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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft substituierte Pyrazolidinonverbindungen und Behandlungsverfahren
und pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen eine oder mehrere
derartige Verbindung(en) eingesetzt werden oder die eine oder mehrere
derartige Verbindung(en) umfassen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind verwendbar
für eine
Vielzahl von Therapien, einschließlich der Behandlung von Frühwehen,
Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, Infertilität oder Fertilitätsstörung, unerwünschte Blutgerinnung,
Präeklampsie
oder Eklampsie, einer eosinophilen Störung, sexueller Dysfunktion,
Osteoporose und anderen destruktiven Knochenkrankheiten oder -störungen und
weiterer Krankheiten und Störungen,
die mit den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert
sind.
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2. Hintergrund
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Bestimmte
Prostanoid-Rezeptoren und Modulatoren von diesen Rezeptoren sind
beschrieben worden. Siehe allgemein Eicosanoids: From Biotechnology
to Therapeutic Applications (Plenum Press, New York); Journal of
Lipid Mediators and Cell Signalling 14: 83–87 (1996); The British Journal
of Pharmacology, 112: 735–740
(1994); PCT-Anmeldungen
WO 96/06822 ,
WO 97/00863 ,
WO 97/00864 und
WO 96/03380 ;
EP 752421 ;
US-Patente 6 211 197 ,
4 211 876 und
3 873 566 ;
GB 1428431 und Benett et al., J. Med.
Chem., 19(5): 715–717
(1976).
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Es
wird beschrieben, dass die physiologische Wirkung von Prostaglandin
E2 (PGE2) durch eine Wechselwirkung mit dem/den Prostaglandin E-Rezeptor(en)
vermittelt wird. Vier Subtypen des Prostaglandin EP-Rezeptors sind
identifiziert worden: EP1, EP2, EP3 und EP4. Der Prostaglandin EP2-Rezeptor ist einschließlich seiner
Klonierung beschrieben worden. Siehe die
US-Patente 5 605 814 und
5 759 789 . Es ist beschrieben worden,
dass die Bindung von PGE2 an das EP2-Rezeptorprotein in einer Erhöhung der cAMP-Spiegel
resultiert, was eine Relaxation glatter Muskeln bewirken kann. Siehe
US-Patent 5 605 814 . Die Bindung
von PGE2 an den EP4-Rezeptor bewirkt ebenso Erhöhungen der cAMP-Spiegel, die zu einer
Relaxation glatter Muskeln führen.
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Es
ist beschrieben worden, dass die genetische Deletion des EP2-Rezeptors
auf eine Schlüsselrolle bei
der normalen weiblichen Fertilität
und bei der Kontrolle des Blutdrucks hinweist. Siehe Journal of
Clinical Investigation, 103(ii): 1539–1545 (1999).
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Es
wäre wünschenswert, über neue
Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Krankheiten und Störungen,
die mit den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert
sind, zu verfügen.
Es wäre
ebenso wünschenswert, über neue
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten und Störungen,
die mit einer unzweckdienlichen Aktivierung der EP2- und/oder EP4-Rezeptoren
assoziiert sind, zu verfügen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
bezeichneten Erfinder haben nun substituierte Verbindungen vom Pyrazolidinon-Typ
gefunden, die für
eine Vielzahl von Therapien verwendbar sind, einschließlich der
Linderung, Prävention
und/oder Behandlung von Frühwehen,
Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, sexueller Dysfunktion, Osteoporose
und anderen destruktiven Knochenkrankhei ten oder -störungen,
Entzündung
und weiteren Krankheiten und Störungen,
die mit den Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptoren assoziiert
sind.
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Die
Verbindungen der Erfindung weisen vollständig substituierte Stickstoffatome
im Pyrazolidinonring auf, mit einem oder zwei optionalen Nicht-Wasserstoff-Substituenten
an anderen Ringpositionen (d. h., Kernkohlenstoff-Positionen).
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Die
Verbindungen der Erfindung weisen die folgende Formel VI auf:
worin M COX ist, wobei X
OR' ist und R' H ist;
D (CH
2)
n'' ist,
wobei n'' 2 ist;
Q (CH
2)
n''' ist, wobei
n''' 0 oder 1 ist;
R
5 H
oder gegebenenfalls verzweigtes C
1-C
6-Alkyl ist;
R
6 gegebenenfalls
verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Aryl-C
1-C
6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C
1-C
6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C
3-C
6-Cycloalkyl-C
1-C
6-Alkyl oder gegebenenfalls
substituiertes C
3-C
6-Cycloalkyl
ist.
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Eine
besonders bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH
ist; D -(CH2)2 ist;
Q -(CH2)n''' ist,
worin n''' eine ganze Zahl von 0–1 ist;
R5 H oder gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
H, Methyl oder Ethyl, ist; R6 gegebenenfalls
verzweigtes C1-C6-Alkyl,
vorzugsweise Butyl, Pentyl, n-Isobutyl, 1-Methylpropyl, gegebenenfalls
substi tuiertes C3-C6-Cycloalkyl,
C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
Cyclobutyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes
Benzyl, gegebenenfalls anneliert, vorzugsweise nicht-anneliert,
ist.
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Weitere,
stärker
bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen jene, die in Formel
VI definiert sind, worin M, n'' wie oben definiert
sind; n''' 1 ist; R5 H
oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl ist; R6 gegebenenfalls
verzweigtes C1-C6-Alkyl,
vorzugsweise Butyl, Pentyl, n-Isobutyl,
1-Methylpropyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
Cyclobutyl-C1-C6-Alkyl, ist.
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Eine
weitere, stärker
bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfasst jene, die
in Formel VI definiert sind, worin M, n'' wie
oben definiert sind; n''' 0 ist; R5 H
ist; R6 -CHR7-W,
worin R7 H ist, oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise H oder Methyl, am bevorzugtesten
H, ist; W gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl,
substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl
ist.
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Bevorzugte
Verbindungen der Erfindung weisen eine gute Bindungsaktivität in Standard-Bindungsassays
für den
Prostaglandin EP2- und/oder EP4-Rezeptor auf. Derartige Assays sind
in den Beispielen 31 und 33, die folgen, definiert.
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Wie
oben diskutiert, sind die Verbindungen der Erfindung verwendbar
zur Behandlung von Krankheiten und Störungen, die mit Prostaglandin,
insbesondere dem Prostaglandin E2, assoziiert sind. Therapieverfahren
der Erfindung umfassen im Allgemeinen das Verabreichen einer wirksamen
Menge von einer oder mehreren Verbindung(en), wie sie hierin offenbart
sind, an einen Säuger,
der dessen bedarf.
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1,2-substituierte
5-Pyrrolidinonverbindungen der Erfindung sind insbesondere verwendbar
zur Behandlung eines Säugers,
der an Frühwehen,
Dysmenorrhoe, Asthma und anderen Zuständen, die durch Bronchodilatation
behandelt werden, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz bzw. kongestiver
Herzerkrankung, Gewebe- oder Organtransplantatabstoßung, unerwünschter
Blutgerinnung und anderen unerwünschten
Thrombozyten-Aktivitäten,
Präeklampsie
und/oder Eklampsie und Eosinophilen-bedingten Störungen leidet oder dafür anfällig ist
(prophylaktische Therapie). 1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen
der Erfindung sind ebenso verwendbar, um einen Säuger zu behandeln, der an Infertilität leidet
oder im Verdacht steht, daran zu leiden, insbesondere Frauen, die
an Infertilität
leiden. 1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen
der Erfindung können
besonders günstig
sein für
die Behandlung von weiblichen Säugern,
die an einer Ovulationsstörung
leiden. Darüber
hinaus können
1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindungen der Erfindung Frauen
verabreicht werden, die sich Fruchtbarkeitsbehandlungen, wie z.
B. in vitro-Fertilisation oder Implantationsverfahrensweisen, z.
B. zum Stimulieren der Follikelentwicklung und -reifung, unterziehen.
Substituierte Pyrazolidinonverbindungen der Erfindung können auch
Anwendung finden als ein Medienzusatz für die in vitro-Reifung von Follikeln,
Oozyten und/oder Präimplantationsembryonen
im Hinblick auf eine verbesserte Wirksamkeit von IVF-Behandlungsprotokollen.
Verbindungen der Erfindung sind auch verwendbar zum Behandeln von
sexueller Dysfunktion, einschließlich männlicher erektiler Dysfunktion,
assoziierter fibrotischer Erkrankung und weiblicher Störung der
sexuellen Vigilanz ("female
sexual arousal disorder").
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Bevorzugte
Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Behandlung
von unerwünschtem
Knochenverlust bzw. unerwünschtem
Knochenschwund (z. B. Osteoporose, insbesondere bei Frauen) oder
werden ansonsten die Knochenbildung fördern und (verwendbar sein
zur) Behandlung von anderen Knochenkrankheiten, wie z. B. Morbus
Paget, zur Heilung oder zum Ersatz von Knochentransplantaten und
dergleichen.
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Bevorzugte
Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Behandlung
von inflammatorischen und/oder Autoimmunkrankheiten, einschließlich, jedoch
ohne Beschränkung
darauf, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, inflammatorischer
Darmerkrankung und Colitis ulcerosa.
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Verbindungen
der Erfindung sind ebenso verwendbar zur Behandlung eines Subjekts
bzw. einer Person, das/die an einer renalen Dysfunktion leidet oder
dafür anfällig ist,
einschließlich
einem Säuger,
der an akutem oder chronischem Nierenversagen, Glomerulonephritis
oder Urämie
leidet oder dafür
anfällig
ist.
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Verbindungen
der Erfindung sind ebenso verwendbar für Behandlung eines Subjekts,
das an einer Immunstörung,
einschließlich
einer Immundefizienzerkrankung oder -störung, einschließlich einer
Störung,
die mit einer Virusinfektion, insbesondere einer Retrovirusinfektion,
wie z. B. einer HIV-Infektion, assoziiert ist, leidet oder dafür anfällig ist.
Von derartigen Therapien wird insbesondere ein Mensch, der an AIDS
leidet oder dafür
anfällig
ist, profitieren.
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Verbindungen
der Erfindung werden weiterhin verwendbar sein, um einen erhöhten intraokularen Druck
eines Subjekts zu verringern, z. B. durch die Relaxation des vorkontrahierten
isolierten Ziliarmuskels; insbesondere ein Säuger, wie z. B. ein Mensch,
der an Glaukom oder einer anderen Störung, die mit erhöhtem intraokularen
Druck assoziiert ist, leidet oder dafür empfänglich ist. Verbindungen der
Erfindung werden auch verwendbar sein zur Behandlung eines Säugers, insbesondere
eines Menschen, der an trockenem Auge leidet oder dafür anfällig ist.
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Verbindungen
der Erfindung werden auch verwendbar sein zur Förderung des Schlafes bei einem Subjekt,
z. B. um einen Säuger,
insbesondere einen Menschen, der an einer Schlafstörung, wie
sie z. B. mit fortgeschrittenem Alter assoziiert sein kann, leidet
oder dafür
anfällig
ist, wie z. B. einen Menschen von 65 Jahren oder älter, zu
behandeln.
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Verbindungen
der Erfindung werden ferner verwendbar sein, um einen Säuger zu
behandeln, der an Geschwüren
bzw. Ulcera, insbesondere Magengeschwüren, leidet. Derartige Therapien
können
in Verbindung bei einem Patienten durchgeführt werden, der mit einem antiinflammatorischen
Mittel, das Magengeschwüre fördern kann,
behandelt wird.
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Verbindungen
der Erfindung können
auch einem Säuger,
insbesondere einen Menschen, verabreicht werden, der an einer Hautstörung bzw.
Hautkrankheit, insbesondere trockener Haut (Ichthyose) oder Hautausschlag,
leidet oder dafür
anfällig
ist.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer
substituierten Pyrazolidinonverbindung der Formel VI zur Behandlung
oder Prävention
(einschließlich
prophylaktische Behandlung) einer Krankheit oder eines Zustandes,
wie sie hierin offenbart ist, bereit, einschließlich Frühwehen, Ovulationsinduktion, cervikaler
Reifung, Dysmenorrhoe, Asthma, Bluthochdruck, Infertilität oder Fertilitätsstörung, unerwünschter Blutgerinnung,
Präeklampsie
oder Eklampsie, einer eosinophilen Störung, sexueller Dysfunktion,
Osteoporose und anderer destruktiver Knochenkrankheit oder -störung, renaler
Dysfunktion (akut und chronisch), Immundefizienzstörung oder
-krankheit, trockenem Auge, Hautstörungen, wie Ichthyose, erhöhtem intraokularem Druck,
wie z. B. mit Glaukom assoziiert, Schlafstörungen, Ulcera und anderen
Krankheiten und Störungen,
die mit den Prostaglandinen und Rezeptoren davon assoziiert sind.
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In
noch einem weiteren Aspekt (betrifft) die Erfindung die Verwendung
einer substituierten Pyrazolidinonverbindung, einschließlich einer
Verbindung der Formel VI, zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung oder Prävention
(einschließlich
prophylaktischer Behandlung) einer Krankheit oder eines Zustandes, wie
sie/er hierin offenbart ist, einschließlich Infertilität, Frühwehen,
Asthma, Bluthochdruck, sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler
Dysfunktion, Osteoporose und anderen destruktiven Knochenkrankheiten
oder -störungen,
Entzündung
und anderen Krankheiten und Störungen,
die mit dem Prostaglandin EP2-Rezeptor assoziiert
sind.
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Die
Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit,
die eine oder mehrere substituierte Pyrazolidinonverbindung(en)
der Erfindung und einen geeigneten Träger für die Zusammensetzungen umfassen.
Andere Aspekte der Erfindung sind im Untenstehenden offenbart.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Man
hat nun entdeckt, dass substituierte Pyrazolidinonverbindungen,
einschließlich
Verbindungen der obenstehenden Formel VI, verwendbar sind zur Behandlung
einer Vielzahl von Störungen,
insbesondere Krankheiten und Störungen,
die mit Prostaglandin, insbesondere dem Prostaglandin E2-Rezeptor, assoziiert sind,
wie z. B. durch Inhibieren der Prostanoid-induzierten Kontraktion
glatter Muskeln.
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Geeignete
Alkyl-Substituentengruppen von Verbindungen der Erfindung (wobei
Verbindungen der Formel VI, wie z. B. die Formeln, die oben definiert
sind, eingeschlossen sind) weisen typischerweise von 1 bis etwa
12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome,
noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf. Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Alkyl, sofern ansonsten
nicht modifiziert, sowohl auf cyclische als auch auf acyclische
Gruppen, obgleich natürlich
cyclische Gruppen wenigstens drei Kohlenstoff-Ringmitglieder umfassen
werden. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen von Verbindungen
der Erfindung weisen eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und typischerweise
von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome,
noch bevorzugter 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf. Die Begriffe
Alkenyl und Alkinyl, wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich
sowohl auf cyclische als auch acyclische Gruppen, obgleich geradkettige
oder verzweigte acyclische Gruppen allgemein stärker bevorzugt sind. Bevorzugte
Alkoxygruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen Gruppen, die
eine oder mehr Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome,
bevorzugter von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter
1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugte Alkylthiogruppen
von Verbindungen der Erfindung umfassen die Gruppen, die eine oder
mehrere Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome,
bevorzugter von 1 bis 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1,
2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen
von Verbindungen der Erfindung umfassen die Gruppen, die eine oder
mehrere Sulfoxidgruppen (SO-Gruppen) und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter
von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1, 2, 3,
4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen
von Verbindungen der Erfindung umfassen die Gruppen, die eine oder
mehrere Sulfonylgruppen (SO2-Gruppen) und
von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter von 1 bis etwa 8
Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome,
aufweisen. Bevorzugte Alkylaminogruppen umfassen die Gruppen, die
eine oder mehrere primäre,
sekundäre
und/oder tertiäre
Amingruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter
1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder
6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Sekundäre und tertiäre Amingruppen
sind allgemein stärker
bevorzugt als primäre
Amingruppierungen. Geeignete heteroaromatische Gruppen von Verbindungen
der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und
umfassen z. B. Cumarinyl, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl,
einschließlich
8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl
und Benzothiazol. Geeignete heteroalicyclische Gruppen von Verbindungen
der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und
umfassen z. B. Tetrahydrofuranyl-, Thienyl-, Tetrahydropyranyl-,
Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen. Geeignete carbocyclische
Arylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige und
mehrringige Verbindungen, einschließlich mehrringiger Verbindungen,
die getrennte und/oder annelierte Arylgruppen enthalten. Typische
carbocyclische Arylgruppen von Verbindungen der Erfindung enthalten
1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome.
Besonders bevorzugte carbocyclische Arylgruppen umfassen Phenyl;
Naphthyl, einschließlich
1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl; Anthracyl und
Acenaphthyl. Substituierte carbocyclische Gruppen sind besonders
geeignet, und zwar einschließlich
substituiertem Phenyl, wie z. B. 2-substituiertem Phenyl, 3-substituiertem
Phenyl, 4-substituiertem Phenyl, 2,3-substituiertem Phenyl, 2,4-substiuiertem
Phenyl und 2,4-substituiertem Phenyl; und substituiertes Naphthyl,
einschließlich
Naphthyl, das an den Positionen 5, 6 und/oder 7 substituiert ist.
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Geeignete
Aralkylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige
und mehrringige Verbindungen, einschließlich mehrringiger Verbindungen,
die getrennte und/oder annelierte Arylgruppen enthalten. Typische
Aral kylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder annelierte Ringe
und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome. Bevorzugte Aralkylgruppen
umfassen Benzyl und Methylennaphthyl (-CH2-Naphthyl)
und weitere carbocyclische Aralkylgruppen, wie oben diskutiert.
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Geeignete
Heteroaralkylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen einringige
und mehrringige Verbindungen, einschließlich mehrringiger Verbindungen,
die getrennte und/oder annelierte heteroaromatische Gruppen enthalten,
wobei derartige Gruppen an einer Alkylverknüpfung bzw. -bindung substituiert
sind ("substituted
onto an alkyl linkage").
Bevorzugter enthält
eine Heteroaralkylgruppe eine heteroaromatische Gruppe, die 1 bis
3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und von 1 bis 3 Heteroatome
(N, O oder S) aufweist, substituiert an einer Alkylverknüpfung. Geeignete
heteroaromatische Gruppen, substituiert an eine Alkylverknüpfung, umfassen
z. B. Cumarinyl, einschließlich
8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl,
Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol.
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Geeignete
heteroalicyclische Alkylgruppen von Verbindungen der Erfindung umfassen
einringige und mehrringige Verbindungen, wobei derartige Gruppen
an einer Alkylverknüpfung
substituiert sind. Bevorzugter enthält eine heteroalicyclische
Alkylgruppe wenigstens einen Ring, der 3 bis 8 Ringglieder aufweist,
von 1 bis 3 Heteroatome (N, O oder S), substituiert an einer Alkylverknüpfung. Geeignete
heteroalicyclische Gruppen, substituiert an einer Alkylverknüpfung, umfassen
z. B. Tetrahydrofuranyl-, Thienyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-,
Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen.
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Wie
oben diskutiert, sind die Gruppen R1, R1',
R2, R2', R3,
R4, E, G, M, Q, U und V gegebenenfalls substituiert.
Eine "substituierte" Gruppe R1, R1', R2,
R2',
R3, R4, E, G, M,
Q, U und V oder ein anderer Substituent kann durch andere als Wasserstoff
an einer oder mehreren verfügbaren
Positionen, typischerweise 1 bis 3 oder 4 Positionen, mit einer
oder mehreren geeigneten Gruppen, wie die, die hierin offenbart
sind, substituiert sein. Geeignete Gruppen, die an einer "substituierten" Gruppe R1, R1', R2,
R2',
R3 und R4 oder an
einem anderen Substituenten vorhanden sein können, umfassen z. B.: Halogen,
wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl,
wie eine C1-6-Alkanoylgruppe, wie Acyl und dergleichen;
Carboxamido; Alkylgruppen, einschließlich der Gruppen, die 1 bis
etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome
aufweisen; Alkenyl- und Alkinylgruppen, einschließlich Gruppen,
die eine oder mehrere ungesättigte Bindungen
und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome
aufweisen; Alkoxygruppen, einschließlich jener, die eine oder
mehrere Sauerstoffverknüpfungen
bzw. -bindungen ("oxygen
linkages") und von
1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome
aufweisen; Aryloxy, wie Phenoxy; Alkylthiogruppen, einschließlich der
Gruppierungen, die eine oder mehrere Thioetherverknüpfungen
bzw. -bindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2,
3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Alkylsulfinylgruppen,
einschließlich
der Gruppierungen, die eine oder mehr Sulfinylverknüpfungen bzw.
-bindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2, 3,
4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Alkylsulfonylgruppen, einschließlich der
Gruppierungen, die eine oder mehrere Sulfonylverknüpfungen
bzw. -bindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1, 2,
3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; Aminoalkylgruppen, wie
Gruppen, die ein oder mehrere N-Atome und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome
oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen; carbocyclisches
Aryl, das 6 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist; Aralkyl, das 1
bis 3 getrennte oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff- Ringatome aufweist,
wobei Benzyl eine bevorzugte Gruppe ist; Aralkoxy, das 1 bis 3 getrennte
oder annelierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome
aufweist, wobei O-Benzyl eine bevorzugte Gruppe ist; oder eine heteroaromatische
oder heteroalicyclische Gruppe, die 1 bis 3 getrennte oder annelierte
Ringe mit 3 bis etwa 8 Gliedern pro Ring und einem oder mehreren
N-, O- oder S-Atomen aufweist, z. B. Cumarinyl, Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl,
Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl,
Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl,
Piperidinyl, Morpholinon und Pyrrolidinyl.
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Bevorzugte
Substituenten der Gruppen R1, R2,
R1' und
R2' und
Ringsubstituenten von carbocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen
von Verbindungen der Erfindung umfassen: Hydroxy; Halogen (F, Cl,
Br und I), Hydroxyl; Azido; Nitro; gegebenenfalls substituiertes
Alkyl mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl
und Butyl, und verzweigte Gruppen, wie Isopropyl, sek.-Butyl und
tert.-Butyl, und einschließlich
halogeniertem Alkyl, insbesondere Fluoralkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen,
wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy, und einschließlich halogeniertem
Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Alkylthio mit 1 bis etwa 6
Kohlenstoffatomen, wie Methylthio und Ethylthio; gegebenenfalls
substituiertes Alkylsulfinyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen,
wie Methylsulfinyl (-S(O)CH3) und Ethylsulfinyl
(-S(O)CH2CH3); gegebenenfalls
substituiertes Alkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen,
wie Methylsulfonyl (-S(O)2CH3)
und Ethylsulfonyl (-S(O)2CH2CH3); und gegebenenfalls substituiertes Arylalkoxy,
wie Benzyloxy (C6H5CH2O-); Carboxy (-COOH) und Alkanoyl, wie Alkanoyl
mit einer oder mehreren Ketogruppen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen,
wie Formyl (-C(=O)H), Acetyl, und dergleichen.
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Eine
besonders bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung sind Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel VI, worin M -C(O)OH
ist; D -(CH2)2 ist;
Q -(CH2)n''' ist,
wobei n''' 0 oder 1 ist; R5 H,
gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl,
vorzugsweise H oder Methyl oder Ethyl ist; R6 gegebenenfalls
verzweigtes C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
Butyl, Pentyl, n-Isobutyl, 1-Methylpropyl, gegebenenfalls substituiertes
C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
substituiertes Cyclobutyl-C1-C6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-C6-Alkyl, vorzugsweise gegebenenfalls anneliertes
Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-C6-Alkyl ist.
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Eine
weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind
Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel
VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH2)2 ist; Q -(CH2)n''' ist, wobei n''' 1 ist; R5 H oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise H, Methyl oder Ethyl
ist; und R6 C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Butyl, Pentyl oder
1-Methylpropyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl oder 1-Ethylcyclobutyl ist.
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Eine
weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind
Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel
VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH2)2 ist; Q -(CH2)n''' ist, wobei n''' 0 ist; R5 H ist; R6 -CHR7-W ist, wobei R7 H
oder Methyl, vorzugsweise H, ist; W gegebenenfalls anneliertes Aryl,
vorzugsweise gegebenenfalls anneliertes Phenyl, vorzugsweise nicht-anneliertes
Phenyl, vorzugsweise nicht-substituiertes
Phenyl oder substituiertes Phenyl-C1-C6-Alkyl
(substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl,
Oxotrifluormethyl), wie -CH(CH3)Phe, 3-Chlorbenzyl,
3-Fluorbenzyl, 3-Iodbenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl
oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie 5-Methyl-(1,3)benzodioxol,
ist.
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Eine
weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind
Pyrazolidinon-Derivate gemäß der Formel
VI, worin M -C(O)OH ist; D -(CH2)2 ist; Q -(CH2)n''' ist, wobei n''' 0 ist; R5 H ist; R6 -CHR7-W ist, wobei R7 H
ist; W Phenyl, substituiert mit C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist.
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Es
ist zu verstehen, dass die oben beschriebenen Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Aminoalkyl-Substituentengruppen Gruppen umfassen,
bei denen ein Heteroatom direkt an ein Ringsystem gebunden ist,
wie z. B. eine carbocyclische Arylgruppe oder eine heteroaromatische
Gruppe oder eine heteroalicyclische Gruppe, einschließlich einer
Pyrazolidinongruppe, sowie Gruppen, bei denen ein Heteroatom der Gruppe
durch eine Alkylenverknüpfung
("alkylene linkage"), z. B. von 1 bis
etwa 4 Kohlenstoffatomen, von einem derartigen Ringsystem beabstandet
ist.
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Der
Begriff "C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf
monovalente verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppen mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch
Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, n-Hexyl, und dergleichen.
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Der
Begriff "C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf
C1-C6-Alkylgruppen,
wie sie oben definiert sind, die gesättigte carbocyclische Ringe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen. Beispiele umfassen
Ethylcyclobutyl, Cyclopropylmethylcyclobutyl und dergleichen.
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Der
Begriff "C3-C6-Cycloalkyl" bezieht sich auf
gesättigte
carbocyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und
dergleichen.
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Der
Begriff "Aryl" bezieht sich auf
aromatische carbocyclische Gruppen von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
die einen einzelnen Ring (z. B. Phenyl) oder mehrere kondensierte
Ringe (z. B. Naphthyl) aufweisen. Beispiele umfassen Phenyl, Naphthyl,
Phenanthrenyl und dergleichen.
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Der
Begriff "Aryl-C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf
C1-C6-Alkylgruppen, wie
sie oben definiert sind, die einen Aryl-Substituenten, wie er oben definiert
ist, aufweisen. Beispiele umfassen Benzyl.
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Der
Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf
eine monocyclische heteroaromatische oder auf eine bicyclische oder
tricyclische annelierte heteroaromatische Gruppe, die wenigstens
ein Heteroatom enthält,
das aus S, N und O ausgewählt
ist. Spezielle Beispiele für
heteroaromatische Gruppen umfassen gegebenenfalls substituiertes
Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl,
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl,
1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl,
Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl,
3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl,
Benzoxazolyl, Benzodioxolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl,
Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl,
Pyrido[3,2-b]pyridyl,
Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl,
5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl,
Xanthenyl oder Benzochinolyl.
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Der
Begriff "Heteroaryl-C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf
C1-C6-Alkylgruppen mit
einem Heteroaryl-Substituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl,
2-(1H-Indol-3-yl)ethyl
und dergleichen.
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Der
Begriff "Heteroalkyl" schließt, wie
er hierin verwendet wird, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkylsulfinyl
und Alkylsulfonyl ein. Der Begriff "Heteroalkenyl", wie er hierin verwendet wird, schließt solche
Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen
ein, die ferner eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, typischerweise
eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, einschließen. Der
Begriff "Heteroalkinyl", wie er hierin verwendet
wird, schließt
solche Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen
ein, die ferner eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen,
typischerweise eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen,
einschließen.
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Der
Begriff "sauerer
Substituent" wird
für einen
Substituenten verwendet, der ein azides Wasserstoffatom umfasst,
was im Kontext der Erfindung eine Gruppe meint, die ein Wasserstoffatom
aufweist, das durch eine Base unter Bereitstellung eines Anions
oder des korrespondierenden Salzes oder Solvats entfernt werden kann.
Die allgemeinen Prinzipien der Azidität und Basizität bzw. Alkalinität von organischen
Materialien sind wohlverstanden und sollen als den sauren Substituenten
definierend verstanden werden. Sie werden hier nicht im Detail dargestellt
werden. Jedoch ist eine Darstellung zu finden in Streitwieser, A.
und Heathcock, C. H., "Introduction
to Organic Chemistry, Second Edition" (Macmillan, New York, 1981), Seiten
60–64.
Allgemein weisen saure Gruppen der Erfindung pK-Werte auf, die kleiner
als der von Wasser sind, üblicherweise
geringer als pK = 10, typischerweise kleiner als pK = 8 und häufig kleiner
als pK = 6. Sie werden aus den Säuren
von Kohlenstoff, Schwefel, Phosphor und Stickstoff gewählt, typischerweise
den Carbon-, Schwefel-, Sulfon-, Sulfin-, Phosphor- und Phosphonsäuren. Beispiele
für saure
Substituenten sind -CO2H, -OSO3H,
-SO3H, -SO2H, -OPO3H2 und -PO3H2.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen die im Folgenden
dargestellten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze
dieser Verbindungen:
4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Iodphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Bromphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
4-(2-{2-[(4R)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure;
und
pharmazeutisch verträgliche
Salzen davon.
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Verbindungen
der Erfindung können
leicht hergestellt werden. Geeignete Syntheseverfahrensweisen sind
in den folgenden erläuternden
Schemata 1, 2 und 3 beispielhaft dargestellt. Es ist einzusehen,
dass die in den folgenden Schemata dargestellten Verbindungen lediglich
beispielhaft sind und dass eine Vielzahl von anderen Verbindungen
auf eine ähnliche
Weise, wie sie unten beschrieben ist, eingesetzt werden kann. Zusätzlich können, obgleich
die Schemata 1, 2 und 3 in einigen Fällen bestimmte bevorzugte Reaktionsbedingungen
detailliert angeben, andere Bedingungen und Reagenzien in zweckdienlicher
Weise eingesetzt werden.
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Im
Schema 1 ist V H und hat U zweckdienlicherweise die gleiche Bedeutung
wie dieser Substituent, wie er oben für die Formel V definiert ist,
oder steht für
R6 aus Formel VI. In den Schemata 2 und
3 haben die Substituenten V und U zweckdienlicherweise die gleiche
Bedeutung wie die Substituenten, die oben für Formel V definiert sind,
oder sie stehen für
R5 bzw. R6 aus Formel
VI.
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Im
untenstehenden Schema 1 wird das geschützte Hydrazin mit einem aktivierten
Aralkyl in Gegenwart einer Base umgesetzt, um das substituierte
Hydrazin-Reagens bereitzustellen, das bei Behandlung mit einem Reagens,
wie 3-Halogenpropionylchlorid,
in Gegenwart einer Base zu einer Pyrazolidinonverbindung cyclisiert
werden kann.
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Andere
Substitutionen für
den Stickstoff in der Position 1 des Kerns (d. h., die Hinzufügung von
Gruppen R1 oder R1', wie diese
Gruppen in der obigen Formel spezifiziert sind) können leicht
unter Verwendung von geeigneten Reagenzien bewerkstelligt werden,
die eine nucleophile Substitution durchlaufen, wie z. B. ein Alkyl-Reagens,
das eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. Halogen, substituiertes
Sulfonyl (z. B. Mesyl oder Tosyl) und dergleichen, hat.
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Eine
weitere Substitution der Stickstoffatome im Kern (insbesondere die
Gruppen R2 und R2', wie die Gruppen
in den obigen Formeln spezifiziert sind) kann bei geeigneter Behandlung
des so gebildeten Pyrazolidinons, z. B. wie in Schema 1 gezeigt,
durch saure Entfernung der Stickstoffschutzgruppe (BOC), gefolgt
von einer Umsetzung mit einem Michael-Reagens und der Reduktion
des Ketons zu einem bevorzugten Hydroxyalkyl-Substituenten, bewerkstelligt
werden. Andere Reagenzien können
eingesetzt werden, um andere Substituenten dieser Stickstoffatome
des Kerns bereitzustellen, z. B. andere α,β-ungesättigte Reagenzien, wie α,β-ungesättigte Sulfinyle,
Sulfonyle, Nitrile und derglei chen, die anschließend nach Wunsch weiter funktionalisiert
werden können.
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Das
untenstehende Schema 2 stellt einen alternativen Weg für Verbindungen
der Erfindung dar, der die Umsetzung des substituierten Propargylhalogenid-Reagenses
mit einem Pyrazolidinon-Reagens, das ein sekundäres Kern-Stickstoffatom hat,
umfasst. Das Propargylhalogenid kann auf dieses Ring-Stickstoffatom
in Gegenwart einer Base gepfropft werden, und die substituierte
acetylenische Gruppe kann weiter nach Wunsch funktionalisiert werden,
z. B. kann sie zu einer Alkenylen- oder Alkylenverknüpfung hydriert
werden.
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Das
untenstehende Schema 3 stellt noch weitere Verfahren zur Synthese
von Verbindungen der Erfindung dar, welche die Addition eines Allylhalogenids
an ein sekundäres
Kern-Stickstoffatom
eines Pyrazolidinons, das hergestellt werden kann, wie es allgemein
im obigen Schema 1 beschrieben ist, umfassen. Die ungesättigte Verknüpfung kann
weiter funktionalisiert werden, wie es im untenstehenden Schema
3 dargestellt ist.
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Weitere
bevorzugte Synthesen für
Verbindungen der Erfindung sind in den Beispielen, die folgen, im Detail
dargestellt.
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Wie
oben diskutiert, weisen bevorzugte Verbindungen der Erfindung gute
Aktivität
in Standard-in vitro-Bindungsassays hinsichtlich des EP2- und/oder
EP4-Rezeptors auf. Bezugnahmen hierin auf "Standard-Bindungsassays hinsichtlich
des EP2- und EP4-Rezeptors" sollen
sich auf das Protokoll, wie es in Beispiel 31 und Beispiel 32, die
folgen, definiert ist, beziehen. Allgemein bevorzugte Verbindungen
der Erfindung weisen eine Ki (μM)
von etwa 100 oder weniger, bevorzugter etwa 50 oder weniger, noch
bevorzugter eine Ki (μM)
von etwa 10 oder 20 oder weniger, noch bevorzugter eine Ki (μM) von etwa
5 oder weniger in derartigen definierten Standard-Bindungsassays
für den
EP2- und EP4-Rezeptor,
wie durch Beispiel 31 und Beispiel 32, die folgen, beispielhaft
dargelegt, auf.
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Wie
oben angegeben, können
die vorliegenden Verbindungen in Verfahren zur Behandlung oder Prävention
von Prostaglandin-vermittelten oder Prostaglandin-assoziierten Krankheiten
oder Störungen
verwendet werden.
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Bevorzugte
therapeutische Verfahren umfassen das Inhibieren von unerwünschter
Kontraktion glatter Muskeln, einschließlich unerwünschter Prostanoid-induzierter
Kontraktion glatter Muskeln. Die Verfahren der Erfindung umfassen
die Behandlung eines Patienten bzw. einer Patientin, der/die an
Dysmenorrhoe, Frühwehen,
Asthma oder anderen Zuständen,
die durch Bronchodilatation gelindert werden können, Entzündung, Bluthochdruck, unerwünschter
Blutgerinnung (z. B. um Thrombosen zu verringern oder zu verhindern)
oder anderen unerwünschten
Thrombozytenaktivitäten,
Präeklampsie
und/oder Eklampsie und durch Eosinophile-bedingte Störungen (eosinophile Störungen)
leidet oder dafür
anfällig
ist.
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Die
Behandlung und/oder Prävention
von unerwünschter
Blutgerinnung kann die Behandlung und Prophylaxe von Venenthrombose
und Lungenembolie, arterieller Thrombose, z. B. Myokardischämie, Myokardinfarkt,
instabiler Angina, Schlaganfall, der mit Thrombose assoziiert ist,
und Thrombose von peripheren Arterien umfassen. Verbindungen der
Erfindung können
auch verwendbar sein zur Antikoagulation unter Einbeziehung künstlicher
Organe, Herzklappen, medizinischer Implantate (z. B. eine innenliegende
Vorrichtung, wie ein Katheter, ein Stent, usw.) und dergleichen.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Verfahren zur Behandlung von Infertilität verwendet werden, die üblicherweise
die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung
an einen Säuger,
insbesondere einen Primaten, wie einen Menschen, der an Infertilität leidet
oder im Verdacht steht, daran zu leiden, umfassen. Siehe das Merck
Manual, Bd. 2, Seiten 12–17
(16. Aufl.), bezüglich
der Identifizierung von Patienten, die an Infertilität leiden
oder im Verdacht stehen, daran zu leiden, wobei dies im Falle von Menschen
eine nicht-erfolgende Empfängnis
innerhalb eines Jahres mit ungeschütztem Verkehr umfassen kann.
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Die
Behandlungsverfahren können
besonders günstig
sein für
weibliche Säuger,
die an einer ovulatorischen Störung
leiden. Zudem können
die Verbindungen der Erfindung Frauen verabreicht werden, die sich unterstützten Fruchtbarkeitsbehandlungen,
wie einer in vitro-Fertilisation, unterziehen, z. B. um die Follikelentwicklung
und -reifung zu stimulieren, sowie bei Implantationsverfahrensweisen.
Insbesondere können
Behandlungsverfahren der Erfindung in Verbindung mit einer in vitro-Fertilisationstechnologie
verwendet werden, um das Überleben
und/oder die Befruchtung einer Säugereizelle
unter IVF-Bedingungen zu verbessern.
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Die
Behandlungsverfahren können
auch eingesetzt werden zur Kontrolle der zervikalen Reifung in der späten Schwangerschaft
(z. B. wäre
bei Menschen die späte
Schwangerschaft das dritte Trimenum, insbesondere ab der 30. Woche).
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Die
therapeutischen Verfahren der Erfindung umfassen auch die Behandlung
von Glaukom, die Inhibierung oder Prävention von Knochenverlust
bzw. Knochenschwund, wie etwa zur Behandlung von Osteoporose und
zur Förderung
der Knochenbildung (z. B. zur Verwendung als Therapie bei einem
Knochenbruch), und anderer Knochenkrankheiten, wie Morbus Paget.
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Die
Verbindungen der Erfindung werden auch verwendbar sein, um eine
sexuelle Dysfunktion, einschließlich
männlicher
erektiler Dysfunktion, zu behandeln.
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Die
therapeutischen Verfahren der Erfindung umfassen allgemein die Verabreichung
einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung
an ein Subjekt, einschließlich
eines Säugers,
wie z. B. ein Primat, insbesondere ein Mensch, der einer derartigen
Behandlung bedarf.
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Typische
Kandidaten für
eine Behandlung gemäß dem Verfahren
der Erfindung sind Personen, die an einer der obigen Störungen oder
Krankheiten leiden oder im Verdacht stehen, daran zu leiden, wie
eine Frau, die anfällig
ist für
Frühwehen
oder daran leidet, oder ein Subjekt, das an Dysmenorrhoe oder unerwünschtem Knochenverlust
leidet oder dafür
anfällig
ist.
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Die
Behandlungsverfahren der Erfindung werden auch anwendbar sein zur
Behandlung von anderen Säugern
außer
Menschen, insbesondere für
tiermedizinische Anwendungen, wie die Behandlung von Pferden oder
Tierbeständen,
z. B. von Rindern, Schafen, Kühen,
Ziegen, Schweinen und dergleichen, und von Haustieren, wie Hunden
und Katzen. Die Verfahren der Erfindung zur Behandlung von Frühwehen werden
für derartige
tiermedizinische Anwendungen besonders nützlich sein. Die therapeutischen
Verfahren der Erfindung werden auch zur Behandlung von Infertilität bei derartigen
tiermedizinischen Anwendungen nützlich
sein.
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Bei
Anwendungen in der Diagnose oder Forschung wird eine große Vielfalt
von Säugern
geeignete Subjekte darstellen, und zwar einschließlich Nagern
(z. B. Mäuse,
Ratten, Hamster), Kaninchen, Primaten und Schweinen, wie Inzuchtschweine,
und dergleichen. Weiterhin werden bei in vitro-Anwendungen, wie z. B. bei in vitro-Anwendungen
in der Diagnostik und Forschung, Körperflüssigkeiten (z. B. Blut, Plasma,
Serum, zelluläre
interstitielle Flüssigkeit,
Speichel, Fäzes
und Urin) und Zell- und Gewebeproben der obigen Subjekte verwendungsgeeignet
sein.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
als eine "Cocktail"-Formulierung verabreicht werden, d.
h., (als) koordinierte Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen
der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren anderen aktiven bzw.
wirksamen Therapeutika, insbesondere einem oder mehreren anderen bekannten
Fertilitätsmitteln.
Z. B. kann eine Verbindung oder können mehrere Verbindungen der
Erfindung koordiniert mit einem Regime aus einem schmerzlindernden
Mittel, einem antiinflammatorischen Mittel oder einem Antikoagulans,
abhängig
von der Indikation, die behandelt wird, verabreicht werden. Geeignete
Antikoagulantien für
derartige koordinierte Wirkstofftherapien umfassen z. B. Warfarin,
Heparin, Hirudin oder Hirulog oder einen Thrombozytenaggregationshemmer
("antiplatelet"), wie ReoPro.
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Für Behandlung
von Fertilitätsstörungen kann
eine Verbindung oder können
mehrere Verbindungen der Erfindung geeigneterweise koordiniert mit
einem oder mehreren bekannten Fertilitätsmitteln, wie Follikel-stimulierendes
Hormon und/oder luteinisierendes Hormon, wie Gonal-F, Metrodin HP
oder Pergonal, zu simultaner, sequenzieller oder getrennter Verwendung
verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der Erfindung können über eine
Vielzahl von Wegen verabreicht werden, wie z. B. oral oder mittels
Injektion, z. B. intramuskuläre,
intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion, oder topisch,
wie z. B. transdermal, vaginal und dergleichen. Die Verbindungen
der Erfindung können
einem Subjekt geeigneterweise in der protonierten und wasserlöslichen
Form, z. B. als ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer organischen
oder anorganischen Säure,
z. B. (als) Hydrochlorid, Sulfat, Hemisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat,
Oxalat, Citrat, Maleat, Mesylat usw., verabreicht werden. Falls
Die Verbindung eine saure Gruppe aufweist, z. B. eine Carboxygruppe,
können
Basenadditionssalze hergestellt werden. Listen von weiteren geeigneten
Salzen können
in Teil 5 von Remington's
Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage, 2000, Marck Publishing Company,
Easton, Pennsylvania, gefunden werden.
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Die
Verbindungen der Erfindung können,
entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen
Therapeutika, wie oben diskutiert, eingesetzt werden als eine pharmazeutische
Zusammensetzung im Gemisch mit einem herkömmlichen Exzipiens, d. h.,
pharmazeutisch verträglichen
organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für eine orale,
parenterale, enterale oder topische Anwendung geeignet sind, wobei
sie nicht in schädlicher
Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren und für den Empfänger nicht schädlich sind.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche
Träger
umfassen, jedoch ohne Beschränkung
darauf, Wasser, Salzlösungen,
Alkohol, pflanzliche Öle,
Polyethylenglykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat,
Talk, Kieselsäure,
viskoses Paraffin, Parfumöl,
Fettsäuremonoglyceride
und -diglyceride, Petrolether-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert
und nach Wunsch mit Hilfsstoffen, z. B. Schmier- bzw. Trennmitteln,
Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren,
Salzen zur Beeinflussung des osmoti schen Drucks, Puffern, Färbemitteln,
Aromatisierungen und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen,
die nicht in schädlicher Weise
mit den aktiven Verbindungen reagieren, gemischt werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung umfassen eine Verbindung
der Erfindung, abgepackt bzw. verpackt zusammen mit Anweisungen
(in Schriftform) hinsichtlich der therapeutischen Verwendung der
Verbindung zur Behandlung von z. B. Frühwehen, Dysmenorrhoe oder Asthma
oder einer anderen Störung,
wie sie hierin offenbart ist, z. B. einer Krankheit oder Störung, die
assoziiert ist mit oder vermittelt wird durch die Prostaglandin
EP2- und/oder EP4-Rezeptoren.
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Für eine orale
Verabreichung können
pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere substituierte
Pyrazolidinonverbindungen der Erfindung enthalten, z. B. als Tabletten,
Pastillen, Lutschtabletten, wässrige
oder ölige
Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen,
harte oder weiche Kapseln, Sirupe, Elixiere und dergleichen, formuliert
werden. Typischerweise geeignet sind Tabletten, Dragees oder Kapseln,
die Talk und/oder Kohlenhydrat als Träger/Bindemittel oder dergleichen
aufweisen, wobei der Träger
vorzugsweise Lactose und/oder Mais- bzw. Getreidestärke und/oder
Kartoffelstärke
ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden,
wobei ein gesüßtes Vehikel
eingesetzt wird. Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung können formuliert
werden, und zwar einschließlich
jener, bei denen die aktive Komponente mit unterschiedlich degradierbaren Überzügen geschützt ist,
z. B. mittels Mikroverkapselung, mehrfachen Überzügen usw.
-
Für die parenterale
Anwendung, z. B. subkutan, intraperitoneal oder intramuskulär, sind
Lösungen, vorzugsweise ölige oder
wässrige
Lösungen,
sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Suppositorien,
besonders geeignet. Ampullen sind zweckdienliche Einzeldosierungen.
-
Es
wird eingesehen werden, dass die tatsächlich bevorzugten Mengen an
aktiven Verbindungen, die bei einer gegebenen Therapie verwendet
werden, gemäß der spezifischen
Verbindung, die eingesetzt wird, den speziellen Zusammensetzungen,
die formuliert werden, der Weise der Verabreichung, der speziellen
Stelle der Verabreichung usw., variieren werden. Optimale Verabreichungsraten
für ein
gegebenes Protokoll der Verabreichung können von Fachleuten auf dem
Gebiet leicht ermittelt werden, wobei herkömmliche Dosierungsbestimmungstests
unter Berücksichtigung
der vorstehenden Richtlinien durchgeführt werden. Siehe auch Remingtons's Pharmaceutical
Sciences, supra. Im Allgemeinen wird eine geeignete wirksame Dosis
von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung, insbesondere
wenn die wirksamere(n) Verbindung(en) der Erfindung verwendet wird/werden,
im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro
Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht
des Empfängers
pro Tag, stärker
bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht
des Empfängers
pro Tag, liegen. Die gewünschte
Dosis wird geeigneterweise einmal täglich verabreicht oder es werden
mehrere Unterdosen, z. B. 2 bis 4 Unterdosen, mit zweckdienlichen
Intervallen über
den Tag hinweg oder (gemäß) einem anderen
zweckdienlichen Plan verabreicht. Derartige Unterdosen können als
Einzeldosierungsformen verabreicht werden, die z. B. von 0,05 bis
10 mg an Verbindung(en) der Erfindung pro Einzeldosierung enthalten.
-
Der
gesamte Text aller hierin zitierten Dokumente ist hierin durch Bezugnahme
aufgenommen. Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutern die
Erfindung.
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BEISPIELE 1–30: Synthesen von Verbindungen
der Erfindung.
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Beispiel
1. Synthese von 4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure.
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Intermediat 1.1: Methyl-4-(bromethyl)benzoat
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Eine
2 M-Lösung
von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (0,072 mol, 36 ml) wurde
tropfenweise zu einer Lösung
von 4-(Bromethyl)benzoesäure
(15 g, 0,065 mol) in DCM (150 ml) und MeOH (36 ml) gegeben. Die
resultierende Lösung
wurde bei RT für
2 h gerührt,
anschließend
wurde sie unter verringertem Druck konzentriert bzw. eingeengt,
wodurch die Titelverbindung (15,8 g, 98%) als hellgelbes Öl bereitgestellt
wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 3.2 (t,
2H), 3.6 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (d, 2H), 8.0 (d, 2H).
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Intermediat 1.2: tert.-Butyl-2-[2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)ethyl]hydrazincarboxylat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.1 (15,6 g, 0,065 mol) in Acetonitril (150 ml)
wurden tert.-Butylcarbazat (8,6 g, 0,065 mol), NaHCO3 (22,0
g, 0,26 mol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende
Gemisch wurde für
24 h am Rückfluss
erhitzt, anschließend
wurde es unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand
wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt
und mit Wasser (200 ml), Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
unter Verwendung von EtOAc/ Hexan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung
(5,5 g, 30%) als weißen
Feststoff bereitzustellen.
Rf 0,5 (EtOAc/Hexan
1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (s,
9H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s,
3H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
-
Intermediat 1.3: tert.-Butyl-2-[2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)ethyl]-3-oxopyrazolidin-1-carboxylat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.2 (1,7 g, 5,77 mmol) in DMF (30 ml) wurden K2CO3 (1,6 g, 11,5 mmol)
und Chlorpropionylchlorid (0,55 ml, 5,77 mmol) gegeben. Das resultierende
Gemisch wurde für
18 h bei RT gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (100 ml) verdünnt
und mit Wasser (2 × 100
ml) und Sole (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
unter Verwendung von EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung
(1,1 g, 55%) als farbloses Öl
bereitzustellen. Rf 0,4 (EtOAc/Hexan 1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 1.5 (s,
9H), 2.4 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.05
(t, 2H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
-
Intermediat 1.4: Methyl-4-[2-(5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat.
-
Das
Intermediat 1.3 (1,0 g, 0,0028 mol) wurde in DCM (5 ml) aufgenommen
und mit TFA (5 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde
für 1 h
bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend
wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Öl wurde
mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit einer gesättigten
Lösung von
NaHCO3 (50 ml), Sole (50 ml) gewaschen,
getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (0,61 g, 88%)
als gelben Feststoff bereitzustellen.
1H-NMR
(CDCl3) δ 2.48
(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8
Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H); MS (m/z) 249 (M+1).
-
Intermediat 1.5: Methyl-4-[2-(5-oxo-2-(3-oxooctyl)pyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat.
-
Zu
einer Lösung
des Intermediats 1.4 (0,46 g, 1,86 mmol) in iPrOH wurden Et3N (1,3 ml, 9,3 mmol) und 1-Octen-3-on (0,83
ml, 5,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 h am
Rückfluss
gerührt, anschließend in
vacuo konzentriert, und das rohe Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,50 g, 72%) als
farbloses Öl
bereitzustellen. Rf 0,2 (EtOAc);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (t,
J = 5.1 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.42 (t,
J = 7.3 Hz, 2H), 2.30-2.60 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90-3.20
(m, 4H), 3.4-3.9
(m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.7
Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
-
Intermediat 1.6: Methyl-4-{2-[2-(3-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.5 (0,50 g, 1,34 mmol) in EtOH (6 ml) und Wasser
(10 ml), abgekühlt auf –15°C, wurde
CeCl3 (0,33 g, 1,34 mmol), gefolgt von NaBH4 (0,076 g, 2 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde
die Reaktion bzw. der Reaktionsansatz mit EtOAc (50 ml) verdünnt und
mit Wasser (50 ml), Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo
konzentriert, um die rohe Verbindung (0,5 g, 98%), die im nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen. Rf 0,15 (EtOAc); MS (m/z) 377,4 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-[2-(2-(3-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure (Beispiel
1), wurde anschließend
wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von Intermediat 1.6 (200
mg, 0,53 mmol) in Wasser (2 ml), MeOH (6 ml) und THF (6 ml) wurde
NaOH (64 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei
RT für
8 h gerührt,
anschließend
wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels RP-HPLC wobei ACN/H2O und
0,1% TFA verwendet wurden, gereinigt, um die gewünschte Verbindung (150 mg,
60%) als farbloses Öl
bereitzustellen.
1H-NMR (CD3OD) δ 0.91
(t, 3H), 1.15-1.75 (m, 10H), 2.2-2.8 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 4H),
3.20-3.45 (m, 6H), 3.6-3.8 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95
(d, J = 8.0 Hz, 2H), MS (m/z) 362 (M+1).
-
Beispiel
2. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure. (Referenzbeispiel)
-
Intermediat 2.1: tert.-Butyl(dimethyl)-[(1-pentylprop-2-inyl)oxy]silan.
-
Zu
einer Lösung
von 1-Octin-3-ol (5,0 g, 0,039 mol) in DMF (50 ml) wurden tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(7,16 g, 0,0475 mol) und Imidazol (3,2 g, 0,0475 mol) gegeben. Die
resultierende Lösung
wurde bei RT für 18
h gerührt,
anschließend
wurde sie mit Ether (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml),
gesättigter NH4Cl-Lösung
(200 ml) und Sole (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat
getrocknet und in vacuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (9,0 g, 95%)
als farbloses Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.70
(m, 8H), 2.35 (s, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H).
-
Intermediat 2.2: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-in-1-ol.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 2.1 (0,50 g, 2,08 mmol) in trockenem THF (15 ml),
abgekühlt
auf –70°C, wurde
tropfenweise eine 1,6 M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (1,36 ml, 2,18 mmol) gegeben. Die resultierende
Lösung
wurde für
10 Minuten bei –70°C gerührt, anschließend wurde
Paraformaldehyd (0,16 g, 5,46 mmol) zugegeben. Das resultierende
Gemisch wurde bei RT für
4 h gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (100 ml) verdünnt
und mit einer gesättigten
NH4Cl-Lösung (100
ml), Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert.
Der rohe Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,42 g, 75%) als
farbloses Öl
zu erhalten. Rf 0,3 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-0.90 (t, 3H), 1.20-1.70 (m,
8H), 4.27 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H).
-
Intermediat 2.3: [(4-Brom-1-pentylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 2.2 (0,42 g, 1,55 mmol) in DCM (10 ml) wurden PPh3 (0,49 g, 1,86 mmol) und CBr4 (0,62
g, 1,86 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde
sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte
Verbindung (0,55 g, 99%) als farbloses Öl bereitzustellen. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H
NMR (CDCl3) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H),
0.89 (s, 9H), 0.85-0.90 (t, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 3.92 (s, 2H), 4.33-4.43
(m, 1H).
-
Intermediat 2.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (0,3 g, 1,2 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat
2.3 (0,50 g, 1,55 mmol), K2CO3 (0,33
g, 2,38 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende
Gemisch wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Silicagel- bzw. Kieselgel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan)
gereinigt, was die Titelverbindung (0,25 g, 45%) als farbloses Öl ergab.
Rf 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1);
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.09
(s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.8-1.00 (m, 3H), 1.20-1.45
(m, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 3.20-3.43 (m, 2H),
3.50-3.60 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H);
MS (m/z) 501,2 (M+1).
-
Intermediat 2.5: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Intermediat
2.4 (45 mg, 0,09 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (40 mg)
zu erhalten, die in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 387 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxynon-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 2),
wurde aus Intermediat 2.5 hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben,
um die Titelverbindung (20 mg, 50%) bereitzustellen, die als farbloses
viskoses Öl
erhalten wurde.
1H-NMR (Aceton-d6) δ 0.87
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.30-3.45
(m, 2H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.32 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7.38 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 373 (M+1).
-
Beispiel
3. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 3.1: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}nonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Ein
Gemisch von Intermediat 2.4 (80 mg, 0,16 mmol) und 10% Palladium
auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm)
für 1 h
gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (80 mg, 98%) als farbloses Öl bereitzustellen.
MS (m/z) 505,5 (M+1).
-
Intermediat 3.2: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Intermediat
3.1 (80 mg, 0,16 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (50 mg)
bereitzustellen, die in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 391 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
3), wurde ausgehend von Intermediat 3.2 hergestellt, wie für die Herstellung
der Verbindung von Beispiel 1 beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (35
mg, 45%) als farbloses viskoses Öl
bereitzustellen. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 0.87
(J = 7,0 Hz, 3H), 1.20-1.80 (m, 12H), 2.50-3.05 (m, 6H), 3.20-3.80
(m, 4H), 7.39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.4
(br s, 2H); MS (m/z) 377,5 (M+1).
-
Beispiel
4. Synthese von 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure.
-
Intermediat 4.1: (2Z)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-en-1-ol.
-
Ein
Gemisch von Intermediat 2.2 (100 mg) und Pd/CaCO3 (10
mg) in DCM (5 ml) wurde bei 1 atm für 3 h hydriert, anschließend wurde
es durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Intermediat
(98 mg, 98%) als farbloses Öl
bereitzustellen. Rf 0,3 (EtOAc/Hexan 1/9); 1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s, 3H),
0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.80 (m, 8H),
4.12 (dd, J = 5,1 und 10,1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6,2 und 10,1 Hz,
1H), 4.35 (dd, J = 5,1 und 6,6, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H).
-
Intermediat 4.2: {[(2Z)-4-Brom-1-pentylbut-2-enyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 4.1 (420 mg, 1,54 mmol) in trockenem DCM (15 ml)
wurden PPh3 (490 mg, 1,86 mmol) und CBr4 (617 mg, 1,86 mmol) gegeben. Die resultierende
Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie
(EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um das gewünschte Intermediat (510 mg,
97%) als farbloses Öl
zu erhalten. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.60 (m,
8H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.58-4.70
(m, 1H).
-
Intermediat 4.3: Methyl-4-{2-[2-((2Z)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-enyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (140 mg, 0,56 mmol) in DMF (6 ml) wurden Intermediat
4.2 (250 mg, 0,75 mmol), K2CO3 (500
mg, 3,61 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (85 mg, 30%)
als farbloses Öl
bereitgestellt wurde. Rf 0,6 (EtOAc/Hexan
1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.8-1.00 (m, 3H), 1.20-1.45 (m,
10H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.90
(s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.55-5.70 (m, 1H),
7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (m/z) 503
(M+1).
-
Intermediat 4.4: Methyl-4-(2-(2-[(2Z)-4-hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
-
Intermediat
4.3 (80 mg, 0,159 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (70 mg)
bereitzustellen, die in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 389,2 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel
4), wurde aus Intermediat 4.4 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel
1 hergestellt, wodurch 4-(2-{2-[(2Z)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure als
farbloses viskoses Öl
bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.85-0.95 (t, 3H), 1.20-1.70
(m, 8H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.20-3.30
(m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 5.50-5.70 (m, 2H), 7.38
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
-
Beispiel
5. Synthese von 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure.
-
Intermediat 5.1: (2E)-4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-en-1-ol.
-
Zu
einer Lösung
des Intermediats 2.2 (200 mg, 0,74 mmol) in trockenem Ether (5 ml)
wurde tropfenweise bei 0°C
eine 65%ige "Red-Al"-Lösung in
Toluol (0,28 ml, 0,88 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde
bei 0°C
für 4 h
und für
15 min bei RT gerührt.
Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer gesättigten Lösung von Rochelle-Salz (40
ml) gequencht bzw. gelöscht
und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde
mit Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert,
um das gewünschte
Intermediat (750 mg, 95%) als farbloses Öl bereitzustellen. Rf 0,3 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.09
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.00 (t, 3H), 1.20-1.50
(m, 8H), 4.10-4.20 (m, 3H) 5.60-5.82 (m, 2H).
-
Intermediat 5.2: {[(2E)-4-Brom-1-pentylbut-2-enyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 5.1 (750 mg, 2,77 mmol) in trockenem DCM (15 ml)
wurden PPh3 (800 mg, 3,04 mmol) und CBr4 (1010 mg, 3,04 mmol) gegeben. Die resultierende
Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie
(EtOAc/Hexan 0,5/9,5) gereinigt, um das gewünschte Intermediat (460 mg,
50%) als farbloses Öl
bereitzustellen. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.85-0.95 (t, 3H), 1.20-1.60 (m,
8H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.65-4.90 (m,
2H), 4.58-4.70 (m, 1H).
-
Intermediat 5.3: Methyl-4-{2-[2-((2Z)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-enyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (5 ml) wurden Intermediat
5.2 (200 mg, 0,60 mmol), K2CO3 (140
mg, 1,01 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (120 mg, 60%)
als farbloses Öl
bereitgestellt wurde. Rf 0,4 (EtOAc/Hexan
1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.8-1.00 (m, 3H), 1.20-1.60 (m,
10H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.89
(s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (m/z) 503 (M+1).
-
Intermediat 5.4: Methyl-4-(2-{2-[(2E)-4-hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
-
Intermediat
5.3 (120 mg, 0,24 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg,
86%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung
verwendet wurde. MS (m/z) 389,2 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel
5), wurde ausgehend von Intermediat 5.4 hergestellt, wie in Beispiel
1 oben beschrieben, wodurch 4-(2-{2-[(2E)-4-Hydroxynon-2-enyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (50
mg, 56%) als farbloses viskoses Öl
erhalten wurde. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.85-0.95
(m, 3H), 1.20-1.60 (m, 8H), 2.20-2.80 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H),
3.40-3.90 (m, 4H), 3.95-4.10 (m, 1H), 5.60-5.80 (m, 2H), 7.38 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
-
Beispiel
6. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 6.1: tert.-Butyl-[(1-butylprop-2-inyl)oxy]dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Hept-1-in-3-ol (5,0 g, 0,0446 mol) in trockenem DMF (50 ml)
wurden Imidazol (3,64 g, 0,054 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(6,06 g, 0,054 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei
RT für
18 h gerührt,
und es wurde anschließend
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(25 ml) und Ethylacetat (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht
wurde mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(50 ml), Wasser (4 × 100
ml) und Sole (2 × 100
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das rohe
Produkt (9,57 g, 95%) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der
nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.65-1.67
(m, 2H), 3.35 (s, 1H), 4.32-4.33 (m, 1H).
-
Intermediat 6.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)oct-2-in-1-ol.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 6.1 (4,14
g, 0,018 mol) in THF (180 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt.
Die Lösung
wurde in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf –70°C abgekühlt, und dann wurde eine 1,6
M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (14 ml, 0,022 mol) tropfenweise über 15 Minuten
hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere halbe Stunde
gerührt,
worauf festes Paraformaldehyd (2,2 g, 0,073 mol) in einer Portion
unter einer Stickstoffatmosphäre
zugegeben wurde. Das Rühren
wurde für
weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt. Die
resultierende Lösung
wurde bei RT für
18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung) (100
ml) und Ethylacetat (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde
mit gesättigter NH4Cl(-Lösung)
(2 × 100
ml), Wasser (2 × 100
ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rück stand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was das gewünschte Produkt (4,02 g, 86%)
als farbloses Öl
ergab. Rf 0,16 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H),
1.6-1.61 (m, 2H), 4.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H).
-
Intermediat 6.3: [(4-Brom-1-butylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 6.2 (0,60 g, 2,34 mmol) in DCM (15 ml) wurden PPh3 (0,74 g, 2,80 mmol) und CBr4 (0,93
g, 2,80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde
sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte
Verbindung (0,60 g, 80%) als farbloses Öl bereitzustellen. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.10
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-0.90 (m, 3H), 1.25-1.45
(m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H).
-
Intermediat 6.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}oct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat
6.3 (257 mg, 0,80 mmol), K2CO3 (167
mg, 1,21 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (100 mg, 51%)
als farbloses Öl
bereitgestellt wurde. Rf 0,6 (EtOAc/Hexan
1/1);
1H NMR (CDCl3) δ 0.07 (s,
3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.55-1.70
(m, 2H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.89
(s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J
= 8.1 Hz, 2H);
MS (m/z) 487,3 (M+1).
-
Intermediat 6.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}octyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Ein
Gemisch von Intermediat 6.4 (100 mg, 0,21 mmol) und 10% Palladium
auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm)
für 1 h
gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (80 mg, 98%) bereitzustellen, die in der
nächste Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,5
(EtOAc/Hexan 1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.07
(s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.60
(m, 6H), 2.40-2.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 2H),
3.60-3.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96
(d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z) 491 (M+1).
-
Intermediat 6.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Intermediat
6.5 (100 mg, 0,20 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg)
bereitzustellen, die in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 487 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
6), wurde ausgehend von Intermediat 6.6 hergestellt, wie in Beispiel
1 oben beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (28
mg, 30%) als farbloses viskoses Öl
bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.85-0.95
(m, 3H), 1.20-1.80 (m, 10H), 2.30-3.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 3H),
7.35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 363
(M+1).
-
Beispiel
7. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 7.1: tert.-Butyl-(1-isobutyl-prop-2-inyloxy)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von 5-Methyl-hex-1-in-3-ol (5,0 g, 0,045 mol) in trockenem DMF (50
ml) wurden Imidazol (3,64 g, 0,054 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(6,06 g, 0,054 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei
RT für
2,5 h gerührt,
und es wurde anschließend
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(25 ml) und EtOAc (250 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung) (50
ml), Wasser (4 × 100
ml) und Sole (2 × 100
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das rohe
Produkt (9,84 g, 97,5%) als gelbes Öl bereitzustellen, das in der
nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9); 1H-NMR (CDCl3) δ 0,10 (s,
3H), 0.13 (s, 3H), 0.90-0.88 (m, 15H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.65-1.58
(m, 1H), 1.87-1.77 (Septett, J = 6,6 Hz, 1H), 2.36-2.35 (t, J =
1,84 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H).
-
Intermediat 7.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-6-methyl-hept-2-in-1-ol.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 7.1 (4,08
g, 0,0181 mol, 95%) in THF (180 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt.
Die Lösung
wurde in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf –70°C abgekühlt, anschließend wurde
eine 1,6 M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (12 ml, 0,019 mol) tropfenweise über 20 Minuten
hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt, worauf
festes Paraformaldehyd (1,88 g, 0,0724 mol) in einer Portion unter
Stickstoffatmosphäre
zugegeben wurde. Das Rühren
wurde für
weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung) (100
ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter NH4Cl(-Lösung)
(2 × 100
ml), Wasser (2 × 100
ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was Fraktionen des gewünschten
Intermediats (2,57 g, 55%) als farbloses Öl ergab. Rf 0,24
(EtOAc/Hexan 1/9); 1H-NMR (CDCl3) δ 0,98 (d,
J = 1,08 Hz, 3H), 0,12 (d, J = 0,72 Hz, 3H), 0.91-0.88 (m, 15H),
1.52-1.44 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.85-1.75 (Septett, J = 6,95
Hz, 1H), 4.28-4.27 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H).
-
Intermediat 7.3: [(4-Brom-1-isobutylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 7.2 (0,60 g, 2,34 mol) in DCM (15 ml) wurden PPh3 (0,74 g, 2,80 mmol) und CBr4 (0,93
g, 2,80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde
sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte
Verbindung (0,50 g, 67%) als farbloses Öl bereitzustellen. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.10
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.80-1.00 (m, 15H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.75-1.85
(m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H).
-
Intermediat 7.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-6-methylhept-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat
7.3 (255 mg, 0,80 mmol), K2CO3 (167
mg, 1,21 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (60 mg, 31%)
als farbloses Öl
erhalten wurde. Rf 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.07 (s,
3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 15H), 1.30-1.80 (m,
3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.50-3.60 (in, 2H), 3.88
(s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J =
8.1 Hz, 2H);
MS (m/z) 487,3 (M+1).
-
Intermediat 7.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Ein
Gemisch von Intermediat 7.4 (50 mg, 0,10 mmol) und 10% Palladium
auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm)
für 1 h
gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (48 mg, 98%) zu erhalten, die in der nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,45
(EtOAc/Hexan 1/1); MS (m/z) 491 (M+1).
-
Intermediat 7.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Intermediat
7.5 (48 mg, 0,10 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (80 mg)
bereitzustellen, die in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 377 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
7), wurde ausgehend von Intermediat 7.6 hergestellt, wie in Beispiel
1 beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-6-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (18
mg, 40%) als farbloses viskoses Öl
bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.85-0.95
(m, 3H), 1.20-1.80 (m, 10H), 2.30-3.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 3H),
7.35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 363
(M+1).
-
Beispiel
8. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 8.1: tert.-Butyldimethyl-[1-(1-methylbutyl)prop-2-inyloxy]silan.
-
Zu
einer Lösung
von 4-Methyl-hept-1-in-3-ol (2,53 g, 0,02 mol) in trockenem DMF
(25 ml) wurden Imidazol (1,63 g, 0,024 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(3,62 g, 0,024 mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 18 h gerührt, und
sie wurde anschließend
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(15 ml) und EtOAc (120 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung) (20
ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (2 × 20
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein rohes Produkt
(4,65 g, 97%) als ein gelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weiter Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.08
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.96-0.85
(m, 15H), 1.57-1.10 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 1H), 2.33 (1, J = 2.20
Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H).
-
Intermediat 8.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-5-methyl-oct-2-in-1-ol.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 8.1 (4,09
g, 0,017 mol, 95%) in THF (170 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt.
Die Lösung
wurde auf –70°C in einem
Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt,
und anschließend
wurde eine 1,6 M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (13 ml, 0,020 mol) tropfenweise über 15 Minuten
hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 20 Minuten gerührt, worauf
festes Paraformaldehyd (2,11 g, 0,070 mol) in einer Portion zugegeben
wurde, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Rühren wurde für weitere
10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
NH4Cl(-Lösung) (2 × 100 ml),
Wasser (2 × 100
ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand
(4,52 g) ergab. Der Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was Fraktionen des gewünschten
Intermediats (3,48 g, 76%) als gelbes Öl ergab. Rf 0,24
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.07
(s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 15H), 1.56-1.08 (m, 4H), 1.69-1.59
(m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.28 (s, 2H).
-
Intermediat 8.3: {[4-Brom-1-(1-methylbutyl)but-2-inyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 8.2 (0,63 g, 2,34 mmol) in DCM (15 ml) wurden PPh3 (0,74 g, 2,80 mmol) und CBr4 (0,93
g, 2,80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde
sie in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
0,5/9,5) gereinigt, um die gewünschte
Verbindung (0,54 g, 70%) als farbloses Öl zu erhalten. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.08
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.80-1.00 (m, 15H), 1.10-1.70 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 4.20-4.30
(m, 1H).
-
Intermediat 8.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methyloct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (100 mg, 0,40 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat
8.3 (2,66 mg, 0,80 mmol), K2CO3 (110,6
mg, 0,80 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende
Gemisch wurde bei RT für
48 h gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (110 mg, 55%)
als farbloses Öl
erhalten wurde. Rf 0,7 (EtOAc/Hexan 1/1);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.07 (s,
3H), 0.09 (s, 3H), 0.80-0.95 (m, 15H), 1.00-1.70 (m, 5H), 2.90-3.00
(m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.26
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (m/z) 501 (M+1).
-
Intermediat 8.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Ein
Gemisch von Intermediat 8.4 (100 mg, 0,10 mmol) und 10% Palladium
auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm)
für 1 h
gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (100 mg, 98%) bereitzustellen, die in der
nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,65
(EtOAc/Hexan 1/1); MS (m/z) 503 (M+1).
-
Intermediat 8.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Intermediat
8.5 (100 mg, 0,20 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (4 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (70 mg,
91%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung
verwendet wurde. MS (m/z) 389,3 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
8), wurde ausgehend von Intermediat 8.6 hergestellt, wie in Beispiel
1 oben beschrieben, wodurch 4-{2-[2-(4-Hydroxy-5-methyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (18
mg, 20%) als farbloses viskoses Öl
bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.80-1.80
(m, 11H), 2.30-3.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
-
Beispiel
9. Synthese von 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 9.1: tert.-Butyl-(1-butyl-1-ethyl-prop-2-inyloxy)dimethylsilan.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3-Ethyl-hept-1-in-3-ol (1,0 g, 0,007
mol) und trockenem DMF (7,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die
in einem Eisbad gekühlt
wurde, wurde Et3N (4,0 ml, 0,029 mol) gegeben,
gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
(2,5 g, 0,014 mol), und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das
resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und es wurde anschließend mit
EtOAc (80 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(30 ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die gewünschte Verbindung
(1,80 g, 98%) als gelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9); 1H-NMR (CDCl3) δ 0.15 (s,
6H), 0.96-0.84 (m, 15H), 1.65-1.29 (m, 8H), 2.39 (s, 1H).
-
Intermediat 9.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-ethyl-oct-2-in-1-ol.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 9.1 (1,80
g, 0,007 mol) in THF (72,0 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt.
Die Lösung
wurde auf –70°C in einem
Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt,
und anschließend
wurde eine 1,6 M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (5,4 ml, 0,0086 mol) tropfenweise über 10 Minuten
hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere halbe Stunde
gerührt,
worauf festes Paraformaldehyd (0,87 g, 0,004 mol) in einer Portion
unter einer Stickstoffatmosphäre
zugegeben wurde. Das Rühren
wurde für
weitere 10 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(2 × 100
ml), Wasser (2 × 100
ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand ergab. Der Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 1/9) gereinigt, was das gewünschte Intermediat (4,02 g,
86%) als farbloses Öl
ergab. Rf 0,16 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.14 (s,
6H), 0.94-0.85 (m, 15H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 4H), 4.29
(d, J = 6.22 Hz, 2H).
-
Intermediat 9.3: (4-Brom-1-butyl-1-ethyl-but-2-inyloxy)tert.-butyldimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 9.2 (0,50 g, 1,76 mmol) in DOM (6,0 ml) wurden PPh3 (0,86 g, 3,17 mmol) und CBr4 (1,1
g, 3,17 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt und anschließend in
vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(Hexan) gereinigt, wodurch Fraktionen der gewünschten Verbindung (0,83 g,
80%) als farbloses Öl
erhalten wurden. Rf 0,83 (EtOAc/Hexan 1/9); 1H-NMR (CDCl3) δ 0.15 (s,
6H), 0.94-0.85 (m, 15H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 4H), 3.94
(s, 2H).
-
Intermediat 9.4: 4-(2-{[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-ethyl-oct-2-inyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (113,1 mg, 0,446 mol) in DMF (4,5 ml) wurden
Intermediat 9.3 (310,7 mg, 0,898 mmol), K2CO3 (386 mg, 2,80 mmol) und eine katalytische
Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und
es wurde anschließend
mit EtOAc (25 ml) verdünnt. Die
organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(2 × 10
ml), Wasser (4 × 10
ml) und Sole (2 × 10
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, was ein rohes
Produkt ergab, das mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
3/7) gereinigt wurde, um die gewünschte
Verbindung (142,6 mg, 62%) als gelbes Öl zu erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.10 (s,
6H), 0.91-0.80 (m, 15H), 1.33-1.23 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 4H), 2.94
(t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H),
7.26 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.69 Hz, 2H); MS (m/z) 515 (M+1).
-
Intermediat 9.5: 4-(2-{[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-ethyloctyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
-
Ein
heterogenes Gemisch von Intermediat 9.4 (142,6 mg, 0,277 mmol) und
10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (10 ml) wurde unter
einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) für
1 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (139,0 mg, 97%) als ein farbloses Öl zu erhalten,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.061
(s, 6H), 0.91-0.81 (m, 15H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.54-1.36 (m, 4H),
2.67 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.06 Hz, 2H),
7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 519 (M+1).
-
Intermediat 9.6: 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
-
Intermediat
9.5 (139,0 mg, 0,268 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
und sie wurde anschließend
in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (108 mg, 99,6%) bereitzustellen,
die in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
9), wurde ausgehend von Intermediat 9.6 gemäß der Verfahrensweise, die
für Beispiel
1 oben beschrieben wurde, hergestellt, um 4-{2-[2-(4-Ethyl-4-hydroxyoctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (10,6
mg, 41,7%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen.
1H-NMR (CD3OD) δ 0.94-0.83 (m, 6H), 1.48
(s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 7.35-7.32
(m, 2H), 7.94-7.90 (m, 2H); MS (m/z) 391 (M+1).
-
Beispiel
10. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 10.1: tert.-Butyldimethyl-(1-methyl-1-propylprop-2-inyloxy)silan.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3-Methyl-hex-1-in-3-ol (1,02 g,
0,009 mol) und mit trockenem DMF (9,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die
in einem Eisbad gekühlt
wurde, wurde Et3N (4,6 ml, 0,033 mol) gegeben,
gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
(2,9 g, 0,016 mol), und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das
resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und anschließend wurde
es mit EtOAc (50 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(30 ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung
(2,05 g, 99,6%) als ein gelbes Öl
bereitgestellt wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung
verwendet wurde. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.152 (s,
3H), 0.156 (s, 3H), 0.85-0.84
(m, 9H), 0.91 (t, J = 6.69 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.61-1.44 (m,
4H), 3.37 (s, 1H).
-
Intermediat 10.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy)-4-methyl-hept-2-in-1-ol.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit einer Lösung von Intermediat 10.1 (2,05
g, 0,009 mol) in THF (91,0 ml, 0,1 M) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt.
Die Lösung
wurde auf –70°C in einem
Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt,
und anschließend
wurde eine 1,6 M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (8,0 ml, 0,013 mol) tropfenweise über 15 Minuten
hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere halbe Stunde
gerührt,
worauf festes Paraformaldehyd (1,4 g, 0,004 mol) in einer Portion
unter einer Stickstoffatmosphäre
zugegeben wurde. Das Rühren
wurde für
weitere 15 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Kühlbad entfernt.
Die resultierende Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
18 h umsetzen gelassen, und sie wurde anschließend mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(100 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(2 × 100
ml), Wasser (2 × 100
ml) und Sole (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Rückstand
ergab. Der Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan, 1/9) gereinigt, was Fraktionen des gewünschten
Intermediats (1,61 g, 69%) als farbloses Öl ergab. Rf 0,16
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.14
(s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H),
1.59-1.41 (m, 4H), 4.28 (d, J = 6.22 Hz, 2H).
-
Intermediat 10.3: (4-Brom-1-methyl-1-propylbut-2-inyloxy)tert.-butyldimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 10.2 (0,48 g, 1,88 mmol) in DCM (8,0 ml) wurden
PPh3 (0,89 g, 3,4 mmol) und CBr4 (0,63
g, 3,4 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, und
sie wurde anschließend
in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hexan)
gereinigt, um Fraktionen der gewünschten
Verbindung (0,58 g, 96%) als farbloses Öl bereitzustellen. Rf 0,75 (EtOAc/Hexan 1/9).
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.15
(s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H),
1.63-1.42 (m, 4H), 3.93 (s, 3H).
-
Intermediat 10.4: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylhept-2-inyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (80,1 mg, 0,323 mmol) in DMF (3,0 ml) wurden
Intermediat 10.3 (380 mg, 1,20 mmol), K2CO3 (267,4 mg, 1,93 mmol) und eine katalytische
Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und
anschließend
mit EtOAc (30 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(2 × 5
ml), Wasser (4 × 10
ml) und Sole (2 × 10
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, was einen rohen
Rückstand
ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
3/7) ergab die gewünschte
Verbindung (143,4 mg, 29,5%) als farbloses Öl.
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.11
(s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.32, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.58-1.38
(m, 4H), 2.96 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.57 (s, 2H),
3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.06, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H);
MS (m/z) 487 (M+1).
-
Intermediat 10.5: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylheptyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
-
Ein
heterogenes Gemisch von Intermediat 10.4 (203,6 mg, 0,407 mmol)
und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (10 ml) wurde
unter einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) für
1 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (151,3 mg, 74%) als farbloses Öl bereitzustellen,
das in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.06
(s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H),
1.52-1.24 (m, 8H), 2.66 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.32
Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.06 Hz, 2H),
7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 491 (M+1).
-
Intermediat 10.6: 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
-
Das
Intermediat 10.5 (91,0 mg, 0,186 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von
HCl in Dioxan (10 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1,5 h gerührt
und anschließend
in vacuo konzentriert, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester
(86,2 mg, 99,6%), in der nächste
Stufe ohne weitere Aufreinigung verwendet, bereitzustellen.
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
10), wurde ausgehend von Intermediat 10.6 hergestellt, wie in Beispiel
1 oben beschrieben, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (11,9
mg, 18,0%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen.
1H-NMR (CD3OD) δ 0.93 (t,
J = 6.96 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.54-1.34 (m, 8H), 3.0-2.96 (m,
2H), 2.76 (br t, 2H), 3.23 (br t, 2H), 3.30-3.28 (m, 3H), 7.34 (d,
J = 8.06 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 363 (M+1).
-
Beispiel
11. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 11.1: tert.-Butyl-(1-isobutyl-1-methylprop-2-inyloxy)dimethylsilan.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3,6-Dimethyl-1-heptin-3-ol (1,0
g, 0,007 mol) und trockenem DMF (7,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die
in einem Eisbad gekühlt
wurde, wurde Et3N (3,6 ml, 0,025 mol) gegeben,
gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
(2,5 g, 0,014 mol), und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das
resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt, und es wurde anschließend mit
EtOAc (80 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung (30
ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um die gewünschte Verbindung
(1,8 g) als gelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.15
(s, 6H), 0.88-0.84 (m, 15H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.54-1.48
(m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 2.38 (s, 1H).
-
Intermediat 11.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanoxy)-4,6-dimethylhept-2-in-1-ol.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 11.1 (1,83 g, 0,007) in trockenem THF (72 ml), die
in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –70°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise
eine 1,6 M-Lösung von
n-BuLi in Hexan (6,0 ml, 0,01 mol) über 12 Minuten hinweg gegeben.
Die resultierende Lösung
wurde bei –70°C für eine weitere
halbe Stunde gerührt,
und anschließend
wurde festes Paraformaldehyd (0,86 g, 0,029 mol) in einer Portion
zugegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach
10 Minuten wurde das Kühlbad
entfernt, und das Gemisch wurde über
Nacht bei RT gerührt
und anschließend
mit EtOAc (100 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was ein rohes Produkt
ergab. Eine Aufreinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
1/9) ergab die gewünschte
Verbindung (0,93 g, 45,5%) als farbloses Öl. Rf 0,15
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H NMR (CDCl3) δ 0.15
(s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.36-1.27 (m,
1H), 1.39 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 4H).
-
Intermediat 11.3: [4-Brom-1-isopentyl-1-methylbut-2-inyloxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 11.2 (365 mg, 1,29 mmol) in 10 ml DCM wurden PPh3 (407 mg, 1,55 mmol) und CBr4 (513
mg, 1,55 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 h gerührt, anschließend wurde
sie in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
0,5/9,5) über
Silicagel bzw. Kieselgel gereinigt, wodurch die gewünschte Titelverbindung
(437 mg, 98%) als farbloses Öl
bereitgestellt wurde.
1HNMR (CDCl3) δ 0.16
(s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.25-1.35 (m,
1H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.65 (m, 4H), 3.93 (s, 2H).
-
Intermediat 11.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (117 mg, 0,47 mmol) in DMF (8 ml) wurden Intermediat
11.3 (325 mg, 0,938 mmol), K2CO3 (195
mg, 1,41 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es mit EtOAc (50 ml) verdünnt
und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische
Lösung
wurde über
Na2SO4 getrocknet
und in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloct-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat (110
mg, 45%) als farbloses Öl
erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) 0.12 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.86 (s, 3H),
0.87 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 4H),
2.94-2.95 (m, 4H), 3.25-3.35 (br m, 2H), 3.55-3.65 (br m, 2H), 3.89
(s, 5H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H);
MS
(m/z) 514,7 (M+1).
-
Intermediat 11.5: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
-
Ein
Gemisch von Intermediat 11.4 (110 mg, 0,214 mmol) und 10% Palladium
auf Kohlenstoff (11,4 mg, 5 Mol-%) in MeOH (10 ml) wurde unter einer
Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) für
2 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
bereitzustellen, das in der nächste
Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 519,1 (M+1).
-
Intermediat 11.6: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Intermediat
11.5 wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (5 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung wurde
bei RT für
2 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzent riert, um den freien Alkohol bereitzustellen.
Die rohe Verbindung wurde für
die nächste
Stufe direkt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (m/z) 405,3 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
11) wurde ausgehend von Intermediat 11.6 gemäß der in Beispiel 1 oben beschriebenen
Verfahrensweise hergestellt, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4,7-dimethyloctyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (14,9 mg,
14%) als farbloses Öl
bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.80-1.00
(m, 7H), 1.10-1.30
(m, 6H), 1.35-1.60 (m, 7H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.15-3.35
(m, 4H), 7.45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8,5 Hz, 2H); MS
(m/z) 391,2 (M+1).
-
Beispiel
12. Synthese von 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 12.1: 5-Methylhex-1-en-3-ol
-
Zu
einer Lösung
von 5-Methyl-1-hexyl-3-ol (670 mg, 5,97 mmol) in DCM (15 ml) wurde
Pd/CaCO3 (130 mg) gegeben. Das Gemisch wurde
bei RT für
6 h hydriert (1 atm). Nachdem der Katalysator durch Filtration über Celite
entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt, was 500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl ergab,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
0.92 (d, 6H), 1.30-1.32 (m), 1.41-1.44 (m), 1.71-1.74 (m), 4.15
(m, 1H), 5.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.80
(m, 1H).
-
Intermediat 12.2: 5-Methylhex-1-en-3-on
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 12.1 (500 mg, 4,4 mmol) in DCM (10 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan-Reagens
(2,05 g, 4,84 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei RT für 20 Minuten
gerührt.
Ether (20 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und 15 ml 1,3 M NaOH-Lösung wurden
später
zugegeben. Das Gemisch wurde für
weitere 10 Minuten gerührt.
Nachdem sich das gesamte Präzipitat
in der wässrigen
Schicht gelöst hatte,
wurde die Lösung
mit Ether (3 × 50
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 1,3
M NaOH-Lösung (100
ml) und Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, was
500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl ergab, das in der nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 12.3: Methyl-4-{2-[2-(5-methyl-3-oxohexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 12.2 (134 mg, 1,2 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden
Intermediat 1.4 (75 mg, 0,30 mmol) und Et3N
(94 ml, 0,30 mmol) gegeben. Die Reaktion bzw. der Reaktionsansatz
wurde für
2 h am Rückfluss
erhitzt und wurde anschließend
unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50
ml) gelöst
und mit 1 N HCl (50 ml), 5% NaHCO3 (50 ml)
und Sole (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet
und unter verringertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde
mittels Flash-Säulenchromatographie
(Silicagel) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (100 mg,
92%) ergab. Rf 0,2 (EtOAc); MS (ES) m/e
361,2 (MH+);
1H-NMR
(CDCl3) δ 0.91
(d, J = 6.59 Hz, 6H), 2.14 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 2.51
(m, 2H), 2.93 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.90-3.09 (m, 4H), 3.87 (s,
3H), 7.26 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.32 Hz, 2H).
-
Intermediat 12.4: Methyl-4-{2-[2-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
-
Zu
einer Lösung
von 12.3 (160 mg, 0,44 mmol) in MeOH (2 ml) mit –15°C wurde CeCl3·6H2O (165 mg, 0,44 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben.
Anschließend
wurde NaBH4 (35 mg, 0,67 mmol) in einer
Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt, und
es wurde eingedampft, in EtOAc gelöst, mit Sole (50 ml) gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (150 mg) als farbloses Öl bereitzustellen,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 363,2 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
12), wurde ausgehend von Intermediat 12.4 hergestellt, wie es in
Beispiel 1 oben beschrieben ist, um 4-{2-[2-(3-Hydroxy-5-methylhexyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (59
mg, 50%) als farbloses viskoses Öl
bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.9
(d, 6H), 1.24 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.61 (m, 1H),
1.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.75 (m, 1H),
7.34 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7,32 Hz, 2H); MS (m/z) 349,2
(M+1).
-
Beispiel
13. Synthese von 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 13.1: 4-Methylhept-1-en-3-ol.
-
Zu
einer Lösung
von 4-Methyl-1-heptyl-3-ol (695 mg, 5,5 mmol) in DCM (5 ml) wurde
Pd/CaCO3 (139 mg) gegeben. Das Gemisch wurde
bei RT für
4 h hydriert (1 atm). Nachdem der Katalysator mittels Filtration durch
Celite entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt,
was das Intermediat 13.1 (500 mg) als farbloses Öl ergab, das in der nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
0.92 (d, 6H), 1.30-1.32 (m), 1.41-1.44 (m), 1.71-1.74 (m), 4.15
(m, 1H), 5.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.80
(m, 1H).
-
Intermediat 13.2: 4-Methylhept-1-en-3-on
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 13.1 (700 mg, 5,5 mmol) in DCM (10 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan-Reagens
(2,57 g, 6,6 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur
für 20
Minuten gerührt.
Ether (20 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und 15 ml 1,3 M NaOH-Lösung wurden
später
zugegeben. Das Gemisch wurde für
weitere 10 Minuten gerührt.
Nachdem sich das gesamte Präzipitat
in der wässrigen
Schicht gelöst
hatte, wurde die Lösung
mit Ether (3 × 50
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht bzw. Phase wurde
mit 1,3 M NaOH-Lösung
und Sole gewaschen, getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung
(500 mg) als farbloses Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 13.3: Methyl-4-{2-[2-(4-methyl-3-oxoheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 13.2 (151 mg, 1,2 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden
Intermediat 1.4 (75 mg, 0,30 mmol) und Et3N
(94 μl,
0,03 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 2 h am Rückfluss erhitzt, anschließend wurde
sie unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde
in EtOAc (50 ml) gelöst
und mit 1 N HCl-Lösung
(50 ml), 5% NaHCO3 (50 ml) und Sole (50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
und unter verringertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde
mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (98 mg,
87%) ergab. Rf 0,2 (EtOAc); MS (ES) m/e
375,2 (M+H+).
-
Intermediat 13.4: Methyl-4-{2-[2-(4-methyl-3-oxoheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 13.3 (96 mg, 0,257 mmol) in MeOH (2 ml) mit –15°C wurde eine
Lösung
von CeCl3·6H2O
(96 mg, 0,257 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Anschließend wurde
NaBH4 (15 mg, 0,386 mmol) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt und
anschließend
eingedampft, in EtOAc (40 ml) gelöst, mit Sole (50 ml) gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (150 mg) als farbloses Öl bereitzustellen,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 377,2 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure, wurde
ausgehend von Intermediat 13.4 hergestellt, wie es in Beispiel 1
oben beschrieben ist, um 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-methylheptyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (15
mg, 16%) bereitzustellen, die als farbloses viskoses Öl erhalten
wurde.
1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.85-1.00
(m, 6H), 1.15-1.85 (m, 7H), 2.50-2.90 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 2H),
3.2-3.4 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7.93
(d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 363,2 (M+1).
-
Beispiel
14. Synthese von 4-{2-[2-((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 14.1: tert.-Butyl(dimethyl)([1(S)-1-pentylprop-2-inyl]oxy}silan-tert.-butyl.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit (3S)-Oct-1-in-3-ol (2,0 g, 0,016
mol), trockenem DMF (16 ml), Imidazol (1,3 g, 0,019 mol) und festem
tert.-Butyldimethylsilylchlorid (2,88 g, 0,019 mol) beschickt. Das resultierende
Gemisch wurde bei RT für
18 h gerührt
und anschließend
mit EtOAc (80 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(30 ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die gewünschte Verbindung
(4,13 g) als gelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan
1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.12 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 12H), 1.30-1.27 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.68-1.62
(m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H).
-
Intermediat 14.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylnon-2-in-1-ol.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 14.1 (4,13 g, 0,017) in trockenem THF (170 ml),
die auf –70°C in einem
Trockeneis-Aceton-Bad
gekühlt
wurde, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung
von n-BuLi in Hexan (13 ml, 0,021 mol) über 12 Minuten hinweg gegeben.
Die resultierende Lösung
wurde bei –70°C für eine weitere halbe
Stunde gerührt,
und anschließend
wurde festes Paraformaldehyd (2,47 g, 0,082 mol) auf einmal zugegeben.
Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad
entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit
EtOAc (100 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über gesättigtem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was
ein rohes Produkt ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 1/9) stellte die gewünschte Verbindung (3,0 g, 65%)
als farbloses Öl
bereit. Rf 0,15 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.11 (s, 3H), 0.89-0.86 (m, 12H), 1.33-1.24 (m, 4H), 1.42-1.37
(m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 4,275 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.59 Hz,
1H).
-
Intermediat 14.3: {[(1S)-4-Brom-1-pentylbut-2-inyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 14.2 (420 mg, 1,56 mmol) in DCM (10 ml) wurden PPh3 (490 mg, 1,86 mmol, 1,2 Äq.) und
CBr4 (617 mg, 1,86 mmol, 1,2 Äq.) gegeben.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 0,5/9,5) über
Silicagel gereinigt, um die gewünschte
Verbindung (462 mg, 89%) als farbloses Öl bereitzustellen.
1HNMR (CDCl3) δ 0.10 (s,
3H), 0.12 (s, 3H), 0.88-1.00 (m, 12H), 1.20-1.45 (m, 6H), 1.55-1.75
(m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
-
Intermediat 14.4: Methyl-4-{2-[2-((4S)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}non-2-inyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (106 mg, 0,43 mmol) in DMF (8 ml) wurden Intermediat
14.3 (284 mg, 0,854 mmol), K2CO3 (178
mg, 1,29 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei 50°C
für 2 h
gerührt,
anschließend
wurde es über
Nacht auf RT abkühlen
gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (20 ml) verdünnt und
mit Wasser (20 ml) und Sole (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht
wurde mit Ether (2 × 10
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und
in vacuo konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
1/3) gereinigt, um die Titelverbindung (80,8 mg, 38%) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,14 (EtOAc/Hexan 1/3); 1H-NMR
(CDCl3) δ 0.07
(s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.85-0.95 (m, 12H), 1.20-1.50 (m, 6H), 1.55-1.70
(m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.25-3.40 (breit, 2H), 3.50-3.65 (breit,
2H), 3.89 (s, 5H), 4.29-4.32 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7,2
Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
-
Intermediat 14.5: Methyl-4-{2-[2-((4S)-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}nonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
-
Ein
Gemisch von Intermediat 14.4 (80,8 mg, 0,162 mmol) und 10% Palladium
auf Kohlenstoff (8,6 mg, 5 Mol-%) in MeOH (10 ml) wurde unter einer
Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) für
1 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (81 mg, quantitativ) bereitzustellen, die
in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 14.6: Methyl-4-(2-{2-[(4S)-4-hydroxynonyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat
-
Intermediat
14.5 (81 mg, 0,161 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (5 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt,
anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, um das Intermediat des freien Alkohols
(60 mg, 96%) bereitzustellen. Die rohe Verbindung wurde direkt für die nächste Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet. MS (m/z) 391,3 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure, wurde ausgehend
von Intermediat 14.6 gemäß der Verfahrensweise,
die oben für
Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um 4-{2-[2-((4S)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (38,5
mg, 48%, 3 Stufen) als farbloses Öl bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.80-0.90
(m, 3H), 1.20-1.75 (m, 12H), 2.10-3.10 (m, 6H), 3.15-4.00 (m, 5H),
7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (m/z) 377,3
(M+1).
-
Beispiel
15. Synthese von 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 15.1: tert.-Butyldimethyl-(1R-pentylprop-2-inyloxy)silan.
-
Zu
einer Lösung
von (3R)-Oct-1-in-3-ol (1,0 g, 0,0079 mol) in trockenem DMF (50
ml) wurden Imidazol (0,84 g, 0,012 mol) und festes tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(1,80 g, 0,012 mol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei
RT für
18 h gerührt
und anschließend
mit gesättigter
NH4Cl(-Lösung) (25
ml) und EtOAc (250 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
NH4Cl(-Lösung)
(50 ml), Wasser (4 × 100
ml) und Sole (2 × 100
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um
ein rohes Produkt (1,86 g, 98%) als ein gelbes Öl bereitzustellen, das in der
nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,9
(EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.91-0.85
(m, 12H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, J = 6.59 Hz, 2H), 1.68-1.62
(m, 2H), 2.36 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 6.59 Hz, 1.83,
1H).
-
Intermediat 15.2: 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)non-2-in-1-ol.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 15.1 (1,87 g, 0,0078) in trockenem THF (78 ml),
die in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –70°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise
eine 1,6 M-Lösung von
n-BuLi in Hexan (7,0 ml, 0,011 mol) über 10 Minuten hinweg gegeben.
Die resultierende Lösung
wurde bei –70°C für eine weitere
halbe Stunde gerührt,
und anschließend
wurde festes Paraformaldehyd (2,74 g, 0,0824 mol) auf einmal zugegeben.
Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad
entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit
EtOAc (100 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über gesättigtem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was
einen öligen
Rückstand
ergab, der mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 1/9) gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung (0,5 g, 23%)
als farbloses Öl
bereitzustellen. Rf 0,06 (EtOAc/Hexan 1/9);
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09 (s,
3H), 0.11 (s, 3H), 0.89-0.88 (m, 12H), 1.45-1.25 (m, 6H), 1.67-1.61
(m, 2H), 4.27 (d, J = 6.22 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.22, 1H).
-
Intermediat 15.3: (4-Brom-1-pentyl-but-2-inyloxy)-tert.-butyldimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 15.2 (0,47 g, 1,23 mmol) in DCM (8,0 ml) wurden
PPh3 (0,48 g, 1,84 mmol) und CBr4 (0,61 g, 1,84 mmol) gegeben. Die resultierende
Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt
und anschließend
in vacuo konzentriert, um ein Rohprodukt bereitzustellen, das bei
Flash-Säulenchromatographie (Hexan)
die gewünschte
Verbin dung (0,39 g, 94%) als farbloses Öl ergab. Rf 0,75
(EtOAc/Hexan 1/9).
1H-NMR (CDCl3) δ 0.09
(s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (m, 12H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.45-1.35
(m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4,36 (t, 1H).
-
Intermediat 15.4: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)non-2-inyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (0,142 g, 0,60 mmol) in DMF (20 ml) wurden Intermediat
15.3 (380 mg, 1,20 mmol), K2CO3 (497
mg, 3,60 mmol) und eine katalytische Menge an NaI gegeben. Das resultierende
Gemisch wurde bei RT für
18 h gerührt
und anschließend
mit EtOAc (80 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(20 ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (2 × 20
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was
ein rohes Produkt ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 3/7) ergab Fraktionen der gewünschten Verbindung (247,2 mg,
82,4%) als farbloses Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 0.07 (s,
3H), 0.088 (s, 3H), 0.88-0.85 (m, 12H), 1.41-1.25 (m, 6H), 1.66-1.58
(m, 2H), 2.96 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.22 Hz, 1H); MS
(m/z) 501 (M+1).
-
Intermediat 15.5: 4-(2-{2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)nonyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäuremethylester.
-
Ein
heterogenes Gemisch von Intermediat 15.4 (203,6 mg, 0,407 mmol)
und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (10 ml) wurde
unter einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) für
1 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (151,3 mg, 74%) als ein farbloses Öl bereitzustellen,
das in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H
NMR (CDCl3) δ 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H),
0.90-0.86 (m, 12H), 1.48-1.26 (m, 10H), 2.69 (br s, 2H), 2.97 (t, J
= 7.32 Hz, 2H), 3.19 (br s, 2H).
-
Intermediat 15.6: 4-{2-[2-(4-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
-
Intermediat
15.5 (151,3 mg, 0,30 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt
und anschließend
in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (115,0 mg, 98%) bereitzustellen.
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 15),
wurde ausgehend von Intermediat 15.6 gemäß der Verfahrensweise, die
für Beispiel
1 oben beschrieben wurde, hergestellt, um 4-{2-[2-((4R)-Hydroxynonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (54,3
mg, 41,7%) als ein farbloses viskoses Öl bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.89 (m,
3H), 1.66-1.31 (m, 8H), 2.28 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 3.25 (bs,
2H), 3.53 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8,06
Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 8,06 Hz, 1H); MS
(m/z) 377 (M+1).
-
Beispiel
16. Synthese von 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 16.1: tert.-Butyl(dimethyl)[(1-methyl-1-pentylprop-2-inyl)oxy]silan.
-
Ein
im Ofen getrockneter Kolben wurde mit 3-Methyl-oct-1-in-3-ol (1,29 g,
9,17 mmol) und trockenem DMF (9,0 ml) beschickt. Zu dieser Lösung, die
in einem Eisbad gekühlt
wurde, wurde Et3N (4,6 ml, 33,02 mmol) gegeben,
gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
(2,9 g, 16,5 mmol), und zwar unter Stickstoff. Das resultierende
Gemisch wurde bei RT für
18 h gerührt
und anschließend mit
EtOAc (80 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(30 ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, um
die gewünschte
Verbindung (2,27 g, 97,6%) als ein gelbes Öl bereitzustellen, das in der
nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,85
(EtOAc/Hexan 1/9).
1H NMR (CDCl3) δ 0.15
(s, 3H), 0.90-0.85 (m, 12H), 1.34-1.25 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.50-1.43
(m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 2.38 (s, 1H).
-
Intermediat 16.2: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-methylnon-2-in-1-ol.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 16.1 (2,3 g, 9,055 mmol) in trockenem THF (90 ml),
auf –70°C gekühlt in einem
Trockeneis-Aceton-Bad, wurde tropfenweise eine 1,6 M-Lösung von
n-BuLi in Hexan (8,0 ml, 12,8 mmol) über 15 Minuten hinweg gegeben.
Die resultierende Lösung
wurde bei –70°C für eine weitere
halbe Stunde gerührt,
und anschließend
wurde festes Paraformaldehyd (2,47 g, 0,0824 mol) auf einmal zugegeben. Nach
15 Minuten wurde das Kühlbad
entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und anschließend mit
EtOAc (100 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(100 ml), Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, über gesättigtem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was
einen öligen
Rückstand
ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan
1/9) stellte die gewünschte
Verbindung (1,70 g, 66%) als farbloses Öl bereit. Rf 0,23
(EtOAc/Hexan 1/9).
1H NMR (CDCl3) δ 0.14
(s, 3H), 0.89-0.84 (m, 12H), 1.34-1.24 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.51-1.42
(m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.22 Hz, 1H).
-
Intermediat 16.3: [(4-Brom-1-methylpentylbut-2-inyl)oxy](tert.-butyl)dimethylsilan.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 16.2 (1,16 g, 4,084 mmol) in Dichlormethan (14 ml)
wurden PPh3 (1,93 g, 7,35 mmol) und CBr4 (2,44 g, 7,35 mmol) gegeben. Die resultierende
Lösung
wurde bei RT für
1 h gerührt
und anschließend
in vacuo konzentriert, um ein rohes Produkt bereitzustellen, das
bei Flash-Säulenchromatographie
(Hexan) die gewünschte
Verbindung (1,40 g, 99%) als farbloses Öl ergab. Rf 0,78 (EtOAc/Hexan
1/9).
1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (s,
3H), 0.90-0.84 (m, 12H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.38
(s, 3H), 1.60-1.54 (m, 4H), 3.93 (s, 3H).
-
Intermediat 16.4: Methyl-4-{2-[2-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 1.4 (142,6 mg, 0,575 mmol) in DMF (5,0 ml) wurden
das Intermediat 16.3 (397 mg, 1,15 mmol), K2CO3 (477,0 mg, 1,38 mmol) und eine katalytische
Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und
anschließend
mit EtOAc (80 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(2 × 20
ml), Wasser (4 × 20
ml) und Sole (20 ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, was
ein rohes Produkt ergab. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 3/7) ergab die gewünschte
Verbindung (171,0 mg, 63,4%) als farbloses Öl.
1H
NMR (CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0,86-0.82 (m, 12H), 1.30-1.23
(m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.32
Hz, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.38 (s, 3H), 7.28, (d,
J = 8.06 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H).
-
Intermediat 16.5: Methyl-4-{2-[2-(4-hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Ein
heterogenes Gemisch von Intermediat 16.4 (171,0 mg, 0,333 mmol)
und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5,0 ml) wurde
unter einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) für
3 h gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (116,7 mg, 68%) als farbloses Öl bereitzustellen,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H
NMR (CDCl3) δ (0.06 (s, 6H), 0.85 (m, 12H),
1.16 (s, 3H), 1.60-1.25 (m, 12H), 2.65 (br t, 2H), 2.98-2.94 (br t,
2H), 3.13 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.94
(d, J = 8.06 Hz, 2H); MS (m/z) 519 (M+1).
-
Intermediat 16.6: 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäuremethylester.
-
Intermediat
16.5 (116,7 mg, 0,226 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung von HCl in Dioxan (10
ml) gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde bei RT für
0,5 h gerührt,
und anschließend
wurde das Lösungsmittel
in vacuo eingedampft, um die Titelverbindung (99,0 mg, 0,224 mmol,
99,4%) bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung
verwendet wurde.
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
16), wurde ausgehend von Intermediat 16.6 gemäß der für Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrensweise hergestellt, um 4-{2-[2-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (18,8
mg, 21,3%) als farbloses viskoses Öl bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.90 (t,
J = 6,59 Hz, 3H), 1.14 (s, 2H), 1.55-1.28 (m, 10H), 2.78 (br t,
H), 2.98 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.30 (m, 1H), 7.34
(d, J = 8,42 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8,42 Hz, 2H); MS (m/z) 391 (M+1).
-
Beispiel
17. Synthese von 4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure.
-
Intermediat 17.1: N,N-Diethylcyclobutancarboxamid.
-
Zu
einer Lösung
von Diethylamin (2,19 g, 30 mmol) und Et3N
(3,33 g, 33 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise Cyclobutancarboxylchlorid
(3,56 g, 30 mmol) bei 0°C
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt, und das Präzipitat
wurde abfiltriert, und das THF wurde in vacuo entfernt. Das resultierende Öl wurde
in EtOAc (100 ml) gelöst,
mit 0,2 N HCl (100 ml), 5%iger NaHCO3(-Lösung) (100
ml) und Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4)
und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (4,4 g, 95% Ausbeute) als
hellgelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1
(m, 6H), 1.7-2.3 (m, 6H), 3.2 (m, 3H), 3.3 (q, J = 7,32 Hz, 2H).
-
Intermediat 17.2: 1-Cyclobutylprop-2-en-1-on.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 17.1 (500 mg, 3,3 mmol) in THF mit 0°C wurde Vinylmagnesiumbromid
(9,9 ml, 1,0 M in THF-Lösung)
tropfenweise gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt. Die
Reaktionstemperatur wurde langsam auf RT über einen Zeitraum von 2 h
hinweg angehoben, und es wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht
bzw. gelöscht.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert,
mit 0,2 N HCl (50 ml), 5%iger NaHCO3(-Lösung) (50
ml) und Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4)
und konzentriert, um die Titelverbindung (60 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das
in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 17.3: Methyl-4-{2-[2-(3-cyclobutyl-3-oxopropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 17.2 (60 mg, 0,55 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurden
Intermediat 1.4 (75 mg, 0,30 mmol) und Et3N
(94 μl,
0,30 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck
konzentriert, und es wurde in EtOAc (40 ml) gelöst. Die organische Schicht
wurde mit 1 N HCl-Lösung
(40 ml), 5%iger NaHCO3(-Lösung) (40
ml) und Sole (40 ml) gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter verringertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde
anschließend
mittels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (25 mg)
ergab. Rf 0,2 (EtOAc); MS (m/z) 359,2 (M+1).
-
Intermediat 17.4: Methyl-4-{2-[2-(3-cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 17.3 (25 mg, 0,07 mmol) in MeOH (2 ml) mit –15°C wurde CeCl3·6H2O (26 mg, 0,07 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben.
Anschließend
wurde NaBH4 (4 mg, 0,11 mmol) in einer Portion zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für
15 Minuten gerührt,
und das Gemisch wurde eingedampft, in EtOAc gelöst, mit Sole gewaschen und
getrocknet (Na2SO4),
um die Titelverbindung (20 mg) als farbloses Öl bereitzustellen, das in der
nächsten
Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. MS (m/z) 361,2 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-{2-[2-(3-Cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel
17), wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von Intermediat 17.4 (20
mg, 0,06 mmol) in THF/MeOH/Wasser (10 ml, 3:3:1) wurde NaOH (20
mg, 0,5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 4 h gerührt. Die Lösung wurde auf pH = 2–3 mit 1
N HCl-Lösung
angesäuert,
und das rohe Gemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was
die Titelverbindung (9 mg, 43%) als farbloses Öl ergab. 1H-NMR
(Methanol-d4) δ 0.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.75-2.10
(m, 6H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.0 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3.2
(m, 6H), 3.50 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8,42
Hz, 2H); MS (m/z) 347,2 (M+1).
-
Beispiel
18: Synthese von 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure
-
Intermediat 18.1: 1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutancarbonsäure
-
Zu
einer Lösung
von LDA (100 ml, 2,0 M THF-Lösung)
in THF (100 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten
bei 0°C
eine Lösung
von Cyclobutancarbonsäure
(10 g, 0,1 mol) in THF (15 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde bei RT für
2 h gerührt,
anschließend
wurde Bromethylcyclopropan (15 g, 0,11 mol) tropfenweise zugegeben,
und das Gemisch wurde bei RT über
Nacht gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2 N HCl gegeben, und das Gemisch wurde
mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und
Sole gewaschen, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (19,2
g) bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 18.2: [1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]methanol
-
Zu
einer Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid (150 ml, 1,0 M THF-Lösung) wurde tropfenweise eine Lösung von
Intermediat 18.1 in THF (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 0,5 h
am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis abgekühlt, und
es wurde mit Ether versetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe einer
gesättigten
Lösung
von Natriumsulfat (25 ml). Das Gemisch wurde bei RT gerührt, bis
es zu einer weißen
Suspension wurde, anschließend
wurde Natriumsulfat zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, und
das Filtrat wurde konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan)
gereinigt, um die Titelverbindung (8,83 g) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,40 (EtOAc/Hexan 1/5);
1H NMR (CDCl3) d:
0.05 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.96 Hz,
2H), 1.78-1.84 (m, 6H), 3.64 (s, 2H).
-
Intermediat 18.3: 1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutancarbaldehyd.
-
Zu
einer Lösung
von Oxalylchlorid (47 ml, 2,0 M-Lösung in DCM, 0,024 mol) in
DCM (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von DMSO (13,4 ml) in DCM (12 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei
dieser Temperatur für
30 Minuten gerührt.
Zu dieser Lösung
wurde tropfenweise eine Lösung
von Intermediat 18.2 (8,8 g) in DCM (12 ml) gegeben, und die Temperatur
wurde über
einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg auf –40°C angehoben. Zu dieser Lösung wurde
tropfenweise Et3N (53 ml) gegeben, und die
Temperatur wurde über
einen Zeitraum von einer Stunde hinweg auf 0°C erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch
wurden Wasser und 2 N HCl gegeben, und das Gemisch wurde mit DCM
extrahiert. Die organische Schicht wurde mittels Wasser und Sole
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um die Titelverbindung
als gelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächste
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,7
(EtOAc/Hexan 1/5).
-
Intermediat 18.4: 1-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]prop-2-in-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 18.3 in THF (50 ml) mit –60°C wurde tropfenweise Ethinylmagnesiumbromid
(400 ml, 0,5 M in THF-Lösung)
gegeben, und die Lösung
wurde für
30 Minuten gerührt,
wobei die Temperatur auf 0°C
ansteigen gelassen wurde. Die Reaktion wurde bei –60°C mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
(40 ml) gequencht bzw. gelöscht
und auf Raumtemperatur erwärmt.
Die wässrige
Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen
Anteile wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl bereitzustellen,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 18.5: tert.-Butyl({1-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]prop-2-inyl}oxy)dimethylsilan
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 18.4 (7,86 g, 0,048 mol) in trockenem DMF (160 ml)
wurden Imidazol (16,25 g, 0,34 mol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(18,0 g, 0,119 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT gerührt. Die
Reaktion wurde mit gesättigter
wässriger
Ammoniumchloridlösung
gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht
wurde mit gesättigter
Ammoniumchlorid (-Lösung), Wasser
und Sole gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was einen öligen Rückstand
ergab, der mittels Flash-Säulenchromatographie
gereinigt wurde, um die Titelverbindung (3,44 g) als farbloses Öl bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3) d:
0.10 (m, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.44 (d, J = 7.69 Hz,
2H), 0.71 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 1.36 (d, J = Hz, 2H), 1.80 (m,
4H), 2.08 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 4.40 (s, 1H).
-
Intermediat 18.6: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]but-2-in-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 18.5 (3,44 g, 12,4 mmol) in THF (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise
n-BuLi (9,3 ml, 1,6 M in Hexan) über
einen Zeitraum von 10 Minuten hinweg gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für
30 Minuten gerührt,
bevor Paraformaldehyd (1,49 g, 49,6 mmol) in einer Portion zugegeben wurde.
Nachdem das Gemisch für
10 Minuten gerührt
worden war, wurde das Kühlbad
entfernt, und das Gemisch wurde bei RT für 18 Stunden gerührt. Das
resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und
EtOAc gequencht. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels
Flash-Säulenchromatographie
gereinigt, um die Titelverbindung (2,37 g, 52% Ausbeute) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,6 (EtOAc/Hexan 1/4).
1H NMR (CDCl3) d:
0.10 (m, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.44 (m, 2H), 0.71 (m,
1H), 0.91 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 4.28.
(s, 2H), 4.43 (s, 1H).
-
Intermediat 18.7: ({4-Brom-1-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]but-2-inyl}oxy)(tert.-butyl)dimethylsilan
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 18.6 (590 mg, 1,92 mmol) in DCM (10 ml) wurden CBr4 (700 mg, 2,11 mmol) und PPh3 (604
mg, 2,30 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 1 Stunde
gerührt. Eine
Konzentration der Reaktion bzw. des Reaktionsansatzes, gefolgt von
Flash-Säulenchromatographie,
lieferte die Titelverbindung (640 mg, 90% Ausbeute) als farbloses Öl. Rf 0,9 (EtOAc/Hexan 1/9).
1H
NMR (CDCl3) d: 0.10 (m, 2H), 0.11 (s, 3H),
0.15 (s, 3H), 0.44 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.91. (s, 9H), 1.31 (m, 1H),
1.62. (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.43 (s, 1H).
-
Intermediat 18.8: Methyl-4-[2-(2-{4-([tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 18.7 (640 mg, 1,72 mmol) in DMF (10 ml) wurden Intermediat
1.4 (287 mg, 1,16 mmol), K2CO3 (962
mg, 6,96 mmol) und KI (katalytische Menge) bei Raumtemperatur gegeben. Das
resultierende Gemisch wurde für
2 1/2 Tage gerührt.
DMF wurde unter verringertem Druck entfernt, und der resultierende
Rückstand
wurde in EtOAc gelöst,
mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert
und mittels Flash-Säulenchromatographie
gereinigt, um die Titelverbindung (309 mg, 49% Ausbeute) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,6 (EtOAc/Hexan 1/1).
1H-NMR
(CDCl3) d: 0.06 (m, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.12
(s, 3H), 0.42 (m, 2H), 0,70 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 1.31 (m, 1H),
1.58 (s, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 3.0 (m,
4H), 3.30 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 7.29
(d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.06 Hz, 2H).
-
Intermediat 18.9: Methyl-4-[2-(2-{4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 18.8 (309 mg, 0,574 mmol) in MeOH (10 ml) wurden
105 Palladium auf Kohlenstoff (30 mg) und 1 Tropfen konzentrierte
HCl gegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 18 Stunden
gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, um die
Titelverbindung (230 mg), Methyl-4-[2-(2-{4-[1-(cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoat,
als farbloses Öl
bereitzustellen. MS (m/z) 429 (M+1).
-
Die
Titelverbindung, 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure (Beispiel
18), wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von Intermediat 18.9 (230
mg, 0,54 mmol) in 6 ml MeOH/THF (1:1) mit Raumtemperatur wurde NaOH
(216 mg, 5,4 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch
wurde für
2 h gerührt.
Die Lösung
wurde mit 1 N HCl-Lösung auf pH
= 2–3
angesäuert,
und das rohe Gemisch wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt,
was die Titelverbindung (60 mg, 27%) 4-[2-(2-{4-[1-(Cyclopropylmethyl)cyclobutyl]-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure als
weißes
Pulver ergab. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 0.06
(m, 2H), 0.44 (d, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.54 (m, 3H),
1.78-1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 3.30
(m, 2H), 3.60 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,06
Hz, 2H); MS (m/z) 415,2 (M+1).
-
Beispiel
19: 4-(2-{2-{4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Intermediat 19.1: 1-Ethylcyclobutancarbonsäure
-
Zu
einer Lösung
von LDA (100 ml; 2,0 M THF-Lösung)
in THF (100 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten
hinweg unter Kühlen
mit Eis eine Lösung
von Cyclobutancarbonsäure
(10 g, 0,1 mol) in THF (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei
RT für
2 h gerührt.
Iodethan (15,6 g, 0,1 mol) wurde tropfenweise zu dem Gemisch gegeben,
und das Gemisch wurde bei RT über
Nacht gerührt.
2 N HCl wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und Sole gewaschen, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (22,4
g) bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 19.2: (1-Ethylcyclobutyl)methanol
-
Zu
einer Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid (150 ml, 0,1 M THF-Lösung) wurde tropfenweise eine Lösung von
Intermediat 19.1 in THF (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 0,5 h
am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis abgekühlt, anschließend mit
Ether verdünnt,
gefolgt von der langsamen Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat (25
ml). Das Gemisch wurde bei RT gerührt, bis es eine weiße Suspension
wurde, anschließend
wurde Natriumsulfat zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert,
und das Filtrat wurde konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit tels Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (6,5 g) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,40 (EtOAc/Hexan 1/4). 1H-NMR
(CDCl3) d: 0.81 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1.51
(q, J = 7,32 Hz, 2H), 1.68-1.85 (m, 6H), 3.52 (s, 2H).
-
Intermediat 19.3: 1-Ethylcyclobutancarbaldehyd
-
Zu
einer Lösung
von Oxalylchlorid (42,8 ml, 2,0 M-Lösung in DCM) in DCM (100 ml)
mit –78°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von Dimethylsulfoxid (12,1 ml) in Methylenchlorid (12 ml) gegeben,
und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu
dieser Lösung
wurde tropfenweise eine Lösung von
Intermediat 19.2 (6,5 g) in DCM (12 ml) gegeben, und die Temperatur
wurde über
einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg auf –40°C erhöht. Zu dieser Lösung wurde
tropfenweise Et3N (48 ml) gegeben, und die
Temperatur wurde über
einen Zeitraum von einer Stunde hinweg auf 0°C erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch
wurden Wasser und 2 N HCl gegeben, und das Gemisch wurde mit DCM
extrahiert. Die organischen Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, um die Titelverbindung als gelbes Öl bereitzustellen,
das in der nächsten
Stufe rasch ohne weitere Reinigung verwendet werden wird. Rf 0,7 (EtOAc/Hexan 1/5).
-
Intermediat 19.4: 1-(1-Ethylcyclobutyl)prop-2–in-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 19.3 in THF (50 ml) mit –60°C wurde tropfenweise eine Lösung von Ethinylmagnesiumbromid
(342 ml, 0,5 M Lösung
in THF) gegeben, und die Lösung
wurde für
30 Minuten gerührt,
wobei die Temperatur auf 0°C
ansteigen gelassen wurde. Das Gemisch wurde bei –60°C mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (40
ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Sole
gewaschen, über
Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung
als hellgelbes Öl
bereitzustellen, das in der nächsten
Stufe rasch ohne Reinigung verwendet wurde. Rf 0,5
(EtOAc/Hexane 1/5).
-
Intermediat 19.5: tert.-Butyl-{[1-(1-ethylcyclobutyl)prop-2-inyl]oxy}dimethylsilan
-
Zu
einer Lösung
von 19.4 (8,5 g, 52 mmol) in DMF mit RT wurden Imidazol (4,28 g,
63 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (9,50 g, 63,0 mmol)
gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 Stunden
gerührt.
Das resultierende Präzipitat
wurde abfiltriert, und DMF wurde in vacuo entfernt. Eine gesättigte Lösung von
NH4Cl wurde zugegeben, und das Gemisch wurde
mit EtOAc (2×)
extrahiert. Die gesammelte bzw. vereinigte organische Phase wurde
mit Wasser und Sole gewaschen, mit MgSO4 getrocknet,
konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie
gereinigt, was die Titelverbindung (9,2 g, 64% für die drei obigen Stufen) als
farbloses Öl
ergab. Rf 0,8 (Hexan).
1H-NMR
(CDCl3) d: 0.10 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.88-0.90
(m, 12H), 1.26 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 2H),
2.35 (s, 1H), 4.22 (s, 1H).
-
Intermediat 19.6: 4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(1-ethylcyclobutyl)but-2-in-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 19.5 (9,2 g, 36,4 mmol) in THF (100 ml) mit –78°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von n-BuLi (27,3 ml, 1,6 M in Hexan) über einen Zeitraum von 10 Minuten
hinweg gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, bevor
Paraformaldehyd (4,37 g, 145,6 mmol) in einer Portion zugegeben
wurde. Nachdem das Gemisch für
10 Minuten gerührt
worden war, wurde das Kühlbad
entfernt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden
gerührt.
Das resultierende Gemisch wurde mit ge sättigter Ammoniumchlorid(-Lösung) und
EtOAc behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels
Flash-Säulenchromatographie gereinigt,
um die Titelverbindung (6,8 g, 66% Ausbeute) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,6 (EtOAc/Hexan 1/4);
1H-NMR
(CDCl3) d: 0.09 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.87
(t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.66
(m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.28 (s, 1H).
-
Intermediat 19.7: {[4-Brom-1-(1-ethylcyclobutyl)but-2-inyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 19.6 (0,328 g, 1,048 mmol, 1,0 Äq.) in DCM (9,0 ml, 0,12 M)
wurden PPh3 (0,373 g, 1,38 mmol, 1,2 Äq.) und
CBr4 (0,456 g, 1,38 mmol, 1,2 Äq. ) zugegeben.
Die resultierende Lösung
wurde für
eine halbe Stunde bei RT gerührt
und anschließend
in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
(Hexan) gereinigt, um Fraktionen der gewünschten Verbindung (0,365 g,
1,04 mmol, 100%) als farbloses Öl
bereitzustellen. Rf 0,68 (EtOAc/Hexan 1/9).
1H-NMR (CDCl3) d:
0.09 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.90 (s,
9H), 1.56 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.03
(m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.25 (s, 1H).
-
Intermediat 19.8: Methyl-4-(2-{2-[4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(1-ethylcyclobutyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl)benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 19.7 (307,3 mg, 0,883 mol) in DMF (3,0 ml, 0,1 M)
wurden 1.4 (130 mg, 0,524 mmol), K3CO3 (368 mg, 2,80 mmol) und eine katalytische
Menge an NaI gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 18 h gerührt und
anschließend
mit EtOAc (25 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl
(2 × 10
ml), Wasser (4 × 10
ml) und Sole (2 × 10
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, um
ein rohes Produkt zu erhalten (311,2 mg), das bei Flash-Säulenchromatographie
(EtOAc/Hexan 3/7) Fraktionen der gewünschten Verbindung (241,2 mg, 0,483
mmol, 92,2%) als gelbes Öl
ergab.
1H NMR (CDCl3)
d: 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.90 (s,
9H), 1.56 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.03
(m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.89 (s, 3H),
4.20 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.06 Hz, 2H).
-
Intermediat 19.9: Methyl-4-(2-{2-[4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(1-ethylcyclobutyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
-
Ein
heterogenes Gemisch von Intermediat 19.8 (105,7 mg, 0,294 mmol)
und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in MeOH (5,0 ml) wurde
für 1 h
unter einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm) gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert,
um die Titelverbindung (122 mg, 80,3%) als farbloses Öl bereitzustellen,
das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Intermediat 19.10: Methyl-4-(2-{2-[4-(1-ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat
-
Intermediat
19.9 (122,0 mg, 0,236 mmol) wurde in einer 4 M-Lösung
von HCl in Dioxan (10 ml) gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
1 Stunde gerührt
und anschließend
in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (101 mg, 97,5%) 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure bereitzustellen.
-
Die
Titelverbindung 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel
19) wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von Intermediat 19.10
(101,0 mg, 0,251 mmol) in MeOH (3 ml), THF (3 ml) und Wasser (1
ml) wurde NaOH (16,0 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde
bei RT für
18 h gerührt,
anschließend
wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch
wurde mittels RP-HPLC gereinigt, und zwar unter Verwendung von ACN/H2O und 0,1% TFA, um die Titelverbindung (55,4
mg, 0,123 mmol, 49%) 4-(2-{2-[4-(1-Ethylcyclobutyl)-4-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure als
farbloses Öl
bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) d 0.92 (t, 3H), 1.30 (m, 8H), 1.98-2.0
(m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (d, J =
9,89 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8,06 Hz, 2H);
MS (m/z) 389 (M+1).
-
Beispiel
20: 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Intermediat 20.1: N-Methoxy-N-methyl-2-(3-methylphenyl)acetamid
-
Zu
einer Lösung
von (3-Methylphenyl)essigsäure
(1,0 g, 6,7 mmol) in DMF (20 ml) wurden N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid
(0,78 g, 8,04 mmol), EDC (1,54 g, 8,04 mmol), HOBt (1,06 g, 8,04
mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (7,0 ml, 40,2 mmol) gegeben.
Die Lösung
wurde bei RT für
18 h gerührt,
anschließend
wurde sie mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit 1 M HCl (100 ml),
Wasser (100 ml), gesättigter
Lösung von
NaHCO3 (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen.
Die organische Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Amid
(1,2 g, 98%), das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen. Rf 0,8 (EtOAc/Hexan 1/1).
-
Intermediat 20.2: 1-(3-Methylphenyl)but-3-en-2-on
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 20.1 (1,2 g ml; 6,2 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise
bei 0°C eine
THF-Lösung
von Vinylmagnesiumbromid (6,2 ml, 1,0 M, 6,2 mmol) zugegeben. Das
Gemisch wurde bei 0°C
für eine
weitere Stunde gerührt,
anschließend
wurde es mit einer gesättigten
Lösung
von NH4Cl (100 ml) gequencht. Das resultierende
Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 100
ml) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde mit Sole (100
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Enon
(1,1 g), das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen.
-
Intermediat 20.3: Methyl-4-(2-{2-[4-(3-methylphenyl)-3-oxobutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
-
Zu
einer Lösung
des Intermediats 1.4 (0,46 g, 1,86 mmol) und des Intermediats 20.2
(1,2 g) in EtOH wurde Et3N (0,47 ml, 3,4
mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 h am
Rückfluss
erhitzt, anschließend
wurde sie in vacuo konzentriert, und das rohe Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan)
gereinigt, um die Titelverbindung (0,21 g, 27%) als farbloses Öl bereitzustellen.
Rf 0,3 (EtOAc/Hexan 4/1); MS (m/z) 409,5
(M+1).
-
Intermediat 20.4: Methyl-4-(2-{2-[3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoat.
-
Zu
einer Lösung
von Intermediat 20.3 (0,20 g, 0,49 mmol) in THF (6 ml) wurde bei –15°C eine THF-Lösung von
(R)-CBS (0,25 ml, 1 M, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von einer THF-Lösung von BH3·THF (0,51
ml, 1 M, 0,51 mmol). Nach 10 Minuten wurde die Reaktion erwärmen gelassen
und bei RT für weitere
18 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten
Lösung
von NaHCO3 (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen,
getrocknet und in vacuo konzentriert, um die rohe Verbindung, die
in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, bereitzustellen. MS
(m/z) 411,5 (M+1).
-
Die
Titelverbindung 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure (Beispiel
20) wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von Intermediat 20.4 in
Wasser (2 ml), MeOH (6 ml) und THF (6 ml) wurde NaOH (64 mg, 1,6 mmol)
gegeben. Die resultierende Lösung
wurde bei RT für
8 h gerührt,
anschließend
unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mittels
RT-HPLC, wobei ACN/H2O/ verwendet wurde,
gereinigt, um die gewünschte
Verbindung als weißen
Feststoff bereitzustellen. 1H-NMR (Methanol-d4) d 1.50-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.82
(m, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 2H),
3.85-3.98 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.92 (d, 2H);
MS (m/z) 397,5 (M+1).
-
Beispiel
21: 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-oxopyrazolidin-1-yl]ethyl}benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 21 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von Phenylessigsäure, hergestellt, um 21 als
weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.45-1.75
(m, 2H), 2.70-3.05 (m, 12H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H),
7.15-7.40 (m, 6H), 7.85-8.00 (d, 2H); MS (m/z) 383,5 (M+1).
-
Beispiel
22: 4-(2-{2-[3-Hydroxy-4-(3-iodphenyl)butyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 22 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von (3-Iodphenyl)essigsäure, hergestellt,
um 22 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.50-1.68
(m, 2H), 2.20-2.65
(m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.25-3.45
(m, 5H), 3.85-4.00 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.50-7.70
(m, 2H), 7.93 (d, 2H); MS (m/z) 509 (M+1).
-
Beispiel
23: 4-(2-{2-[4-(3-Bromphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 23 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von (3-Bromphenyl)essigsäure, hergestellt,
um 23 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.65-1.95
(m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 5H), 3.60- 3.90 (m, 4H), 3.96-4.05
(m, 1H), 7.15-7.50 (m, 6H), 7.96 (d, 2H); MS (m/z) 462 (M+1).
-
Beispiel
24: 4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 24 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von [3-(Trifluormethoxy)phenyl]essigsäure, hergestellt,
um 24 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.50-1.75 (m, 2H), 2.20-2.75
(m, 2H), 2.75-3.00 (m, 6H), 3.05-3.22
(m, 2H), 3.45-3.85 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 1H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.38
(t, 1H), 7.85 (d, 2H); MS (m/z) 467 (M+1).
-
Beispiel
25: 4-(2-{2-[4-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 25 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von (3-Fluorphenyl)essigsäure, hergestellt,
um 25 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.50-1.80
(m, 2H), 2.20-2.75 (m, 2H), 2.75-3.10 (m, 6H), 3.10-3.60 (m, 4H), 3.85-3.98
(m, 1H), 6.88-7.18 (m, 3H), 7.22-7.47 (m, 3H), 7.92 (d, 2H); MS
(m/z) 401 (M+1).
-
Beispiel
26: 4-[2-(2-{3-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-5-oxopyrazolidin-1-yl)ethyl]benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 26 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von [(3-Trifluormethyl)phenyl]essigsäure, hergestellt,
um 26 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.50-1.80
(m, 2H), 2.20-2.75 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H),
3.40-3.90 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.45-7.63 (m,
4H), 7.86 (d, 2H); MS (m/z) 451 (M+1).
-
Beispiel
27: 4-(2-{2-[(4S)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 27 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von (2S)-2-Phenylpropansäure, hergestellt, um 27 als
weißen
Feststoff zu erhalten. MS (m/z) 397,5 (M+1).
-
Beispiel
28: 4-(2-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 28 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von 1,3-Benzodioxol-5-ylessigsäure, hergestellt,
um 28 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.45-1.75
(m, 2H), 2.20-2.65 (m, 2H), 2.65-3.80 (m, 2H), 2.80-3.05 (m, 4H),
3.10-3.25 (m, 2H), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 5.90 (s,
2H), 6.65-7.80 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.85 (d, 2H); MS (m/z) 427 (M+1).
-
Beispiel
29: 4-(2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 29 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von (3-Chlorphenyl)essigsäure, hergestellt,
um 29 als weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.48-1.75
(m, 2H), 2.20-2.65 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.40-3.85
(m, 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 7.15-7.38 (m, 6H), 7.85 (d, 2H); MS
(m/z) 417,5 (M+1).
-
Beispiel
30: 4-(2-{2-[(4R)-3-Hydroxy-4-phenylpentyl]-5-oxopyrazolidin-1-yl}ethyl)benzoesäure
-
Die
Verbindung von Beispiel 30 wurde unter Verwendung der Verfahrensweisen
von Beispiel 20, ausgehend von (2R)-2-Phenylpropansäure, hergestellt, um 30 als
weißen
Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Methanol-d4) δ 1.25-1.70
(m, 6H), 2.10-2.70 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H),
3.80-3.90 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.92 (d, 2H); MS (m/z) 397,5
(M+1).
-
Beispiel 31: EP2-Rezeptor-Bindungsassay.
-
Verbindungen
der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem EP2-Rezeptor-Bindungsassay
des nachstehenden Protokolls getestet. Gemäß der Bezugnahme hierin bezeichnet
der Begriff "Standardassay
hinsichtlich der Bindung des EP2-Rezeptors" das folgende Protokoll:
Ein Gemisch,
enthaltend 20 μg
an EP2-Rezeptormembranen, 0,5 mg Weizenkeimlings-Agglutinin, beschichtet auf
PVT-SPA-Kügelchen,
plus oder minus eine Verbindung der Erfindung (25 μl pro Well)
oder 10 μm
an kaltem PGE2 bei 1% DMSO und 20 nM 3H-PGE2
in Assaypuffer, enthaltend 25 mM MES, 10 mM MgCl2,
1 mM EDTA, pH 6,0, wird in Platten vom Typ Corning 3600 auf einem
Plattenschüttler
für 2 h
bei Raumtemperatur inkubiert. Die 3H-PGE2-Bindung
wird ausgewertet, indem die Platten auf dem (Gerät mit der Bezeichnung) "top count" unter Verwendung
des Programms "3H SPA dpm2" ausgezählt werden. % Bindung und der
Ki-Wert für
Inhibitoren werden unter Verwendung des Programms "Graphpad prism" auf der Grundlage
des Konkurrenzparameters für
eine Bindungsstelle ("one
site competition parameter")
berechnet. Die Ki-Werte sind in der untenstehenden Tabelle I angegeben.
-
Beispiel 32: EP2-cAMP-Assay
-
Verbindungen
der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem Gesamt-cAMP-Assay
wie folgt getestet: HEK293-EBNA-Zellen,
transfiziert mit pCEP4-hEP2-Rezeptoren, wurden in opaken 96-Well-Platten
(Costar, #3917) zu 104 Zellen pro Well in
100 μl Kulturmedium
(D-MEM/F12, supplementiert mit 10% FBS, 2 nM L-Glutamin und 250 μg/ml Hygromycin;
alle von GibcoBRL) angeimpft und bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubation über Nacht
wurde das Medium aus jedem Well entfernt und durch 45 μl Assaymedium
ersetzt, das aus Phenolrot-freiem D-MEM/F12, 0,1% BSA (GibcoBRL)
und 0,1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (Sigma) bestand. Nach 15-minütiger Inkubation
bei 37°C
wurden 16-16-Dimethyl-PGE-2
oder Verbindungen zu gewünschten
Konzentrationen in 20 μl
Assaymedium zu den Zellen gegeben, und es erfolgte eine weitere
Inkubation für
1 Stunde bei 37°C.
Das Gesamt-cAMP
(intra- und extrazellulär)
wurde unter Verwendung eines ELISA-Systems mit der Bezeichnung "cAMP-Screen" (Tropix, #CS1000)
gemessen.
-
Ergebnisse
der Assays der Beispiele 31 und 32 sind in der untenstehenden Tabelle
I dargestellt (EC50 (nM)).
-
-
-
-
-
Beispiel 33: EP4-Bindungsassay
-
Verbindungen
der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem EP4-Rezeptor-Bindungsassay
des nachstehenden Protokolls getestet:
Ein Gemisch, enthaltend
20 μg EP4-Rezeptormembranen,
0,5 mg Weizenkeimlings-Agglutinin, beschichtet auf PVT-SPA-Kügelchen, plus oder minus eine
1,2-substituierte 5-Pyrrolidinonverbindung
der Erfindung (25 μl pro
Well) oder 10 μm
an kaltem PGE2 bei 1% DMSO und 20 nM 3H-PGE2
in Assaypuffer, enthaltend 25 mM MES, 10 mM MgCl2,
1 mM EDTA, PH 6,0, wurde in Platten vom Typ Corning 3600 auf einem
Plattenschüttler für 2 Stunden
bei Raumtemperatur inkubiert. Die 3H-PGE2-Bindung
wird ausgewertet, indem die Platten auf dem (Gerät mit der Bezeichnung) "top count" unter Verwendung
des Programms "3H SPA dpm2" ausgezählt werden. % Bindung und er
Ki-Wert für
Inhibitoren werden unter Verwendung des Programms "Graphpad prism" auf der Grundlage
des Konkurrenzparameters für
eine Bindungsstelle ("one
site competition parameter")
berechnet. Die EP4-Ki-Werte
sind in der untenstehenden Tabelle II angegeben.
-
Beispiel 34: EP4-cAMP-Assay
-
Verbindungen
der Erfindung und Referenzverbindungen wurden in einem Gesamt-cAMP-Assay
wie folgt getestet: HEK293-EBNA-Zellen,
transfiziert mit pCEP4-hEP4-Rezeptoren, wurden in opaken 96-Well-Platten
(Costar, #3917) zu 104 Zellen pro Well in
100 μl Kulturmedium
(D-MEM/F12, supplementiert mit 10% FBS, 2 nM L-Glutamin und 250 μg/ml Hygromycin;
alle von GibcoBRL) angeimpft und bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubation über Nacht
wurde das Medium aus jedem Well entfernt und durch 45 μl Assaymedium
ersetzt, das aus Phenolrot-freiem D-MEM/F12, 0,1% BSA (GibcoBRL)
und 0,1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (Sigma) bestand. Nach 15-minütiger Inkubation
bei 37°C
wurden 16-16-Dimethyl- PGE-2
oder Verbindungen zu gewünschten
Konzentrationen in 20 μl
Assaymedium zu den Zellen gegeben, und es erfolgte eine weitere
Inkubation für
1 Stunde bei 37°C.
Das Gesamt-cAMP
(intra- und extrazellulär)
wurde unter Verwendung eines ELISA-Systems mit der Bezeichnung "cAMP-Screen" (Tropix, #CS1000)
gemessen. Ergebnisse (EP4 EC50 (nM)) sind
in der unmittelbar nachfolgenden Tabelle II dargestellt.
-
Ergebnisse
der Assays der Beispiele 33 und 34 sind in der nachstehenden Tabelle
II dargestellt. In Tabelle II wird die getestete Verbindung sowohl
durch die entsprechende Synthesebeispielnummer oben als auch die
Struktur der getesteten Verbindung identifiziert.
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Die
Erfindung ist unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen
davon detailliert beschrieben worden.