DE60226051T2

DE60226051T2 - Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren

Info

Publication number: DE60226051T2
Application number: DE60226051T
Authority: DE
Inventors: Gian Luca Plymouth ARALDI; Yihua Westwood LIAO; Adulla P. Walpole REDDY; Zhong Wayland ZHAO
Original assignee: Laboratoires Serono SA
Current assignee: Merck Serono SA
Priority date: 2001-10-23
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2022-10-24
Also published as: CA2463102C; WO2003035064A1; JP2005509632A; US7863312B2; IL161581A; ES2305310T3; ATE391503T1; US20040254233A1; EP1439837B1; AU2002340282B2; DE60226051D1; EP1439837A1; US20080234346A1; CA2463102A1; US7410991B2; IL161581A0; JP4550417B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft substituierte Pyrazolidinonverbindungen und Behandlungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen eine oder mehrere derartige Verbindung(en) eingesetzt werden oder die eine oder mehrere derartige Verbindung(en) umfassen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind verwendbar für eine Vielzahl von Therapien, einschließlich der Behandlung von Frühwehen, Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, Infertilität oder Fertilitätsstörung, unerwünschte Blutgerinnung, Präeklampsie oder Eklampsie, einer eosinophilen Störung, sexueller Dysfunktion, Osteoporose und anderen destruktiven Knochenkrankheiten oder -störungen und weiterer Krankheiten und Störungen, die mit den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert sind.
2. Hintergrund
Bestimmte Prostanoid-Rezeptoren und Modulatoren von diesen Rezeptoren sind beschrieben worden. Siehe allgemein Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications (Plenum Press, New York); Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling 14: 83–87 (1996); The British Journal of Pharmacology, 112: 735–740 (1994); PCT-Anmeldungen WO 96/06822 , WO 97/00863 , WO 97/00864 und WO 96/03380 ; EP 752421 ; US-Patente 6 211 197 , 4 211 876 und 3 873 566 ; GB 1428431 und Benett et al., J. Med. Chem., 19(5): 715–717 (1976).
Es wird beschrieben, dass die physiologische Wirkung von Prostaglandin E2 (PGE2) durch eine Wechselwirkung mit dem/den Prostaglandin E-Rezeptor(en) vermittelt wird. Vier Subtypen des Prostaglandin EP-Rezeptors sind identifiziert worden: EP1, EP2, EP3 und EP4. Der Prostaglandin EP2-Rezeptor ist einschließlich seiner Klonierung beschrieben worden. Siehe die US-Patente 5 605 814 und 5 759 789 . Es ist beschrieben worden, dass die Bindung von PGE2 an das EP2-Rezeptorprotein in einer Erhöhung der cAMP-Spiegel resultiert, was eine Relaxation glatter Muskeln bewirken kann. Siehe US-Patent 5 605 814 . Die Bindung von PGE2 an den EP4-Rezeptor bewirkt ebenso Erhöhungen der cAMP-Spiegel, die zu einer Relaxation glatter Muskeln führen.
Es ist beschrieben worden, dass die genetische Deletion des EP2-Rezeptors auf eine Schlüsselrolle bei der normalen weiblichen Fertilität und bei der Kontrolle des Blutdrucks hinweist. Siehe Journal of Clinical Investigation, 103(ii): 1539–1545 (1999).
Es wäre wünschenswert, über neue Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Krankheiten und Störungen, die mit den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert sind, zu verfügen. Es wäre ebenso wünschenswert, über neue Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten und Störungen, die mit einer unzweckdienlichen Aktivierung der EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert sind, zu verfügen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die bezeichneten Erfinder haben nun substituierte Verbindungen vom Pyrazolidinon-Typ gefunden, die für eine Vielzahl von Therapien verwendbar sind, einschließlich der Linderung, Prävention und/oder Behandlung von Frühwehen, Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, sexueller Dysfunktion, Osteoporose und anderen destruktiven Knochenkrankhei ten oder -störungen, Entzündung und weiteren Krankheiten und Störungen, die mit den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert sind.
Die Verbindungen der Erfindung weisen vollständig substituierte Stickstoffatome im Pyrazolidinonring auf, mit einem oder zwei optionalen Nicht-Wasserstoff-Substituenten an anderen Ringpositionen (d. h., Kernkohlenstoff-Positionen).
Die Verbindungen der Erfindung weisen die folgende Formel VI auf:
worin M COX ist, wobei X OR' ist und R' H ist;
D (CH₂)_n'' ist, wobei n'' 2 ist;
Q (CH₂)_n''' ist, wobei n''' 0 oder 1 ist;
R⁵ H oder gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl ist;
R⁶ gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH₂)₂ ist; Q -(CH₂)_n''' ist, worin n''' eine ganze Zahl von 0–1 ist; R⁵ H oder gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise H, Methyl oder Ethyl, ist; R⁶ gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Butyl, Pentyl, n-Isobutyl, 1-Methylpropyl, gegebenenfalls substi tuiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Cyclobutyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, gegebenenfalls anneliert, vorzugsweise nicht-anneliert, ist.
Weitere, stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen jene, die in Formel VI definiert sind, worin M, n'' wie oben definiert sind; n''' 1 ist; R⁵ H oder gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl ist; R⁶ gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Butyl, Pentyl, n-Isobutyl, 1-Methylpropyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Cyclobutyl-C₁-C₆-Alkyl, ist.
Eine weitere, stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfasst jene, die in Formel VI definiert sind, worin M, n'' wie oben definiert sind; n''' 0 ist; R⁵ H ist; R⁶ -CHR⁷-W, worin R⁷ H ist, oder C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise H oder Methyl, am bevorzugtesten H, ist; W gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung weisen eine gute Bindungsaktivität in Standard-Bindungsassays für den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptor auf. Derartige Assays sind in den Beispielen 31 und 33, die folgen, definiert.
Wie oben diskutiert, sind die Verbindungen der Erfindung verwendbar zur Behandlung von Krankheiten und Störungen, die mit Prostaglandin, insbesondere dem Prostaglandin E2, assoziiert sind. Therapieverfahren der Erfindung umfassen im Allgemeinen das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindung(en), wie sie hierin offenbart sind, an einen Säuger, der dessen bedarf.
1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen der Erfindung sind insbesondere verwendbar zur Behandlung eines Säugers, der an Frühwehen, Dysmenorrhoe, Asthma und anderen Zuständen, die durch Bronchodilatation behandelt werden, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz bzw. kongestiver Herzerkrankung, Gewebe- oder Organtransplantatabstoßung, unerwünschter Blutgerinnung und anderen unerwünschten Thrombozyten-Aktivitäten, Präeklampsie und/oder Eklampsie und Eosinophilen-bedingten Störungen leidet oder dafür anfällig ist (prophylaktische Therapie). 1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen der Erfindung sind ebenso verwendbar, um einen Säuger zu behandeln, der an Infertilität leidet oder im Verdacht steht, daran zu leiden, insbesondere Frauen, die an Infertilität leiden. 1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen der Erfindung können besonders günstig sein für die Behandlung von weiblichen Säugern, die an einer Ovulationsstörung leiden. Darüber hinaus können 1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen der Erfindung Frauen verabreicht werden, die sich Fruchtbarkeitsbehandlungen, wie z. B. in vitro-Fertilisation oder Implantationsverfahrensweisen, z. B. zum Stimulieren der Follikelentwicklung und -reifung, unterziehen. Substituierte Pyrazolidinonverbindungen der Erfindung können auch Anwendung finden als ein Medienzusatz für die in vitro-Reifung von Follikeln, Oozyten und/oder Präimplantationsembryonen im Hinblick auf eine verbesserte Wirksamkeit von IVF-Behandlungsprotokollen. Verbindungen der Erfindung sind auch verwendbar zum Behandeln von sexueller Dysfunktion, einschließlich männlicher erektiler Dysfunktion, assoziierter fibrotischer Erkrankung und weiblicher Störung der sexuellen Vigilanz ("female sexual arousal disorder").
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Behandlung von unerwünschtem Knochenverlust bzw. unerwünschtem Knochenschwund (z. B. Osteoporose, insbesondere bei Frauen) oder werden ansonsten die Knochenbildung fördern und (verwendbar sein zur) Behandlung von anderen Knochenkrankheiten, wie z. B. Morbus Paget, zur Heilung oder zum Ersatz von Knochentransplantaten und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Behandlung von inflammatorischen und/oder Autoimmunkrankheiten, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung darauf, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, inflammatorischer Darmerkrankung und Colitis ulcerosa.
Verbindungen der Erfindung sind ebenso verwendbar zur Behandlung eines Subjekts bzw. einer Person, das/die an einer renalen Dysfunktion leidet oder dafür anfällig ist, einschließlich einem Säuger, der an akutem oder chronischem Nierenversagen, Glomerulonephritis oder Urämie leidet oder dafür anfällig ist.
Verbindungen der Erfindung sind ebenso verwendbar für Behandlung eines Subjekts, das an einer Immunstörung, einschließlich einer Immundefizienzerkrankung oder -störung, einschließlich einer Störung, die mit einer Virusinfektion, insbesondere einer Retrovirusinfektion, wie z. B. einer HIV-Infektion, assoziiert ist, leidet oder dafür anfällig ist. Von derartigen Therapien wird insbesondere ein Mensch, der an AIDS leidet oder dafür anfällig ist, profitieren.
Verbindungen der Erfindung werden weiterhin verwendbar sein, um einen erhöhten intraokularen Druck eines Subjekts zu verringern, z. B. durch die Relaxation des vorkontrahierten isolierten Ziliarmuskels; insbesondere ein Säuger, wie z. B. ein Mensch, der an Glaukom oder einer anderen Störung, die mit erhöhtem intraokularen Druck assoziiert ist, leidet oder dafür empfänglich ist. Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Behandlung eines Säugers, insbesondere eines Menschen, der an trockenem Auge leidet oder dafür anfällig ist.
Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Förderung des Schlafes bei einem Subjekt, z. B. um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, der an einer Schlafstörung, wie sie z. B. mit fortgeschrittenem Alter assoziiert sein kann, leidet oder dafür anfällig ist, wie z. B. einen Menschen von 65 Jahren oder älter, zu behandeln.
Verbindungen der Erfindung werden ferner verwendbar sein, um einen Säuger zu behandeln, der an Geschwüren bzw. Ulcera, insbesondere Magengeschwüren, leidet. Derartige Therapien können in Verbindung bei einem Patienten durchgeführt werden, der mit einem antiinflammatorischen Mittel, das Magengeschwüre fördern kann, behandelt wird.
Verbindungen der Erfindung können auch einem Säuger, insbesondere einen Menschen, verabreicht werden, der an einer Hautstörung bzw. Hautkrankheit, insbesondere trockener Haut (Ichthyose) oder Hautausschlag, leidet oder dafür anfällig ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer substituierten Pyrazolidinonverbindung der Formel VI zur Behandlung oder Prävention (einschließlich prophylaktische Behandlung) einer Krankheit oder eines Zustandes, wie sie hierin offenbart ist, bereit, einschließlich Frühwehen, Ovulationsinduktion, cervikaler Reifung, Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, Infertilität oder Fertilitätsstörung, unerwünschter Blutgerinnung, Präeklampsie oder Eklampsie, einer eosinophilen Störung, sexueller Dysfunktion, Osteoporose und anderer destruktiver Knochenkrankheit oder -störung, renaler Dysfunktion (akut und chronisch), Immundefizienzstörung oder -krankheit, trockenem Auge, Hautstörungen, wie Ichthyose, erhöhtem intraokularem Druck, wie z. B. mit Glaukom assoziiert, Schlafstörungen, Ulcera und anderen Krankheiten und Störungen, die mit den Prostaglandinen und Rezeptoren davon assoziiert sind.
In noch einem weiteren Aspekt (betrifft) die Erfindung die Verwendung einer substituierten Pyrazolidinonverbindung, einschließlich einer Verbindung der Formel VI, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention (einschließlich prophylaktischer Behandlung) einer Krankheit oder eines Zustandes, wie sie/er hierin offenbart ist, einschließlich Infertilität, Frühwehen, Asthma, Bluthochdruck, sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion, Osteoporose und anderen destruktiven Knochenkrankheiten oder -störungen, Entzündung und anderen Krankheiten und Störungen, die mit dem Prostaglandin EP2-Rezeptor assoziiert sind.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere substituierte Pyrazolidinonverbindung(en) der Erfindung und einen geeigneten Träger für die Zusammensetzungen umfassen. Andere Aspekte der Erfindung sind im Untenstehenden offenbart.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Man hat nun entdeckt, dass substituierte Pyrazolidinonverbindungen, einschließlich Verbindungen der obenstehenden Formel VI, verwendbar sind zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, insbesondere Krankheiten und Störungen, die mit Prostaglandin, insbesondere dem Prostaglandin E2-Rezeptor, assoziiert sind, wie z. B. durch Inhibieren der Prostanoid-induzierten Kontraktion glatter Muskeln.
Geeignete Alkyl-Substituentengruppen von Verbindungen der Erfindung (wobei Verbindungen der Formel VI, wie z. B. die Formeln, die oben definiert sind, eingeschlossen sind) weisen typischerweise von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Alkyl, sofern ansonsten nicht modifiziert, sowohl auf cyclische als auch auf acyclische Gruppen, obgleich natürlich cyclische Gruppen wenigstens drei Kohlenstoff-Ringmitglieder umfassen werden. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen von Verbindungen der Erfindung weisen eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und typischerweise von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl, wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich sowohl auf cyclische als auch acyclische Gruppen, obgleich geradkettige oder verzweigte acyclische Gruppen allgemein stärker bevorzugt sind. Bevorzugte Alkoxygruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen Gruppen, die eine oder mehr Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugte Alkylthiogruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen die Gruppen, die eine oder mehrere Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter von 1 bis 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen die Gruppen, die eine oder mehrere Sulfoxidgruppen (SO-Gruppen) und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen die Gruppen, die eine oder mehrere Sulfonylgruppen (SO₂-Gruppen) und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Bevorzugte Alkylaminogruppen umfassen die Gruppen, die eine oder mehrere primäre, sekundäre und/oder tertiäre Amingruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Sekundäre und tertiäre Amingruppen sind allgemein stärker bevorzugt als primäre Amingruppierungen. Geeignete heteroaromatische Gruppen von Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und umfassen z. B. Cumarinyl, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol. Geeignete heteroalicyclische Gruppen von Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und umfassen z. B. Tetrahydrofuranyl-, Thienyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen. Geeignete carbocyclische Arylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige und mehrringige Verbindungen, einschließlich mehrringiger Verbindungen, die getrennte und/oder annelierte Arylgruppen enthalten. Typische carbocyclische Arylgruppen von Verbindungen der Erfindung enthalten 1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome. Besonders bevorzugte carbocyclische Arylgruppen umfassen Phenyl; Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl; Anthracyl und Acenaphthyl. Substituierte carbocyclische Gruppen sind besonders geeignet, und zwar einschließlich substituiertem Phenyl, wie z. B. 2-substituiertem Phenyl, 3-substituiertem Phenyl, 4-substituiertem Phenyl, 2,3-substituiertem Phenyl, 2,4-substiuiertem Phenyl und 2,4-substituiertem Phenyl; und substituiertes Naphthyl, einschließlich Naphthyl, das an den Positionen 5, 6 und/oder 7 substituiert ist.
Geeignete Aralkylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige und mehrringige Verbindungen, einschließlich mehrringiger Verbindungen, die getrennte und/oder annelierte Arylgruppen enthalten. Typische Aral kylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome. Bevorzugte Aralkylgruppen umfassen Benzyl und Methylennaphthyl (-CH₂-Naphthyl) und weitere carbocyclische Aralkylgruppen, wie oben diskutiert.
Geeignete Heteroaralkylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige und mehrringige Verbindungen, einschließlich mehrringiger Verbindungen, die getrennte und/oder annelierte heteroaromatische Gruppen enthalten, wobei derartige Gruppen an einer Alkylverknüpfung bzw. -bindung substituiert sind ("substituted onto an alkyl linkage"). Bevorzugter enthält eine Heteroaralkylgruppe eine heteroaromatische Gruppe, die 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und von 1 bis 3 Heteroatome (N, O oder S) aufweist, substituiert an einer Alkylverknüpfung. Geeignete heteroaromatische Gruppen, substituiert an eine Alkylverknüpfung, umfassen z. B. Cumarinyl, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol.
Geeignete heteroalicyclische Alkylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige und mehrringige Verbindungen, wobei derartige Gruppen an einer Alkylverknüpfung substituiert sind. Bevorzugter enthält eine heteroalicyclische Alkylgruppe wenigstens einen Ring, der 3 bis 8 Ringglieder aufweist, von 1 bis 3 Heteroatome (N, O oder S), substituiert an einer Alkylverknüpfung. Geeignete heteroalicyclische Gruppen, substituiert an einer Alkylverknüpfung, umfassen z. B. Tetrahydrofuranyl-, Thienyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen.
Wie oben diskutiert, sind die Gruppen R¹, R^1', R², R^2', R³, R⁴, E, G, M, Q, U und V gegebenenfalls substituiert. Eine "substituierte" Gruppe R¹, R^1', R², R^2', R³, R⁴, E, G, M, Q, U und V oder ein anderer Substituent kann durch andere als Wasserstoff an einer oder mehreren verfügbaren Positionen, typischerweise 1 bis 3 oder 4 Positionen, mit einer oder mehreren geeigneten Gruppen, wie die, die hierin offenbart sind, substituiert sein. Geeignete Gruppen, die an einer "substituierten" Gruppe R¹, R^1', R², R^2', R³ und R⁴ oder an einem anderen Substituenten vorhanden sein können, umfassen z. B.: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl, wie eine C_1-6-Alkanoylgruppe, wie Acyl und dergleichen; Carboxamido; Alkylgruppen, einschließlich der Gruppen, die 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Alkenyl- und Alkinylgruppen, einschließlich Gruppen, die eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Alkoxygruppen, einschließlich jener, die eine oder mehrere Sauerstoffverknüpfungen bzw. -bindungen ("oxygen linkages") und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Aryloxy, wie Phenoxy; Alkylthiogruppen, einschließlich der Gruppierungen, die eine oder mehrere Thioetherverknüpfungen bzw. -bindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Alkylsulfinylgruppen, einschließlich der Gruppierungen, die eine oder mehr Sulfinylverknüpfungen bzw. -bindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Alkylsulfonylgruppen, einschließlich der Gruppierungen, die eine oder mehrere Sulfonylverknüpfungen bzw. -bindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Aminoalkylgruppen, wie Gruppen, die ein oder mehrere N-Atome und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; carbocyclisches Aryl, das 6 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist; Aralkyl, das 1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff- Ringatome aufweist, wobei Benzyl eine bevorzugte Gruppe ist; Aralkoxy, das 1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome aufweist, wobei O-Benzyl eine bevorzugte Gruppe ist; oder eine heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe, die 1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe mit 3 bis etwa 8 Gliedern pro Ring und einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen aufweist, z. B. Cumarinyl, Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinon und Pyrrolidinyl.
Bevorzugte Substituenten der Gruppen R¹, R², R^1' und R^2' und Ringsubstituenten von carbocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen: Hydroxy; Halogen (F, Cl, Br und I), Hydroxyl; Azido; Nitro; gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, und verzweigte Gruppen, wie Isopropyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, und einschließlich halogeniertem Alkyl, insbesondere Fluoralkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy, und einschließlich halogeniertem Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Alkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio und Ethylthio; gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl (-S(O)CH₃) und Ethylsulfinyl (-S(O)CH₂CH₃); gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl (-S(O)₂CH₃) und Ethylsulfonyl (-S(O)₂CH₂CH₃); und gegebenenfalls substituiertes Arylalkoxy, wie Benzyloxy (C₆H₅CH₂O-); Carboxy (-COOH) und Alkanoyl, wie Alkanoyl mit einer oder mehreren Ketogruppen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, wie Formyl (-C(=O)H), Acetyl, und dergleichen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH₂)₂ ist; Q -(CH₂)_n''' ist, wobei n''' 0 oder 1 ist; R⁵ H, gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise H oder Methyl oder Ethyl ist; R⁶ gegebenenfalls verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Butyl, Pentyl, n-Isobutyl, 1-Methylpropyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise substituiertes Cyclobutyl-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise gegebenenfalls anneliertes Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl ist.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH₂)₂ ist; Q -(CH₂)_n''' ist, wobei n''' 1 ist; R⁵ H oder C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise H, Methyl oder Ethyl ist; und R⁶ C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Butyl, Pentyl oder 1-Methylpropyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise 1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl oder 1-Ethylcyclobutyl ist.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH₂)₂ ist; Q -(CH₂)_n''' ist, wobei n''' 0 ist; R⁵ H ist; R⁶ -CHR⁷-W ist, wobei R⁷ H oder Methyl, vorzugsweise H, ist; W gegebenenfalls anneliertes Aryl, vorzugsweise gegebenenfalls anneliertes Phenyl, vorzugsweise nicht-anneliertes Phenyl, vorzugsweise nicht-substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl-C₁-C₆-Alkyl (substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Oxotrifluormethyl), wie -CH(CH₃)Phe, 3-Chlorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 3-Iodbenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie 5-Methyl-(1,3)benzodioxol, ist.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH₂)₂ ist; Q -(CH₂)_n''' ist, wobei n''' 0 ist; R⁵ H ist; R⁶ -CHR⁷-W ist, wobei R⁷ H ist; W Phenyl, substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist.
Es ist zu verstehen, dass die oben beschriebenen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Aminoalkyl-Substituentengruppen Gruppen umfassen, bei denen ein Heteroatom direkt an ein Ringsystem gebunden ist, wie z. B. eine carbocyclische Arylgruppe oder eine heteroaromatische Gruppe oder eine heteroalicyclische Gruppe, einschließlich einer Pyrazolidinongruppe, sowie Gruppen, bei denen ein Heteroatom der Gruppe durch eine Alkylenverknüpfung ("alkylene linkage"), z. B. von 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, von einem derartigen Ringsystem beabstandet ist.
Der Begriff "C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf monovalente verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Hexyl, und dergleichen.
Der Begriff "C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf C₁-C₆-Alkylgruppen, wie sie oben definiert sind, die gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen. Beispiele umfassen Ethylcyclobutyl, Cyclopropylmethylcyclobutyl und dergleichen.
Der Begriff "C₃-C₆-Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf aromatische carbocyclische Gruppen von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen Ring (z. B. Phenyl) oder mehrere kondensierte Ringe (z. B. Naphthyl) aufweisen. Beispiele umfassen Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl-C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf C₁-C₆-Alkylgruppen, wie sie oben definiert sind, die einen Aryl-Substituenten, wie er oben definiert ist, aufweisen. Beispiele umfassen Benzyl.
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische heteroaromatische oder auf eine bicyclische oder tricyclische annelierte heteroaromatische Gruppe, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus S, N und O ausgewählt ist. Spezielle Beispiele für heteroaromatische Gruppen umfassen gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
Der Begriff "Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf C₁-C₆-Alkylgruppen mit einem Heteroaryl-Substituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und dergleichen.
Der Begriff "Heteroalkyl" schließt, wie er hierin verwendet wird, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl ein. Der Begriff "Heteroalkenyl", wie er hierin verwendet wird, schließt solche Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen ein, die ferner eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, typischerweise eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, einschließen. Der Begriff "Heteroalkinyl", wie er hierin verwendet wird, schließt solche Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen ein, die ferner eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, typischerweise eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, einschließen.
Der Begriff "sauerer Substituent" wird für einen Substituenten verwendet, der ein azides Wasserstoffatom umfasst, was im Kontext der Erfindung eine Gruppe meint, die ein Wasserstoffatom aufweist, das durch eine Base unter Bereitstellung eines Anions oder des korrespondierenden Salzes oder Solvats entfernt werden kann. Die allgemeinen Prinzipien der Azidität und Basizität bzw. Alkalinität von organischen Materialien sind wohlverstanden und sollen als den sauren Substituenten definierend verstanden werden. Sie werden hier nicht im Detail dargestellt werden. Jedoch ist eine Darstellung zu finden in Streitwieser, A. und Heathcock, C. H., "Introduction to Organic Chemistry, Second Edition" (Macmillan, New York, 1981), Seiten 60–64. Allgemein weisen saure Gruppen der Erfindung pK-Werte auf, die kleiner als der von Wasser sind, üblicherweise geringer als pK = 10, typischerweise kleiner als pK = 8 und häufig kleiner als pK = 6. Sie werden aus den Säuren von Kohlenstoff, Schwefel, Phosphor und Stickstoff gewählt, typischerweise den Carbon-, Schwefel-, Sulfon-, Sulfin-, Phosphor- und Phosphonsäuren. Beispiele für saure Substituenten sind -CO₂H, -OSO₃H, -SO₃H, -SO₂H, -OPO₃H₂ und -PO₃H₂.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen die im Folgenden dargestellten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen:
4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Iodphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Bromphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[(4R)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
und pharmazeutisch verträgliche Salzen davon.
Verbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden. Geeignete Syntheseverfahrensweisen sind in den folgenden erläuternden Schemata 1, 2 und 3 beispielhaft dargestellt. Es ist einzusehen, dass die in den folgenden Schemata dargestellten Verbindungen lediglich beispielhaft sind und dass eine Vielzahl von anderen Verbindungen auf eine ähnliche Weise, wie sie unten beschrieben ist, eingesetzt werden kann. Zusätzlich können, obgleich die Schemata 1, 2 und 3 in einigen Fällen bestimmte bevorzugte Reaktionsbedingungen detailliert angeben, andere Bedingungen und Reagenzien in zweckdienlicher Weise eingesetzt werden.
Im Schema 1 ist V H und hat U zweckdienlicherweise die gleiche Bedeutung wie dieser Substituent, wie er oben für die Formel V definiert ist, oder steht für R⁶ aus Formel VI. In den Schemata 2 und 3 haben die Substituenten V und U zweckdienlicherweise die gleiche Bedeutung wie die Substituenten, die oben für Formel V definiert sind, oder sie stehen für R⁵ bzw. R⁶ aus Formel VI.
Im untenstehenden Schema 1 wird das geschützte Hydrazin mit einem aktivierten Aralkyl in Gegenwart einer Base umgesetzt, um das substituierte Hydrazin-Reagens bereitzustellen, das bei Behandlung mit einem Reagens, wie 3-Halogenpropionylchlorid, in Gegenwart einer Base zu einer Pyrazolidinonverbindung cyclisiert werden kann.
Andere Substitutionen für den Stickstoff in der Position 1 des Kerns (d. h., die Hinzufügung von Gruppen R¹ oder R^1', wie diese Gruppen in der obigen Formel spezifiziert sind) können leicht unter Verwendung von geeigneten Reagenzien bewerkstelligt werden, die eine nucleophile Substitution durchlaufen, wie z. B. ein Alkyl-Reagens, das eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. Halogen, substituiertes Sulfonyl (z. B. Mesyl oder Tosyl) und dergleichen, hat.
Eine weitere Substitution der Stickstoffatome im Kern (insbesondere die Gruppen R² und R^2', wie die Gruppen in den obigen Formeln spezifiziert sind) kann bei geeigneter Behandlung des so gebildeten Pyrazolidinons, z. B. wie in Schema 1 gezeigt, durch saure Entfernung der Stickstoffschutzgruppe (BOC), gefolgt von einer Umsetzung mit einem Michael-Reagens und der Reduktion des Ketons zu einem bevorzugten Hydroxyalkyl-Substituenten, bewerkstelligt werden. Andere Reagenzien können eingesetzt werden, um andere Substituenten dieser Stickstoffatome des Kerns bereitzustellen, z. B. andere α,β-ungesättigte Reagenzien, wie α,β-ungesättigte Sulfinyle, Sulfonyle, Nitrile und derglei chen, die anschließend nach Wunsch weiter funktionalisiert werden können.
Schema 1
Das untenstehende Schema 2 stellt einen alternativen Weg für Verbindungen der Erfindung dar, der die Umsetzung des substituierten Propargylhalogenid-Reagenses mit einem Pyrazolidinon-Reagens, das ein sekundäres Kern-Stickstoffatom hat, umfasst. Das Propargylhalogenid kann auf dieses Ring-Stickstoffatom in Gegenwart einer Base gepfropft werden, und die substituierte acetylenische Gruppe kann weiter nach Wunsch funktionalisiert werden, z. B. kann sie zu einer Alkenylen- oder Alkylenverknüpfung hydriert werden.
Schema 2
Das untenstehende Schema 3 stellt noch weitere Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Erfindung dar, welche die Addition eines Allylhalogenids an ein sekundäres Kern-Stickstoffatom eines Pyrazolidinons, das hergestellt werden kann, wie es allgemein im obigen Schema 1 beschrieben ist, umfassen. Die ungesättigte Verknüpfung kann weiter funktionalisiert werden, wie es im untenstehenden Schema 3 dargestellt ist.
Schema 3
Weitere bevorzugte Synthesen für Verbindungen der Erfindung sind in den Beispielen, die folgen, im Detail dargestellt.
Wie oben diskutiert, weisen bevorzugte Verbindungen der Erfindung gute Aktivität in Standard-in vitro-Bindungsassays hinsichtlich des EP2- und/oder EP4-Rezeptors auf. Bezugnahmen hierin auf "Standard-Bindungsassays hinsichtlich des EP2- und EP4-Rezeptors" sollen sich auf das Protokoll, wie es in Beispiel 31 und Beispiel 32, die folgen, definiert ist, beziehen. Allgemein bevorzugte Verbindungen der Erfindung weisen eine Ki (μM) von etwa 100 oder weniger, bevorzugter etwa 50 oder weniger, noch bevorzugter eine Ki (μM) von etwa 10 oder 20 oder weniger, noch bevorzugter eine Ki (μM) von etwa 5 oder weniger in derartigen definierten Standard-Bindungsassays für den EP2- und EP4-Rezeptor, wie durch Beispiel 31 und Beispiel 32, die folgen, beispielhaft dargelegt, auf.
Wie oben angegeben, können die vorliegenden Verbindungen in Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Prostaglandin-vermittelten oder Prostaglandin-assoziierten Krankheiten oder Störungen verwendet werden.
Bevorzugte therapeutische Verfahren umfassen das Inhibieren von unerwünschter Kontraktion glatter Muskeln, einschließlich unerwünschter Prostanoid-induzierter Kontraktion glatter Muskeln. Die Verfahren der Erfindung umfassen die Behandlung eines Patienten bzw. einer Patientin, der/die an Dysmenorrhoe, Frühwehen, Asthma oder anderen Zuständen, die durch Bronchodilatation gelindert werden können, Entzündung, Bluthochdruck, unerwünschter Blutgerinnung (z. B. um Thrombosen zu verringern oder zu verhindern) oder anderen unerwünschten Thrombozytenaktivitäten, Präeklampsie und/oder Eklampsie und durch Eosinophile-bedingte Störungen (eosinophile Störungen) leidet oder dafür anfällig ist.
Die Behandlung und/oder Prävention von unerwünschter Blutgerinnung kann die Behandlung und Prophylaxe von Venenthrombose und Lungenembolie, arterieller Thrombose, z. B. Myokardischämie, Myokardinfarkt, instabiler Angina, Schlaganfall, der mit Thrombose assoziiert ist, und Thrombose von peripheren Arterien umfassen. Verbindungen der Erfindung können auch verwendbar sein zur Antikoagulation unter Einbeziehung künstlicher Organe, Herzklappen, medizinischer Implantate (z. B. eine innenliegende Vorrichtung, wie ein Katheter, ein Stent, usw.) und dergleichen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Verfahren zur Behandlung von Infertilität verwendet werden, die üblicherweise die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung an einen Säuger, insbesondere einen Primaten, wie einen Menschen, der an Infertilität leidet oder im Verdacht steht, daran zu leiden, umfassen. Siehe das Merck Manual, Bd. 2, Seiten 12–17 (16. Aufl.), bezüglich der Identifizierung von Patienten, die an Infertilität leiden oder im Verdacht stehen, daran zu leiden, wobei dies im Falle von Menschen eine nicht-erfolgende Empfängnis innerhalb eines Jahres mit ungeschütztem Verkehr umfassen kann.
Die Behandlungsverfahren können besonders günstig sein für weibliche Säuger, die an einer ovulatorischen Störung leiden. Zudem können die Verbindungen der Erfindung Frauen verabreicht werden, die sich unterstützten Fruchtbarkeitsbehandlungen, wie einer in vitro-Fertilisation, unterziehen, z. B. um die Follikelentwicklung und -reifung zu stimulieren, sowie bei Implantationsverfahrensweisen. Insbesondere können Behandlungsverfahren der Erfindung in Verbindung mit einer in vitro-Fertilisationstechnologie verwendet werden, um das Überleben und/oder die Befruchtung einer Säugereizelle unter IVF-Bedingungen zu verbessern.
Die Behandlungsverfahren können auch eingesetzt werden zur Kontrolle der zervikalen Reifung in der späten Schwangerschaft (z. B. wäre bei Menschen die späte Schwangerschaft das dritte Trimenum, insbesondere ab der 30. Woche).
Die therapeutischen Verfahren der Erfindung umfassen auch die Behandlung von Glaukom, die Inhibierung oder Prävention von Knochenverlust bzw. Knochenschwund, wie etwa zur Behandlung von Osteoporose und zur Förderung der Knochenbildung (z. B. zur Verwendung als Therapie bei einem Knochenbruch), und anderer Knochenkrankheiten, wie Morbus Paget.
Die Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein, um eine sexuelle Dysfunktion, einschließlich männlicher erektiler Dysfunktion, zu behandeln.
Die therapeutischen Verfahren der Erfindung umfassen allgemein die Verabreichung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung an ein Subjekt, einschließlich eines Säugers, wie z. B. ein Primat, insbesondere ein Mensch, der einer derartigen Behandlung bedarf.
Typische Kandidaten für eine Behandlung gemäß dem Verfahren der Erfindung sind Personen, die an einer der obigen Störungen oder Krankheiten leiden oder im Verdacht stehen, daran zu leiden, wie eine Frau, die anfällig ist für Frühwehen oder daran leidet, oder ein Subjekt, das an Dysmenorrhoe oder unerwünschtem Knochenverlust leidet oder dafür anfällig ist.
Die Behandlungsverfahren der Erfindung werden auch anwendbar sein zur Behandlung von anderen Säugern außer Menschen, insbesondere für tiermedizinische Anwendungen, wie die Behandlung von Pferden oder Tierbeständen, z. B. von Rindern, Schafen, Kühen, Ziegen, Schweinen und dergleichen, und von Haustieren, wie Hunden und Katzen. Die Verfahren der Erfindung zur Behandlung von Frühwehen werden für derartige tiermedizinische Anwendungen besonders nützlich sein. Die therapeutischen Verfahren der Erfindung werden auch zur Behandlung von Infertilität bei derartigen tiermedizinischen Anwendungen nützlich sein.
Bei Anwendungen in der Diagnose oder Forschung wird eine große Vielfalt von Säugern geeignete Subjekte darstellen, und zwar einschließlich Nagern (z. B. Mäuse, Ratten, Hamster), Kaninchen, Primaten und Schweinen, wie Inzuchtschweine, und dergleichen. Weiterhin werden bei in vitro-Anwendungen, wie z. B. bei in vitro-Anwendungen in der Diagnostik und Forschung, Körperflüssigkeiten (z. B. Blut, Plasma, Serum, zelluläre interstitielle Flüssigkeit, Speichel, Fäzes und Urin) und Zell- und Gewebeproben der obigen Subjekte verwendungsgeeignet sein.
Die Verbindungen der Erfindung können als eine "Cocktail"-Formulierung verabreicht werden, d. h., (als) koordinierte Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren anderen aktiven bzw. wirksamen Therapeutika, insbesondere einem oder mehreren anderen bekannten Fertilitätsmitteln. Z. B. kann eine Verbindung oder können mehrere Verbindungen der Erfindung koordiniert mit einem Regime aus einem schmerzlindernden Mittel, einem antiinflammatorischen Mittel oder einem Antikoagulans, abhängig von der Indikation, die behandelt wird, verabreicht werden. Geeignete Antikoagulantien für derartige koordinierte Wirkstofftherapien umfassen z. B. Warfarin, Heparin, Hirudin oder Hirulog oder einen Thrombozytenaggregationshemmer ("antiplatelet"), wie ReoPro.
Für Behandlung von Fertilitätsstörungen kann eine Verbindung oder können mehrere Verbindungen der Erfindung geeigneterweise koordiniert mit einem oder mehreren bekannten Fertilitätsmitteln, wie Follikel-stimulierendes Hormon und/oder luteinisierendes Hormon, wie Gonal-F, Metrodin HP oder Pergonal, zu simultaner, sequenzieller oder getrennter Verwendung verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können über eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden, wie z. B. oral oder mittels Injektion, z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion, oder topisch, wie z. B. transdermal, vaginal und dergleichen. Die Verbindungen der Erfindung können einem Subjekt geeigneterweise in der protonierten und wasserlöslichen Form, z. B. als ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. (als) Hydrochlorid, Sulfat, Hemisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Citrat, Maleat, Mesylat usw., verabreicht werden. Falls Die Verbindung eine saure Gruppe aufweist, z. B. eine Carboxygruppe, können Basenadditionssalze hergestellt werden. Listen von weiteren geeigneten Salzen können in Teil 5 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, gefunden werden.
Die Verbindungen der Erfindung können, entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Therapeutika, wie oben diskutiert, eingesetzt werden als eine pharmazeutische Zusammensetzung im Gemisch mit einem herkömmlichen Exzipiens, d. h., pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für eine orale, parenterale, enterale oder topische Anwendung geeignet sind, wobei sie nicht in schädlicher Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren und für den Empfänger nicht schädlich sind. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen, jedoch ohne Beschränkung darauf, Wasser, Salzlösungen, Alkohol, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfumöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Petrolether-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und nach Wunsch mit Hilfsstoffen, z. B. Schmier- bzw. Trennmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmoti schen Drucks, Puffern, Färbemitteln, Aromatisierungen und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die nicht in schädlicher Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren, gemischt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung umfassen eine Verbindung der Erfindung, abgepackt bzw. verpackt zusammen mit Anweisungen (in Schriftform) hinsichtlich der therapeutischen Verwendung der Verbindung zur Behandlung von z. B. Frühwehen, Dysmenorrhoe oder Asthma oder einer anderen Störung, wie sie hierin offenbart ist, z. B. einer Krankheit oder Störung, die assoziiert ist mit oder vermittelt wird durch die Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren.
Für eine orale Verabreichung können pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere substituierte Pyrazolidinonverbindungen der Erfindung enthalten, z. B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe, Elixiere und dergleichen, formuliert werden. Typischerweise geeignet sind Tabletten, Dragees oder Kapseln, die Talk und/oder Kohlenhydrat als Träger/Bindemittel oder dergleichen aufweisen, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Mais- bzw. Getreidestärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wobei ein gesüßtes Vehikel eingesetzt wird. Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung können formuliert werden, und zwar einschließlich jener, bei denen die aktive Komponente mit unterschiedlich degradierbaren Überzügen geschützt ist, z. B. mittels Mikroverkapselung, mehrfachen Überzügen usw.
Für die parenterale Anwendung, z. B. subkutan, intraperitoneal oder intramuskulär, sind Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Suppositorien, besonders geeignet. Ampullen sind zweckdienliche Einzeldosierungen.
Es wird eingesehen werden, dass die tatsächlich bevorzugten Mengen an aktiven Verbindungen, die bei einer gegebenen Therapie verwendet werden, gemäß der spezifischen Verbindung, die eingesetzt wird, den speziellen Zusammensetzungen, die formuliert werden, der Weise der Verabreichung, der speziellen Stelle der Verabreichung usw., variieren werden. Optimale Verabreichungsraten für ein gegebenes Protokoll der Verabreichung können von Fachleuten auf dem Gebiet leicht ermittelt werden, wobei herkömmliche Dosierungsbestimmungstests unter Berücksichtigung der vorstehenden Richtlinien durchgeführt werden. Siehe auch Remingtons's Pharmaceutical Sciences, supra. Im Allgemeinen wird eine geeignete wirksame Dosis von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung, insbesondere wenn die wirksamere(n) Verbindung(en) der Erfindung verwendet wird/werden, im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, stärker bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, liegen. Die gewünschte Dosis wird geeigneterweise einmal täglich verabreicht oder es werden mehrere Unterdosen, z. B. 2 bis 4 Unterdosen, mit zweckdienlichen Intervallen über den Tag hinweg oder (gemäß) einem anderen zweckdienlichen Plan verabreicht. Derartige Unterdosen können als Einzeldosierungsformen verabreicht werden, die z. B. von 0,05 bis 10 mg an Verbindung(en) der Erfindung pro Einzeldosierung enthalten.
Der gesamte Text aller hierin zitierten Dokumente ist hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BEISPIELE 1–30: Synthesen von Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1. Synthese von 4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure.
Intermediat 1.1: Methyl-4-(bromethyl)benzoat
Eine 2 M-Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (0,072 mol, 36 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-(Bromethyl)benzoesäure (15 g, 0,065 mol) in DCM (150 ml) und MeOH (36 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 2 h gerührt, anschließend wurde sie unter verringertem Druck konzentriert bzw. eingeengt, wodurch die Titelverbindung (15,8 g, 98%) als hellgelbes Öl bereitgestellt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.2 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (d, 2H), 8.0 (d, 2H).
Intermediat 1.2: tert.-Butyl-2-[2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)ethyl]hydrazincarboxylat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.1 (15,6 g, 0,065 mol) in Acetonitril (150 ml) wurden tert.-Butylcarbazat (8,6 g, 0,065 mol), NaHCO₃ (22,0 g, 0,26 mol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 24 h am Rückfluss erhitzt, anschließend wurde es unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml), Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/ Hexan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung (5,5 g, 30%) als weißen Feststoff bereitzustellen.
R_f 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
Intermediat 1.3: tert.-Butyl-2-[2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)ethyl]-3-oxopyrazolidin-1-carboxylat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.2 (1,7 g, 5,77 mmol) in DMF (30 ml) wurden K₂CO₃ (1,6 g, 11,5 mmol) und Chlorpropionylchlorid (0,55 ml, 5,77 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 18 h bei RT gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung (1,1 g, 55%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,4 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.5 (s, 9H), 2.4 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
Intermediat 1.4: Methyl-4-[2-(5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat.
Das Intermediat 1.3 (1,0 g, 0,0028 mol) wurde in DCM (5 ml) aufgenommen und mit TFA (5 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Öl wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ (50 ml), Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (0,61 g, 88%) als gelben Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H); MS (m/z) 249 (M+1).
Intermediat 1.5: Methyl-4-[2-(5-oxo-2-(3-oxooctyl)pyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat.
Zu einer Lösung des Intermediats 1.4 (0,46 g, 1,86 mmol) in iPrOH wurden Et₃N (1,3 ml, 9,3 mmol) und 1-Octen-3-on (0,83 ml, 5,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 h am Rückfluss gerührt, anschließend in vacuo konzentriert, und das rohe Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,50 g, 72%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,2 (EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.89 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30-2.60 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.4-3.9 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
Intermediat 1.6: Methyl-4-{2-[2-(3-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.5 (0,50 g, 1,34 mmol) in EtOH (6 ml) und Wasser (10 ml), abgekühlt auf –15°C, wurde CeCl₃ (0,33 g, 1,34 mmol), gefolgt von NaBH₄ (0,076 g, 2 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion bzw. der Reaktionsansatz mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert, um die rohe Verbindung (0,5 g, 98%), die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen. R_f 0,15 (EtOAc); MS (m/z) 377,4 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure (Beispiel 1), wurde anschließend wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von Intermediat 1.6 (200 mg, 0,53 mmol) in Wasser (2 ml), MeOH (6 ml) und THF (6 ml) wurde NaOH (64 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 8 h gerührt, anschließend wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels RP-HPLC wobei ACN/H₂O und 0,1% TFA verwendet wurden, gereinigt, um die gewünschte Verbindung (150 mg, 60%) als farbloses Öl bereitzustellen.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 0.91 (t, 3H), 1.15-1.75 (m, 10H), 2.2-2.8 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 6H), 3.6-3.8 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), MS (m/z) 362 (M+1).
Beispiel 2. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure. (Referenzbeispiel)
Intermediat 2.1: tert.-Butyl(dimethyl)-[(1-pentylprop-2-inyl)oxy]silan.
Zu einer Lösung von 1-Octin-3-ol (5,0 g, 0,039 mol) in DMF (50 ml) wurden tert.-Butyldimethylsilylchlorid (7,16 g, 0,0475 mol) und Imidazol (3,2 g, 0,0475 mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h gerührt, anschließend wurde sie mit Ether (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml), gesättigter NH₄Cl-Lösung (200 ml) und Sole (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (9,0 g, 95%) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 2.35 (s, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H).
Intermediat 2.2: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-in-1-ol.
Zu einer Lösung von Intermediat 2.1 (0,50 g, 2,08 mmol) in trockenem THF (15 ml), abgekühlt auf –70°C, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (1,36 ml, 2,18 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten bei –70°C gerührt, anschließend wurde Paraformaldehyd (0,16 g, 5,46 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 4 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (100 ml), Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,42 g, 75%) als farbloses Öl zu erhalten. R_f 0,3 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-0.90 (t, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H).
Intermediat 2.3: [(4-Brom-1-pentylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 2.2 (0,42 g, 1,55 mmol) in DCM (10 ml) wurden PPh₃ (0,49 g, 1,86 mmol) und CBr₄ (0,62 g, 1,86 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0,55 g, 99%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-0.90 (t, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 3.92 (s, 2H), 4.33-4.43 (m, 1H).
Intermediat 2.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (0,3 g, 1,2 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat 2.3 (0,50 g, 1,55 mmol), K₂CO₃ (0,33 g, 2,38 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel- bzw. Kieselgel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, was die Titelverbindung (0,25 g, 45%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.8-1.00 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 3.20-3.43 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H);
MS (m/z) 501,2 (M+1).
Intermediat 2.5: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Intermediat 2.4 (45 mg, 0,09 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (40 mg) zu erhalten, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 387 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 2), wurde aus Intermediat 2.5 hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, um die Titelverbindung (20 mg, 50%) bereitzustellen, die als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 0.87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.32 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 373 (M+1).
Beispiel 3. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 3.1: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}nonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Ein Gemisch von Intermediat 2.4 (80 mg, 0,16 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg, 98%) als farbloses Öl bereitzustellen. MS (m/z) 505,5 (M+1).
Intermediat 3.2: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Intermediat 3.1 (80 mg, 0,16 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (50 mg) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 391 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 3), wurde ausgehend von Intermediat 3.2 hergestellt, wie für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 1 beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (35 mg, 45%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 0.87 (J = 7,0 Hz, 3H), 1.20-1.80 (m, 12H), 2.50-3.05 (m, 6H), 3.20-3.80 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.4 (br s, 2H); MS (m/z) 377,5 (M+1).
Beispiel 4. Synthese von 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure.
Intermediat 4.1: (2Z)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-en-1-ol.
Ein Gemisch von Intermediat 2.2 (100 mg) und Pd/CaCO₃ (10 mg) in DCM (5 ml) wurde bei 1 atm für 3 h hydriert, anschließend wurde es durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Intermediat (98 mg, 98%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,3 (EtOAc/Hexan 1/9); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.80 (m, 8H), 4.12 (dd, J = 5,1 und 10,1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6,2 und 10,1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5,1 und 6,6, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H).
Intermediat 4.2: {[(2Z)-4-Brom-1-pentylbut-2-enyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 4.1 (420 mg, 1,54 mmol) in trockenem DCM (15 ml) wurden PPh₃ (490 mg, 1,86 mmol) und CBr₄ (617 mg, 1,86 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um das gewünschte Intermediat (510 mg, 97%) als farbloses Öl zu erhalten. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.60 (m, 8H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H).
Intermediat 4.3: Methyl-4-{2-[2-((2Z)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-enyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (140 mg, 0,56 mmol) in DMF (6 ml) wurden Intermediat 4.2 (250 mg, 0,75 mmol), K₂CO₃ (500 mg, 3,61 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (85 mg, 30%) als farbloses Öl bereitgestellt wurde. R_f 0,6 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.8-1.00 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 10H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.55-5.70 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (m/z) 503 (M+1).
Intermediat 4.4: Methyl-4-(2-(2-[(2Z)-4-hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
Intermediat 4.3 (80 mg, 0,159 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (70 mg) bereitzustellen, die in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 389,2 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel 4), wurde aus Intermediat 4.4 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt, wodurch 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure als farbloses viskoses Öl bereitgestellt wurde. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.85-0.95 (t, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 5.50-5.70 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
Beispiel 5. Synthese von 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure.
Intermediat 5.1: (2E)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-en-1-ol.
Zu einer Lösung des Intermediats 2.2 (200 mg, 0,74 mmol) in trockenem Ether (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C eine 65%ige "Red-Al"-Lösung in Toluol (0,28 ml, 0,88 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 4 h und für 15 min bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer gesättigten Lösung von Rochelle-Salz (40 ml) gequencht bzw. gelöscht und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Intermediat (750 mg, 95%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,3 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.50 (m, 8H), 4.10-4.20 (m, 3H) 5.60-5.82 (m, 2H).
Intermediat 5.2: {[(2E)-4-Brom-1-pentylbut-2-enyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 5.1 (750 mg, 2,77 mmol) in trockenem DCM (15 ml) wurden PPh₃ (800 mg, 3,04 mmol) und CBr₄ (1010 mg, 3,04 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um das gewünschte Intermediat (460 mg, 50%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.85-0.95 (t, 3H), 1.20-1.60 (m, 8H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.65-4.90 (m, 2H), 4.58-4.70 (m, 1H).
Intermediat 5.3: Methyl-4-{2-[2-((2Z)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-enyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (5 ml) wurden Intermediat 5.2 (200 mg, 0,60 mmol), K₂CO₃ (140 mg, 1,01 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (120 mg, 60%) als farbloses Öl bereitgestellt wurde. R_f 0,4 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.8-1.00 (m, 3H), 1.20-1.60 (m, 10H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (m/z) 503 (M+1).
Intermediat 5.4: Methyl-4-(2-{2-[(2E)-4-hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
Intermediat 5.3 (120 mg, 0,24 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg, 86%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 389,2 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel 5), wurde ausgehend von Intermediat 5.4 hergestellt, wie in Beispiel 1 oben beschrieben, wodurch 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (50 mg, 56%) als farbloses viskoses Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.60 (m, 8H), 2.20-2.80 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.40-3.90 (m, 4H), 3.95-4.10 (m, 1H), 5.60-5.80 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
Beispiel 6. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 6.1: tert.-Butyl-[(1-butylprop-2-inyl)oxy]dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Hept-1-in-3-ol (5,0 g, 0,0446 mol) in trockenem DMF (50 ml) wurden Imidazol (3,64 g, 0,054 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (6,06 g, 0,054 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und es wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (25 ml) und Ethylacetat (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (50 ml), Wasser (4 × 100 ml) und Sole (2 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das rohe Produkt (9,57 g, 95%) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 4.32-4.33 (m, 1H).
Intermediat 6.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)oct-2-in-1-ol.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 6.1 (4,14 g, 0,018 mol) in THF (180 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf –70°C abgekühlt, und dann wurde eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (14 ml, 0,022 mol) tropfenweise über 15 Minuten hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere halbe Stunde gerührt, worauf festes Paraformaldehyd (2,2 g, 0,073 mol) in einer Portion unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben wurde. Das Rühren wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (100 ml) und Ethylacetat (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rück stand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was das gewünschte Produkt (4,02 g, 86%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,16 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H), 1.6-1.61 (m, 2H), 4.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H).
Intermediat 6.3: [(4-Brom-1-butylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 6.2 (0,60 g, 2,34 mmol) in DCM (15 ml) wurden PPh₃ (0,74 g, 2,80 mmol) und CBr₄ (0,93 g, 2,80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0,60 g, 80%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-0.90 (m, 3H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H).
Intermediat 6.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}oct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat 6.3 (257 mg, 0,80 mmol), K₂CO₃ (167 mg, 1,21 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (100 mg, 51%) als farbloses Öl bereitgestellt wurde. R_f 0,6 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H);
MS (m/z) 487,3 (M+1).
Intermediat 6.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}octyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Ein Gemisch von Intermediat 6.4 (100 mg, 0,21 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg, 98%) bereitzustellen, die in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.60 (m, 6H), 2.40-2.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z) 491 (M+1).
Intermediat 6.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Intermediat 6.5 (100 mg, 0,20 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 487 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 6), wurde ausgehend von Intermediat 6.6 hergestellt, wie in Beispiel 1 oben beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (28 mg, 30%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.80 (m, 10H), 2.30-3.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 363 (M+1).
Beispiel 7. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 7.1: tert.-Butyl-(1-isobutyl-prop-2-inyloxy)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von 5-Methyl-hex-1-in-3-ol (5,0 g, 0,045 mol) in trockenem DMF (50 ml) wurden Imidazol (3,64 g, 0,054 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (6,06 g, 0,054 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 2,5 h gerührt, und es wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (25 ml) und EtOAc (250 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (50 ml), Wasser (4 × 100 ml) und Sole (2 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das rohe Produkt (9,84 g, 97,5%) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,10 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.90-0.88 (m, 15H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.87-1.77 (Septett, J = 6,6 Hz, 1H), 2.36-2.35 (t, J = 1,84 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H).
Intermediat 7.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-6-methyl-hept-2-in-1-ol.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 7.1 (4,08 g, 0,0181 mol, 95%) in THF (180 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf –70°C abgekühlt, anschließend wurde eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (12 ml, 0,019 mol) tropfenweise über 20 Minuten hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt, worauf festes Paraformaldehyd (1,88 g, 0,0724 mol) in einer Portion unter Stickstoffatmosphäre zugegeben wurde. Das Rühren wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was Fraktionen des gewünschten Intermediats (2,57 g, 55%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,24 (EtOAc/Hexan 1/9); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,98 (d, J = 1,08 Hz, 3H), 0,12 (d, J = 0,72 Hz, 3H), 0.91-0.88 (m, 15H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.85-1.75 (Septett, J = 6,95 Hz, 1H), 4.28-4.27 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H).
Intermediat 7.3: [(4-Brom-1-isobutylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 7.2 (0,60 g, 2,34 mol) in DCM (15 ml) wurden PPh₃ (0,74 g, 2,80 mmol) und CBr₄ (0,93 g, 2,80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0,50 g, 67%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.80-1.00 (m, 15H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H).
Intermediat 7.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-6-methylhept-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat 7.3 (255 mg, 0,80 mmol), K₂CO₃ (167 mg, 1,21 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (60 mg, 31%) als farbloses Öl erhalten wurde. R_f 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 15H), 1.30-1.80 (m, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.50-3.60 (in, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H);
MS (m/z) 487,3 (M+1).
Intermediat 7.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Ein Gemisch von Intermediat 7.4 (50 mg, 0,10 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (48 mg, 98%) zu erhalten, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,45 (EtOAc/Hexan 1/1); MS (m/z) 491 (M+1).
Intermediat 7.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Intermediat 7.5 (48 mg, 0,10 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 377 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 7), wurde ausgehend von Intermediat 7.6 hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (18 mg, 40%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.80 (m, 10H), 2.30-3.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 363 (M+1).
Beispiel 8. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 8.1: tert.-Butyldimethyl-[1-(1-methylbutyl)prop-2-inyloxy]silan.
Zu einer Lösung von 4-Methyl-hept-1-in-3-ol (2,53 g, 0,02 mol) in trockenem DMF (25 ml) wurden Imidazol (1,63 g, 0,024 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (3,62 g, 0,024 mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h gerührt, und sie wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (15 ml) und EtOAc (120 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (20 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (2 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein rohes Produkt (4,65 g, 97%) als ein gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weiter Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 15H), 1.57-1.10 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 1H), 2.33 (1, J = 2.20 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H).
Intermediat 8.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-5-methyl-oct-2-in-1-ol.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 8.1 (4,09 g, 0,017 mol, 95%) in THF (170 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde auf –70°C in einem Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt, und anschließend wurde eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (13 ml, 0,020 mol) tropfenweise über 15 Minuten hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 20 Minuten gerührt, worauf festes Paraformaldehyd (2,11 g, 0,070 mol) in einer Portion zugegeben wurde, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Rühren wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand (4,52 g) ergab. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was Fraktionen des gewünschten Intermediats (3,48 g, 76%) als gelbes Öl ergab. R_f 0,24 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 15H), 1.56-1.08 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.28 (s, 2H).
Intermediat 8.3: {[4-Brom-1-(1-methylbutyl)but-2-inyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 8.2 (0,63 g, 2,34 mmol) in DCM (15 ml) wurden PPh₃ (0,74 g, 2,80 mmol) und CBr₄ (0,93 g, 2,80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0,54 g, 70%) als farbloses Öl zu erhalten. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.80-1.00 (m, 15H), 1.10-1.70 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H).
Intermediat 8.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methyloct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat 8.3 (2,66 mg, 0,80 mmol), K₂CO₃ (110,6 mg, 0,80 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 48 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (110 mg, 55%) als farbloses Öl erhalten wurde. R_f 0,7 (EtOAc/Hexan 1/1);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.80-0.95 (m, 15H), 1.00-1.70 (m, 5H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z) 501 (M+1).
Intermediat 8.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Ein Gemisch von Intermediat 8.4 (100 mg, 0,10 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (100 mg, 98%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,65 (EtOAc/Hexan 1/1); MS (m/z) 503 (M+1).
Intermediat 8.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Intermediat 8.5 (100 mg, 0,20 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (70 mg, 91%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 389,3 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 8), wurde ausgehend von Intermediat 8.6 hergestellt, wie in Beispiel 1 oben beschrieben, wodurch 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (18 mg, 20%) als farbloses viskoses Öl bereitgestellt wurde. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.80-1.80 (m, 11H), 2.30-3.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
Beispiel 9. Synthese von 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 9.1: tert.-Butyl-(1-butyl-1-ethyl-prop-2-inyloxy)dimethylsilan.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3-Ethyl-hept-1-in-3-ol (1,0 g, 0,007 mol) und trockenem DMF (7,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Et₃N (4,0 ml, 0,029 mol) gegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (2,5 g, 0,014 mol), und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und es wurde anschließend mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (30 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die gewünschte Verbindung (1,80 g, 98%) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 6H), 0.96-0.84 (m, 15H), 1.65-1.29 (m, 8H), 2.39 (s, 1H).
Intermediat 9.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-ethyl-oct-2-in-1-ol.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 9.1 (1,80 g, 0,007 mol) in THF (72,0 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde auf –70°C in einem Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt, und anschließend wurde eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (5,4 ml, 0,0086 mol) tropfenweise über 10 Minuten hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere halbe Stunde gerührt, worauf festes Paraformaldehyd (0,87 g, 0,004 mol) in einer Portion unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben wurde. Das Rühren wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1/9) gereinigt, was das gewünschte Intermediat (4,02 g, 86%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,16 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.14 (s, 6H), 0.94-0.85 (m, 15H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 4H), 4.29 (d, J = 6.22 Hz, 2H).
Intermediat 9.3: (4-Brom-1-butyl-1-ethyl-but-2-inyloxy)tert.-butyldimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 9.2 (0,50 g, 1,76 mmol) in DOM (6,0 ml) wurden PPh₃ (0,86 g, 3,17 mmol) und CBr₄ (1,1 g, 3,17 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt und anschließend in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hexan) gereinigt, wodurch Fraktionen der gewünschten Verbindung (0,83 g, 80%) als farbloses Öl erhalten wurden. R_f 0,83 (EtOAc/Hexan 1/9); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 6H), 0.94-0.85 (m, 15H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 4H), 3.94 (s, 2H).
Intermediat 9.4: 4-(2-{[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-ethyl-oct-2-inyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (113,1 mg, 0,446 mol) in DMF (4,5 ml) wurden Intermediat 9.3 (310,7 mg, 0,898 mmol), K₂CO₃ (386 mg, 2,80 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und es wurde anschließend mit EtOAc (25 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (2 × 10 ml), Wasser (4 × 10 ml) und Sole (2 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, was ein rohes Produkt ergab, das mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3/7) gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung (142,6 mg, 62%) als gelbes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.10 (s, 6H), 0.91-0.80 (m, 15H), 1.33-1.23 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.69 Hz, 2H); MS (m/z) 515 (M+1).
Intermediat 9.5: 4-(2-{[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-ethyloctyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
Ein heterogenes Gemisch von Intermediat 9.4 (142,6 mg, 0,277 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (10 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (139,0 mg, 97%) als ein farbloses Öl zu erhalten, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.061 (s, 6H), 0.91-0.81 (m, 15H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.54-1.36 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 519 (M+1).
Intermediat 9.6: 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
Intermediat 9.5 (139,0 mg, 0,268 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, und sie wurde anschließend in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (108 mg, 99,6%) bereitzustellen, die in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 9), wurde ausgehend von Intermediat 9.6 gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 oben beschrieben wurde, hergestellt, um 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (10,6 mg, 41,7%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 0.94-0.83 (m, 6H), 1.48 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 2H); MS (m/z) 391 (M+1).
Beispiel 10. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 10.1: tert.-Butyldimethyl-(1-methyl-1-propylprop-2-inyloxy)silan.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3-Methyl-hex-1-in-3-ol (1,02 g, 0,009 mol) und mit trockenem DMF (9,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Et₃N (4,6 ml, 0,033 mol) gegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (2,9 g, 0,016 mol), und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (30 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung (2,05 g, 99,6%) als ein gelbes Öl bereitgestellt wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.152 (s, 3H), 0.156 (s, 3H), 0.85-0.84 (m, 9H), 0.91 (t, J = 6.69 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.61-1.44 (m, 4H), 3.37 (s, 1H).
Intermediat 10.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy)-4-methyl-hept-2-in-1-ol.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 10.1 (2,05 g, 0,009 mol) in THF (91,0 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde auf –70°C in einem Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt, und anschließend wurde eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (8,0 ml, 0,013 mol) tropfenweise über 15 Minuten hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere halbe Stunde gerührt, worauf festes Paraformaldehyd (1,4 g, 0,004 mol) in einer Portion unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben wurde. Das Rühren wurde für weitere 15 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was Fraktionen des gewünschten Intermediats (1,61 g, 69%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,16 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.14 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.59-1.41 (m, 4H), 4.28 (d, J = 6.22 Hz, 2H).
Intermediat 10.3: (4-Brom-1-methyl-1-propylbut-2-inyloxy)tert.-butyldimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 10.2 (0,48 g, 1,88 mmol) in DCM (8,0 ml) wurden PPh₃ (0,89 g, 3,4 mmol) und CBr₄ (0,63 g, 3,4 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, und sie wurde anschließend in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hexan) gereinigt, um Fraktionen der gewünschten Verbindung (0,58 g, 96%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,75 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 4H), 3.93 (s, 3H).
Intermediat 10.4: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylhept-2-inyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (80,1 mg, 0,323 mmol) in DMF (3,0 ml) wurden Intermediat 10.3 (380 mg, 1,20 mmol), K₂CO₃ (267,4 mg, 1,93 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (2 × 5 ml), Wasser (4 × 10 ml) und Sole (2 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, was einen rohen Rückstand ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3/7) ergab die gewünschte Verbindung (143,4 mg, 29,5%) als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.11 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.32, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.58-1.38 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.06, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 487 (M+1).
Intermediat 10.5: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylheptyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
Ein heterogenes Gemisch von Intermediat 10.4 (203,6 mg, 0,407 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (10 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (151,3 mg, 74%) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.06 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.52-1.24 (m, 8H), 2.66 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 491 (M+1).
Intermediat 10.6: 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
Das Intermediat 10.5 (91,0 mg, 0,186 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1,5 h gerührt und anschließend in vacuo konzentriert, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester (86,2 mg, 99,6%), in der nächste Stufe ohne weitere Aufreinigung verwendet, bereitzustellen.
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 10), wurde ausgehend von Intermediat 10.6 hergestellt, wie in Beispiel 1 oben beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (11,9 mg, 18,0%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 0.93 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.54-1.34 (m, 8H), 3.0-2.96 (m, 2H), 2.76 (br t, 2H), 3.23 (br t, 2H), 3.30-3.28 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 363 (M+1).
Beispiel 11. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 11.1: tert.-Butyl-(1-isobutyl-1-methylprop-2-inyloxy)dimethylsilan.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3,6-Dimethyl-1-heptin-3-ol (1,0 g, 0,007 mol) und trockenem DMF (7,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Et₃N (3,6 ml, 0,025 mol) gegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (2,5 g, 0,014 mol), und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und es wurde anschließend mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (30 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um die gewünschte Verbindung (1,8 g) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 6H), 0.88-0.84 (m, 15H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 2.38 (s, 1H).
Intermediat 11.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy)-4,6-dimethylhept-2-in-1-ol.
Zu einer Lösung von Intermediat 11.1 (1,83 g, 0,007) in trockenem THF (72 ml), die in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –70°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (6,0 ml, 0,01 mol) über 12 Minuten hinweg gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –70°C für eine weitere halbe Stunde gerührt, und anschließend wurde festes Paraformaldehyd (0,86 g, 0,029 mol) in einer Portion zugegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was ein rohes Produkt ergab. Eine Aufreinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1/9) ergab die gewünschte Verbindung (0,93 g, 45,5%) als farbloses Öl. R_f 0,15 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 4H).
Intermediat 11.3: [4-Brom-1-isopentyl-1-methylbut-2-inyloxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 11.2 (365 mg, 1,29 mmol) in 10 ml DCM wurden PPh₃ (407 mg, 1,55 mmol) und CBr₄ (513 mg, 1,55 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) über Silicagel bzw. Kieselgel gereinigt, wodurch die gewünschte Titelverbindung (437 mg, 98%) als farbloses Öl bereitgestellt wurde.
¹HNMR (CDCl₃) δ 0.16 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.65 (m, 4H), 3.93 (s, 2H).
Intermediat 11.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (117 mg, 0,47 mmol) in DMF (8 ml) wurden Intermediat 11.3 (325 mg, 0,938 mmol), K₂CO₃ (195 mg, 1,41 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat (110 mg, 45%) als farbloses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) 0.12 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 4H), 2.94-2.95 (m, 4H), 3.25-3.35 (br m, 2H), 3.55-3.65 (br m, 2H), 3.89 (s, 5H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H);
MS (m/z) 514,7 (M+1).
Intermediat 11.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
Ein Gemisch von Intermediat 11.4 (110 mg, 0,214 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (11,4 mg, 5 Mol-%) in MeOH (10 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 519,1 (M+1).
Intermediat 11.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Intermediat 11.5 wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (5 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 2 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzent riert, um den freien Alkohol bereitzustellen. Die rohe Verbindung wurde für die nächste Stufe direkt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (m/z) 405,3 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 11) wurde ausgehend von Intermediat 11.6 gemäß der in Beispiel 1 oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (14,9 mg, 14%) als farbloses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.80-1.00 (m, 7H), 1.10-1.30 (m, 6H), 1.35-1.60 (m, 7H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8,5 Hz, 2H); MS (m/z) 391,2 (M+1).
Beispiel 12. Synthese von 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 12.1: 5-Methylhex-1-en-3-ol
Zu einer Lösung von 5-Methyl-1-hexyl-3-ol (670 mg, 5,97 mmol) in DCM (15 ml) wurde Pd/CaCO₃ (130 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 6 h hydriert (1 atm). Nachdem der Katalysator durch Filtration über Celite entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, was 500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl ergab, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (d, 6H), 1.30-1.32 (m), 1.41-1.44 (m), 1.71-1.74 (m), 4.15 (m, 1H), 5.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H).
Intermediat 12.2: 5-Methylhex-1-en-3-on
Zu einer Lösung von Intermediat 12.1 (500 mg, 4,4 mmol) in DCM (10 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan-Reagens (2,05 g, 4,84 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei RT für 20 Minuten gerührt. Ether (20 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und 15 ml 1,3 M NaOH-Lösung wurden später zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Nachdem sich das gesamte Präzipitat in der wässrigen Schicht gelöst hatte, wurde die Lösung mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 1,3 M NaOH-Lösung (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, was 500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl ergab, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 12.3: Methyl-4-{2-[2-(5-methyl-3-oxohexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 12.2 (134 mg, 1,2 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden Intermediat 1.4 (75 mg, 0,30 mmol) und Et₃N (94 ml, 0,30 mmol) gegeben. Die Reaktion bzw. der Reaktionsansatz wurde für 2 h am Rückfluss erhitzt und wurde anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und mit 1 N HCl (50 ml), 5% NaHCO₃ (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (100 mg, 92%) ergab. R_f 0,2 (EtOAc); MS (ES) m/e 361,2 (MH⁺);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.91 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 2.14 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.90-3.09 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.26 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.32 Hz, 2H).
Intermediat 12.4: Methyl-4-{2-[2-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
Zu einer Lösung von 12.3 (160 mg, 0,44 mmol) in MeOH (2 ml) mit –15°C wurde CeCl₃·6H₂O (165 mg, 0,44 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Anschließend wurde NaBH₄ (35 mg, 0,67 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt, und es wurde eingedampft, in EtOAc gelöst, mit Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (150 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 363,2 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 12), wurde ausgehend von Intermediat 12.4 hergestellt, wie es in Beispiel 1 oben beschrieben ist, um 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (59 mg, 50%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.9 (d, 6H), 1.24 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7,32 Hz, 2H); MS (m/z) 349,2 (M+1).
Beispiel 13. Synthese von 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 13.1: 4-Methylhept-1-en-3-ol.
Zu einer Lösung von 4-Methyl-1-heptyl-3-ol (695 mg, 5,5 mmol) in DCM (5 ml) wurde Pd/CaCO₃ (139 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 4 h hydriert (1 atm). Nachdem der Katalysator mittels Filtration durch Celite entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, was das Intermediat 13.1 (500 mg) als farbloses Öl ergab, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (d, 6H), 1.30-1.32 (m), 1.41-1.44 (m), 1.71-1.74 (m), 4.15 (m, 1H), 5.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H).
Intermediat 13.2: 4-Methylhept-1-en-3-on
Zu einer Lösung von Intermediat 13.1 (700 mg, 5,5 mmol) in DCM (10 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan-Reagens (2,57 g, 6,6 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Ether (20 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und 15 ml 1,3 M NaOH-Lösung wurden später zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Nachdem sich das gesamte Präzipitat in der wässrigen Schicht gelöst hatte, wurde die Lösung mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht bzw. Phase wurde mit 1,3 M NaOH-Lösung und Sole gewaschen, getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (500 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 13.3: Methyl-4-{2-[2-(4-methyl-3-oxoheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 13.2 (151 mg, 1,2 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden Intermediat 1.4 (75 mg, 0,30 mmol) und Et₃N (94 μl, 0,03 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 2 h am Rückfluss erhitzt, anschließend wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und mit 1 N HCl-Lösung (50 ml), 5% NaHCO₃ (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (98 mg, 87%) ergab. R_f 0,2 (EtOAc); MS (ES) m/e 375,2 (M+H⁺).
Intermediat 13.4: Methyl-4-{2-[2-(4-methyl-3-oxoheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
Zu einer Lösung von Intermediat 13.3 (96 mg, 0,257 mmol) in MeOH (2 ml) mit –15°C wurde eine Lösung von CeCl₃·6H₂O (96 mg, 0,257 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Anschließend wurde NaBH₄ (15 mg, 0,386 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt und anschließend eingedampft, in EtOAc (40 ml) gelöst, mit Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (150 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 377,2 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure, wurde ausgehend von Intermediat 13.4 hergestellt, wie es in Beispiel 1 oben beschrieben ist, um 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (15 mg, 16%) bereitzustellen, die als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.85-1.00 (m, 6H), 1.15-1.85 (m, 7H), 2.50-2.90 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 363,2 (M+1).
Beispiel 14. Synthese von 4-{2-[2-((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 14.1: tert.-Butyl(dimethyl)([1(S)-1-pentylprop-2-inyl]oxy}silan-tert.-butyl.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit (3S)-Oct-1-in-3-ol (2,0 g, 0,016 mol), trockenem DMF (16 ml), Imidazol (1,3 g, 0,019 mol) und festem tert.-Butyldimethylsilylchlorid (2,88 g, 0,019 mol) beschickt. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (30 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die gewünschte Verbindung (4,13 g) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 12H), 1.30-1.27 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H).
Intermediat 14.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylnon-2-in-1-ol.
Zu einer Lösung von Intermediat 14.1 (4,13 g, 0,017) in trockenem THF (170 ml), die auf –70°C in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (13 ml, 0,021 mol) über 12 Minuten hinweg gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –70°C für eine weitere halbe Stunde gerührt, und anschließend wurde festes Paraformaldehyd (2,47 g, 0,082 mol) auf einmal zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über gesättigtem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was ein rohes Produkt ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1/9) stellte die gewünschte Verbindung (3,0 g, 65%) als farbloses Öl bereit. R_f 0,15 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89-0.86 (m, 12H), 1.33-1.24 (m, 4H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 4,275 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.59 Hz, 1H).
Intermediat 14.3: {[(1S)-4-Brom-1-pentylbut-2-inyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan
Zu einer Lösung von Intermediat 14.2 (420 mg, 1,56 mmol) in DCM (10 ml) wurden PPh₃ (490 mg, 1,86 mmol, 1,2 Äq.) und CBr₄ (617 mg, 1,86 mmol, 1,2 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 0,5/9,5) über Silicagel gereinigt, um die gewünschte Verbindung (462 mg, 89%) als farbloses Öl bereitzustellen.
¹HNMR (CDCl₃) δ 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88-1.00 (m, 12H), 1.20-1.45 (m, 6H), 1.55-1.75 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
Intermediat 14.4: Methyl-4-{2-[2-((4S)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (106 mg, 0,43 mmol) in DMF (8 ml) wurden Intermediat 14.3 (284 mg, 0,854 mmol), K₂CO₃ (178 mg, 1,29 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C für 2 h gerührt, anschließend wurde es über Nacht auf RT abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) und Sole (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1/3) gereinigt, um die Titelverbindung (80,8 mg, 38%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,14 (EtOAc/Hexan 1/3); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.85-0.95 (m, 12H), 1.20-1.50 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.25-3.40 (breit, 2H), 3.50-3.65 (breit, 2H), 3.89 (s, 5H), 4.29-4.32 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Intermediat 14.5: Methyl-4-{2-[2-((4S)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}nonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
Ein Gemisch von Intermediat 14.4 (80,8 mg, 0,162 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (8,6 mg, 5 Mol-%) in MeOH (10 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (81 mg, quantitativ) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 14.6: Methyl-4-(2-{2-[(4S)-4-hydroxynonyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat
Intermediat 14.5 (81 mg, 0,161 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (5 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, um das Intermediat des freien Alkohols (60 mg, 96%) bereitzustellen. Die rohe Verbindung wurde direkt für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. MS (m/z) 391,3 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure, wurde ausgehend von Intermediat 14.6 gemäß der Verfahrensweise, die oben für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um 4-{2-[2-((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (38,5 mg, 48%, 3 Stufen) als farbloses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.80-0.90 (m, 3H), 1.20-1.75 (m, 12H), 2.10-3.10 (m, 6H), 3.15-4.00 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (m/z) 377,3 (M+1).
Beispiel 15. Synthese von 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 15.1: tert.-Butyldimethyl-(1R-pentylprop-2-inyloxy)silan.
Zu einer Lösung von (3R)-Oct-1-in-3-ol (1,0 g, 0,0079 mol) in trockenem DMF (50 ml) wurden Imidazol (0,84 g, 0,012 mol) und festes tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,80 g, 0,012 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (25 ml) und EtOAc (250 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH₄Cl(-Lösung) (50 ml), Wasser (4 × 100 ml) und Sole (2 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um ein rohes Produkt (1,86 g, 98%) als ein gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.91-0.85 (m, 12H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, J = 6.59 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 6.59 Hz, 1.83, 1H).
Intermediat 15.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)non-2-in-1-ol.
Zu einer Lösung von Intermediat 15.1 (1,87 g, 0,0078) in trockenem THF (78 ml), die in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –70°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (7,0 ml, 0,011 mol) über 10 Minuten hinweg gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –70°C für eine weitere halbe Stunde gerührt, und anschließend wurde festes Paraformaldehyd (2,74 g, 0,0824 mol) auf einmal zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über gesättigtem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was einen öligen Rückstand ergab, der mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1/9) gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung (0,5 g, 23%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,06 (EtOAc/Hexan 1/9);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89-0.88 (m, 12H), 1.45-1.25 (m, 6H), 1.67-1.61 (m, 2H), 4.27 (d, J = 6.22 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.22, 1H).
Intermediat 15.3: (4-Brom-1-pentyl-but-2-inyloxy)-tert.-butyldimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 15.2 (0,47 g, 1,23 mmol) in DCM (8,0 ml) wurden PPh₃ (0,48 g, 1,84 mmol) und CBr₄ (0,61 g, 1,84 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt und anschließend in vacuo konzentriert, um ein Rohprodukt bereitzustellen, das bei Flash-Säulenchromatographie (Hexan) die gewünschte Verbin dung (0,39 g, 94%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,75 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (m, 12H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4,36 (t, 1H).
Intermediat 15.4: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)non-2-inyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (0,142 g, 0,60 mmol) in DMF (20 ml) wurden Intermediat 15.3 (380 mg, 1,20 mmol), K₂CO₃ (497 mg, 3,60 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (20 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (2 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was ein rohes Produkt ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3/7) ergab Fraktionen der gewünschten Verbindung (247,2 mg, 82,4%) als farbloses Öl.
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.07 (s, 3H), 0.088 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 12H), 1.41-1.25 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.22 Hz, 1H); MS (m/z) 501 (M+1).
Intermediat 15.5: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)nonyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
Ein heterogenes Gemisch von Intermediat 15.4 (203,6 mg, 0,407 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (10 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (151,3 mg, 74%) als ein farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.90-0.86 (m, 12H), 1.48-1.26 (m, 10H), 2.69 (br s, 2H), 2.97 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.19 (br s, 2H).
Intermediat 15.6: 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
Intermediat 15.5 (151,3 mg, 0,30 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt und anschließend in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (115,0 mg, 98%) bereitzustellen.
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 15), wurde ausgehend von Intermediat 15.6 gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 oben beschrieben wurde, hergestellt, um 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (54,3 mg, 41,7%) als ein farbloses viskoses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.89 (m, 3H), 1.66-1.31 (m, 8H), 2.28 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.53 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 8,06 Hz, 1H); MS (m/z) 377 (M+1).
Beispiel 16. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 16.1: tert.-Butyl(dimethyl)[(1-methyl-1-pentylprop-2-inyl)oxy]silan.
Ein im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3-Methyl-oct-1-in-3-ol (1,29 g, 9,17 mmol) und trockenem DMF (9,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Et₃N (4,6 ml, 33,02 mmol) gegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (2,9 g, 16,5 mmol), und zwar unter Stickstoff. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (30 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, um die gewünschte Verbindung (2,27 g, 97,6%) als ein gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,85 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 12H), 1.34-1.25 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 2.38 (s, 1H).
Intermediat 16.2: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-methylnon-2-in-1-ol.
Zu einer Lösung von Intermediat 16.1 (2,3 g, 9,055 mmol) in trockenem THF (90 ml), auf –70°C gekühlt in einem Trockeneis-Aceton-Bad, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von n-BuLi in Hexan (8,0 ml, 12,8 mmol) über 15 Minuten hinweg gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –70°C für eine weitere halbe Stunde gerührt, und anschließend wurde festes Paraformaldehyd (2,47 g, 0,0824 mol) auf einmal zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über gesättigtem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was einen öligen Rückstand ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1/9) stellte die gewünschte Verbindung (1,70 g, 66%) als farbloses Öl bereit. R_f 0,23 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.14 (s, 3H), 0.89-0.84 (m, 12H), 1.34-1.24 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.22 Hz, 1H).
Intermediat 16.3: [(4-Brom-1-methylpentylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
Zu einer Lösung von Intermediat 16.2 (1,16 g, 4,084 mmol) in Dichlormethan (14 ml) wurden PPh₃ (1,93 g, 7,35 mmol) und CBr₄ (2,44 g, 7,35 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt und anschließend in vacuo konzentriert, um ein rohes Produkt bereitzustellen, das bei Flash-Säulenchromatographie (Hexan) die gewünschte Verbindung (1,40 g, 99%) als farbloses Öl ergab. R_f 0,78 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.15 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 12H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.60-1.54 (m, 4H), 3.93 (s, 3H).
Intermediat 16.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 1.4 (142,6 mg, 0,575 mmol) in DMF (5,0 ml) wurden das Intermediat 16.3 (397 mg, 1,15 mmol), K₂CO₃ (477,0 mg, 1,38 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (2 × 20 ml), Wasser (4 × 20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was ein rohes Produkt ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3/7) ergab die gewünschte Verbindung (171,0 mg, 63,4%) als farbloses Öl.
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.11 (s, 6H), 0,86-0.82 (m, 12H), 1.30-1.23 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.38 (s, 3H), 7.28, (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H).
Intermediat 16.5: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Ein heterogenes Gemisch von Intermediat 16.4 (171,0 mg, 0,333 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5,0 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 3 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (116,7 mg, 68%) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃) δ (0.06 (s, 6H), 0.85 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 1.60-1.25 (m, 12H), 2.65 (br t, 2H), 2.98-2.94 (br t, 2H), 3.13 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 519 (M+1).
Intermediat 16.6: 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
Intermediat 16.5 (116,7 mg, 0,226 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 0,5 h gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel in vacuo eingedampft, um die Titelverbindung (99,0 mg, 0,224 mmol, 99,4%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 16), wurde ausgehend von Intermediat 16.6 gemäß der für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (18,8 mg, 21,3%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.90 (t, J = 6,59 Hz, 3H), 1.14 (s, 2H), 1.55-1.28 (m, 10H), 2.78 (br t, H), 2.98 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.30 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8,42 Hz, 2H); MS (m/z) 391 (M+1).
Beispiel 17. Synthese von 4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
Intermediat 17.1: N,N-Diethylcyclobutancarboxamid.
Zu einer Lösung von Diethylamin (2,19 g, 30 mmol) und Et₃N (3,33 g, 33 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise Cyclobutancarboxylchlorid (3,56 g, 30 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt, und das Präzipitat wurde abfiltriert, und das THF wurde in vacuo entfernt. Das resultierende Öl wurde in EtOAc (100 ml) gelöst, mit 0,2 N HCl (100 ml), 5%iger NaHCO₃(-Lösung) (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (4,4 g, 95% Ausbeute) als hellgelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.1 (m, 6H), 1.7-2.3 (m, 6H), 3.2 (m, 3H), 3.3 (q, J = 7,32 Hz, 2H).
Intermediat 17.2: 1-Cyclobutylprop-2-en-1-on.
Zu einer Lösung von Intermediat 17.1 (500 mg, 3,3 mmol) in THF mit 0°C wurde Vinylmagnesiumbromid (9,9 ml, 1,0 M in THF-Lösung) tropfenweise gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf RT über einen Zeitraum von 2 h hinweg angehoben, und es wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht bzw. gelöscht. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert, mit 0,2 N HCl (50 ml), 5%iger NaHCO₃(-Lösung) (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (60 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 17.3: Methyl-4-{2-[2-(3-cyclobutyl-3-oxopropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
Zu einer Lösung von Intermediat 17.2 (60 mg, 0,55 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden Intermediat 1.4 (75 mg, 0,30 mmol) und Et₃N (94 μl, 0,30 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck konzentriert, und es wurde in EtOAc (40 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl-Lösung (40 ml), 5%iger NaHCO₃(-Lösung) (40 ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde anschließend mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (25 mg) ergab. R_f 0,2 (EtOAc); MS (m/z) 359,2 (M+1).
Intermediat 17.4: Methyl-4-{2-[2-(3-cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 17.3 (25 mg, 0,07 mmol) in MeOH (2 ml) mit –15°C wurde CeCl₃·6H₂O (26 mg, 0,07 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Anschließend wurde NaBH₄ (4 mg, 0,11 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt, und das Gemisch wurde eingedampft, in EtOAc gelöst, mit Sole gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), um die Titelverbindung (20 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 361,2 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 17), wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von Intermediat 17.4 (20 mg, 0,06 mmol) in THF/MeOH/Wasser (10 ml, 3:3:1) wurde NaOH (20 mg, 0,5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 4 h gerührt. Die Lösung wurde auf pH = 2–3 mit 1 N HCl-Lösung angesäuert, und das rohe Gemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was die Titelverbindung (9 mg, 43%) als farbloses Öl ergab. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.75-2.10 (m, 6H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.0 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3.2 (m, 6H), 3.50 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8,42 Hz, 2H); MS (m/z) 347,2 (M+1).
Beispiel 18: Synthese von 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure
Intermediat 18.1: 1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutancarbonsäure
Zu einer Lösung von LDA (100 ml, 2,0 M THF-Lösung) in THF (100 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 0°C eine Lösung von Cyclobutancarbonsäure (10 g, 0,1 mol) in THF (15 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt, anschließend wurde Bromethylcyclopropan (15 g, 0,11 mol) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2 N HCl gegeben, und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (19,2 g) bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 18.2: [1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]methanol
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (150 ml, 1,0 M THF-Lösung) wurde tropfenweise eine Lösung von Intermediat 18.1 in THF (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 0,5 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis abgekühlt, und es wurde mit Ether versetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat (25 ml). Das Gemisch wurde bei RT gerührt, bis es zu einer weißen Suspension wurde, anschließend wurde Natriumsulfat zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (8,83 g) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,40 (EtOAc/Hexan 1/5);
¹H NMR (CDCl₃) d: 0.05 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 1.78-1.84 (m, 6H), 3.64 (s, 2H).
Intermediat 18.3: 1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutancarbaldehyd.
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (47 ml, 2,0 M-Lösung in DCM, 0,024 mol) in DCM (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von DMSO (13,4 ml) in DCM (12 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Intermediat 18.2 (8,8 g) in DCM (12 ml) gegeben, und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg auf –40°C angehoben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Et₃N (53 ml) gegeben, und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von einer Stunde hinweg auf 0°C erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und 2 N HCl gegeben, und das Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde mittels Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um die Titelverbindung als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_f 0,7 (EtOAc/Hexan 1/5).
Intermediat 18.4: 1-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]prop-2-in-1-ol
Zu einer Lösung von Intermediat 18.3 in THF (50 ml) mit –60°C wurde tropfenweise Ethinylmagnesiumbromid (400 ml, 0,5 M in THF-Lösung) gegeben, und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 0°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktion wurde bei –60°C mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (40 ml) gequencht bzw. gelöscht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 18.5: tert.-Butyl({1-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]prop-2-inyl}oxy)dimethylsilan
Zu einer Lösung von Intermediat 18.4 (7,86 g, 0,048 mol) in trockenem DMF (160 ml) wurden Imidazol (16,25 g, 0,34 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (18,0 g, 0,119 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid (-Lösung), Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was einen öligen Rückstand ergab, der mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, um die Titelverbindung (3,44 g) als farbloses Öl bereitzustellen.
¹H NMR (CDCl₃) d: 0.10 (m, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.44 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 1.36 (d, J = Hz, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 4.40 (s, 1H).
Intermediat 18.6: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]but-2-in-1-ol
Zu einer Lösung von Intermediat 18.5 (3,44 g, 12,4 mmol) in THF (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise n-BuLi (9,3 ml, 1,6 M in Hexan) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinweg gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, bevor Paraformaldehyd (1,49 g, 49,6 mmol) in einer Portion zugegeben wurde. Nachdem das Gemisch für 10 Minuten gerührt worden war, wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und EtOAc gequencht. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (2,37 g, 52% Ausbeute) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,6 (EtOAc/Hexan 1/4).
1_H NMR (CDCl₃) d: 0.10 (m, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.44 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 4.28. (s, 2H), 4.43 (s, 1H).
Intermediat 18.7: ({4-Brom-1-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]but-2-inyl}oxy)(tert.-butyl)dimethylsilan
Zu einer Lösung von Intermediat 18.6 (590 mg, 1,92 mmol) in DCM (10 ml) wurden CBr₄ (700 mg, 2,11 mmol) und PPh₃ (604 mg, 2,30 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 Stunde gerührt. Eine Konzentration der Reaktion bzw. des Reaktionsansatzes, gefolgt von Flash-Säulenchromatographie, lieferte die Titelverbindung (640 mg, 90% Ausbeute) als farbloses Öl. R_f 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H NMR (CDCl₃) d: 0.10 (m, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.44 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.91. (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.62. (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.43 (s, 1H).
Intermediat 18.8: Methyl-4-[2-(2-{4-([tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat
Zu einer Lösung von Intermediat 18.7 (640 mg, 1,72 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat 1.4 (287 mg, 1,16 mmol), K₂CO₃ (962 mg, 6,96 mmol) und KI (katalytische Menge) bei Raumtemperatur gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2 1/2 Tage gerührt. DMF wurde unter verringertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (309 mg, 49% Ausbeute) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,6 (EtOAc/Hexan 1/1).
¹H-NMR (CDCl₃) d: 0.06 (m, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.42 (m, 2H), 0,70 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H).
Intermediat 18.9: Methyl-4-[2-(2-{4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat
Zu einer Lösung von Intermediat 18.8 (309 mg, 0,574 mmol) in MeOH (10 ml) wurden 105 Palladium auf Kohlenstoff (30 mg) und 1 Tropfen konzentrierte HCl gegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (230 mg), Methyl-4-[2-(2-{4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat, als farbloses Öl bereitzustellen. MS (m/z) 429 (M+1).
Die Titelverbindung, 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure (Beispiel 18), wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von Intermediat 18.9 (230 mg, 0,54 mmol) in 6 ml MeOH/THF (1:1) mit Raumtemperatur wurde NaOH (216 mg, 5,4 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2 h gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl-Lösung auf pH = 2–3 angesäuert, und das rohe Gemisch wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt, was die Titelverbindung (60 mg, 27%) 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure als weißes Pulver ergab. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 0.06 (m, 2H), 0.44 (d, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 1.78-1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 415,2 (M+1).
Beispiel 19: 4-(2-{2-{4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Intermediat 19.1: 1-Ethylcyclobutancarbonsäure
Zu einer Lösung von LDA (100 ml; 2,0 M THF-Lösung) in THF (100 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten hinweg unter Kühlen mit Eis eine Lösung von Cyclobutancarbonsäure (10 g, 0,1 mol) in THF (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. Iodethan (15,6 g, 0,1 mol) wurde tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. 2 N HCl wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (22,4 g) bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 19.2: (1-Ethylcyclobutyl)methanol
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (150 ml, 0,1 M THF-Lösung) wurde tropfenweise eine Lösung von Intermediat 19.1 in THF (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 0,5 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis abgekühlt, anschließend mit Ether verdünnt, gefolgt von der langsamen Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat (25 ml). Das Gemisch wurde bei RT gerührt, bis es eine weiße Suspension wurde, anschließend wurde Natriumsulfat zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit tels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (6,5 g) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,40 (EtOAc/Hexan 1/4). ¹H-NMR (CDCl₃) d: 0.81 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1.51 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 1.68-1.85 (m, 6H), 3.52 (s, 2H).
Intermediat 19.3: 1-Ethylcyclobutancarbaldehyd
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (42,8 ml, 2,0 M-Lösung in DCM) in DCM (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylsulfoxid (12,1 ml) in Methylenchlorid (12 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Intermediat 19.2 (6,5 g) in DCM (12 ml) gegeben, und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg auf –40°C erhöht. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Et₃N (48 ml) gegeben, und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von einer Stunde hinweg auf 0°C erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und 2 N HCl gegeben, und das Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die organischen Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um die Titelverbindung als gelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe rasch ohne weitere Reinigung verwendet werden wird. R_f 0,7 (EtOAc/Hexan 1/5).
Intermediat 19.4: 1-(1-Ethylcyclobutyl)prop-2–in-1-ol
Zu einer Lösung von Intermediat 19.3 in THF (50 ml) mit –60°C wurde tropfenweise eine Lösung von Ethinylmagnesiumbromid (342 ml, 0,5 M Lösung in THF) gegeben, und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 0°C ansteigen gelassen wurde. Das Gemisch wurde bei –60°C mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (40 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Sole gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe rasch ohne Reinigung verwendet wurde. R_f 0,5 (EtOAc/Hexane 1/5).
Intermediat 19.5: tert.-Butyl-{[1-(1-ethylcyclobutyl)prop-2-inyl]oxy}dimethylsilan
Zu einer Lösung von 19.4 (8,5 g, 52 mmol) in DMF mit RT wurden Imidazol (4,28 g, 63 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (9,50 g, 63,0 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 Stunden gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, und DMF wurde in vacuo entfernt. Eine gesättigte Lösung von NH₄Cl wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit EtOAc (2×) extrahiert. Die gesammelte bzw. vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (9,2 g, 64% für die drei obigen Stufen) als farbloses Öl ergab. R_f 0,8 (Hexan).
¹H-NMR (CDCl₃) d: 0.10 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.88-0.90 (m, 12H), 1.26 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 4.22 (s, 1H).
Intermediat 19.6: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(1-ethylcyclobutyl)but-2-in-1-ol
Zu einer Lösung von Intermediat 19.5 (9,2 g, 36,4 mmol) in THF (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von n-BuLi (27,3 ml, 1,6 M in Hexan) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinweg gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, bevor Paraformaldehyd (4,37 g, 145,6 mmol) in einer Portion zugegeben wurde. Nachdem das Gemisch für 10 Minuten gerührt worden war, wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit ge sättigter Ammoniumchlorid(-Lösung) und EtOAc behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (6,8 g, 66% Ausbeute) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,6 (EtOAc/Hexan 1/4);
¹H-NMR (CDCl₃) d: 0.09 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.28 (s, 1H).
Intermediat 19.7: {[4-Brom-1-(1-ethylcyclobutyl)but-2-inyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan
Zu einer Lösung von Intermediat 19.6 (0,328 g, 1,048 mmol, 1,0 Äq.) in DCM (9,0 ml, 0,12 M) wurden PPh₃ (0,373 g, 1,38 mmol, 1,2 Äq.) und CBr₄ (0,456 g, 1,38 mmol, 1,2 Äq. ) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für eine halbe Stunde bei RT gerührt und anschließend in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hexan) gereinigt, um Fraktionen der gewünschten Verbindung (0,365 g, 1,04 mmol, 100%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,68 (EtOAc/Hexan 1/9).
¹H-NMR (CDCl₃) d: 0.09 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.25 (s, 1H).
Intermediat 19.8: Methyl-4-(2-{2-[4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(1-ethylcyclobutyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl)benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 19.7 (307,3 mg, 0,883 mol) in DMF (3,0 ml, 0,1 M) wurden 1.4 (130 mg, 0,524 mmol), K₃CO₃ (368 mg, 2,80 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit EtOAc (25 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (2 × 10 ml), Wasser (4 × 10 ml) und Sole (2 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, um ein rohes Produkt zu erhalten (311,2 mg), das bei Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3/7) Fraktionen der gewünschten Verbindung (241,2 mg, 0,483 mmol, 92,2%) als gelbes Öl ergab.
¹H NMR (CDCl₃) d: 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.06 Hz, 2H).
Intermediat 19.9: Methyl-4-(2-{2-[4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(1-ethylcyclobutyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
Ein heterogenes Gemisch von Intermediat 19.8 (105,7 mg, 0,294 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5,0 ml) wurde für 1 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (122 mg, 80,3%) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Intermediat 19.10: Methyl-4-(2-{2-[4-(1-ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat
Intermediat 19.9 (122,0 mg, 0,236 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (101 mg, 97,5%) 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure bereitzustellen.
Die Titelverbindung 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel 19) wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von Intermediat 19.10 (101,0 mg, 0,251 mmol) in MeOH (3 ml), THF (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde NaOH (16,0 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h gerührt, anschließend wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels RP-HPLC gereinigt, und zwar unter Verwendung von ACN/H₂O und 0,1% TFA, um die Titelverbindung (55,4 mg, 0,123 mmol, 49%) 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure als farbloses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) d 0.92 (t, 3H), 1.30 (m, 8H), 1.98-2.0 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (d, J = 9,89 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 389 (M+1).
Beispiel 20: 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Intermediat 20.1: N-Methoxy-N-methyl-2-(3-methylphenyl)acetamid
Zu einer Lösung von (3-Methylphenyl)essigsäure (1,0 g, 6,7 mmol) in DMF (20 ml) wurden N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,78 g, 8,04 mmol), EDC (1,54 g, 8,04 mmol), HOBt (1,06 g, 8,04 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (7,0 ml, 40,2 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei RT für 18 h gerührt, anschließend wurde sie mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit 1 M HCl (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigter Lösung von NaHCO₃ (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Amid (1,2 g, 98%), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen. R_f 0,8 (EtOAc/Hexan 1/1).
Intermediat 20.2: 1-(3-Methylphenyl)but-3-en-2-on
Zu einer Lösung von Intermediat 20.1 (1,2 g ml; 6,2 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise bei 0°C eine THF-Lösung von Vinylmagnesiumbromid (6,2 ml, 1,0 M, 6,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für eine weitere Stunde gerührt, anschließend wurde es mit einer gesättigten Lösung von NH₄Cl (100 ml) gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde mit Sole (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Enon (1,1 g), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen.
Intermediat 20.3: Methyl-4-(2-{2-[4-(3-methylphenyl)-3-oxobutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
Zu einer Lösung des Intermediats 1.4 (0,46 g, 1,86 mmol) und des Intermediats 20.2 (1,2 g) in EtOH wurde Et₃N (0,47 ml, 3,4 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 h am Rückfluss erhitzt, anschließend wurde sie in vacuo konzentriert, und das rohe Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,21 g, 27%) als farbloses Öl bereitzustellen. R_f 0,3 (EtOAc/Hexan 4/1); MS (m/z) 409,5 (M+1).
Intermediat 20.4: Methyl-4-(2-{2-[3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
Zu einer Lösung von Intermediat 20.3 (0,20 g, 0,49 mmol) in THF (6 ml) wurde bei –15°C eine THF-Lösung von (R)-CBS (0,25 ml, 1 M, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von einer THF-Lösung von BH₃·THF (0,51 ml, 1 M, 0,51 mmol). Nach 10 Minuten wurde die Reaktion erwärmen gelassen und bei RT für weitere 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert, um die rohe Verbindung, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen. MS (m/z) 411,5 (M+1).
Die Titelverbindung 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel 20) wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von Intermediat 20.4 in Wasser (2 ml), MeOH (6 ml) und THF (6 ml) wurde NaOH (64 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 8 h gerührt, anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels RT-HPLC, wobei ACN/H₂O/ verwendet wurde, gereinigt, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff bereitzustellen. ¹H-NMR (Methanol-d₄) d 1.50-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); MS (m/z) 397,5 (M+1).
Beispiel 21: 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 21 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von Phenylessigsäure, hergestellt, um 21 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.45-1.75 (m, 2H), 2.70-3.05 (m, 12H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 6H), 7.85-8.00 (d, 2H); MS (m/z) 383,5 (M+1).
Beispiel 22: 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-iodphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 22 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von (3-Iodphenyl)essigsäure, hergestellt, um 22 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.50-1.68 (m, 2H), 2.20-2.65 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 5H), 3.85-4.00 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.50-7.70 (m, 2H), 7.93 (d, 2H); MS (m/z) 509 (M+1).
Beispiel 23: 4-(2-{2-[4-(3-Bromphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 23 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von (3-Bromphenyl)essigsäure, hergestellt, um 23 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.65-1.95 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 5H), 3.60- 3.90 (m, 4H), 3.96-4.05 (m, 1H), 7.15-7.50 (m, 6H), 7.96 (d, 2H); MS (m/z) 462 (M+1).
Beispiel 24: 4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 24 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von [3-(Trifluormethoxy)phenyl]essigsäure, hergestellt, um 24 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.50-1.75 (m, 2H), 2.20-2.75 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 6H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.45-3.85 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 1H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.85 (d, 2H); MS (m/z) 467 (M+1).
Beispiel 25: 4-(2-{2-[4-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 25 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von (3-Fluorphenyl)essigsäure, hergestellt, um 25 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.50-1.80 (m, 2H), 2.20-2.75 (m, 2H), 2.75-3.10 (m, 6H), 3.10-3.60 (m, 4H), 3.85-3.98 (m, 1H), 6.88-7.18 (m, 3H), 7.22-7.47 (m, 3H), 7.92 (d, 2H); MS (m/z) 401 (M+1).
Beispiel 26: 4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 26 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von [(3-Trifluormethyl)phenyl]essigsäure, hergestellt, um 26 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.50-1.80 (m, 2H), 2.20-2.75 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.40-3.90 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.45-7.63 (m, 4H), 7.86 (d, 2H); MS (m/z) 451 (M+1).
Beispiel 27: 4-(2-{2-[(4S)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 27 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von (2S)-2-Phenylpropansäure, hergestellt, um 27 als weißen Feststoff zu erhalten. MS (m/z) 397,5 (M+1).
Beispiel 28: 4-(2-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 28 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von 1,3-Benzodioxol-5-ylessigsäure, hergestellt, um 28 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.45-1.75 (m, 2H), 2.20-2.65 (m, 2H), 2.65-3.80 (m, 2H), 2.80-3.05 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.65-7.80 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.85 (d, 2H); MS (m/z) 427 (M+1).
Beispiel 29: 4-(2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 29 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von (3-Chlorphenyl)essigsäure, hergestellt, um 29 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.48-1.75 (m, 2H), 2.20-2.65 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 7.15-7.38 (m, 6H), 7.85 (d, 2H); MS (m/z) 417,5 (M+1).
Beispiel 30: 4-(2-{2-[(4R)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
Die Verbindung von Beispiel 30 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 20, ausgehend von (2R)-2-Phenylpropansäure, hergestellt, um 30 als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (Methanol-d₄) δ 1.25-1.70 (m, 6H), 2.10-2.70 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.92 (d, 2H); MS (m/z) 397,5 (M+1).
Beispiel 31: EP2-Rezeptor-Bindungsassay.
Verbindungen der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem EP2-Rezeptor-Bindungsassay des nachstehenden Protokolls getestet. Gemäß der Bezugnahme hierin bezeichnet der Begriff "Standardassay hinsichtlich der Bindung des EP2-Rezeptors" das folgende Protokoll:
Ein Gemisch, enthaltend 20 μg an EP2-Rezeptormembranen, 0,5 mg Weizenkeimlings-Agglutinin, beschichtet auf PVT-SPA-Kügelchen, plus oder minus eine Verbindung der Erfindung (25 μl pro Well) oder 10 μm an kaltem PGE2 bei 1% DMSO und 20 nM ³H-PGE2 in Assaypuffer, enthaltend 25 mM MES, 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 6,0, wird in Platten vom Typ Corning 3600 auf einem Plattenschüttler für 2 h bei Raumtemperatur inkubiert. Die ³H-PGE2-Bindung wird ausgewertet, indem die Platten auf dem (Gerät mit der Bezeichnung) "top count" unter Verwendung des Programms "³H SPA dpm2" ausgezählt werden. % Bindung und der Ki-Wert für Inhibitoren werden unter Verwendung des Programms "Graphpad prism" auf der Grundlage des Konkurrenzparameters für eine Bindungsstelle ("one site competition parameter") berechnet. Die Ki-Werte sind in der untenstehenden Tabelle I angegeben.
Beispiel 32: EP2-cAMP-Assay
Verbindungen der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem Gesamt-cAMP-Assay wie folgt getestet: HEK293-EBNA-Zellen, transfiziert mit pCEP4-hEP2-Rezeptoren, wurden in opaken 96-Well-Platten (Costar, #3917) zu 10⁴ Zellen pro Well in 100 μl Kulturmedium (D-MEM/F12, supplementiert mit 10% FBS, 2 nM L-Glutamin und 250 μg/ml Hygromycin; alle von GibcoBRL) angeimpft und bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubation über Nacht wurde das Medium aus jedem Well entfernt und durch 45 μl Assaymedium ersetzt, das aus Phenolrot-freiem D-MEM/F12, 0,1% BSA (GibcoBRL) und 0,1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (Sigma) bestand. Nach 15-minütiger Inkubation bei 37°C wurden 16-16-Dimethyl-PGE-2 oder Verbindungen zu gewünschten Konzentrationen in 20 μl Assaymedium zu den Zellen gegeben, und es erfolgte eine weitere Inkubation für 1 Stunde bei 37°C. Das Gesamt-cAMP (intra- und extrazellulär) wurde unter Verwendung eines ELISA-Systems mit der Bezeichnung "cAMP-Screen" (Tropix, #CS1000) gemessen.
Ergebnisse der Assays der Beispiele 31 und 32 sind in der untenstehenden Tabelle I dargestellt (EC50 (nM)).
Tabelle I:
Beispiel 33: EP4-Bindungsassay
Verbindungen der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem EP4-Rezeptor-Bindungsassay des nachstehenden Protokolls getestet:
Ein Gemisch, enthaltend 20 μg EP4-Rezeptormembranen, 0,5 mg Weizenkeimlings-Agglutinin, beschichtet auf PVT-SPA-Kügelchen, plus oder minus eine 1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindung der Erfindung (25 μl pro Well) oder 10 μm an kaltem PGE2 bei 1% DMSO und 20 nM ³H-PGE2 in Assaypuffer, enthaltend 25 mM MES, 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, PH 6,0, wurde in Platten vom Typ Corning 3600 auf einem Plattenschüttler für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Die ³H-PGE2-Bindung wird ausgewertet, indem die Platten auf dem (Gerät mit der Bezeichnung) "top count" unter Verwendung des Programms "³H SPA dpm2" ausgezählt werden. % Bindung und er Ki-Wert für Inhibitoren werden unter Verwendung des Programms "Graphpad prism" auf der Grundlage des Konkurrenzparameters für eine Bindungsstelle ("one site competition parameter") berechnet. Die EP4-Ki-Werte sind in der untenstehenden Tabelle II angegeben.
Beispiel 34: EP4-cAMP-Assay
Verbindungen der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem Gesamt-cAMP-Assay wie folgt getestet: HEK293-EBNA-Zellen, transfiziert mit pCEP4-hEP4-Rezeptoren, wurden in opaken 96-Well-Platten (Costar, #3917) zu 10⁴ Zellen pro Well in 100 μl Kulturmedium (D-MEM/F12, supplementiert mit 10% FBS, 2 nM L-Glutamin und 250 μg/ml Hygromycin; alle von GibcoBRL) angeimpft und bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubation über Nacht wurde das Medium aus jedem Well entfernt und durch 45 μl Assaymedium ersetzt, das aus Phenolrot-freiem D-MEM/F12, 0,1% BSA (GibcoBRL) und 0,1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (Sigma) bestand. Nach 15-minütiger Inkubation bei 37°C wurden 16-16-Dimethyl- PGE-2 oder Verbindungen zu gewünschten Konzentrationen in 20 μl Assaymedium zu den Zellen gegeben, und es erfolgte eine weitere Inkubation für 1 Stunde bei 37°C. Das Gesamt-cAMP (intra- und extrazellulär) wurde unter Verwendung eines ELISA-Systems mit der Bezeichnung "cAMP-Screen" (Tropix, #CS1000) gemessen. Ergebnisse (EP4 EC₅₀ (nM)) sind in der unmittelbar nachfolgenden Tabelle II dargestellt.
Ergebnisse der Assays der Beispiele 33 und 34 sind in der nachstehenden Tabelle II dargestellt. In Tabelle II wird die getestete Verbindung sowohl durch die entsprechende Synthesebeispielnummer oben als auch die Struktur der getesteten Verbindung identifiziert.
Tabelle II
Die Erfindung ist unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen davon detailliert beschrieben worden.

Claims

Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel VI:
worin M COX ist, wobei X OR' ist und R' H ist; D (CH₂)_n'' ist, wobei n'' 2 ist; Q (CH₂)_n''' ist, wobei n''' 0 oder 1 ist; R⁵ H, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl ist; R⁶ verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C₁-C₆-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl ist, wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die genannten Gruppen mit 1 bis 3 oder 4 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Nitro-, Azido-, Alkanoyl-, Carboxamido-, Alkylgruppen, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxygruppen, Aryloxy-, Alkylthiogruppen, Alkylsulfinylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Aminoalkylgruppen, carbocyclischem Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, einer heteroaromatischen oder heteroalicyclischen Gruppe mit 1 bis 3 isolierten oder annelierten Ringen mit 3 bis etwa 8 Gliedern pro Ring und einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; sowie pharmazeutisch verträglicher Salze davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit ausgehend von bzw. verbunden mit Frühwehen, Ovulationsinduktion, Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, Infertilität oder Fertilitätsstörung, destruktiver Knochenkrankheit, renaler Dysfunktion, Immundefizienz, Entzündung, Hautstörungen, trockenem Auge, Ulcera, Schlafstörung, unerwünschter Blutgerinnung, Präeklampsie oder Eklampsie, Kontrolle der zervikalen Reifung, sexueller Dysfunktion, Glaukom, unerwünschtem Knochenverlust oder eosinophiler Störung.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Krankheit eine inflammatorische und/oder Autoimmunkrankheit ist, ausgewählt aus rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, inflammatorischer Darmkrankheit und Colitis Ulcerosa.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Krankheit Osteoporose ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Krankheit eine Infertilitäts- oder Fertilitätsstörung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Krankheit eine ovulatorische Störung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung in Kombination mit mindestens einem Fertilitätsmittel verwendet wird.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Fertilitätsmittel ausgewählt ist aus Follikel-stimulierendem Hormon und luteinisierendem Hormon.
Verbindung der folgenden Formel VI:
worin M COX ist, wobei X OR' ist und R' H ist; D (CH₂)_n'' ist, wobei n'' 2 ist; Q (CH₂)_n''' ist, wobei n''' 0 oder 1 ist; R⁵ H, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl ist; R⁶ verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C₁-C₆-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl ist, wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die genannten Gruppen mit 1 bis 3 oder 4 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Nitro-, Azido-, Alkanoyl-, Carboxamido-, Alkylgruppen, Alkenyl- und Alkinylgruppen, Alkoxygruppen, Aryloxy-, Alkylthiogruppen, Alkylsulfinylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Aminoalkylgruppen, carbocyclischem Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, einer heteroaromatischen oder heteroalicyclischen Gruppe mit 1 bis 3 isolierten oder annelierten Ringen mit 3 bis etwa 8 Gliedern pro Ring und einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei n''' 1 ist; R⁶ ist ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 8 oder 9, wobei n''' 1 ist; R⁵ H ist, Methyl oder Ethyl; R⁶ C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei n''' 0 ist; R⁵ H ist; R⁶ -CHR⁷-W ist, worin R⁷ H ist oder C₁-C₆-Alkyl; W ist Aryl oder Heteroaryl.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei n''' 0 ist; R⁵ H ist; R⁶ -CHR⁷-W ist, worin R⁷ H ist oder C₁-C₆-Alkyl; W ist Phenyl.
Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei R⁶ -CHR⁷-W ist, worin R⁷ H ist oder Methyl; W ist nicht anneliertes Phenyl, substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus H, Halogen, -OCF₃ und -CF₃.
Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 8 bis 13, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure; 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure; 4-(2-{2-[4-(3-Iodphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-(2-{2-[4-(3-Bromphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure; 4-(2-{2-[4-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure; 4-(2-{2-[(3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-(2-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-(2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; 4-(2-{2-[(4R)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure; und pharmazeutisch verträgliche Salzen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine oder mehrere Verbindung(en) gemäß einem beliebigen der Ansprüche 8 bis 14.
Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 8 bis 14 zur Verwendung als Medikament.