486 bekannten Antiprogestins)
einen traumatischen dosisabhängigen
Anstieg der Östradiolrezeptorkonzentration.
Trotz des Anstiegs der Konzentrationen an Östrogenrezeptoren inhibiert
ein Antiprogestin (RU 486) die endometriale Poliferations- und Sekretionsaktivität. Siehe
Wolf et al., Fertility and Sterility, VOL. 52, Nr. 6, Dezember 1989,
Seiten 1055 bis 1060, und Neulen et al. J. Clinical Endrocrinology
and Metabolism, VOL. 71, Nr. 4, 1990, Seiten 1074 bis 1075. Geringe
Dosierungen an einem Antiprogestin (10–50 mg RU 486), verabreicht
in kontinuierlichen oder unterbrochenen Perioden während des
Menstruationszyklus, verhindern den Eisprung. Siehe Spitz at Al.,
Furtiliy and Sterility, VOL. 59, Nr. 5, Seite 971 bis 975.
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Demgemäß ist es
ein Aspekt der vorliegenden Erfindung, ein Produkt zur Verfügung zu
stellen, das ein cyklophasiges Hormonverfahren verfügbar macht,
umfassend die Verabreichung von Antiprogestin, das die Probleme
der Durchbruchblutung und/oder übermäßigen endometrialen
Mitoseaktivität,
welche in endometrialer Hyperplasia resultiert, behebt. Es ist ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, über den Stand der Technik hinaus
fortzuschreiten und ein Produkt zur Verfügung zu stellen, das neue cyklophasige
Verfahren verfügbar
macht, die Antiprogestinverbindungen zur Empfängnisverhütung und für die Hormonersatztherapie
einsetzen. Weitere Aspekte und Vorteile der Erfindung werden nachfolgend
teilweise in der Beschreibung, die folgt, ausgeführt und teilweise aus der Beschreibung
offensichtlich, oder können
bei Ausführung
der Erfindung festgestellt werden. Die Aspekte und Vorteile der
Erfindung werden realisiert und erhalten im Wege der Vorrichtungen,
Kombinationen und Verfahren, die insbesondere in den angehängten Ansprüchen herausgestellt werden.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, enthaltend eine
kombinierte Zubereitung für
den alternierend aufeinanderfolgenden Gebrauch, wie in den angehängten Ansprüchen definiert.
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Nun
wird im Detail Bezug genommen auf bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung. Beispiele der bevorzugten Ausführungsformen werden in dem
nachfolgenden Beispielabschnitt veranschaulicht.
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Besonders
bevorzugte Östrogenzusammensetzungen
im Einklang mit der Erfindung sind solche, die im wesentlichen natürliches
Humanöstrogen
umfassen, das zu Östradiol
und Östronsulfat
metabolisiert, ganz besonders bevorzugt ist Östropipat. Östropipat stellt ein Piperazinsalz
dar, das eine stabile Quelle an Östronsulfate
verfügbar
macht.
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Progestinverbindungen,
die im Einklang mit der Erfindung geeignet sind, werden vorzugsweise
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus 19-Nortestosteron, insbesondere bevorzugt
ist Norethindron. Die Dosierung dieser Zusammensetzungen variiert
mit den Tagen ihrer Verabreichung, wie nachfolgend weiter beschrieben
wird.
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Antiprogestinverbindungen,
die im Einklang mit der Erfindung geeignet sind, können jegliche
Progestinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch geeignetes
Agenz, das der normalen biologischen Aktivität von Progestin (Progesteron)
entgegenwirkt, darstellen. Ein bevorzugtes Antiprogestin stellt
ein Progesteronrezeptorantagonist dar, beispielsweise sind Mifepriston,
Onapriston und Lilopriston besonders geeignet für die Umsetzung dieser Erfindung.
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Beispiele
für Antiprogestine,
die in dieser Erfindung eingesetzt werden können, stellen RU 486 (Mifepriston „Roussel
Uclaf", Paris; U.S.
Patent 4,386,085) und „Onapriston" (Schering AG, Berlin;
U.S.-Patent 4,780,461) und die in den nachfolgenden Patenten und
Patentanmeldungen beschriebenen Steroide dar: U.S. Patent 4,609,651,
insbesondere die Verbindung Lilopriston (11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-1-(Z)-enzyl-4,9(10)estradien-3-on;
U.S. Anmeldung Serial No. 06/827,050 insbesondere die Verbindungen
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17β-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on
und 11β-(4-acetylphenyl)-17β-hydroxy-17β-(3-hydroxy-1(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on;
U.S. Anmeldung Serial No. 07/283,632; veröffentlichte Europäische Patentanmeldung
EP 0 404 28 31 A ;
und andere bekannte Antiprogestine, beispielsweise solche, die in
dem U.S. Patent 4,891,368 veröffentlich
sind.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung werden die cyklophasigen Kombinationszusammensetzungen
in kontinuierlichen Gaben während
des Zyklus verabreicht und unterstützt durch einen Placebo auf
einer kontinuierlichen täglichen
Basis. Eine derartige tägliche
kontinuierliche Vorgehensweise wurde als wirkungsvoll gefunden und
es wird angenommen, daß diese
die Compliance beim Patienten fördert,
wodurch ein Patient zu einer täglichen
Routine der Einnahme der verschriebenen Medikation erlangt, ohne
jegliche ablenkende Start- und
Stopperioden.
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Der
Zweck und der gewünschte
Effekt von Östrogen
und Progestin sowohl bei der Empfängnisverhütung als auch bei HRT ist den
Fachleuten gut bekannt, und demgemäß kann eine Dosierung für Östrogen
und Progestin bei Coverabreichung mit einem Antiprogestin, wie hierin
beschrieben, durch den geübten
Praktiker einfach festgestellt werden. Im Fall der Empfängnisverhütung sollte Östrogen
in einer wirksamen Menge verabreicht werden, die Durchbruchblutung
verhindert, und Progestin sollte gleichfalls in einer wirksamen
Menge verabreicht werden, die den Eisprung unterdrückt. Im
Fall von HRT sollte Östrogen
in hinreichenden Mengen verabreicht werden, um Hitzeschübe zu verhindert,
Knochenverlust zu reduzieren und das Risiko ischaemischer Herzkrankheit
zu verringern, und Progestin sollte gleichfalls in hinreichenden
Menge verabreicht werden, um das Endometrium gegen die stimulierenden
Wirkungen des Östrogens
zu schützen.
Bevorzugte beispielhafte Dosierungen im Einklang mit der Erfindung
enthalten, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden täglichen
Dosierungen: Progestin in dem Bereich von 10 bis 2500 mcg, bevorzugter
um 30 bis 180 mcg für
Norgestimat und 350 bis 1500 mcg für Norethindron; Antiprogestin
in dem Bereich von 1 bis 100 mg; und Östrogen als Östradiol
in dem Bereich von 0,5 bis 3,0 mg für die Hormonersatztherapie
und als Ethinylöstradiol
in dem Bereich vom 0 bis 50 mcg für Empfängnisverhütungsanwendungen.
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Die
oben beschriebenen Dosierungen sind grundsätzlich im Einklang mit der
Erfindung bevorzugt, können
jedoch in Abhängigkeit
der Ergebnisse spezifischer klinischer Tests, Erfordernissen des
Patienten, des Gewichts und des Alters des Patienten, der relativen
effektiven Potenz des Wirkstoffs, der Schwere der zu behandelnden
Bedingungen im Lichte der Patientenantwort gegenüber dem Wirkstoff und der speziell
eingesetzten Verbindung oder Hormonkombinationszusammensetzung variiert
werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine bestimmte
Situation liegt innerhalb der Fähigkeiten
der medizinischen Kunst.
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Die Östrogen-,
Antiprogestin- und Progestinzusammensetzungen können im Wege jeder anerkannten Technik,
wie sie in der Pharmazie angewendet werden, verabreicht werden.
Beispielsweise können Östrogen und
Progestin alleine oder in Kombination in der Weise formuliert werden,
daß sie
oral, via ein Hautpflaster zur transdermalen Absorption, durch intramuskuläre Injektion,
in einer inerten Matrix enthaltend, die in den Körper in einem Depotzustand
implantiert wird, oder intravaginal in einer Matrix, die langsam
die aktiven Zusammensetzungen freisetzt (derartige Implantate werden
z. B. in U.S. Patent Nr. 4,957,119 und 5,088,505 (gelehrt), verabreicht
werden.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen gemäß der Erfindung, können ferner
pharmazeutisch aktive Vehikel umfassen und können entweder in fester oder
flüssiger
Form vorliegen. Präparationen
in fester Form umfassen Puder, Tabletten, diverse Granulate, Kapseln
etc. Die Vehikel können ebenfalls
eine oder mehrere Substanzen darstellen, die als Verdünnungsmittel,
Geschmacksmittel, Löslichmacher,
Schmiermittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettendisintegrationsmittel
wie auch einkapselnde Materialien umfassen. Geeignete Vehikel stellen
Magnesiumkarbonat, Magnesiumstearat, Kalk, Laktose, Zucker, Peptin,
Dextrin, Stärke,
Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellulose und dergleichen
dar. Präparationen
in flüssiger
Form umfassen Lösungen,
die für
die orale oder pa renterale Verabreichung geeignet sind, oder Suspensionen
und Emulsionen, die für
die orale Verabreichung geeignet sind.
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Sterile
Wasserlösungen
der aktiven Verbindung oder sterile Lösungen der aktiven Verbindungen
in Lösungsmitteln,
umfassend Wasser, Ethanol oder Propylenglycol, sind Beispiele flüssiger Präparationen,
die für die
parenterale Verabreichung geeignet sind. Wäßrige Lösungen zur oralen Verabreichung
können
durch Auflösen
der aktiven Verbindung in Wasser und Zugabe geeigneter Geschmacksmittel,
Farbstoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel, je nach
den Erfordernissen, hergestellt werden. Wäßrige Suspensionen für den oralen
Einsatz können
durch Dispersion der aktiven Verbindung in Wasser zusammen mit einem
viskosen Material, wie z. B. einem natürlichen oder synthetischen
Gummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen
aus der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannten Suspendierungsmitteln,
hergestellt werden. Andere feste Dosierungsformen enthalten topische
Dosierungsformen, die Lösungen,
Puder, fluide Emulsionen, fluide Suspensionen, Semi-Feststoffe,
Salben, Pasten, Cremes, Gele oder Gelees und Schäume enthalten; und parenterale
Dosierungsformen, die Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen oder trockene Puder enthalten, umfassen
eine wirksame Menge an Östrogen
und Progestin, wie in dieser Erfindung gelehrt.
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Verschiedene
herkömmliche
Techniken zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend
Lösungen,
Suspensionen, Tabletten oder Capletten können eingesetzt werden, wie
es den Fachleuten bekannt und auch beispielsweise offenbart ist
in Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Teil 8, Kapitel 76 bis 93, Pharmaceutical
Preparations and Their Manufacture, Seiten 1409 bis 1677 (1985).
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Die
pharmazeutischen Formulierungen können in Kit-Form zur Verfügung gestellt
werden, enthaltend vorzugsweise etwa 24 bis 30, bevorzugter etwa
28 Dosierungsformeinheiten, beispielsweise Capletten oder Tabletten,
beabsichtigt zur Einnahme an aufeinanderfolgenden Tagen eines Verabreichungszyklus.
Wo die Verabreichung des Östrogens,
Progestins und Antiprogestins periodisch alternierend beabsichtigt
ist, kann eine Vielzahl an Capletten oder Tabletten zur Verfügung gestellt
werden, wobei ein Teil nur Östrogen
enthält und
die verbleibenden Tabletten zusätzlich
Progestin und Antiprogestin enthalten, oder wie es auf andere Weise
im Einklang mit der Methode und dem Verfahren der Erfindung für OC- und
HRT-Anwendungen
gewünscht ist.
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Es
ist insbesondere vorteilhaft, die vorhergehend genannten pharmazeutischen
Zusammensetzungen in Dosierungsformeinheiten zu formulieren zwecks
vereinfachter Verabreichung und Vereinheitlichung der Dosis. Der
Begriff „Dosierungsformeinheit", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheiten
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorab bestimmte Menge eines
aktiven Inhaltsstoffs enthält,
berechnet, um die gewünschte
therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Vehikel
zu erzeugen. Der Begriff „Dosierung", wie hierin verwendet,
umfaßt
im weiten Sinne den Begriff Dosierungsformeinheit oder Dosierungseinheiten
als auch kontinuierliche Dosierungen von Zusammensetzungen durch
Depot- oder andere Verfahren.
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Die
Dosierungen können
jedoch in Abhängigkeit
von den Ergebnissen der spezifischen klinischen Tests, den Erfordernissen
des Patienten, dem Gewicht und dem Alter des Patienten, der Schwere
des behandelten Zustands und der einzusetzenden Verbindungen variiert
werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine bestimmte
Situation liegt im Bereich des fachmännischen Könnens.
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Die
Erfindung wird nun durch eine exemplarische Studie, enthaltend das
Verfahren der Erfindung, veranschaulicht. Die Beispiele liefern
ferner ein Verständnis
für die
Erfindung und stellen ein Protokoll für den Einsatz in einem Produkt
der Erfindung heraus für
die Empfängnisverhütung bei
Frauen im gebärfähigen Alter oder
für die
HRT bei Frauen im Klimakterium, in der Perimenopause und in der
Postmenopause.
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Beispiele
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Die
folgenden Inhaltsstoffe, Verfahren und medizinischen Tests sind
im allgemeinen bekannt und zugänglich
für das
pharmazeutische und medizinische Fachpersonal.
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a. Beschreibung der Studie
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Die
Studie stellt eine randomisierte, kontrollierte, doppelt blinde
Studie von sechs Empfängnisverhütungsverfahren
und einem oralen Standardverhütungsmittel
als Vergleich dar. Die Testpersonen absolvieren einen einmonatigen
Basislinienzyklus ohne hormonelle Empfängnisverhütung, um einen auftretenden
Eisprung zu dokumentieren. Die Testpersonen absolvieren anschließend für drei Monate
das vorgesehene orale Empfängnisverhütungsverfahren,
währenddessen
Indikatoren für
Eisprung, Labormessungen und menstruale Blutungsmuster gesammelt
werden.
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b. Materialien und Darreichungsformen
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Die
Testmedikation wird wie folgt verabreicht für die Progestine, das heißt Norgestimat
(NGM), das Östrogen,
das heißt
Ethinylöstradiol
(EE) und die Antiprogestine, das heißt Mifepriston oder RU 486
(RU):
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Tabelle
1. Experimentelles cyklophasiges Verfahren gemäß Protokoll für die Empfängnisverhütung
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Ein
Vergleichsverfahren von 20 mcg EE + 180 mcg NGM, alternierend alle
zwei bis vier Tage mit 20 mcg EE + 30 mcg NGM, ist mit umfaßt.
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c. Studienpopulation
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Die
Studienpopulation für
Verfahren 1 bis 5 und das Vergleichsverfahren stellen gesunde Frauen
im gebärfähigen Alter
in der Premenopause dar, geschützt
vor Schwangerschaft durch den Gebrauch von Barriereempfängnisverhütungsmitteln,
Sterilisation oder Abstinenz.
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d. Verfahren – Eisprung
und Lipidmessungen
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Alle
klinischen Laborbestimmungen stellen Standardindustrietests dar,
die durch ein Zentrallabor durchgeführt werden können.
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e. Ergebnisse
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Mit
einer geringeren Dosierung an EE verglichen mit dem cyklophasigen
Standardempfängnisverhütungsverfahren
würde eine
Verringerung der Östrogen-bezogenen
Nebeneffekte (wie Übelkeit,
Gewichtszunahme, Blähungen,
Kopfschmerzen) resultieren. Die geringere EE-Dosierung würde ebenfalls
Veränderungen in
mehreren Labormessungen bewirken, die eine geringere Blutkoagulationsfähigkeit
und hepatitische Enzymzunahme anzeigen.
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f. Diskussion
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Ein
Antiprogestin kann ein Östrogen
während
der Östrogen-dominanten
Phase in einem cyklophasigen Verfahren ergänzen (Beispiel 1) oder ersetzen
(Beispiel 2) mittels Induzierung einer Zunahme einer Steroidrezeptorkonzentration
als eine Östrogendosis.
Ein Antiprogestin kann ebenfalls das proliferative Endometrium stabilisieren,
wodurch gestattet wird, das Östrogen
während
der Progestin-dominanten Phase zu eliminieren (Beispiele 4 und 5).
Ein Antiprogestin kann ebenfalls ähnlich zu einem Progestin fungieren,
indem es den Eisprung inhibiert und das poliferative Endometrium
stabilisiert, um Durchbruchblutung zu verringern. Demgemäß kann ein
Antiprogestin ein Progestin in der Östrogen-dominanten Phase ersetzen
(Beispiele 3 und 5).
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Beispiele 6 bis 8
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a. Beschreibung der Studie
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Die
Studie stellt eine randomisierte, kontrollierte, doppelt blinde
Studie von drei Hormonersatztherapie (HRT)-Verfahren dar mit einem
cyklophasigen Standard-HRT-Vergleich.
Die Testpersonen werden sechs Monate das bezeichnete HRT-Verfahren
absolvieren, währenddessen
Symptomfrequenzen, Blutungsmuster und Labormessungen gesammelt werden.
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b.
Materialien und Darreichungsformen
Tabelle 2. Experimentelle
cyklophasige Verfahren gemäß Protokoll
für die
Hormonersatztherapie.
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Ein
Vergleichsverfahren von 2 mg EP, alternierend alle zwei Tage mit
2 mg EP + 90 mcg NGM, würde mit
umfaßt
sein.
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c. Population der Studie
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Die
Population der Studie für
Verfahren 6 bis 8 und das Vergleichsverfahren stellten gesunde Frauen mit
einem Alter von 40 Jahren oder älter
in der Perimenopause oder Postmenopause dar.
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d. Verfahren – Lipidmessungen
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Alle
klinischen Laborermittlungen stellten Standardindustrietests dar,
die durch ein Zentrallabor vorgenommen werden können.
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e. Ergebnisse
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Symptome
der Menopause, unregelmäßige Blutungen
und Lipidveränderungen
werden durch die Zugabe von einem Antiprogestin zu einem cyklophasigen
Standard-HRT-Verfahren
verbessert. Die cyklophasigen Standardverfahrensdosierungen an Östrogen
und Progestin können
verringert und klinische Verbesserungen mit der Zugabe an einem
Antiprogestin erhalten werden.
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f. Diskussion
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Die
Zugabe eines Antiprogestins zu dem cyklophasigen Verfahren potenziert
die Wirkung des Östrogens
und Progestins durch Verbesserung der Steroidrezeptorzunahme, induziert
durch eine cyklophasige Standardöstrogendosis
(Beispiel 6). Das Antiprogestin gestattet eine Verringerung der Östrogendosis
(Beispiel 7) ohne eine Abnahme der vorteilhaften klinischen Wirkungen.
Die Fähigkeit
des Antiprogestin, die endometriale mitotische Aktivität zu verringern,
ermöglicht
es dem Antiprogestin, das Progestin bei der Verhinderung der endometrialen
Hyperplasia zu ersetzten (Beispiel 8), ohne die nachteiligen Lipidwirkungen
des Progestins in Kauf nehmen zu müssen.
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Andere Östrogene
und Progestine können
jene in den Beispielen zur Verfügung
gestellten ersetzen, um ähnliche
vorteilhafte Ergebnisse zu erzielen.