DE60308891T2

DE60308891T2 - Neue komplexe von polyhydroxyalkanfettsäureestern und niacinamid

Info

Publication number: DE60308891T2
Application number: DE60308891T
Authority: DE
Inventors: Sloth Morten WEIDNER
Original assignee: Astion Dermatology AS
Current assignee: Astion Dermatology AS
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2023-06-21
Also published as: DE60308891D1; EP1560589A1; HK1076395A1; EA200401600A1; JP4589721B2; SI1560589T1; NZ537783A; ATE341334T1; JP2005537238A; NO20050309L; CN1674921A; KR100983802B1; ES2274236T3; CA2491871A1; AU2003240441B2; CA2491871C; PL213646B1; WO2004000333A1; US8084049B2; US20120142744A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Komplexe und pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer Kombination von Fettsäurestern eines Polyhydroxyalkans und einem Pyridincarboxyderivat. Ihre therapeutische Anwendung als Mittel zur Suppression von Hypersensitivität und Entzündungsreaktionen mit zusätzlichen anti-mikrobiellen Effekten, wie etwa bakterizider oder fungizider Wirkung, wird hierin offen gelegt.
Eine Hypersensitivität ist als ein Zustand einer veränderten Reaktivität definiert, indem der Körper mit einer überschießenden Immunantwort auf eine Substanz (Antigen), reagiert. Eine Hypersensitivität kann durch exogene oder endogene Antigene verursacht werden. Hypersensitivitätsreaktionen sind der Grund für eine große Anzahl von Erkrankungen. Unter diesen, sind allergische und autoimmune Zustände von großer Wichtigkeit. Eine Klassifikation von Krankheiten, die eine Hypersensitivität einschließen, erfolgt in dem Fachbuch Clinical Medicine (Kumar, P. and Clark, M.: „Clinical Medicine", 3rd edition, p. 147–150, 1994, Bailliere Tindall, London).
Die Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ I (IgE vermittelte allergische Reaktionen), werden von Allergenen (insbesondere exogenen Antigenen), zum Beispiel Pollen, Hausstaub, Tierschuppen, Schimmelpilzen usw., verursacht. Allergische Erkrankungen in denen Typ I Reaktionen eine maßgebliche Rolle spielen, umfassen Asthma, Ekzeme (atopische Dermatitis), Nesselsucht, allergische Rhinitis und Anaphylaxie.
Die Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ II werden von Antikörpern verursacht, die entweder auf der Zelloberfläche liegen oder an Gewebe gebunden sind (IgG und IgM) und sie spielen eine maßgebliche Rolle bei der Pathogenese von Myasthenie (Myasthenia gravis), Goodpasture-Syndrom und perniziöser Anämie.
Die Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ III (Immunkomplex) werden durch Autoantigenen oder exogene Antigene verursacht, wie etwa bestimmte Bakterien, Pilze und Parasiten. Krankheiten, in denen Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ III eine maßgebliche Rolle spielen, umfassen Lupus Erythematosus, rheumatoide Arthritis und Glomerulonephritis.
Die Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ IV (verzögerte) werden von Antigenen, die entweder an Zellen oder Gewebe gebunden sind, verursacht. Diese Form der Hypersensitivität spielt eine maßgebliche Rolle in einer Reihe von Zuständen, beispielsweise Graft-versus-host-Reaktion, Lepra, Kontaktdermatitis und Reaktionen auf Insektenbisse.
Die Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ I bis Typ IV sind alles allergische Reaktionen im klassischen Sinne, die zu einer Histaminausschüttung führen können. Jedoch sind Hypersensitivitätsreaktionen auch solche, in denen die Histaminausschüttung durch die direkte Wirkung von „Triggersubstanzen" mit der Zellmembran ausgelöst wird. Beispiele für „Triggersubstanzen" sind Toxine, Bestandteile von Nahrungsmitteln und bestimmte Arzneimittel, sie sind aber nicht beschränkt hierauf.
Eine Reihe von Arzneimittelklassen ist für die Behandlung der Hypersensitivität und den verwandten Entzündungsreaktionen erhältlich. Unter diesen sind die Kortikosteroide die Medikamente, die am weitesten verbreitet eingesetzt werden. Die Kortikosteroide üben in erster Linie ihre pharmakologische Wirkung durch eine unspezifische Hemmung der Funktion und der Proliferation von verschiedenen Klassen von Immunzellen aus, was zu einer Unterdrückung von Hypersensitivitätsreaktionen führt. Bedauerlicherweise sind die Kortikosteroide mit einer Reihe von ernsthaften Nebenwirkungen, zum Beispiel Immunsuppression, Osteoporose und Hautatrophie verbunden. Auch alternative Medikamente zeigen eine ernsthafte Toxizität. Daher gibt es einen starken Bedarf an wirksamen und sicheren Alternativen zu den bestehenden entzündungshemmenden Medikamenten.
Häufig sind Hypersensitivität oder Entzündungsreaktionen, wie oben beschrieben, mit pathogenen Bakterien, Pilzen oder Viren assoziiert oder werden sogar von diesen hervorgerufen. Eine Reihe von pathogen Bakterien und Pilzen spielen eine zentrale Rolle in der Entwicklung einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich Hautkrankheiten. Beispielsweise ist Atopische Dermatitis, die weithin als entzündliche Störung der Haut gesehen wir, häufig mit sekundären Infektionen, beispielsweise Staphyllococcus aureus, verbunden, wodurch eine Verschlimmerung der Symptome ausgelöst wird. Ähnlich ist die seborrhoische Dermatitis, eine ekzematöse Erkrankung des Gesichts, mit einer Pilzinfektion assoziiert, typischerweise verursacht durch Pityrosporum ovale. Heutzutage werden solche Hauterkrankungen häufig mit Kortikosteroiden behandelt. Antibiotika können auch angewendet werden, jedoch ist heutzutage die topische Anwendung der herkömmlichen Antibiotika eingeschränkt durch das Risiko von Nebenwirkungen und der Entwicklung von resistenten Stämmen von Mikroorganismen, die dann schwerwiegende Probleme hervorrufen können.
Herpes labialis (Fieberbläschen) ist in erster Linie mit einer unangenehmen Entzündung und Blasen assoziiert, die auf Lippen und im Gesicht als primäre Symptome aufkauchen. Der ursächliche Grund der Erkrankung ist jedoch meine virale Infektion mit Herpes simplex Typ I. Ähnlich ist Akne vulgaris eine entzündliche Erkrankung von Talgdrüsen und Haarfollikeln der Haut, wobei jedoch der ursächliche Grund der Erkrankung eine bakterielle Infektion mit Propionibacterium acnes ist. Infektionen werden durch Antibiotika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, die häufig mit unangenehmen Nebenwirkungen assoziiert sind, behandelt. Leider führen Antibiotika häufig zu Entwicklung von Resistenzen. Resistente Bakterienstämme, die praktisch nicht zu behandeln sind, werden zu einem wachsenden Problem durch die weltverbreitete Anwendung von Antibiotika.
Offensichtlich besteht ein großer Bedarf an sichereren Antibiotika und Behandlungsmethoden, die antibakterielle, antivirale und antimykotische Wirkung mit symptomerleichternder, entzündungshemmender Wirkung kombinieren.
Es wurde herausgefunden, dass Niacinamid, das auch als Nicotinamid bekannt ist, ein wirksamer Hemmstoff der Poly-(ADP-Ribose) Polymerase ist. Die Poly(ADP-Ribose) Polymerase, auch bekannt als Poly(ADP-Ribose) Synthetase oder Poly(ADP-Ribose) Transferase, ist ein Kernenzym welches die posttranslationale Modifizierung von Kernproteinen durch das kovalente Anhängen von ADP-Ribosyl-Gruppen, abgeleitet von NAD⁺ mit einer begeleitenden Abgabe von eines Nicotinsäureamids, katalysiert. Bevorzugte Akzeptorproteine sind Histone im Kern, deren Poly-ADP-Ribosylierung eine lokale Veränderung in der Architektur der Chromatindomänen hervorruft.
Es wurde gezeigt, dass Hemmstoffe der Poly(ADP-Ribose) Polymerase hypersensititve Reaktionen und Entzündung unterdrücken. Auf diese Weise fanden Ungerstedt et al. (Clin Exp Immunol. 2003, Jan: 131(1): 48–52), dass Niacinamid die Expression der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6, IL-8 und TNF-α in menschlichem Gesamtblut hemmt. Dies dürfte auch einige der positiven Effekte erklären, die berichtet wurden, beispielsweise in der Prophylaxe einer Verschlimmerung von Diabetes und Symptomen von Osteoarthritis, wie es sorgfältig von McCarthy et al. (Med. Hypotheses. 1999 Oct: 53(4): 350–60), ausgeführt wurde. Nach wie vor werden Niacinamid und andere Pyridincarboxyderivate als milde und spekulative entzündungshemmende Mittel erachtet, was auch der Grund ist, warum sie im etablierten klinischen Gebrauch nicht etabliert sind. JP 964497 offenbart die Verwendung von Niacinamid zur Verhinderung von Schimmelbildung und in der Lebensmittelkonservierung. Es wird nichts von der medizinischen Verwendung oder der Verwendung als Antibiotikum erwähnt.
Die desinfizierenden Eigenschaften von Fettsäuren sind seit mehr als einem Jahrhundert anerkannt. Die Verwendung von Seifen ist ein praktisches Beispiel dessen, wobei neben dem Löslichmachen des Schmutzes auch eine geringgradige Desinfektion der Haut erzielt wird. Die Anerkennung der bevorzugten Verwendung bestimmter Fettsäuren oder Derivaten davon zur Hemmung von Mikroorganismen wird in US 4,002,775 erläutet, welche die Verwendung von bestimmten Fettsäuren oder Derivaten davon als antimikrobielle Mittel im Bezug auf Lebensmittelkonservierung offenbart.
EP 465423 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Abtöten von Mikroorganismen, deren Inhaltsstoffe Fettsäuren und Monoglyceride davon sind. Fettsäureester von anderen Glykolen werden nicht offenbart und die Kombination oder Komplexformation mit Pyridincarboxyderivaten wird nicht erwähnt. Daher ist die Relevanz für die vorliegende Erfindung beschränkt.
Das gleiche trifft auf WO 98/20872 zu, worin eine Methode zum Entgegenwirken von Infektionen an der Genitalschleimhaut von Säugern, durch das Auftragen von Zusammensetzungen auf die Genitalschleimhaut, die C₆-C₁₈ Fettsäuren oder Monoglyceride oder Fettsäurealkoholester davon enthalten, veröffentlicht wird.
In US 5,231,087 wird eine Methode zur Behandlung von bestimmten Hauterkrankungen und Tumoren mit Estern und Amiden von Monocarbonsäuren mit 9 bis 18 Kohlenstoffatomen, offenbart. Die vorgeschlagenen Ester umfassen Ester einer breiten Vielfalt von Alkoholen, die von monohydratischen Alkoholen bis zu den Estern von Sacchariden und Polyethylenglycol reicht, was vollständig außerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung liegt. Außerdem wird keine Kombination oder Komplexformation mit Pyridincarboxyderivaten offenbart.
Die Kombination von Pyridinderivaten und Fettsäureestern ist in der Patentliteratur offenbart, jedoch wird eine spezifische Kombination von Niacinamid oder Derivaten davon mit einem Glycerolfettsäureester nicht offenbart:
WO 02/05850 offenbart die Kombination von Glycerolfettsäureestern in Kombination mit Ethionamid und die Verwendung dieser Kombination bei der Behandlung von Entzündungen. Ethionamid unterscheidet sich von Niacinamid oder Derivaten davon.
WO 01/03696 offenbart die Kombination von Glycerolfettsäureestern in Kombination mit Vitamin B6 und die Verwendung dieser Kombination bei der Behandlung von Entzündungen. Vitamin B6 unterscheidet sich von Niacinamid oder Derivaten davon.
WO 96/34858 offenbart die Kombination von Niacin oder eines Niacinalkohols mit einem Fettsäureester bei der Behandlung von Entzündungen. Niacin unterscheidet sich von Niacinamid oder Derivaten davon im Bezug auf die pharmakologische Wirkung.
JP 9194306 offenbart die Verwendung von Niacinamid als aktive Substanz alleine oder in Kombination mit einem Fettsäureester der Saccharose, um für eine antiseptische Wirkung zur sorgen. Saccharosefettsäureester unterscheidet sich von einem Glycerolfettsäureester.
Wie durch den vorliegenden Erfinder erkannt, besteht ein Bedarf nach Mitteln, die für kombinierte anti-inflammatorische und antimikrobielle Therapieeffekte in einer ausreichenden Art und Weise sorgen, ohne die Nebenwirkungen, die mit der bestehenden Medikation verbunden sind.
Der vorliegende Erfinder hat herausgefunden, dass die Kombination eines Fettsäureesters der Formel I und Niacinamid oder einem Derivat davon zu einer signifikanten Unterdrückung von Entzündungsreaktionen führt. Beide Komponentengruppen der Komplexe der vorliegenden Erfindung besitzen im Vergleich zu den bestehenden anti-inflammatorischen Medikamenten, die in der Regel mit schweren, die Behandlung einschränkenden Nebenwirkungen verbunden sind den Vorteil, nicht toxisch und sehr gut verträglich zu sein. Die im Beispiel 111 dargestellten experimentellen Daten zeigen, dass die überraschende und starke entzündungshemmende Wirkung der Komplexe aus der Erfindung durch eine synergistische Wirkung zwischen den Komponenten der Komplexe der Erfindung ausgelöst wird. Bei der Dosis, welche die höchste Wirkung in einem anerkannten Mausmodell für Hautentzündungen zeigte, ergab der Komplex der Erfindung eine 65% höhere Hemmung der Entzündung als der Gesamteffekt der gleichen Menge an einzeln verabreichten Komponenten. Diese eindeutige synergistische Wirkung, ermöglichte es dieser Kombination aus zwei sicheren und nicht toxischen Substanzen die identische anti-inflammatorische Wirkung zu erzielen wie Betamethason 17-Valerat, einem der stärksten toxischen Steroide für die Behandlung von Hauterkrankungen, welches immer nur für ein paar Wochen durchgehend verwendet werden kann, da es eindeutig schädigende Wirkung auf die Haut zeigt, einschließlich Hautatrophie und nicht heilende Wunden. Heutzutage bestehen keine sicheren Alternativen für solche Produkte und die Komplexe der Erfindung können die Behandlung von chronischen Entzündungserkrankungen revolutionieren. In einer weiteren Tierstudie (Beispiel 112), die eine chronische entzündliche Hauterkrankung, welche besonders schwer zu behandeln ist, simuliert hat, wurde ein weiterer Komplex gemäß der Erfindung gegen Betamethason 17-Valerat getestet. In diesem pharmakologischen Modell zeigen schwache Steriode wie etwa Hydrokortison keine messbare Wirkung. Alle drei Dosierungen des Komplexes der Erfindung ergaben eine statistisch signifikante und dosisabhängige Hemmung der Entzündung und in der höchsten Dosierung, die realistisch gesehen auch sicher am Menschen angewandt werden kann, zeigte der Komplex eine 60% höhere Hemmung der Hautentzündungen als das Betamethason 17-Valerat (p = 0,0089, Mann-Whitney U Test). In dieser Studie wurden beide Substanzen in der höchsten Dosierung, die realistisch gesehen beim Menschen eingesetzt werden kann, aufgetragen, mit dem Hauptunterschied, dass im Falle des Komplexes der Erfindung keine toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen zu erwarten waren, da es sich bei den Bestandteilen der Komplexe einfach um biologische Moleküle handelt, die mit dem menschlichen Organismus verträglich sind. Entsprechend ist die Kombination des Fettsäureesters eines Polyhydroxyalkans und eines Pyridincaboxyderivates allgemein von Nutzen bei der Immunmodulation von Säugern, wie etwa dem Menschen. Weiterhin besitzen die Kombinationen solcher Komponenten antibakterielle und antimykotische Breitbandeigenschaften, wodurch sie sehr wichtig für die Behandlung einer großen Anzahl an Infektionskrankheiten und entzündlichen Hauterkrankungen werden, einschließlich solcher, die mit einer Sekundärinfektion verbunden sind, welche ein häufiges Problem bei chronischen Entzündungskrankheiten darstellt. Der vorliegende Erfinder stellt hierin Ergebnisse zur Verfügung, die einen synergistischen Effekt auch im Bezug auf die antimikrobielle Wirkung zeigen. Wie im Beispiel 113 gezeigt, konnte eine minimale Hemmkonzentration (MHK) des Komplexes gegen 5 Organismen etabliert werden, während die Einzelsubstanzen in der Konzentration wie sie im Komplex vorkommen, keine messbare Wirkung zeigen konnten. Interessanterweise war der fragliche spezifische Komplex in der Lage, ein multi-resistentes Bakterium (Mithycillin-restistenter Staphylococcus aureus) signifikant zu unterdrücken.
Im Gegensatz zu den bestehenden therapeutischen Mitteln, wie etwa Kortikosteroiden oder nicht-steroidalen Entzündungshemmern, haben die chemischen Komplexe und pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung den Vorteil, wahrscheinlich nicht mit möglichen schweren Nebenwirkungen verbunden zu sein, da all ihre Komponenten nicht toxisch sind und in der pharmakologisch relevanten Dosierung vom Körper gut vertragen werden.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung einen chemischen Komplex oder eine pharmazeutische Zusammensetzung zu Verfügung, bestehend aus

i) einem Fettsäureester der Formel I. oder Isomeren davon
worin n gleich 3 ist; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe, bestehend aus H, OH, OM, OR', O-CO-R', ausgewählt wird, gegebenenfalls substituiert mit unverzweigten Ketten oder verzweigten C₁-C₆ Alkylen und mit unverzweigten Ketten oder verzweigten C₂-C₆ Alkenylen, vorausgesetzt, dass mindestens einer und höchstens zwei der R¹- oder R²-Gruppen O-CO-R' sind und dass mindestens eine der R¹- oder R²-Gruppen ein OH ist und worin R' aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituierten C₆-C₁₄ Alkylen und gegebenenfalls substituierten C₆-C₂₀ Alkenyl, ausgewählt wird und worin M ein Alkalimetall ist; und
ii) Niacinamid, als Salz oder einem Derivat davon, worin das Derivat davon aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Niacinamidderivaten mit einer Ringsubstitution, wobei die Substituenten aus Halogenen, NH₂, Methyl, OR''' und SH ausgewählt werden und aus Niacinamidderivaten, worin die Amidgruppe in Form seines Sekundäramids oder Tertiäramids vorliegt und worin R''' ein C₁-C₄ Alkyl ist.

Die chemischen Komplexe und pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, können für therapeutische Anwendungen wie i) Immunmodulation; ii) Behandlung von Hypersensitivitätserkrankungen; iii) Behandlung von Entzündungserkrankungen; iv) Behandlung von IgE vermittelten allergischen Reaktionen und Zuständen; v) Behandlung von Autoimmunerkrankungen; vi) Schmerzlinderung; vii) Behandlung von Infektionserkrankungen, beispielsweise bakterielle Infektionen, virale Infektionen oder Pilzinfektionen und viii) Behandlung von Entzündung im Zusammenhang mit Krebs eingesetzt werden.
Ein wichtiger Gesichtspunkt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Kombination des Fettsäureesters, wie oben definiert und Niacinamid in Salzform oder einem Derivat davon, wie oben definiert, für die Herstellung eines Produktes zur Behandlung von Infektionen oder Erkrankungen, welche mit Infektionen verbunden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikrobiellen Infektionen, viralen Infektionen, durch Parasiten verursachte Infektionen, durch Pilze verursachte Infektionen in Säugern, wie etwa dem Menschen. Sie bezieht sich auch auf eine Methode zur Behandlung von Infektionen oder Erkrankungen, welche mit Infektionen assoziiert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikrobiellen Infektionen, viralen Infektionen, durch Parasiten verursachte Infektionen, durch Pilze verursachte Infektionen in Säugern, wie etwa dem Menschen und welche die Anwendung einer wirksamen Menge der Kombination eines Fettsäureesters, wie oben definiert und Niacinamid oder einem Derivat davon oder eines Komplexes, umfassend besagte Kombination bei besagtem Säuger umfasst.
Von besonderem Interesse ist die Behandlung von viralen oder mikrobiellen Infektionen oder Erkrankungen, welche mit viral oder bakteriell verursachten Infektionen verbunden sind.
Noch weitere Gesichtspunkte beziehen sich auf die anti-hypersensitive und anti-inflammatorische Wirkung der besagten Kombination eines Fettsäureesters und Niacinamid oder einem Derivat davon, aus welchem Grund sich die besagte Erfindung auch auf eine Methode zur Unterdrückung von hypersensitiven und/oder entzündlichen Reaktionen in Säugern bezieht, wie etwa der Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit hypersensitiven und/oder entzündlichen Reaktionen assoziiert ist. Hierin eingeschlossen ist die Behandlung von hypersensitiven und/oder entzündlichen Hauterkrankungen im Allgemeinen und im Besonderen mit Bezug auf die Behandlung von Juckreiz und Nesselsucht bei atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoischer Dermatitis, Akne, Rosazea, Alopezia, Vitilligo und/oder Psoriasis.
In noch weiteren Gesichtspunkten bezieht sich die Behandlung von hypersensitiven und/oder entzündlichen Zuständen auf die Behandlung von IgE vermittelten allergischen Reaktionen im Allgemeinen und im Besonderen mit Bezug auf Asthma, allergische Rhinitis und/oder Anaphylaxie; eine Methode zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und/oder chronischen Entzündungserkrankungen im Allgemeinen und im Besonderen mit Bezug auf Diabetes, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis, Gicht oder Osteoarthritis; eine Methode zur Behandlung von Krebs; und eine Methode zur Schmerzlinderung; jede Methode umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Kombination von Fettsäureester der Formel I, einem Niacinamid und einem Derivat davon, oder einem Komplex oder einer Komposition der besagten Kombination an Säuger, wie etwa einen Menschen.
In noch weiteren Gesichtspunkten ist die Kombination von Fettsäureester und Niacinamid oder einem Derivat davon, wie sie hierin ofenbart wird, als Nahrungsergänzungsmittel oder Kosmetik verwendet, beispielsweise etwa für die kosmetische Behandlung von Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Akne, zur Akne neigende Haut, gereizter Haut, trockener Haut, Hautrötung, schuppiger oder abblätternder Haut, Sonnenbrand oder als antiseptisches Mittel, Desinfektionsmittel, bakteriostatisches Mittel, bakterizides Mittel, Hautschutzmittel und/oder als Regenerationsmittel.
Der vorliegende Erfinder stellt hierin Daten zur Verfügung, die darauf hinweisen, dass eine Kombination mit einem Fettsäureester der Formel I in einem gängigen in vivo Testmodell sowohl für akute als chronische Entzündung, zu einer synergistischen Verminderung der Entzündung führte. Die Verminderung war vergleichbar mit, oder sogar besser als die des stärksten topischen Steroids in klinischer Verwendung Betamethason 17-Valerat, bei therapeutisch relevanten Dosierungen davon. Folglich ist die Kombination von Fettsäureestern der Polyhydroxyalkane und Pyridincarboxyderivaten unerwartet wirksam in der Unterdrückung von hypersensitiven und entzündlichen Reaktionen. Ferner überraschend wurde gezeigt, dass die vorliegenden Kombinationen gemäß der Erfindung sich als wirksam erwiesen hat bei der Hemmung des Wachstums einer Reihe von Mikroorganismen, einschließlich Candida albicans, Epidemophyton floccosum, Microsporum canis, Streptococcus faecalis und Trichophyton rubrum. Jedoch hat jede einzeln getestete Komponente des Komplexes das Wachstum nicht gehemmt, aus diesem Grund scheint die vorliegende Kombination von Fettsäureestern der Polyhydroxyalkane und Pyridincarboxyderivaten eine synergistische Wirkung auch im Bezug auf die Unterdrückung des mikrobiellen Wachstums zu haben. Ebenfalls sehr überraschend fand der vorliegende Erfinder, dass eine Kombination gemäß der Erfindung das Wachstum von resistentem Staphylococcus aureus gehemmt hat.
Demzufolge unterdrückt die Kombination aus einem Fettsäureester der Formel I, wie oben definiert, und Niacinamid, als Salz oder einem Derivat davon, wie oben definiert, die hypersensitivitätsreaktionen und/oder Entzündungsreaktionen erheblich. Solche chemischen Komplexe sind neu und bieten eine überraschend gute anti-hypersensitive und entzündungshemmende Wirkung mit einem überraschend guten Sicherheitsprofil. Gleichzeitig zeigen die Komplexe der Erfindung, besonders bei der topischen Anwendung, eine starke antimikrobielle Wirkung, mit einem überraschend breiten Aktivitätsspektrum gegen pathogene Bakterien und Pilze und mit einer überraschend niedrigen Toxizität für den Menschen, wodurch sie ein exzellentes Sicherheitsprofil bieten. Folglich sind die chemischen Komplexe oder Zusammensetzungen der Erfindung praktisch nicht toxisch und doch therapeutisch sehr gut wirksam.
Gemäß der Erfindung kann die besagte Kombination eines Fettsäureesters der Formel I. und Niacinamid oder eines Derivates davon als chemischer Komplex bereitgestellt werden. Ohne sich auf eine Theorie im Besonderen zu beschränken, wird die Kombination vorteilhaft als chemischer Komplex bereitgestellt mit dem Zweck homogene Mischungen der beiden Mittel zu erzielen und dadurch positiv auf die sich ergebende therapeutische Wirkung einzuwirken. Weiterhin kann die besagte Kombination eines Fettsäureesters der Formel I. und Niacinamid oder eines Derivates davon als pharmazeutische Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel oder als Kosmetik bereitgestellt werden, wobei die besagte Kombination eine chemische Komplexform oder eine einfache Mischung der beiden Einzelsubstanzen sein kann. In einigen Ausführungsformen kann die besagte Kombination eines Fettsäureesters der Formel I. und Niacinamid oder eines Derivates davon jeweils als separate Zusammensetzung bereitgestellt werden.
Solche Kombinationen von Fettsäureestern der Formel I. und Niacinamid oder Derivaten davon wie auch Zusammensetzungen und chemische Komplexe der besagten Kombination sind neu und bieten eine überraschend gute anti-hypersensitive und entzündungshemmende Wirkung mit einem überraschend guten Sicherheitsprofil. Folglich sind die chemischen Komplexe oder Zusammensetzungen der Erfindung praktisch nicht toxisch und doch therapeutisch sehr gut wirksam.
Der vorliegende Erfinder stellt die Hypothese auf, dass der sehr vorteilhafte therapeutische Index der Kombination eines Fettsäureesters der Formel I. und Niacinamid oder eines Derivates davon im Vergleich zu den einzelnen Antihypersensitiva oder Antimikromiotika durch eine synergistische oder komplementäre Wirkung zwischen den Komponenten der Kombinationen zustande kommt. Dies resultiert in einer geringeren toxischen Belastung für den Körper im Vergleich zu einer beliebigen chemischen Einzelverbindung, während dennoch eine überraschend gute therapeutische Wirkung erreicht wird.
Die Erfindung beruht, zumindest teilweise, auf der synergistischen Wirkung zwischen Niacinamid oder einem Derivat davon und einem Fettsäureester der Formel I, im Vergleich zu einer der beiden Einzelkomponenten. Dieser überraschende Synergismus berücksichtigt die Kombination eines beliebigen Fettsäureesters der Formel I. mit Niacinamid oder einem Derivat davon, um die gewünschte Wirkung bei einer viel geringeren Dosierung als erwartet zu erreichen. Ferner ermöglicht der Synergismus die Verwendung eines Fettsäureesters Formel I., Niacinamid oder eines Derivates davon, welche zuvor nicht für die gewünschte Wirkung verwendet wurden, da eine hohe Dosierung erforderlich war, um besagte Wirkung zu erreichen. Darüber hinaus berücksichtigt der Synergismus die Verwendung von Verbindungen, welche nicht verwendet werden wegen der Toxizität, die mit einer therapeutisch wirksamen Dosierungen verbunden wäre.
Die vorliegende Erfindung stellt einen chemischen Komplex oder eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend:

i) einen Fettsäureester der Formel I. oder Isomere davon
wobei n gleich 3 ist; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe, bestehend aus H, OH, OM, OR', O-CO-R', ausgewählt wird, gegebenenfalls substantiiert mit unverzweigten Ketten oder verzweigten C₁-C₆ Alkylen und gegebenenfalls substantiiert mit unverzweigten Ketten oder verzweigten C₂-C₆ Alkenylen, vorausgesetzt, dass mindestens einer und höchstens zwei der R¹- oder R²-Gruppen O-CO-R' sind und dass mindestens eine der R¹- oder R²-Gruppen ein OH ist und worin R' aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substantiierten C₆-C₁₄ Alkylen und gegebenenfalls substantiiert C₆-C₂₀ Alkenyl wird, ausgewählt und worin M ein Alkalimetall ist; und
ii) Niacinamid, als Salz oder einem Derivat davon, worin das Derivat davon aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Niacinamidderivaten mit einer Ringsubstitution, wobei die Substituenten aus Halogenen, NH₂, Methyl, OR''' und SH ausgewählt werden und aus Niacinamidderivaten, worin die Amidgruppe in Form seines Sekundäramids oder Tertiäramids vorliegt und worin R''' ein C₁-C₄ Alkyl ist.

Der Ausdruck „chemischer Komplex" beabsichtigt die Definition wie sie von IUPAC definiert ist einzuschließen, die sich wie folgt liest:
„Eine molekulare Einheit gebildet durch eine lose Verbindung von zwei oder mehreren Bestandteilen molekularer Einheiten (ionisiert oder ungeladen) oder die entsprechende chemische Gruppe. Die Bindung der Komponenten ist normalerweise schwächer als in einer kovalenten Bildung." (IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition (1997)).
Daher beinhaltet der Ausdruck „chemischer Komplex" als Bedeutung einer beliebigen Kombination der Komponentenmoleküle im Sinne der IUPAC Definition. Es ist nicht beabsichtig eine ionische oder kovalente Verbindung zwischen den Komponenten vorauszusetzen. Ebenfalls wie hierin verwendet, bezieht sich der chemische Komplex der vorliegenden Erfindung auf einen Komplex, der durch das Kombinieren von Niacinamid oder Derivaten davon und einem Fettsäureester der Formel I zu erreichen ist.
Die praktische und technische Ausführung eines chemischen Komplexes im Sinne der IUPAC Definition fordert, dass das Produkt auf molekularer Ebene homogen ist und beispielsweise nicht aus Mikropha sen besteht. Eine geeignete Methode zur Untersuchung eines chemischen Komplexes wird von Komplex zu Komplex variieren. Typische Methoden sind aber die Röntgenbeugungsanalyse, die Differenzialrasterkalorimetrie und die Elektronenmikroskopie.
Wie erwähnt, kann das Niacinamid gegebenenfalls substituiert werden. Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" beabsichtigt die Bedeutung, dass der Austausch von einem oder mehreren Wasserstoffatomen mit einem anderen Atom, einer chemischen Gruppe oder Einheit, genannt Substituent, ersetzt wird. Exemplarische Beispiele von Substituenten umfassen Carboxyl, Formyl, Amino, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Sulphono, Sulfanyl, C1-6 Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di-(C1-6-Alkyl) Amino, Carbamoyl, Mono- und Di(C1-6-Alkyl) Aminocarbonyl, Amino-C1-6-Alkyl-Aminocarbonyl, Mono- und Di(C1-6-Alkyl)Amino-C1-6-Alkyl-Aminocarbonyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, Cyano, Guanidino, Carbamido, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkylsulphonyloxy, Dihalogen-C1-6-Alkyl, Trihalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxyl, Oxo, C1-6-Caboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, wobei Aryl und Heteroaryl für Substituenten stehen können, die 1–5 mal mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino oder Halogen substituiert sein. Im Allgemeinen können die oben genannten Substituenten weitere optionale Substitutionen zulassen.
Der Ausdruck „C₁-C₂₀ Alkyl" beabsichtigt die Bedeutung einer linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette, wobei die längste Kette ein bis zwanzig Kohlenstoffatome hat, wie etwa Methyl, Ethyl, N-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, Tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Undecacyl, etc.. Eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette beabsichtigt die Bedeutung, dass ein C₁-C₂₀ Alkyl an einem beliebigen Kohlenstoff durch eine Kohlenwasserstoffkette substituiert ist. Die C₁-C₂₀ Alkylenkette der vorliegenden Erfindung kann optional substituiert werden.
Der Ausdruck „C₁-C₂₀ Alkenyl" beabsichtigt die Bedeutung einer linearen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit einer oder mehreren Doppelbindungen, wobei die längste Kette ein bis zwanzig Kohlenstoffatome hat. Eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette soll bedeuten, dass jedes beliebige Kohlenstoff innerhalb der Kohlenwasserstoffkette mit einem C₁-C₂₀ Alkyl substituiert sein kann. Die C₂-C₂₀ Alkenylkette der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls substituiert sein.
Der Ausdruck „C₁-C₂₀ Alkoxyl" beabsichtigt die Bedeutung einer linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette, wobei die längste Kette ein bis zwanzig Kohlenstoffatome hat, wie etwa Methoxy, Ethoxy, N-Propoxyl, Isopropoxyl, N-Butoxyl, Isobutoxyl, Isopentoxyl, Hexoxyl, Heptoxyl, Octoxyl, etc.. Eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette soll bedeuten, dass jedes beliebige Kohlenstoff innerhalb der Kohlenwasserstoffkette mit einem C₁-C₂₀ Alkyl substituiert sein kann. Die C₁-C₂₀ Alkylkette der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls substituiert sein.
Der Ausdruck „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
Betreffend die Fettsäurederivate soll die Erfindung derart verstanden werden, dass geeignete Ausführungsbeispiele solche einschließen, bei denen wenigstens einer der R₁, R₂ und R₃ OH ist. Des Weiteren schließen interessierende Ausführungsbeispiele noch solche ein, bei welchen wenigstens zwei der R₁, R₂ und R₃ O-CO-R' sind, vorzugsweise eine solche Gruppe. Daher sind Mono- und Diester der Fettsäure der Formel I erwartet. In einigen dieser Ausführungsbeispielen können zwei verschiedene Fettsäuren mit dem Polyhydroxyalkan verestert sein, in anderen Ausführungsbeispielen sind die Fettsäuren identisch.
Weiterhin soll die Erfindung derart verstanden werden, dass die Estergruppe, O-CO-R', durch eine Äthergruppe, -OR', ersetzt werden kann. Daher umfasst die Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt als Zusammensetzung oder als chemischen Komplex einen Alkyläther des Polyhydroxyalkans.
Wie bereits ausgeführt umfassen die Ester gemäß der Formel I. wenigstens eine Estergruppe O-CO-R', wobei R' ein Alkyl oder ein Alkenyl mit einer Kohlenstoffkettenlänge von maximal 20 Kohlenstoffatomen ist. In geeigneten Ausführungsbeispielen der Erfindung sind jedoch die R' kürzer als zwanzig Kohlenstoffatome oder länger als ein oder zwei Kohlenstoffatome. Daher ist in verschiedenen ausgewählten Ausführungsbeispielen R' ausgewählt aus C₃-C₁₈ Alkyl und C₃-C₁₈ Alkenyl; C₄-C₁₆ Alkyl und C₄-C₁₆ Alkenyl; C₄-C₁₆ Alkyl und C₄-C₁₆ Alkenyl; C₄-C₁₆ Alkyl und C₄-C₁₆ Alkenyl; C₆-C₁₂ Alkyl und C₄-C₁₂ Alkenyl; C₆-C₁₀ Alkyl und C₆-C₁₀ Alkenyl; C₂-C₁₀ Alkyl und C₂-C₁₀ Alkenyl; und C₄-C₁₀ Alkyl und C₄-C₁₀ Alkenyl.
Wie bereits ausgeführt kann R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sein aus der Gruppe der H, OH, OM, OR', O-CO-R', gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkyl und gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkenyl, wobei M ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Ammonium ist.
In einigen besonderen Ausführungsbeispielen ist die Gruppe O-CO-R' ein von einer Säure abgeleiteter Aryloxyrest, und HO-CO-R' ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Linolsäure, α-Linolensäure und γ-Linolensäure und Ricinolsäure.
Weiterhin kann O-CO-R' ein von einer Säure abgeleiteter Aryloxyrest sein und HO-CO-R' ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus allen cis-5,8,11,14,17-Eicosanpentansäuren und Docosanhexansäuren (DHA).
Wie angegeben, ist der Fettsäureester mit einem Polyhydroxyalkan der Kohlenstofflänge n gleich 3 verbunden. Kennzeichnende Beispiele von interessanten Polyhydroxyalkanen umfassen Polyethylenglykol und Glycerol.
Ein Fettsäureester der Formel I. kann zur besseren Veranschaulichung aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenglyryl-1-hexanoat, Ethylenglyryl-1-(4-noneoat), Glyceryl-2-(5-ethyl-octanoat), Trimetylenglycyl-1-dodecanoat-2-dodecanoat, Trimerylenglycyl-I-octadecanoat-2-(5,7,9-heptadecatrienoat), Propylenglycyl-2-(3-meryl-decanoat), 1,2-Butylenglyryl-1-hexanoat-2-hexanoat, Ethylenglyryl-1-octanoat, Ethylenglycyl-1-octanoat-4-(3-ethyl-hexanoat), Glyceryl-1-decanoat-2-decanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-octanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-heptandecanoat-2-heptandecanoat, Propylenglycyl-1-undecanoat-2-undecanoat, Propylenglycyl-1-(7,10-octa-decadienoat)-2-octanoat, Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Ethylenglycyl-1-decanoat-2-hexanoat, Ethylenglycyl-1-(4-tetradecenoat), Glyceryl-1-octanoat-3-undecanoat, Glyceryl-1-(4- nonenoat)-3-hexanoat, Trimetylglycyl-1-octanoat, Trimetylenglycyl-1-undecanoat, Propylenglycyl-1-hexanoat, Propylenglycyl-2-(3-metyl-decanoat), 1,2-Butylenglycyl-2-octanoat, 1,2-Butylenglycyl-1-nonaoat-2-actanoat, 1,3-Butylenglycyl-1-decanoat-3-octanoat, 2,3-Butylenglycyl-2-dodecanoat, 2,3-Butylenglycyl-2-octanoat-3-octanoat, Ehylenglycyl-1-(3-6-octadecadenoat)-2-octanoat, Ethylenglycyl-1-(8-methyl-3,6-octadecadienoat), Glyceryl-1-(4,6,10-eicosatrienoat)-2-(4,6,10-eicosatrienoat), Glyceryl-1-(8-octadecenoat)-3-heptanoat, Trimerylenglycyl-2-(4-meryl-2,8-eicosadienoat), Propylenglycyl-1-nonanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(4-metylhexanoat), 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(3-octenoat), 1,4-Butylenglycyl-1-dodecanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-decanoat-4-decanoat, Glyceryl-2-(3,5,7-hexadecatrienoat), Glyceryl-1-octanoat, Glyceryl-2-octanoat, Glyceryl-1-octanoat-2-octanoat, Glyceryl-2-(3,5,7-hexadecatrienoat), Glyceryl-1-(3-ethyl-2-metyl-6,10-elcosadienoat)-2-octanoat, Propylenglycl-1-(2,4-ethyl-6-tetradecaenoat)-2-(8,12-hexade-caenoat), 1,2-Butylenglycyl-1-decanoat, 1,2-Butylenglycyl-1-heptadecanoat-2-(4,8-heptadecadienoat), 1,2-Butylenglycyl-1-(8-ethyl-4-meryl-6,16-octadecadienoat), Glyceryl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Propylenglycyl-1-nonanoat-2-decanoat, Trimetylenglycyl-1-octanoat-2-(4-ethyldecanoat), 1,3-Butylenglycyl-1-undecanoat, 1,3-Butylenglycyl-3-hexanoat, 1,3-Butylenglycyl-1-octanoat-3-actanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-undecanoate-2-undecanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(2-ethylnonanoat)-2-hexanoat, Glyceryl-2-octanoat, Glyceryl-1-octanoat-2-octanoate, 1,4-Butylenglycyl-1-octanoat-4-hepaanoat, 2,3-Butylenglycyl-2-dodecanoate-3-heptanoate, 1,4-Butylenglycyl-1-(6,10,12,18-tetradecantetraenoat)-4-(4,8-dimetyl-6,13-eicosadienoat), 1,4-Butylenglycyl-1-(2-ethyl-octanoat)-4-(4-nonenoat), Glyceryl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Ethylenglycyl-1-octanoat, Ethylenglycyl-1-octanoat-4-(3-ethyl-hexanoat), Glycecyl-1-octanoat, Glycecyl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Trimetylenglycyl-2-(4-metyl-2,8-elcosadienoat), Propylenglycyl-1-nonanoat, Glyceryl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Propylenglycyl-1-(2,4-ethyl-6-tetradecaenoat)-2-(8,12-hexadecaenoate), 1,2-Butylenglycyl-1-decanoat, 1,2-Butylenglycyl-2-octanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-decanoate-4-decanoat, Ethylenglycyl-1-decanoat-2-hexanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(2-ethyl-nonanoat)-2-hexanoat, Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Derivaten und Salzen davon ausgewählt werden.
In derzeit bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, ist der Fettsäureester der Erfindung razemisches, enantiomerisch angereichertes oder enantiomerisch reines 1-Glyceryl-monocaprylat und Niacinamid, bevorzugt, wenn in einem molaren Verhältnis von 2:7 oder 1:14 bereitgestellt.
Wie hierin dargestellt umfassen Niacinamid und Derivate die Salze von Zusammensetzungen der Formel II. Die Salze können beliebig pharmazeutisch annehmbare Salze einschließlich Hydrate, lösliche Additionsformen, Additionssalze sein. In verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung, ist das Salz ein Hydrojodid, Hydrochlorid oder ein Hydrobromid, beispielsweise ein Nicotinamid-Hydrojodid.
Der Ausdruck „Basenadditionssalz" umfasst Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle wie Kalzium und Magnesium und organische Additionssalze wie quaternäre Ammoniumkationen.
In besonders interessanten Ausführungsformen der Erfindung, wird Niacinamid, ein Salz oder Derivat davon aus einer Gruppe bestehend aus, Niacinamid, Thioniacinamid, 6-Aminoniacinamid, N²- Methylniacinamid, N²-Ethylniacinamid, Nikotinsäure, 6-Methoxy-niacinamid und Salzen davon, ausgewählt.
Wie oben dargestellt, können die Niacinamide wahlweise weiter substituiert oder als Salz zur Verfügung gestellt sein.
Das Amid kann sein freies primäres Amid (NH2), das sekundäre Amid (NHR'''), oder sein tertiäres Amid (NR'''R'''') sein.
Wie dargelegt, kann das Niacinamid auch optional substituiert sein.
In einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung umfassen der chemische Komplex und die Zusammensetzung mehr als eine.
Wie dargelegt, umfasst der chemische Komplex zu Teilen den Fettsäureester eines Polyhydroxyalkans. In einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung, umfassen der chemische Komplex und die Zusammensetzung mehr als einen Fettsäureester wie oben festgelegt.
Wie dargelegt, stellt die Kombination der beiden Substanzen eine erstaunlich wirksame therapeutische Substanz zur Unterdrückung von Hypersensitivitäts- und Entzündungsreaktionen bereit. Die geeignete therapeutische Wirkung kann in Teilen reguliert werden, indem die beiden Substanzen in geeigneten molaren oder Massenverhältnissen bereitgestellt werden.
Deshalb umfasst die Kombination eines Fettsäureesters der Formel I. und Niacinamid oder einem Derivat davon in einem chemischen Komplex oder einer Zusammensetzung entsprechend der Erfindung regulierbare molare Verhältnisse zwischen dem Fettsäureester der Formel I. und Niacinamid oder einem Derivat davon, die im Bereich von etwa 1:10000 bis 10000:1 liegen. Bevorzugt im Bereich von etwa 1:1000 bis 1000:1, wie etwa 1:500 bis 500:1, wie 1:100 bis 100:1, etwa 1:50 bis 50:1, oder etwa 1:40 bis 40:1, ebenfalls etwa 1:30 bis 30:1, wie etwa 1:25 bis 25:1, etwa 1:20 bis 20:1, etwa 1:18 bis 18:1, etwa 1:16 bis 16:1, etwa 1:14 bis 14:1, oder etwa 1:12 bis 12:1, ebenfalls etwa 1:10 bis 10:1, wie etwa 1:9 bis 9:1, etwa 1:8 bis 8:1, etwa 1:7 bis 7:1, etwa 1:6 bis 6:1, ebenfalls von 1:5 bis 5:1, wie etwa 1:4 bis 4:1, beispielsweise von 1:3 bis 3:1, wie etwa 1:2 bis 2:1.
Ersatzweise festgelegt, kann das Verhältnis zwischen dem Fettsäureester der Formel I. und Niacinamid oder einem Derivat davon, auch als Massenverhältnis ausgedrückt werden. Das Massenverhältnis zwischen dem Fettsäureester der Formel I. und Niacinamid oder einem Derivat davon kann etwa 1:10000 bis 10000:1, vorzugsweise etwa 1:1000 bis 1000:1, wie etwa 1:500 bis 500:1, wie 1:100 bis 100:1, etwa 1:50 bis 50:1, oder etwa 1:40 bis 40:1, ebenfalls etwa 1:30 bis 30:1, etwa 1:25 bis 25:1, etwa 1:20 bis 20:1, etwa 1:18 bis 18:1, etwa 1:16 bis 16:1, etwa 1:14 bis 14:1, oder etwa 1:12 bis 12:1, ebenfalls etwa 1:10 bis 10:1, wie etwa 1:9 bis 9:1, etwa 1:8 bis 8:1, etwa 1:7 bis 7:1, etwa 1:6 bis 6:1, ebenfalls von 1:5 bis 5:1, wie etwa 1:4 bis 4:1, beispielsweise von 1:3 bis 3:1, wie etwa 1:2 bis 2:1, betragen.
Für die Verabreichung an einen Säuger, wie etwa einem Menschen, kann der chemische Komplex direkt, gegebenenfalls bereitgestellt in einer Kapsel oder Ähnlichem, verabreicht werden. Besser geeignet, kann der Komplex in eine Zusammensetzung formuliert werden, die den Komplex und optional einen oder mehrere Hilfsstoffe umfasst. Alternativ kann die Kombination der beiden Substanzen auch in eine Zusammensetzung formuliert werden, ohne als chemischer Komplex zur Verfügung gestellt zu werden. Deshalb umfassen die chemischen Komplexe und Zusammensetzungen in einigen Ausführungsformen der Erfindung zusätzlich einen oder mehrere Hilfsstoffe, bevorzugt pharmazeutische annehmbare Hilfsstoffe oder Träger.
Gemäß der Erfindung können die oben erwähnten chemischen Komplexe oder Zusammensetzungen mit anderen therapeutisch aktiven Substanzen kombiniert werden, um die therapeutische Aktivität besagter Komplexe und besagter Zusammensetzungen zu verstärken, zu verbessern, zu ermöglichen oder zu verlängern. Deshalb kann gemäß der Erfindung die Zusammensetzung zusätzlich eine oder mehrere therapeutisch wirksame Substanzen umfassen. Therapeutisch wirksame Substanzen von Interesse umfassen solche, die aus der Gruppe, bestehend aus Antioxidantien, Steroiden, Antibiotika, entzündungshemmenden Substanzen und NSAIDs, ausgewählt wurden.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiterhin einen oder mehrere Hilfsstoffe oder Träger umfassen, zur Formulierung der Zusammensetzung als Arzneimittel, Nahrungszusatz oder Kosmetik.
Deshalb beziehen sich weitere Gesichtspunkte der Erfindung auf die Verwendung der Zusammensetzung eines Fettsäureesters und Niacinamid oder einem Derivat davon, wie hier offenbart, auf die Verwendung als Nahrungszusatz und/oder Kosmetik. Wie zu verstehen ist, zeigen die vorliegenden Kombinationen von Bestandteilen eine überraschende Wirkung durch die Verminderung von Entzündung und infektiösen Zuständen. Deshalb beziehen sich die Erfindung in weiteren Gesichtspunkten auf die kosmetische Behandlung von Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Akne, zur Akne neigender Haut, gereizter Haut, trockener Haut, Hautrötung, schuppiger oder abblätternder Haut, sonnenverbrannter Haut. Außerdem kann es so verstanden werden, dass die vorliegende Kombination von Bestandteilen wie sie hierin offenbart ist, als antiseptisches Mittel, Desinfektionsmittel, bakteriostatisches Mittel, bakterizides Mittel, Hautschutzmittel und/oder als Regenerationsmittel verwendet wird.
Es ist so zu verstehen, dass die Zusammensetzung auf verschiedene Art und Weise verabreicht werden kann. Typischerweise kann ein Arzneimittel für eine orale, topische, transdermale, oder parenterale Verabreichung formuliert sein, bevorzugt eine orale oder topische Anwendung. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, können als pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale, topische, transdermale oder parenterale Anwendung formuliert sein, bevorzugt für orale oder topische Anwendung.
In einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung werden die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung verwendet. In einer weiteren geeigneten Ausführungsform der Erfindung werden die Zusammensetzungen für die topische Anwendung verwendet.
Die Zusammensetzungen für eine kosmetische Verwendung betreffend, können diese für eine Anwendung auf der Haut oder einer Schleimhaut, wie etwa der Anwendung auf der Schleimhaut von Vagina, Rektum, Mund oder Augen, formuliert sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Zusammensetzungen für die topische Anwendung in Form von Emulsionen (beispielsweise Cremes oder Lotionen), Gelen, Lösungen, Einreibemitteln, Salben, Sprays, Aerosolen oder Pudern, formuliert.
Der Fettsäureester der Formel I. und das Niacinamid oder ein Derivat davon können zusammen in einer einzelnen Formulierung enthalten sein, oder können jedes für sich in getrennten Formulierungen enthalten sein. Diese getrennten Formulierungen können in der Art gleichzeitig oder hintereinander verabreicht werden. Wie dargestellt, sind der Fettsäureester der Formel I. und das Niacinamid oder ein Derivat davon zusammen in einer einzelnen Formulierung enthalten.
Die aktiven Bestandteile des chemischen Komplexes oder der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung müssen nicht als eine pharmazeutische Einheit verabreicht werden, sondern können natürlich auch als einzelne Bestandteile oder pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden.
Zusätzlich zu den vorher beschriebenen Formulierungen, können die Zusammensetzungen der Erfindung auch als Depotzubereitung formuliert sein. Solche lang wirksamen Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Deshalb können die Zusammensetzungen im Beispiel mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen formuliert sein, oder als schwer lösliche Derivate, beispielsweise als schwer lösliches Salz.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale, topische, transdermale oder parenterale Verabreichung können in Form von beispielsweise festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzungen formuliert sein und sind gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Praxis formuliert, siehe beispielsweise „Remington: The science and practice of Pharmacy" 20th edition Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 und „Encyclopedia of Pharmaceutical Technology" herausgegeben von Swarbrick, J & J.C. Boylan, Marcel Dekker, Inc. New York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.
Die Wahl von pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen in einer Zusammensetzung für eine Verwendung gemäß der Erfindung und die optimale Konzentration davon wird auf der Grundlage der Auswahl des Fettsäureesters eines Polyhydroxyalkans, der Auswahl des Pyridincarboxyderivats, der Art von gewählter Dosierungsform und der Art der Verabreichung, festgelegt. Jedoch kann ein Fachmann im Bereich pharmazeutische Formulierungen Anleitung bespielsweise in „Remington: The science and practice of Pharmacy" 20th edition Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 finden. Ein pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff, ist eine Substanz, die im Grunde genommen harmlos ist für die Person, der die Zusammensetzung verabreicht wird. Solch ein Hilfsstoff erfüllt entsprechend die Anforderungen der nationalen Arzneimittelbehörden. Offizielle Pharmacopedien wie das britische Arzneibuch, das Arzneibuch der Vereinigten Staaten von Amerika und dem europäischen Arzneibuch bestimmen die Standards für bekannte pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoffe.
Für topische, trans-mukosale und trans-dermale Zusammensetzungen, wie die Verabreichung auf die Mukosa der Haut, können die gemäß der Erfindung verwendeten Zusammensetzungen herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe wie Mikrosphären und Liposomen, mit einschließen.
Die topischen, trans-mukosalen und trans-dermalen Zusammensetzungen für eine Verwendung gemäß der Erfindung, umfassen eine große Anzahl an festen, halbflüssigen und flüssigen Zusammensetzungen. Zusammensetzungen von besonderer Bedeutung sind beispielsweise Pasten, Salben, hydrophile Salben, Cremes, Gele, Hydrogele, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lotionen, Einreibemittel, Resoriblets, Suppositorien, Klisitier, Pessare, geformte Pessare, Vaginalkapseln, Vaginaltabletten, Shampoos, Gallerten, Seifen, Stangen, Sprays, Puder, Filme, Schäume, Tupfer, Schwämme (beispielsweise Kollagenschwämme), Tupfer, Verbandmaterial (wie etwa beispielsweise saugfähiger Wundverband), Drenches, Bandagen, Pflaster und trans-dermale Versorgungssysteme.
Die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe für topische, trans-mukosale und trans-dermale Zusammensetzungen können Lösungsmittel, Pufferungsmittel, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Chelatbilder, Antioxidationsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Stellmittel, Geliermittel, Salbengrundlage, Suppositoriengrundlage, Penetrationsförderer, Parfüme, Hautschutzmittel, Verdünnungsmittel, Auflösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Feuchthaltemittel.
Die oral Zusammensetzung zum Gebrauch gemäß der Erfindung schließt eine große Anzahl an festen, halbfesten und flüssigen Zusammensetzungen mit ein. Zusammensetzungen von besonderer Bedeutung sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, unbeschichtete Tabletten, schnell freisetzende Tabletten, modifiziert freisetzende Tabletten, magensaftresistente Tabletten, orodispersible Tabletten, Brausetablette, Kautabletten, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, modifiziert freisetzende Kapseln, magensaftresistente Kapseln, unbeschichtetes Granulat, Brausegranulat, Granulat zur Herstellung von Flüssigkeiten für den oralen Gebrauch, beschichtetes Granulat, magensaftresistentes Granulat, modifiziert freisetzendes Granulat, Pulver für die orale Verabreichung und Pulver zur Herstellung von Flüssigkeiten für den oralen Gebrauch.
Die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe können Lösungsmittel, Pflanzen- oder Kernöle (beispielsweise verzehrbare Öle wie Mandelöl, Rizinusöl, Kakaobutter, Kokosnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Leinsamenöl, Olivenöl, Palmöl, Erdnussöl, Mohnöl, Rapsöl, Sesamöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl und Teesamenöl), Mineralöle, Dicköle, Flüssigparaffin, Pufferungsmittel, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Chelatbilder, Antioxidationsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Stellmittel, Geliermittel, Verdünnungsmittel, Auflösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Überzugsmittel und Feuchthaltemittel.
Typische Lösungsmittel können aus der Gruppe bestehend aus, Wasser, Alkohole, Polyethylenglykole, Propylenglykole, Glycerol, flüssige Polyalkylsiloxane und Mischungen davon ausgewählt werden.
Typische Pufferungsmittel können aus der Gruppe bestehend aus, Zitronensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Hydrogenphosphatsäure, Diethylamine und weitere ausgewählt werden.
Typische Konservierungsmittel können aus der Gruppe bestehend aus Parabenen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, p-Hydroxybenzoat, Butylparaben, Isobutylparaben, Isopropylparaben, Kaliumsorbat, Sorbinsäure, Benzoesäure, Methylbenzoat, Phenoxyethanol, Bronopol, Bronidox, MDM Hydantoin, Iodopropynylbutylcarbamat, EDTA, Benzalkoniumchlorid und Benzylalkohol oder Mischungen von Konservierungsmitteln ausgewählt werden.
Typische Feuchthaltemittel können aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Milchsäure, Harnstoff und Mischungen davon ausgewählt werden. Typische Chelatbildner sind, aber nicht eingeschränkt auf, Natrium-EDTA und Zitronensäure. Typische Antioxidationsmittel können aus der Gruppe bestehend aus Butylhydroxyanisol (BHA), Essigsäure und Derivaten davon, Tocopherol und Derivaten davon, Cystein und Derivaten davon ausgewählt werden. Geeignete Emulgatoren können aus der Gruppe bestehend aus natürlich vorkommenden Gummisorten, beispielsweise Gummiarabicum oder Tragantgummi; natürlich vorkommenden Phosphatiden, beispielsweise Sojalecethin; Sorbitan-monooleatderivaten; Wollfetten; Wollalkoholen; Sorbitanestern; Monoglyceriden; Fettalkohole; Fettsäureester (beispielsweise TriGlyceride von Fettsäuren) und Mischungen davon ausgewählt werden.
Geeignete Stellmittel können aus der Gruppe bestehend aus Zellulosen und Zellulosederivaten wie beispielsweise Karboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Karrageen, Acacia-Gum, Gummiarabicum, Tragantat und Mischungen davon ausgewählt werden.
Geeignete Gelbasen und die Viskosität verstärkende Bestandteile können aus der Gruppe bestehend aus Flüssigparaffin, Polyethylenen, Dickölen, kolloidalem Silizium oder Aluminium, Zinkseifen, Glycerol, Propylenglykol, Tragantat, Carboxyvinylpolymeren, Magnesium-Aluminium-Silikaten, Carbopol^®, hydrophilen Polymeren, wie etwa beispielsweise Stärke oder Zellulosederivaten wie etwa beispielsweise Karboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose und andere Zellulosederivaten, Hydrokolloiden mit hoher Quellung im Wasser, Karrageene, Hyaluronate (beispielsweise Hyaluronatgel, optional Natriumchlorid enthaltend) und Alginaten einschließlich Propylenglykolalginat ausgewählt werden.
Typische Salbengrundlagen können aus der Gruppe bestehend aus Bienenwachs, Paraffin, Ketanol, Palmitinsäurecerylester, Pflanzenölen, Sorbitanester von Fettsäuren (Span), Polyethylenglykole und Kondensationsprodukten von Sorbitanestern von Fettsäuren und Ethylenoxiden, beispielsweise Polyoxyethylensorbitan-monooleat (TWEEN) ausgewählt werden.
Typische hydrophobe Salbengrundlagen können aus der Gruppe bestehend aus Paraffinen, Pflanzenölen, tierischen Fetten, synthetischen Glyceriden, Wachsen, Lanolin und flüssigen Polyalkylsiloxanen ausgewählt werden. Typische hydrophile Salbengrundlagen sind, aber nicht beschränkt auf, feste Macrogole (Polyethylenglykole).
Geeignete Pulverbestandteile können aus der Gruppe bestehend aus Alginat, Kollagen, Laktose, Pulver, das in der Lage ist ein Gel zu bilden, wenn es auf eine Wunde aufgebracht wird (absorbiert Flüssigkeit/Wundsekret) ausgewählt werden.
Geeignete Verdünnungs- und Auflösungsmittel können aus der Gruppe bestehend aus Laktose, Saccharose, Emdex, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Kalziumsulphat, Mannitol, Stärken und mikrokristal liner Zellulose ausgewählt werden.
Geeignete Bindemittel können aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Sorbit, Acacia-Gum, Natriumalginat, Gelatine, Stärken, Zellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol ausgewählt werden.
Typische Feuchthaltemittel können aus der Gruppe bestehend aus Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80 ausgewählt werden.
Geignete Gleitmittel können aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Siliziumoxid, Precirol und Polyethylenglykol ausgewählt werden.
Geeignete Überzugsmittel können aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Ethylzellulose und Polymethylacrylaten ausgewählt werden.
Typische Zäpfchengrundlagen können aus der Gruppe bestehend aus Kakaobutter, Adeps Solidus und Polyethylenglykolen ausgewählt werden.
Der vorliegende Erfinder hat die therapeutische Wirkung der Komplexe und Zusammensetzungen dieser Erfindung erkannt, zum Teil durch die Beobachtung einer verminderten Entzündung eines durch subchronische Phorbolestergabe induzierten Mauseohr, nach der Verabreichung der Komplexe und Zusammensetzungen. Dieses Testmodell ist eine allgemein verwendete Methode zur Beurteilung von anti-inflammatorischen Medikamenten für chronische Entzündungszustände.
Die aktute anti-inflammatorische Wirkung wurde in dem durch TPA induzierten Entzündungstest am Ohr bei Mäusen gezeigt, welches eine allgemein verwendete Methode für das Screening und die Beurteilung von anti-inflammatorischen Medikamenten ist. Dieses Modell hat eine breite Bedeutung für Entzündungsreaktionen, die bei verschiedenen Hypersensitivitäten, allergischen und autoimmunen Erkrankungen auftreten. Außerdem ist TPA bekannt dafür, dass es in Mäusen Krebs induziert und Substanzen, die eine durch TPA verursachte Entzündung unterdrücken, blockieren folglich auch die Entstehung von Krebs.
Daher sorgen die chemischen Komplexe und Zusammensetzungen im weiteren Sinne für einen immunmodulatorischen Effekt. Außerdem hat der Erfinder erkannt, dass eine Reihe von Erkrankungen und Zuständen mit Ähnlichkeiten in der Ätiologie der Entzündungsreaktionen, welche im durch sub-chronische Phorbolestergabe induzierten entzündeten Mauseohr hervorgerufene werden, durch die anwesenden Komplexe und Zusammensetzungen der Erfindung behandelt werden können. Solche Erkrankungen und Zuständen beziehen sich im Allgemeinen auf solche, die mit Hypersensitivitätsreaktionen und Entzündungsreaktionen verbunden sind. In einem etwas spezifischeren Sinne, bewirken die Komplexe und Zusammensetzungen der Erfindung eine Unterdrückung der Hypersensitivitätsreaktionen, Unterdrückung der Entzündungsreaktionen, Unterdrückung der IgE vermittelten allergischen Reaktionen, Unterdrückung von autoimmunen Reaktionen, Verminderung von Schmerz und Unterdrückung von Krebs.
Deshalb bezieht sich ein weiterer Aspekt der Erfindung auf eine Methode zur Immunmodulation in Säugern, wie etwa den Menschen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination aus Fettsäureester eines Polyhydroxyalkans mit einem Pyrimidincarboxyderivat, oder einem Komplex, umfassend einen Fettsäureester eines Polyhydroxyalkans und eines Pyrimidincarboxyderivats an besagten Säuger, umfasst.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „wirksame Menge" auf die wirksame Dosis, welche durch einen Fachmann zu bestimmen ist, der die Dosen titrieren kann, um die gewünschte Reaktion zu erhalten. Die Faktoren zur Abwägung der Dosis, schließen die Stärke, die Bioverfügbarkeit, die gewünschten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Profile, die Behandlungsbedingungen, patientenbezogene Faktoren (beispielsweise Gewicht, Gesundheitszustand, Alter, usw.), das Vorhandensein von Komedikation (beispielsweise Antikoagulantien), Zeit der Verabreichung oder andere Faktoren, die dem praktischen Arzt bekannt sind, mit ein.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „Behandlung" auf die Behandlung von Symptomen oder auf ein Vorbeugen betreffend ein erneutes Auftreten von Symptomen bei einer Person, bei welcher eine Krankheit diagnostiziert wurde, die im Zusammenhang steht mit Entzündungen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Infektionen, Krebs und/oder Schmerzen.
Ein weiterer Aspekt betrifft ein Verfahren zur Behandlung bei einem Säuger, wie einem Menschen, von Infektionen oder Krankheiten, die mit Infektionen einhergehen, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus mikrobiellen Infektionen, viralen Infektionen, Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden und Infektionen, die durch Pilze verursacht werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Kombination aus einem Fettsäureester und Niacinamid oder einem Derivat desselben, wie sie hierin beschrieben ist, an einen solchen Säuger umfasst.
Wie ausgeführt ist der Komplex und die Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments geeignet. Daher betreffen weitere Aspekte der Erfindung die Verwendung der Zusammensetzung aus einem Fettsäureester und Niacinamid oder einem Derivat desselben zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionen oder Krankheiten, die mit Infektionen einhergehen, wobei die Infektionen in einem Säuger, wie dem Menschen, aus gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus mikrobiellen Infektionen, viralen Infektionen, Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden und Infektionen, die durch Pilze verursacht werden.
Der hiermit befasste Erfinder hatte herausgefunden, dass die Kombination der hierin offenbarten Bestandteile zur Behandlung von Krankheiten oder Fehlfunktionen verwendet werden kann, die einhergehen mit Überempfindlichkeit und/oder Entzündungsreaktionen oder Zuständen, wie Krankheiten oder Fehlfunktionen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Überempfindlichkeiten bei Hauterkrankungen, Pruritus, Nesselsucht, atopisches Ekzem, Kontaktdermatitis, seborrhoischer Dermatitis, Akne, Rosazea, Alopezia, Vitilligo, Psoriasis, IgE vermittelte allergische Reaktionen, Asthma, allergische Rhinitis, Anaphylaxie, Autoimmunerkrankungen, chronische entzündliche Erkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis, Gicht, Osteoarthritis, Entzündungen die mit Schmerzen und Entzündungen die mit Krebs zusammen hängen.
Zu illustrativen Zwecken sei erwähnt, dass die Behandlung von entzündlichen Zuständen sich auf die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, von der primären Hanot-Krankheit (biliären Zirrhose), von primäre sklerosierender Cholangitis, von autoimmunen hämolytischen Anämien, Morbus Basedow (Grave's disease), Myasthenie (Myasthenia gravis), Typ I Diabethis mellitus, entzündliche Myopathien, Multiples Sklerose, Hashimoto Thyreoiditis, Autoimmun-Adrenalitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, fortschreitende systhemische Sklerose (Skleroderma), Sjögren Erkrankung, Lupus Erythematosus, primäre Vasculitis, rheumatoide Arthritis, juvenile Arthritis, Sharp-Syndrom (mixed connective tissue disease = Mischkollagenose), Psoriasis, Pemphigus, Pemphigoid und Dermatitis herpetiformis.
Die therapeutische Einwirkung des Komplexes oder der Zusammensetzung der Erfindung könnte von Bedeutung sein für Krankheiten, die mit Überempfindlichkeitsreaktionen oder Entzündungen im Allgemeinen einhergehen.
Insbesondere bezieht sich die Behandlung von Überempfindlichkeiten auf die Behandlung von Infektionen (virale, bakteriellem, fungizide, parasitäre), Erkältungen und Schnupfen, Kontaktdermatitis, Insektenstiche, allergische Vasculitis, postoperative Reaktionen, Transplantatabstossungen (Graft-versus-Host-Reaktionen) und so weiter.
Die Behandlung von IgE vermittelten allergischen Reaktionen oder Zuständen bezieht sich auf die Behandlung von Asthma, Ekzema (z. B. atopische Dermatitis) Nesselsucht, allergische Rhinitis und Anaphylaxie.
Dem entsprechend sind der Komplex oder die Zusammensetzung der Erfindung insbesondere geeignet für die Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, die mit sekundären Infektionen einhergehen, z. B. seborrhoische Dermatitis, atopische Dermatitis, Akne, Rosazea, Psoriasis usw.. Derartige sekundären Infektionen können häufig mit entzündlichen Zuständen der Haut oder der Schleimhäute einhergehen.
Darüber hinaus, kann der chemische Komplex oder die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch in einem Verfahren zur Behandlung oder zur Prävention von Schmerz, die mit einer Entzündung einhergeht, eingesetzt werden. Der Anmelder vertritt die Hypothese, dass die therapeutische Wirkung in einer Immunmodulation liegt, möglicherweise auf einer Überempfindlichkeitsreaktionen unterdrückenden Wirkung beruht.
Wie bereits erwähnt betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung die Behandlung von Infektionen oder Erkrankungen, die mit Infektionen einhergehen, die ein Säugetier betreffen und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus mikrobiellen Infektionen, viralen Infektionen, Infektionen, die von Parasiten verursacht werden, Infektionen die durch Pilze ausgelöst werden, wobei die Behandlung die Verabreichung von Kombinationen der hierin offenbarten Bestandteile umfasst. Ein breites Spektrum an antibakterieller, antifungizider, antiviraler, antiparasitärer Wirkungen kann dabei erahnt werden.
Unter einem Aspekt betrifft die Erfindung die Behandlung von bakteriellen Infektionen oder Krankheiten, die mit bakteriellen Infektionen einhergehen, am Säugetier. Einschlägige, jedoch nicht limitierende Beispiele von Zielorganismen schließen die nachfolgenden ein: Gram positive Bakterien z. B. Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; Gram negative Bakterien z. B. Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens; Anaerobe z. B. Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes, Helicobacter pylori; Pilze z. B. Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecitomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum dtrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans und Saccharomyces cerevisiae.
Daher kann in einigen Ausführungsbeispielen bei der Behandlung, der Linderung oder der Vorbeugung einer Infektion mit Gram positiven Bakterien oder einer Krankheit, die mit einer Infektion mit Gram positiven Bakterien einhergeht, die Infektion mit Gram positiven Bakterien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pneumoniae und bei der Behandlung, der Linderung oder der Vorbeugung einer Infektion mit Gram negativen Bakterien oder einer Krankheit, die mit einer Infektion mit Gram negativen Bakterien oder anaeroben Bakterien einhergeht, die Infektion mit Gram positiven Bakterien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes und Helicobacter pylori.
Die Kombination eines Fettsäureesters der Formel I. und Niacinamid oder einem Derivat des selben kann bei der Behandlung von Pilzinfektionen oder Krankheiten in einem Säugetier, die mit Pilzinfektionen einhergehen eingesetzt werden, wobei bei der Behandlung, der Linderung oder der Vorbeugung einer Pilzinfektion oder einer Krankheit, die mit einer Pilzinfektion einhergeht, die Pilze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecitomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum dtrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans und Saccharomyces cerevisiae.
Die therapeutische Wirkung des Komplexes der Erfindung kann auch von Bedeutung sein für alle bekannten oder unbekannten viralen Infektionen oder Krankheiten, die von Viren, einschließlich sowohl der RNA- wie auch der DNA-Viren, verursacht werden. Viren, denen im Rahmen der Erfindung eine besondere Bedeutung zukommt, schließen Herpesviren, Adenoviren, Papovaviren, Parvoviren, Picornaviren, Reoviren, Togaviren, Bunyaviruses, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Rhabdoviren, Retroviren, Arenaviren, Pockenviren, Hepadnaviren, Caliciviren, Flaviviren, Coronaviren, Filoviren oder Orthomyxoviren ein. Daher betrifft die Erfindung vorzugsweise ein Verfahren, wie oben beschrieben, zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen mit Herpesviren, Adenoviren, Papovaviren, Parvoviren, Picornaviren, Reoviren, Togaviren, Bunyaviruses, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Rhabdoviren, Retroviren, Arenaviren, Pockenviren, Hepadnaviren, Caliciviren, Flaviviren, Coronaviren, Filoviren oder Orthomyxoviren in einem Patienten.
Insbesondere bevorzugt ist gemäß der Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens, wie oben beschreiben, zur Behandlung oder Vorbeugung von einer Infektion mit Rhinovirus, Influenzavirus, Hepatitisvirus, Herpesvirus or Cytomegalovirus in einem Patienten.
In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die Erfindung ein wie oben beschriebenes Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer gewöhnlichen Erkältung, Grippe, viralen Pharyngitis, viralen Lungenentzündung oder einer viralen Leberentzündung in einem Patienten bereit.
Weiterhin ist der chemische Komplex oder die Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch Entzündungen verschiedener Gewebe bedingt sind, geeignet, wobei solche Entzündungen eine Entzündung der Prostata, insbesondere Prostatitis sein kann. Der Komplex oder die Zusammensetzung der Erfindung sind weiterhin geeignet zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die einhergehen mit Entzündungen, Pruritus (Juckreiz), Erythema oder Überempfindlichkeiten der Haut, insbesondere sofern topische Applikationen angewandt werden.
Des Weiteren bezieht sich Immunmodulation auf die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und/oder chronischen Entzündungserkrankungen und wenigstens zum Teil auf die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis, Gicht oder Osteoarthritis.
Darüber hinaus kann der chemische Komplex oder die Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs in jedem Stadium und Krebs unter Beteiligung von jeglicher Entzündung eingesetzt werden. Der zuständige Erfinder vertritt die Hypothese, dass die Antikrebswirkung auf einer Kombination aus Immunmodulation und Tumor unterdrückender Wirkung des Komplexes oder der Zusammensetzung der Erfindung beruht.
BEISPIELE
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der chemischen Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiele 1 bis 100 allgemeine Methoden:
Die Fettsäuremono- oder -diester der Formel I und das Niacinamid oder ein Derivat desselben werden in so wenig wie möglich Lösungsmittel aufgelöst. Das Lösungsmittel wird durch Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung entfernt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, liegt das Produkt als eine weiße bis gelbliche Paste oder Pulver vor.
Das Lösungsmittel ist eine Kombination aus Wasser:Aceton in jeglichen Volumenverhältnissen (v/v %).
Die Paste oder das Pulver ist für jegliche Art von Produkt, z. B. pharmazeutische Produkte, Nahrungsmittelzusätze und kosmetische Rezepturen geeignet. Nicht beschränkende Beispiele für solche Produkte sind Tabletten, Kapseln, Salben und Lotionen, wie sie vorangehend beschrieben sind.
Beispiele 1 bis 10: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:10.000 (mol/mol).
Beispiele 11 bis 20: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:5.000 (mol/mol).
Beispiele 21 bis 30: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:1.000 (mol/mol).
Beispiele 31 bis 40: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:500 (mol/mol).
Beispiele 41 bis 50: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:100 (mol/mol).
Beispiele 51 bis 60: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:14 (mol/mol).
Beispiele 61 bis 70: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1:1 (mol/mol).
Beispiele 71 bis 80: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 5:1 (mol/mol).
Beispiele 81 bis 85: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 50:1 (mol/mol).
Beispiele 86 bis 90: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -dester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 500:1 (mol/mol).
Beispiele 91 bis 96: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 1.000:1 (mol/mol).
Beispiele 97 bis 100: Molares Verhältnis der Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans/Pyridincarboxyderivat 10.000:1 (mol/mol).
Beispiele 101 bis 110 allgemeine Methoden:
Es wird eine Lotion mit einer Menge an Fettsäuremono- oder -diestern eines Polyhydroxyalkans und des Pyridincarboxyderivats hergestellt.
Es wird eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung (w/w) % hergestellt

Wasser: 60,9%

Komplex: 5,0%

Methylparaben: 0,1%

Tefose 63 (Gattefossé): 12,0%

Erdnussöl: 10,0%

Isopropylmyristat(16): 10,0%

Natriumstearoyllaktylat: 2,0%
Beispiele 101 bis 103: 100 g Lotion enthalten 5% (w/w) eines Komplexes aus einem Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans und eines Pyridincarboxyderivates in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 (w/w).
Beispiele 104 bis 106: 100 g Lotion enthalten 10% (w/w) eines Komplexes aus einem Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans und eines Pyridincarboxyderivats in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 (w/w).
Beispiele 107 bis 110: 500 g Lotion enthalten 5% (w/w) eines Komplexes aus einer Fettsäuremono- oder -diester eines Polyhydroxyalkans und eines Pyridincarboxyderivats in einem molaren Verhältnis von 2:7 (mol/mol).
Beispiel 111
Untersuchung eines Komplexes gemäß der Erfindung in einem anerkannten pharmakodynamischen Model für akute Entzündungen der Haut.
Aufgabenstellung
Es war die Aufgabe dieser Studie, den therapeutischen Wert einer Kombination aus zwei aktiven Einheiten in dem Komplex der Erfindung zu bestimmen. Dies wurde durchgeführt, indem verglichen wurde eine hohe Dosis entsprechend der E_max (die maximal erreichbare Wirkung, die das Plateau einer Dosis-Response-Kurve darstellt) mit den einzelnen Wirkungen. der molaren Mengen, die von jedem Bestandteil in dem Komplex vorliegen. Sofern die Wirkung des Komplexes höher ist als die Summe der Wirkungen der Einzelbestandteile, ist die Wirkung synergistisch. Das ausgewählte Tiermodel war eine akute, durch 12-O-tetradecanoylphorbol-13-Acetat (TPA) ausgelöste Entzündung des Mausohrs (Rao TS et al., Inflammation 1993, 17 (6): 723–41). Das Anschwellen der Ohren in diesem Model korreliert streng mit auslösenden Substanzen, die eine wichtige Rolle in der Pathogenese von menschlichen Hauterkrankungen spielen. Weiterhin korreliert die relative Potenz von topischen Steroiden mit deren relativer Potenz in Menschen gut. Als Positivkontrolle wurde in dieser Studie Betamethason 17-Valerat angewandt als eine kommerziell erhältliche Zusammensetzung mit maximal menschlicher Dosis (Celeston^® Cutaneous Solution 0,1%, Shering-Plough). Betamethason 17-Valerat ist eines der stärksten topischen Steroide am Markt und kann aufgrund von ernstzunehmenden Nebenwirkungen immer nur über wenige Wochen verwendet werden.
Testsubstanzen und Träger
Die Testsubstanz ist der Komplex, wie er gemäß Beispiel 51 hergestellt wurde (Substanz 51 im nachfolgenden). Alle Substanzen wurden von Astion A/S, Dänemark, erhalten.
Tiere
Die Studie wurde in 40 weiblichen BALB/ca Mäusen von M & B A/S, DK-8680 Ry, durchgeführt. Zu Beginn der Akklimatisationsphase bewegten sich die Mäuse in einem Gewichtsbereich von 20 g (+/– 5 g).
Unterbringung
Die Studie wurde in einem Tierstall, welcher mit gefilterter Luft versorgt wurde, durchgeführt. Die Raumtemperatur war auf 21–23°C eingestellt und die relative Luftfeuchtigkeit betrug bis zu ≥ 30%. Die Beleuchtung wurde derart kontrolliert, dass ein 12-Stunden-Rhythmus mit 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit vorgegeben wurde. Das Licht war von 6.00 Uhr bis 18.00 Uhr an.
Die Tiere wurden in Macrolon Typ III Käfigen untergebracht (40 × 25 × 14 cm), jeweils zehn in einem Käfig. Die Käfige wurden wenigstens einmal wöchentlich gereinigt und das Einstreu ausgewechselt.
Einstreu
Das Einstreu war Sägemehl (Tapvei 4 HV) von Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finland.
Futter
Eine vollwertige pelletierte Nagernahrung „Altrominn 1324" von CHR. Petersen, DK-4100 Ringsted, war nach Belieben verfügbar.
Trinkwasser
Die Tiere hatten freien Zugang zu Flaschen mit ortsüblich verfügbarem Trinkwasser. Das Trinkwasser wurde täglich ausgewechselt.
Zufällige Aufteilung und Verteilung der Tiere
Am Tag der Ankunft wurden die Tiere zufällig in Gruppen zu je 10 Mäusen aufgeteilt.
Körpergewicht
Die Tiere wurden am Tag der Behandlung und bei Beendigung der Studie gewogen.
Ablauf
Die Testsubstanzen wurden 20 Minuten vor und 20 Minuten nach dem Aufbringen von TPA an das Ohr verabreicht.
Alle Gruppen wurden mit 20 μl TPA-Lösung, 400 μg/ml in Aceton am rechten Ohr behandelt.
Die Gruppen (n = 10) und Mengen waren wie nachfolgend:
Drei Stunden nach Aufbringen der TPA wurden die Mäuse getötet, mit einer Hautstanze (punch biopsy knife) (8 mm Durchmesser) wurde ein Stück Ohr entnommen und gewogen.
Durchschnittsgewicht und Standardabweichung wurden berechnet. Relative Ohrödeme wurden bestimmt als die Gewichtsdifferenz zwischen dem rechten und linken Ohr einer jeden Maus und dargestellt als Prozent des linken Ohrs. Die prozentuale Hemmung der relativen Ohrödeme verglichen mit der mit Kontrollsubstanzen (Trägersubstanzen) behandelten Gruppen wurden für die mit Testsubstanz oder Positivkontrolle behandelten Gruppen ausgerechnet.
Klinisches Bild
Alle sichtbaren Anzeichen von Krankheit oder jegliche Verhaltensänderungen wurden während der Studie täglich aufgezeichnet. Jegliche Abweichungen vom Normalzustand wurden bezüglich deren Beginn, Dauer und Intensität aufgezeichnet.
Statistik
Die Unterschiede bezogen auf die relativen Ohrödeme zwischen den mit Trägersubstanz behandelten Gruppen und den anderen Gruppen wurden auf ihre Signifikanz untersucht unter Verwendung eines parameterfreien statistischen Tests, dem Mann-Whitney U Test ausgewertet. Das nötige Maß für Signifikanz war p < 0,05. Alle statistischen Untersuchungen wurden unter Verwendung des Statistiksoftwarepakets Analyse-it v. 1.62 durchgeführt.
Ergebnisse
Klinisches Bild
TPA verursacht eine Entzündung am rechten Ohr, die innerhalb von 30 Minuten nach Aufbringen sichtbar ist. Es war klar zu sehen, dass die rechten Ohren leuchtend rot waren, während die linken Ohren blass waren. Die Testsubstanzen verhinderten die Reaktion am rechten Ohr zu einem gewissen Maß. Es wurden keine Nebenwirkungen auf die Substanz 51 beobachtet. Ebenso wurden keine Nebenwirkungen an den Gruppen, die mit Komponenten derselben behandelt wurden, beobachtet.
Ohrödem
Die verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanzen hemmten das relative Ödem wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt:
Zusammenfassung
Mit der Substanz 51 wurde eine statistisch signifikante und dosisabhängige Hemmung der Ohrödeme verglichen mit der Wirkung von Betamethason 17-Valerat, welches in der maximal menschlichen klinischen Dosis verabreicht wurde, erreicht. Diese Wirkungseffizient der Substanz 51 ist überzeugend, da Betamethason 17-Valerat eines der stärksten topischen Steroide am Markt ist. Darüber hinaus zeigt das Ergebnis einen signifikant synergistischen Effekt des Komplexes der Erfindung, da die anti-inflammatorische Wirkung 65% höher war als die aufaddierte Wirkung der einzelnen aktiven Bestandteile des Komplexes. Dieses Ergebnis ist äußerst überraschend und erklärt, wie es möglich war, eine anti-inflammatorische Wirkung, die mit einem starken Steroid vergleichbar ist, mit Substanzen, die praktisch nicht toxisch sind und keine schädigende Wirkung auf die Haut haben, wie sie von Kortikostroiden wie Betamethason 17-Valerat ausgelöst werden, zeigen.
Beispiel 112
Untersuchung von zwei Komplexen gemäß der Erfindung in einem anerkannten pharmakodynamischen Model zur subchronischen Entzündung.
Aufgabenstellung
Die Aufgabenstellung dieser Studie war es, den therapeutischen Wert der Komplexe dieser Erfindung in einem sehr anspruchsvollen pharmakodynamischen Model für dermale Entzündungen zu bestimmen. Wiederholtes Aufbringen von TPA auf die Ohren von Mäusen innerhalb von 48 Stunden führt zu einer entzündlichen Läsion mit Einwanderung von Leukozyten und anhaltenden Schwellungen. Das erneute Aufbringen von TPA (8 mg/Ohr) nach 48 Stunden führt zu einer Entzündung und einem Ohrödem, das aufgrund der Beteiligung und Aktivierung einer enormen Zahl von Entzündungszellen äußerst dramatisch ist. Aus diesem Grund ist das Model zur Evaluierung von Arzneimitteln bezüglich schwerer oder chronischer Entzündungszustände geeignet. Die zu untersuchende Substanz wird zusammen mit der zweiten TPA-Applikation aufgebracht. Die Erfinder haben insbesondere beobachtet, dass leichte Steroide wie Hydrokortison in diesem Model keine Wirkung zeigen und nur starke Steroide eine mehr signifikante Wirkung haben und dadurch die Anfordernisse für den Erfolg in der klinischen Situation widerspiegeln (Stanley PL et al., Mouse skin inflammation induced by multiple topical applications of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate, Skin Pharmacology 1991, 4: 262–71).
Testsubstanzen und Träger
Die Testsubstanzen sind die Komplexe, welche gemäß Beispiel 51 hergestellt wurden (Substanz 51 im nachfolgenden) und welche gemäß Beispiel 107 hergestellt wurden (Substanz 107 im nachfolgenden).
Alle Substanzen wurden von Astion A/S, Dänemark, erhalten.
Tiere
Die Studie wurde in 80 weiblichen BALB/ca Mäusen von M & B A/S, DK-8680 Ry, durchgeführt. Am Anfang der Eingewöhnungsphase bewegten sich die Mäuse in einem Gewichtsbereich von 20 g (+/– 5 g).
Unterbringung
Die Untersuchung fand in einem Tierstall mit gefilterter Luft statt. Die Raumtemperatur war auf 21–23°C eingestellt und die relative Luftfeuchtigkeit betrug ≥ 30%. Die Beleuchtung in dem Raum gab einen Zyklus von 12 Stunden Licht und 12 Stunde Dunkelheit vor. Das Licht war an von 6.00 Uhr morgens bis 18.00 Uhr abends.
Die Tiere waren in Macrolon III Käfigen (40 × 25 × 14 cm) untergebracht zu jeweils 10 pro Käfig. Die Käfige und das Einstreu wurden wenigstens einmal pro Woche gewechselt.
Einstreu
Das Einstreu bestand aus Sägemehl (Tapvei 4 HV) von Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finnland.
Futter
Eine vollwertige pelletierte Nagernahrung „Altrominn 1324" von CHR Petersen, DK-4100 Ringsted, war nach Belieben verfügbar.
Trinkwasser
Die Tiere hatten freien Zugang zu Flaschen mit ortsüblich verfügbarem Trinkwasser. Das Trinkwasser wurde täglich ausgewechselt.
Zufällige Aufteilung und Verteilung der Tiere
Am Tag der Ankunft wurden die Tiere zufällig in Gruppen zu je 10 Mäusen aufgeteilt.
Körpergewicht
Die Tiere wurden am Tag der Behandlung und bei Beendigung der Studie gewogen.
Versuchsablauf
Alle Tiergruppen wurden mit 20 μl TPA-Lösung 400 μg/ml in Aceton am rechten Ohr behandelt. 48 Stunden später wurden die Testsubstanzen 20 Minuten vor und 20 Minuten nach einer erneuten Aufbringung von TPA auf dem Ohr verabreicht (20 μl TPA-Lösung 400 μg/ml in Aceton am rechten Ohr).
Die Gruppen (n = 10) und die jeweilige Dosis war wie folgt:
Drei Stunden nach der TPA-Aufbringung wurden die Mäuse getötet, die Ohrspitzen mit einem Punch biopsy Messer (8 mm Durchmesser) geschnitten und gewogen.
Durchschnittsgewicht und Standardabweichung wurden berechnet. Relative Ohrödeme wurden bestimmt als die Gewichtsdifferenz zwischen dem rechten und linken Ohr einer jeden Maus und dargestellt als Prozent des linken Ohrs. Die prozentuale Hemmung der relativen Ohrödeme verglichen mit der mit Kontrollsubstanzen (Trägersubstanzen) behandelten Gruppen wurden für die mit Testsubstanz oder Positivkontrolle behandelten Gruppen ausgerechnet.
Klinisches Bild
Alle sichtbaren Anzeichen von Krankheit oder jegliche Verhaltensänderungen wurden während der Studie täglich aufgezeichnet. Jegliche Abweichungen vom Normalzustand wurden bezüglich deren Beginn, Dauer und Intensität aufgezeichnet.
Statistik
Die Unterschiede bezogen auf die relativen Ohrödeme zwischen den mit Trägersubstanz behandelten Gruppen und den anderen Gruppen wurden auf ihre Signifikanz untersucht unter Verwendung eines parameterfreien statistischen Tests, dem Mann-Whitney U Test ausgewertet. Das nötige Maß für Signifikanz war p < 0,05. Alle statistischen Untersuchungen wurden unter Verwendung des Statistiksoftwarepakets Analyse-it v. 1.62 durchgeführt.
Ergebnisse
Klinisches Bild
TPA verursacht eine Entzündung am rechten Ohr, die innerhalb von 30 Minuten nach Aufbringen sichtbar ist. Es war klar zu sehen, dass die rechten Ohren leuchtend rot waren, während die linken Ohren blass waren. Die Testsubstanzen verhinderten die Reaktion am rechten Ohr zu einem gewissen Maß. Es wurden keine Nebenwirkungen auf die Substanz 51 beobachtet. Ebenso wurden keine Nebenwirkungen an den Gruppen, die mit Komponenten derselben behandelt wurden, beobachtet.
Ohrödem
Die verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanzen hemmten das relative Ödem wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt:
Schlussfolgerung
Die Studie zeigt eine dosenabhängige und statistisch signifikante Wirkung der beiden Substanzen 107 und Substanz 51. In den beiden höchsten Konzentrationen erreicht Substanz 51 eine Wirkung, die statistisch signifikant und vergleichbar zu der von Betamethason 17-Valerat ist und nur geringfügig niedriger. Dies ist ein sehr bemerkenswertes Ergebnis, da Betamethason 17-Valerat eines der stärksten topischen Steroide am Markt ist, welches nur für kurze Zeiträume aufgrund seiner signifikanten Nebenwirkungen verwendet werden kann, während Substanz 51 buchstäblich nicht toxisch ist und daher für tägliche Langzeithautbehandlungen oder Hautpflege geeignet ist. Die Studie zeigt weiterhin, dass Substanz 107 vergleichbar zu Betamethason 17-Valerat in den beiden niedrigsten Dosierungen ist, und statistisch sogar signifikant stärker (p = 0,0089, Mann-Whitney U Test) als Betamethason 17-Valerat in den höchsten Dosierungen, wobei eine über 60% stärker anti-inflammatorische Wirkung als mit dem starken Steroid erreicht wurde. Diese Ergebnisse sind klinisch relevant, da alle die getesteten Dosierungen der Substanz 107 und Substanz 51 aufgrund ihres vorteilhaften Sicherheitsprofils im klinischen Rahmen an Menschen angewandt werden können.
Beispiel 113
Aufgabenstellung
Die Aufgabenstellung dieser Untersuchung war es, die antimikrobielle Wirkung des Komplexes der Erfindung und die entsprechende Dosierung seiner Bestandteile auf eine Zahl von pathogenen Bakterien und Pilzen zu bestimmen.
Testsubstanz und Träger
Die Testsubstanz war der Komplex, der gemäß Beispiel 51 hergestellt wurde (Substanz 51 im nachfolgenden) und dessen Bestandteile Glyceryl-1-Octanoat und Niacinamid sind. Alle Substanzen wurden von Astion A/S, Dänemark, erhalten.
Experimentelles Verfahren
Die Testsubstanz oder der Träger wurde zu Testgefäßen gegeben, welche einen ausgewählten Mikroorganismus (1 × 10⁴ bis 5 × 10⁵ CFU/ml), welcher in Zellkultur unter kontrollierten Bedingungen kultiviert wurde, enthielten. Die schlussendlich zugegebene Konzentration wurde unter Bezugnahme auf eine standardisierte optische Density-Kurve ermittelt und, sofern nötig, angepasst. Nach ein bis vier Tagen wurde das Wachstum der Kultur untersucht und positiv bewertet (+) für eine Hemmung des Wachstums oder Trübung bzw. negativ bewertet (–), sofern keine Wirkung auf Wachstum oder Trübung zu erkennen war. Eine anfängliche Testkonzentration von 3 mM in 1% DMSO wurde verwendet und es wurden Verdünnungen getestet, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) zu ermitteln.
Ergebnisse
Die Substanzen wurden aufgebracht, so dass die molare Konzentration des Komplexes direkt vergleichbar war mit der molaren Konzentration der Bestandteile des Komplexes. Die nachfolgende Tabelle zeigt die MHK, die für jede Substanz ermittelt wurde:
Zusammenfassung
Die Daten zeigen deutlich, dass die Komplexe der Erfindung im Vergleich zu der entsprechenden Dosierung ihrer individuellen Bestandteile überlegen sind, denn die Komplexe zeigten deutliche antifungal und antibakterielle Wirkungen, während die Bestandteile keinerlei Wirkung in derselben Dosierung zeigten. Dies zeigt deutlich den synergistischen Effekt der Komplexe der Erfindung.
Beispiel 114
Aufgabenstellung
Die Aufgabenstellung dieser Untersuchung war es, die antibakterielle Wirkung des einen Komplexes der Erfindung gegen einen gegen Mithicillin resistenten Bakterienstamm zu ermitteln.
Testsubstanz und Träger
Die Testsubstanz war der Komplex, der gemäß Beispiel 51 hergestellt wurde (Substanz 51 im nachfolgenden). Alle Substanzen wurden von Astion A/S, Dänemark, erhalten.
Experimentelles Verfahren
Die Testsubstanz oder der Träger wurde zu Testgefäßen gegeben, welche einen ausgewählten Mikroorganismus (1 × 10⁴ bis 5 × 10⁵ CFU/ml), welcher in Zellkultur unter kontrollierten Bedingungen kultiviert wurde, enthielten. Die schlussendlich zugegebene Konzentration wurde unter Bezugnahme auf eine standardisierte optische Density-Kurve ermittelt und, sofern nötig, angepasst. Nach ein bis vier Tagen wurde das Wachstum der Kultur untersucht und positiv bewertet (+) für eine Hemmung des Wachstums oder Trübung oder negativ bewertet (–), sofern keine Wirkung auf Wachstum oder Trübung zu erkennen war. Eine anfängliche Testkonzentration von 3 mM in 1% DMSO wurde verwendet und es wurden Verdünnungen getestet, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) zu ermitteln.
Ergebnisse
Die Substanzen wurden aufgebracht, so dass die molare Konzentration des Komplexes direkt vergleichbar war mit der molaren Konzentration der Bestandteile des Komplexes. Die nachfolgende Tabelle zeigt die MHK, die für jede Substanz ermittelt wurde:
Zusammenfassung
Die Daten zeigen deutlich, dass der Komplex der Erfindung einen überzeugenden Hemmeffekt auf Staphylococcus aureus zeigt. Weiterhin wurde beobachtet, dass der Komplex noch wirksamer gegen den Methicillin-resistenten Stamm ist, wohingegen zahlreiche existierende Antibiotika typischerweise eine schwächere Aktivität gegen resistente Stämme haben.
Beispiel 115
Vier menschliche Testpersonen (alles Männer), die an einer milden bis schweren seborrhoeischen Dermatitis im Gesicht litten, wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen mit der Lotion, die entsprechend Beispiel 111 hergestellt wurde, behandelt. Alle zeigten einen stabilen Krankheitszustand zu Beginn der Behandlung und litten bereits mehrere Jahre an dieser Krankheit. Ein Patient erlebte eine deutliche Verbesserung des Erythema und schuppte sich in 4 Tagen und hatte am Ende einer Woche ein nahezu reines Gesicht. Nach zwei weiteren Wochen waren alle Symptome vollständig abgeklungen. Aus diesem Grund wurde die Behandlung abgebrochen und nach einer weiteren Woche begannen die Symptome, zurückzukommen. Die Behandlung wurde wieder aufgenommen und nach erneuten zwei Tagen waren alle Symptome weg. Die anderen drei Patienten durchliefen ähnliche Erfahrungen. Sie erlebten eine klare graduelle Verbesserung während der ersten zwei Wochen. Nach drei Wochen beendeten zwei von ihnen die Behandlung, da sie nahezu vollständig symptomfrei waren. Der letzte Patient war nach vier Wochen symptomfrei. Die beiden, die nach drei Wochen die Behandlung abgebrochen hatten, erlebten kein erneutes Aufflammen der Symptome nach 4 Wochen.
Beispiel 116
Zwei Patienten, die an leichter persistenter Akne litten, wurden für 8 Wochen mit einem Gel behandelt, welches die folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent hat

Wasser: auffüllend bis 100%

Komplex: 5,0%

Methylparaben: 0,1%

Carbopol ETD 2020 (Noveon): 0,8%

Kaliumhydroxyd 10%: Einstellen eines pH 6,0

Propylenglycol: 2,0%

Glycerol: 2,0%
Der Komplex verwendet in dieser Formulierung war der, welcher im Beispiel 51 hergestellt wurde.
Ein Patient erlebte eine ausgeprägte Verbesserung während der ersten Behandlungswoche. Dies hielt an und der Patient war nach 4 Wochen zu wenigstens 80% geheilt und blieb stabil bis Ende der Behandlung. Der andere Patient zeigte eine langsamere Verbesserung in den ersten drei Wochen. Anschließend zeigte sich eine äußert signifikante Verbesserung in einem Zeitraum von zwei Wochen. Der Patient war vollständig symptomfrei während der letzten drei Wochen der Behandlung.

Claims

Zusammensetzung, umfassend einen chemischen Komplex, umfassend eine Kombination aus: i) Fettsäureester in der Form eines Monoesters oder eines Di-Esters der Formel I oder Isomere davon,
worin n in Formel I 3 ist; R¹ und R² aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OM, OR', O-CO-R', geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl und geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkenyl unabhängig ausgewählt sind, vorausgesetzt, dass mindestens eine und höchstens zwei der R¹-oder R²-Gruppen -O-CO-R' sind, und dass mindestens eine der R₁- oder R₂-Gruppen OH ist, und worin R' aus der Gruppe bestehed aus C₆-C₁₄-Alkyl und C₆-C₂₀-Alkenyl ausgewählt ist; und M ein Alkalimetall ist; und ii) Niacinamid, ein Salz oder ein Derivat davon, worin das Derivat davon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niacinamidderivativen mit einer Substitution des Rings mit Substituenten, die aus Halogen, NH₂, Methyl, OR''' und SH und aus Niacinamidderivaten ausgewählt sind, worin die Amidgruppe in der Form ihres sekundären Amids oder Ihres tertiären Amids vorkommt, und worin R''' C₁-C₄-Alkyl ist.
Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus i) einem Fettsäure-Monoester oder Di-Ester der Formel I oder Isomeren davon; und ii) Niacinamid, ein Salz oder ein Derivat davon, worin die Formel I, n, R¹, R², R', R''', M und das Niacinamidderivat wie in Anspruch 1 definiert sind.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin R' aus unsubstituiertem geradkettigem oder verzweigtem C₁₄-C₂₀ Alkenyl ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R' aus unsubstituiertem geradkettigem oder verzweigtem C₆-C₁₂-Alkyl ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin O-CO-R' ein Acyloxyteil ist, der von einer Säure abgeleitet ist, die aus der Gruppe bestehend aus Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und Myristinsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin O-CO-R' ein Acyloxyteil ist, der von einer Säure abgeleitet ist, die aus der Gruppe bestehend aus Myristoleinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Linolsäure, α-Linolensäure oder γ-Linolensäure und Ricinolsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettsäureester ein Monoester ist, vorausgesetzt, dass eine der R¹-oder R₂-Gruppen -O-CO-R' sind.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettsäureester der Formel I ein Fettsäureester von Glycerol oder Propylenglycol ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglycyl-1-hexanoat, Ethylenglytyl-1-(4-noneoat), Glyceryl-2-(5-ethyl-octanoat), Trimetylenglycyl-1-dodecanoat-2-dodecanoat, Trimetylenglycyl-1-octadecnoat-2-(5,7,9-heptadecatrienoat), Propylenglycyl-2-(3-metyl-decanoat), 1,2-Butylenglycyl-1-hexanoat-2-hexanoat, Ethylenglycyl-1-octanoat, Ethylenglytyl-1-octanoat-4-(3-ethyl-hexanoat), Glyceryl-1-decanoat-2-decanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-octanoat, 1-ol-2,3-butylenglytyl-1-heptandecanoat-2-heptandecanoat, Propylenglycyl-1- undecanoat-2-undecanoat, Propylenglycyl-1-(7,10-octadecadienoat)-2-octanoat, Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Ethylenglycyl-1-decanoat-2-hexanoat, Ethylengtycyl-1-(4-tetradecenoat), Glyceryl-1-octanoat-3-undecanoat, Glyceryl-1-(4-nonenoat)-3-hexanoat, Trimetylglycyl-1-octanoat, trimetylenglycyl-1-undecanoat, Propylenglycyl-1-hexanoat, Propytenglycyl-2-(3-metyl-decanoat), 1,2-Butylenglycyl-2-octanoat, 1,2-Butylenglycyl-1-nonaoat-2-octanoat, 1,3-Butylenglycyl-1-decanoat-3-octanoat, 2,3-Butylenglycyl-2-dodecanoat, 2,3-Butylenglycyl-2-octanoat-3-octanoat, Ethylenglycyl-1-(3,6-octadecadienoat)-2-octanoat, Ethylenglycyl-1-(8-metyl-3,6-octadecadienoat), Glyceryl-1-(4,6,10-eicosatrienoat)-2-(4,6,10-eicosatrienoat), Glyceryl-1-(8-octadecenoat)-3-heptanoat, Trimetylenglycyl-2-(4-metyl-2,8-eicosadienoat), Propylenglycyl-1-nonanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(4-metyl-hexanoat), 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(3-octenoat), 1,4-eutylenglycyl-1-dodecanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-decanoat-4-decanoat, Glyceryl-2-(3,5,7-hexadecatrienoat), Glyceryl-1-octanoat, Glyceryl-2-octanoat, Glyceryl-1-octanoat 2-octanoat, Glyceryl-2-(3,5,7-hexadecatrienoat), Glyceryl-1-(3-ethyl-2-metyl-8,10-eicosadienoat)-2-octanoat, Propylenglycyl-1-(2,4-ethyl-6-tetradecaenoat)-2-(8,12-hexadecaenoat), 1,2-Butylenglycyl-1-decanoat, 1,2-butylenglycyl-1-heptadecanoat-2-(4,8-heptadecadienoat), 1,2-Butylenglycyl-1-(8-ethyl-4-metyl-6,16-octadecadienoat), Glyceryl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Propylenglycyl-1-nonanoat-2-decanoat, Trimetylenglycyl-1-octanoat-2-(4-ethyl-decanoat), 1,3-Butylenglycyl-1-undecanoat, 1,3-Butylenglycyl-3-hexanoat, 1,3-Butylenglycyl-1-octanoat-3-octanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-undecanoat-2-undecanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(2-ethyl-nonanoat)-2-hexanoat, Glyceryl-2-octanoat, Glyceryl-1-octanoat-2-octanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-octanoat-4-heptanoat, 2,3-Butylenglycyl-2-dodecanoat-3-heptanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-(6,10,12,18-tetradecantetraenoat)-4-(4,8-dimetyl-6,13-eicosadienoat), 1,4-Butylenglycyl-1-(2-ethyl-octanoat)-4-(4-nonenoat), Glyceryl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Ethyleneglycyl-1-octanoat, Ethylenglycyl-1-octanoat-4-(3-ethyl-hexanoat), Glyceryl-1-octanoat, Glyceryl-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Trimetylenglycyl-2-(4-metyl-2,8-eicosadienoat), Propylenglycyl-1-nonanoat, Glyceryt-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoat), Propylenglycyl-1-(2,4-ethyl-6-tetradecaenoat)-2-(8,12-hexadecaenoat), 1,2-Butylenglycyl-1-decanoat, 1,2-Butylenglycyl-2-octanoat, 1,4-Butylenglycyl-1-decanoat-4-decanoat, Ethylenglycyl-1-decanoat-2-hexanoat, 1-ol-2,3-Butylenglycyl-1-(2-ethyl-nonanoat)-2-hexanoat, Glyceryl-2-(8,11,14-eicosatrienoat), Derivaten und Salzen davon.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Niacinamid, dessen Salz und dessen Derivat aus der Gruppe bestehend aus Niacinamid, Thioniacinamid, 6-amino-Niacinamid, N²-Methylniacynamid, N²-Ethylniacinamid, 6-Methoxy-Niacinamid und deren Salze ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettsäureester racemisches, enantiomerisch angereichertes oder enantiomeren reines 1-Glyceryl-Monocaprylat ist, und worin das Niacinamid, Salz oder ein Derivat davon Niacinamid ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend einen oder mehrere Hilfsstoff(e) oder Träger für die Formulierung eines Arzneimittels, eines Nahrungsergänzungsmittels oder eines kosmetischen Produkts.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, ferner umfassend ein oder mehrere therapeutisch aktives/aktive Mittel.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 12 oder 13, die für orale, topische, transdermale oder parenterale Verabreichung formuliert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, die für topische Verabreichung formuliert ist.
Anwendung einer Zusammensetzung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, als ein Nahrungsergänzungsmittel.
Anwendung einer Zusammensetzung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 und 14 bis 15 definiert, als ein kosmetisches Produkt.
Anwendung einer Zusammensetzung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 und 15 definiert, zur kosmetischen Behandlung von Zuständen, die aus der Gruppe bestehend aus Akne, zu Akne neigender Haut, irritierter Haut, trockender Haut, Hautrötung, schuppiger Haut, abblätternder Haut und Sonnenbrand ausgewählt ist.
Anwendung einer Zusammensetzung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zur Herstellung eines Antipilzmittels und/oder eines antimikrobiellen Mittels.
Anwendung einer Zusammensetzung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, für die Herstellung eines Antiseptikums, Desinfektionsmedikaments, bakteriostatischen Medikaments und eines bakteriziden Medikaments.
Anwendung nach irgendeinem der Ansprüche 19 oder 20 für die Hemmung des Wachstums von candida albicans, epidermophyton floccosum, trichophyton rubrum, microsporum canis, staphylococcus aureus oder streptococcus faecalis.
Anwendung einer Kombination eines Fettsäure-Monoesters oder -Di-Esters der Formel I und Niacinamids, eines Salzes oder eines Derivats davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen oder Krankheiten, die mit viralen Infektionen in einem Säugetier verbunden sind, worin die Formel I, n, R¹, R², R', R''', M und das Niacinamidderivat wie in Anspruch 1 definiert sind.
Anwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung von Infektion mit Virus oder einer Krankheit, die mit Infektion mit Virus verbunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herpesviren, Adenoviren, Papovaviren, Parvoviren, Picornaviren, Reoviren, Togaviren, Bunyaviren, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Rhabdoviren, Retroviren, Arenaviren, Poxviren, Hepadnaviren, Callciviren, Flaviviren, Coronaviren, Filoviren und Orthomyxoviren.
Anwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung von Infektion mit Virus oder einer Krankheit, die mit Infektion mit Virus verbunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rhinovirus, Influenzavirus, Hepatitisvirus, Herpesvirus und Cytomegalovirus.
Anwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung einer Krankheit, die mit Infektion mit Virus verbunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus üblicher Erkältung, Influenza, viraler Pharyngitis, viraler Pneumonie und viraler Hepatitis.
Anwendung einer Kombination eines Fettsäure-Monoesters oder -Di-Esters der Formel I und Niacinamids, eines Salzes oder eines Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bakterieller Infektionen oder Krankheiten, die mit bakteriellen Infektionen in einem Säugetier verbunden sind, worin die Formel I, n, R¹, R², R', R''', M und das Niacinamidderivat wie in Anspruch 1 definiert sind.
Anwendung nach Anspruch 26 zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung von Infektion mit grampositiven Bakterien oder einer Krankheit, die mit Infektion mit grampositiven Bakterien verbunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bacillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans und Streptococcus pneumoniae.
Anwendung nach Anspruch 26 zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung von Infektion mit grampositiven Bakterien oder einer Krankheit, die mit Infektion mit gramnegativen oder anaeroben Bakterien verbunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes und Helicobacter pylori.
Anwendung einer Kombination eines Fettsäure-Monoesters oder -Di-Esters der Formel I und Niacinamids, eines Salzes oder eines Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen oder Krankheiten, die mit Pilzinfektionen in einem Säugetier verbunden sind, worin die Formel I, n, R¹, R², R', R''', M und das Niacinamidderivat wie in Anspruch 1 definiert sind.
Anwendung nach Anspruch 29 zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung von Infektion mit Pilzen oder einer Krankheit, die mit Infektion mit Pilzen verbunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans und Saccharomyces cerevisiae.
Anwendung einer Kombination eines Fettsäure-Monoesters oder Di-Esters der Formel I und Niacinamids, eines Salzes oder eines Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder Erkrankung, die mit Hypersensitivität und/oder inflammatorischen Reaktionen verbunden ist, worin die Formel I, n, R¹, R², R', R''', M und das Niacinamidderivat wie in Anspruch 1 definiert sind.
Anwendung nach Anspruch 31, worin die Krankheit und Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus Hypersensitivität-Hautkrankheit, Pruritus, Urticaria, atopischem Ekzem, Kontaktdermatitis, seborroischem Dermatitis, Akne, Rosacea, Alopecia, Vitiligo, Psoriasis, IgE-vermittelnden allergischen Reaktionen, Asthma, allergischer Rhinitis, Anaphylaxis, autoimmuner Krankheit, chronischer Inflammatorischer Krankheit, Crohns Krankheit, ulcerative Colitis, rheumatoide Arthritis, Gicht, Osteoarthritis, mit Schmerzen verbundene Entzündung und mit Krebs verbundene Entzündung.
Anwendung nach irgendeinem der Patentansprüche 22 bis 32, worin das Medikament eine Zusammensetzung umfasst, wie sie in irgendeinem der Patentansprüche 1 bis 15 definiert ist.
Anwendung nach irgendeinem der Ansprüche 22 bis 33, worin sich i) der Fettsäure-Monoester oder der Di-Ester der Formel I und ii) das Niacinamid, dessen Salz oder dessen Derivat zusammen in einer einzigen Formulierung oder jeweils in getrennten Formulierungen befinden.
Anwendung nach irgendeinem der Ansprüche 22 bis 34, worin der Fettsäure-Monoester oder Di-Ester der Formel I und das Niacinamid, dessen Salz oder dessen Derivat durch orale, topische, transdermale, parenterale Verabreichung oder Kombinationen davon verabreicht werden.