DE60216239T2

DE60216239T2 - Verwendung von Cyclohexenon-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Dysurie

Info

Publication number: DE60216239T2
Application number: DE60216239T
Authority: DE
Inventors: Masao 86 Nishi-cho Yonago-shi MIYAGAWA; Takeshi 86 Nishi-cho Yonago-shi WATANABE; Motoaki 86 Nishi-cho Yonago-shi SAITO; C/O Cnrs Luu; c/o MEIJI DAIRIES CORP. DEV. SECTION M. YAMADA; c/o MEIJI DAIRIES CORP. DEV. SECTION H. SUZUKI
Original assignee: Meiji Dairies Corp
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Strasbourg; Meiji Co Ltd
Priority date: 2001-02-19
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2007-03-08
Also published as: DE60216239T8; JP3836684B2; JP2002241271A; ATE345787T1; EP1368014A1; US6906107B2; US20040132829A1; DE60216239D1; CA2438509C; EP1368014B1; CA2438509A1; WO2002066024A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysurie.
Technischer Hintergrund
Dysurie umfasst Pollakisurie, Häufigkeit einer Miktion, Polyurie, Urodynie, Schwierigkeit der Miktion, Gefühl von Restharn, Restharn und Harninkontinenz. Sie entwickelt sich, wenn die Funktion des Harnsystems durch Altern, Trauma oder Krankheit beschädigt ist. Zu ihrer Behandlung wurden verschiedene Rezeptorantagonisten verwendet. Jedes dieser Heilmittel ist jedoch nicht allmächtig und muss gemäß dem Symptom der Dysurie zweckentsprechend angewendet werden. Für Patienten, die als Hauptbeschwerde Pollakisurie aufweisen, wird ein anticholinergisches Mittel verabreicht, während für solche, die hauptsächlich unter der Schwierigkeit einer Miktion leiden, ein parasympathomimetisches Mittel verabreicht wird. Es besteht deshalb ein Bedürfnis zur Entwicklung eines Arzneimittels, das die Harnfunktion leichter und zweckmäßiger verbessern kann.
Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eines Mittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysurie.
Beschreibung der Erfindung
Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen an niedermolekularen Verbindungen zur Linderung von Dysurie unternommen. Als Ergebnis wurde gefunden, das durch die nachstehend beschriebene Formel (1) repräsentierte langkettige Alkohole, die ein Cyclohexenon-Skelett aufweisen, eine hervorragende die Dysurie verbessernde Wirkung aufweisen, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
Erfindungsgemäß wird deshalb die Verwendung eines durch die folgende Formel (1) repräsentierten langkettigen Alkohol-Derivats von Cyclohexenon bereitgestellt:
worin R¹, R² und R³ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und X eine lineare oder verzweigte C_10-28-Alkylen- oder -Alkenylengruppe bedeutet, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysurie.
Beste erfindungsgemäße Ausführungsart
In den durch die Formel (1) repräsentierten langkettigen Alkohol-Derivaten von Cyclohexenon bedeutet X eine lineare oder verzweigte C_10-28-Alkylen- oder -Alkenylengruppe. Die verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe weist als Seitenkette eine C_1-10-Alkylgruppe auf. Beispiele für die Alkylgruppe als Seitenkette umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylgruppen. Unter ihnen ist die Methylgruppe besonders bevorzugt.
Die Substitution der Seitenkette an eine lineare Alkylen- oder Alkenylengruppe (was eine Alkylen-Struktur bedeutet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist) ist vorzugsweise an der 3- und/oder 7-Position. Als X sind lineare C_10-28-Alkylengruppen bevorzugt, wobei lineare C_10-28Alkylengruppen besonders bevorzugt sind.
R¹, R² und R³ bedeuten unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Insbesondere bedeutet mindestens eines davon eine Methylgruppe.
Die durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierten Verbindungen können als pharmazeutisch annehmbare Salze oder als Solvat oder Hydrat davon vorhanden sein. Diese Verbindungen (1) weisen verschiedene Isomere auf.
Die durch die Formel (1) repräsentierten langkettigen Alkohol-Derivate von Cyclohexenon können gemäß dem folgenden Verfahren A oder Verfahren B hergestellt werden. [Verfahren A]
worin R^1a, R^2a und R^3a unabhängig von einander ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest von ihnen eine Methylgruppe bedeutet, Ph steht für eine Phenylgruppe und X, R¹, R² und R³ haben die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben.
Spezifisch beschrieben ist die Verbindung (1) erhältlich durch Umsetzen von Cyclohexenon (2) oder Methyl-substituiertem 2-Cyclohexen-1-on (3) mit einem Phenylsulfinsäuresalz in Gegenwart einer Säure, Umsetzen der resultierenden Verbindung (4) mit Ethylenglykol, Umsetzen des resultierenden Ketal-Derivats (5) mit einem ω-Halogenalkanol oder ω-Halogenalkenol und Unterwerfen der resultierenden Verbindung (6) einer Säurebehandlung, um die Schutzgruppe zu entfernen.
Das hier als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-substituierte 2-Cyclohexen-1-on (3) ist durch Umsetzen von Methyl-substituiertem Cyclohexanon mit einem Trialkylsilylhalogenid in Gegenwart von Butyllithium unter nachfolgender Oxidation in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhältlich.
Die Umsetzung von Cyclohexenon (2) oder Methyl-substituiertem 2-Cyclohexen-1-on (3) mit einem Phenylsulfinsäuresalz, z.B. Natriumphenylsulfinat, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bei 0 bis 100°C während 5 bis 40 Stunden durchgeführt.
Als mit dem Ketal-Derivat umzusetzendes ω-Halogenalkanol ist ein ω-Bromalkanol bevorzugt. Die Umsetzung zwischen dem Ketal-Derivat (5) mit dem ω-Halogenalkanol wird vorzugsweise in Gegenwart einer Metallverbindung, wie z.B. Butyllithium, unter Bedingungen einer niedrigen Temperatur durchgeführt.
Die Eliminierung der Phenylsulfonyl- und Ketal-Schutzgruppen aus der so erhaltenen Verbindung (6) wird vorzugsweise durch Umsetzen mit einer Säure, wie z.B. Paratoluolsulfonsäure, bewirkt. [Verfahren B]
worin X¹ eine C_9-27-Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, Ac für eine Acylgruppe steht, und R¹, R², R³ und Ph die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Spezifisch beschrieben kann die Verbindung (1a) erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung (7) [erhältlich gemäß z.B. Tetrahedron 52, 14891–14904 (1996)] mit ω-Bromalkohol (8), Eliminieren der Phenylsulfonylgruppe aus der resultierenden Verbindung (9), Schützen der Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung (10), Oxidieren der resultierenden Verbindung (11) und nachfolgendes Eliminieren der Hydroxy-Schutzgruppe aus der resultierenden Verbindung (12).
Die Umsetzung der Verbindung (7) mit dem ω-Bromalkohol (8) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Metallverbindung, wie z.B. Butyllithium, unter Bedingungen einer niedrigen Temperatur durchgeführt. Die Phenylsulfonylgruppe wird aus der Verbindung (9), z.B. durch Umsetzen eines Phosphatsalzes in Gegenwart von Natriumamalgam, eliminiert.
Als Hydroxy-Schutzgruppe der Verbindung (10) wird eine Acetylgruppe bevorzugt. Die Schutzreaktion wird z.B. durch Umsetzen der Verbindung (10) mit Essigsäureanhydrid durchgeführt.
Die Verbindung (11) wird durch Umsetzen mit einem Alkylhydroperoxid, wie z.B. t-Butylhydroperoxid, in Gegenwart einer Metallverbindung, wie z.B. Rutheniumtrichlorid, oxidiert.
Die Entfernung der Schutzgruppe aus Verbindung (12) wird vorzugsweise durch ihre Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen langkettigen alkoholischen Derivate von Cyclohexenon (1) lindern, wie dies später im Test beschrieben wird, Dysurie von Tiermodellen mit einer verringerten Funktion der Harnblase auf signifikante Weise und sind deshalb als Heilmittel für Dysurie für Tiere, einschließlich Menschen, geeignet. Der Ausdruck "Dysurie", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine diabetische Dysurie, Alterungs-Dysurie und postoperative Dysurie.
Die erfindungsgemäßen langkettigen Alkohol-Derivate von Cyclohexenon (1) sind niedermolekulare Verbindungen, wodurch sie entweder oral oder parenteral (intramuskulär, subkutan, intravenös oder mittels Suppositorien) verabreicht werden können.
Orale Präparate können zu Tabletten, Schichttabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Kapseln, Lösungen, Sirupen, Elixieren, Öl oder wässerige Suspensionen nach Zugabe eines Trägers, und wenn erforderlich eines Bindemittels, eines Zerfallsmittels, eines Schmiermittels, eines Farbmittels und/oder eines Korrigens, durch auf diesem Gebiet an sich bekannte Weise formuliert werden. Beispiele für den Träger umfassen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit und kristalline Cellulose. Beispiele für das Bindemittel umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummiarabikum, Traganth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose. Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele für das Zerfallsmittel umfassen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextran und Pektin; solche für das Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtetes Pflanzenöl. Als Farbstoff können pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe als Additiv verwendet werden. Beispiele für das Korrigens umfassen Kakaopulver, Menthol, aromatische Säure, Pfefferminzöl, Campher und Zimtpulver. Die Tablette kann auch in Form einer beschichteten Tablette verwendet werden, die erhältlich ist durch Applizieren eines Zuckerüberzugs, Gelatineüberzugs oder dergleichen, wie erforderlich, auf Granulaten.
Injektionsmittel, spezifischer subkutane intramuskuläre oder intravenöse Injektionsmittel werden durch Zugabe eines pH-Regulators, Pufferstabilisators und/oder eines Konservierungsmittels, wie erforderlich, durch auf diesem Gebiet an sich bekannte Weise formuliert. Es ist auch möglich, die Injektionslösung in eine Viole oder dergleichen einzufüllen und sie zu einem festen Präparat zu lyophilisieren, das kurz vor der Verwendung rekonstituiert wird. Eine Dosis wird in eine Viole eingefüllt, oder alternativ, werden mehrere Dosiseinheiten in eine Viole abgefüllt.
Für einen erwachsenen Menschen liegt die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung als Arzneimittel üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 0,10 bis 1000 mg/Tag, wobei ein Bereich von 0,1 bis 100 mg/Tag bevorzugt ist. Diese tägliche Dosis wird einmal am Tag oder in 2 bis 4 Portionen pro Tag verabreicht.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend spezifischer durch Beispiele beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1

(1) Zu 20 ml einer THF-Lösung von 7 ml N,N-Diisopropylamin wurden 35,4 ml einer 1,4 M n-Butyllithium-Lösung tropfenweise bei –78°C zugegegeben und dann bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Die resultierende Diisopropylaminolithium(LDA)-Lösung wurde dann tropfenweise zu 10 ml einer THF-Lösung von 4 ml 4-Methylcyclohexan-1-on bei –78°C zugegeben. Nach dem Rühren bei –78°C während 1 Stunde wurden 6,5 ml Trimethylsilylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in eine wässerige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Die Destillation unter vermindertem Druck ergab 5,83 g 4-Methyl-1-(trimethylsilyloxy)-1-cyclohexen (Ausbeute: 96%). 4-Methyl-1-(trimethylsilyloxy)-1-cyclohexen Molekulargewicht: 184 (C₁₀H₂₀OSi) TLC: (Hexan:Ethylacetat = 8:2) Rf=0,8 ¹H-NMR(200MHz, CDCl₃)δ: 0,17(s,9H,Si-(CH₃)₃), 0,94(d,J=6,2Hz,3H,H-7), 1,2-1,43(m,1H,H-4), 1,57-1,76 (m, 3H, H-3, 6), 1,88-2,14 (m, 3H, H-5), 4,8-4,83 (m, IH, H-2). ¹³C-NMR (50MHz, CDCl₃)δ: 0,3(Si-(CH₃)₃), 21,2(C-7), 28,3(C-4), 29,6(C-5), 31,3(C-6), 32,3(,C-3), 103,5(C-2), 150,1(C-1), IR (NaCl): 3052, 3021, 2954, 29,26, 1670, 1457, 1371, 1252, 1190, 1046, 892, 844
(2) Eine katalytische Menge von Palladiumacetat wurde zu 70 ml Dimethylsulfoxid(DMSO)-Lösung von 3,53 g 4-Methyl-1-(trimethylsilyloxy)-1-cyclohexan zugegeben und dann gerührt, während 6 Stunden lang Sauerstoff eingeführt wurde. Nach der Zugabe von Wasser bei 0°C wurde die Reaktionsmischung filtriert und dann mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Hexan-Wasser gelöst, um mit Hexan zu extrahieren. Die Hexanschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 4-Methyl-2-cyclohexen-1-on in Form eines Öls erhalten wurde (Ausbeute: 72%). 4-Methyl-2-cylcohexen-1-on Molekulargewicht: 110 (C₇H₁₀O) TLC: (Hexan:Ethylacetat = 8:2) Rf = 0,35 ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃)δ: 1,5 (q,J=7,1Hz,3H,H-7), 1,56-1,76(m,1H,H-5a), 2,1(dqa,J_gem=13,3Hz, ³J=4,9Hz,1H,H-5e), 2,26-2,48 (m,2H,H-6), 2,49-2,62 (m,1H,H-4), 5,94(dd, ³J=10,1Hz, ⁴J=2,5Hz,1H,H-2), 6,79(ddd, ³J=10,1Hz, ³J=2,7Hz, ⁴J=1,5Hz,1H,H-3), ¹³C-NMR (50MHz, CDCl₃)δ: 20,1(C-7), 29,6(C-5), 30,9(C-4), 36,8(C~6), 128,4(C-2), 156,2(C-3), 199,7(C-1) IR (NaCl): 3025, 2958,2932, 1683, 1617, 1458, 1391, 1375, 1251, 1094, 1053, 1016, 828, 750
(3) Natriumbenzolsulfinat (3,0 g) wurden zu einer 1,52 g 4-Methyl-2-cyclohexen-1-on und 9 ml Wasser enthaltenden Lösung zugegeben. Zur resultierenden Lösung wurde tropfenweise 1 N Chlorwasserstoffsäure (18 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden wurden die so ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Isopropanol und kaltem Ether gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol wurde 4-Methyl-3-(phenylsulfonyl)-cyclohexan-1-on in Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute: 72%). 4-Methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexen-1-on Molekulargewicht: 252 (C₁₃H₁₆O₃S) Schmp.: 71 bis 74°C TLC: (Hexan:Ethylacetat = 6:4) Rf = 0,2 ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), -trans δ: 1,32(d,J=6,9Hz,3H,H-7), 1,5-1,7(m,1H,H-5), 2,15-2,3(m,1H,H-5), 2,35-2,5(m,3H,H-4,6), 2,55-2,68(m,2H,H-2), 3,17(ddd,J=8Hz,J=6,6Hz, J=6,4Hz,1H,H-3), 7,52-7,72(m,3H,H ar.-3',4'), 7,83-7,9(m,2H,H ar.-2'), -cis δ: 1,44 (d,J=7,1Hz,3H,H-7), 1,75-1,9 (m,1H,H-5), 1,95-2,1(m,1H,H-5), 2,23-2,5(m,3H,H-4,6), 2,73-2,9(rn,2H,H-2), 3,34 (dt,J=12,9Hz,J=4Hz,1H,H-3), 7,52-7,72(m,3H,H ar.-3',4'), 7,83-7,9(m,2H,H ar.-2'), ¹³C-NMR (50MHz, CDCl₃) -trans δ: 20,3(C-7), 28~5(C-4), 30,4(C-5), 37,9(C-6 or -2), 38,6(C-2 or-6), 66,3(C-3), 128,6(C ar.-2' oder -3'), 129,1 (C ar.-3' oder -2'), 133,9 (C ar.-4'), 137,2 (C ar.-1'), 206,6 (C-1). -cis δ: 13(C-7), 27,2(C-4), 31,1(C-5), 35,9(C-6 oder -2), 36,9(C-2 oder -6), 64,6(C-3), 128,3(C ar.-2' oder -3'), 129,1(C ar.-3' oder -2'), 133,9(C ar.-4'), 138(C ar.-1'), 206,6(C-1). MS (EI): 111,1 (M-SO₂Ph,88), 110,1(27),83, 15(32), 77,1 (29), 69,1(36), 55,2(100)
(4) Zu einer Lösung von 2,45 g 4-Methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexan-1-on in 40 ml Benzol wurden 0,7 ml 1,2-Ethandiol und 0,2 g Paratoluolsulfonsäureanhydrid gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Nach der Umsetzung wurde eine wässerige 2 M Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei 1,1-(Ethylendioxy)-4-methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexan in Form von weißen Kristallen erhalten wurde (Ausbeute: 97%). 1,1-Ethylendioxy-4-methyl-3-phenylsulfonylcyclohexan Molekulargewicht: 296 (C₁₅H₂₀O₄S) Schmp.: 105 bis 106°C TLC: (Hexan:Ethylacetat = 6:4) Rf = 0,3 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃), -trans δ: 1,23(d,J=6,1Hz,3H,H-7), 1,37-1,77(m,6H,H-2a,4,5,6), 1,84(ddd,J_gem=12,9Hz, ³J=3,7Hz, ⁴J=2,7Hz,1H,H-2e), 3,02 (ddd, ³J=13Hz, ³J=10,3Hz, ³J=3,7Hz,1H,H-3), 3,71-3,91(m,4H,O-CH₂-CH₂O), 7,48-7,67(m,3H,H ar.-3',4'), 7,8-7,88 (m, 2H, H ar. -2') -cis δ: 1,18(d,J=6,9Hz,3H,H-7), 1,37-1,77(m,4H,H-5,6), 1,84(ddd,J_gem=13Hz, ³J=3,7Hz, ⁴J=2,7Hz,1H,H-2e), 2,02(t,J=13Hz,1H,H-2a), 2,30-2,45(m,1H,H-4), 3,29(dt, ³J=13Hz, ³J=3,7Hz,1H,H-3), 3,71-3,91(m,4H,O-CH₂-2-O), 7,48-7,67(m,3H,H ar.-3',4'), 7,8-7,88(m,2H,H ar.-2'), ¹³C-NMR (50MHz,CDCl₃) -trans δ: 20,4(C-7), 31,9(C-4), 32,6(C-5), 34,1(C-6), 35,8(C-2), 64,4(CH₂-O), 66,8(C-3), 107,9(C-1), 128,6(C ar.-3' oder -2'), 129 (C ar.-2' oder -3'), 133,5(C,ar.-4'), 138(C ar.-1'), -cis δ: 12,4(C-7), 26,7(C-4), 29,2(C-5,6), 32(C-2), 64,1(C-3), 64,4(CH₂-O),108,2(C-1), 128,3(C ar.-2',3'), 133,5(C ar.-4'), 138,5(C ar.-1') IR (KBr): 3060, 2968, 2938, 1583, 1448, 1301, 1267, 1158, 1144, 1082, 1023, 939, 916, 838, 749, 718, 689, Elementaranalyse (%): Berechnet: C; 60,79, H; 6,8 Gefunden: C; 60,5, H: 6,9
(5) Eine Lösung aus n-Butyllithium (1,8 ml) wurde tropfenweise zu 5 ml einer THF-Lösung von 560 mg 1,1-(Ethylendioxy)-4-methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexan und 4 mg Triphenylmethan unter einem Argongassstrom bei –78°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umsetzen gelassen. HMPT (1 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde wieder auf –78°C abgekühlt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe einer 2 ml-THF-Lösung von 205 mg 14-Brom-1-tetradecanol. Nach Umsetzung bei –20°C während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat gereinigt, wobei 1,1-(Ethylendioxy)-3-(14-hydroxytetradecyl)-4-methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexan in Form eines farblosen Öls erhalten wurde (Ausbeute: 98%). 1-1-(Ethylendioxy)-3-(14-hydroxytetradecyl)-4-methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexan Molekulargewicht: 508 (C₂₉H₄₈O₅S) TLC: (Hexan:Ethylacetat = 60:40) Rf = 0,22 ¹H-NMR (200MHz)δ: 1,13 (d,J=6Hz,3H,H-21), 1,28(s groß, 20H, H-9a H-18), 1,43-1,6(m,9H,H-4,5,7,8,19), 1,67(m,1H,H-2), 1,89(dd,J_gem=12,5Hz, J=3Hz, 1H,H-6e), 2,14(t groß, J=12,5Hz,1H,H-6a), 2,43(dd,J_gem=13,8Hz, ⁴J=2,5Hz,1H,H-2), 3,63(t,J=6,5Hz,2H,H-20), 3,83-3,97(m,4H,O-CH₂-CH₂-O), 7,49-7,68 (m,3H,H ar.-3' ,4'), 7,80-7,88 (m,2H,H ar.-2'), ¹³C-NMR (50MHz)δ: 16,1(C-21), 24,4(C-18), 25,6(C-5 oder -7), 25,8(C-7 oder -5), 29,5(C-9 bis C-17), 30,3(C-8), 32,7(C-19), 34,9(C-6), 35,5(C-4); 36,2(C-2), 62,8(C-20), 63,9 und 65,1(O-CH₂-CH₂-O), 7,12(C-3), 108,4(C-1), 128,7(C ar.-3'), 130,1 (C ar.-2'), 133,3(C ar.-4'), 136,8(C ar.-1') IR (NaCl): 3510 (m groß, O-H), 3063(f,C-H), 2926, 2853 (f, C-H), 1585 (f, C-C), 1447 (m), 1286, 1140 (F, SO₂), 1096, 1083 (m,O-CH₂), 723, 693(m) MS (Cl-NH₃): 526,4 (MNH₄, 16), 369,4 (MH₂-SO₂Ph, 28), 370, 4,(MH-SO₂Ph,25), 367,3(M-SO₂Ph,100), 311,3(7), 307,3(8), 305,3(9), 175(17), 159,9(11), 98,9(35), 94(6), 78(11) Elementaranalyse (%): Berechnet: C; 67,98, H; 9,37 Gefunden: C; 67,4, H; 9,1
(6) Paratoluolsulfonsäure (20 mg) wurde zu einer Lösung von 235 mg 1,1-(Ethylendioxy)-3-(14-hydroxytetradecyl)-4-methyl-3-(phenylsulfonyl)cyclohexan in 20 ml Chloroform und 4 ml Aceton zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C 24 Stunden lang umgesetzt. Zur Reaktionsmischung wurden 10 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat gereinigt, wobei 3-(14-Hydroxytetradecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on in Form eines farblosen Öls erhalten wurde (Ausbeute: 75%). 3-(14-Hydroxytetradecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on Molekulargewicht: 322 (C₂₁H₃₈O₂) TLC: (Hexan:Ethylacetat = 6:4) Rf = 0,3 MS (EI): 322,2 (M⁺,37), 304,1(M-H₂O,12), 292,1(21), 164,9 (C₁₁H₁₇O,9), 151 (C₁₀H₁₅O,4), 138,1(12), 137 (C₉H₁₃O,43), 10 96(30), 94,9(24), 81(24), 78,9(13), 69(15), 67(25), 55(37), Elementaranalyse (%) Berechnet: C; 78,20, H; 11,88 Gefunden: C; 78,6, H; 11,9

Herstellungsbeispiel 2
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde 3-(15-Hydroxypentadecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 2) synthetisiert.
Herstellungsbeispiel 3
Zu einer Methanol-Lösung (8 ml), die 132 mg (0,36 mMol, 1 Äquivalent) 3-(12-Acetoxypentadecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on enthielt, wurden 3 Tropfen Wasser und 74 mg (0,54 mMol, 1,5 Äquivalente) K₂CO₃ zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Nach Einstellen des pH-Werts auf pH 7 mit 5% HCl wurde die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt und dann mit Hexan-Ethylacetat (8:2 bis 7:3) eluiert, wobei 94 mg (Ausbeute: 81%) 3-(12-Hydroxydodecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 3) in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
3-(12-Hydroxydodecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on
TLC: (Hexan:Ethylacetat = 7:3) Rf=O,2
GC: 40 to 280°C (20°C/min) 12 min, 99%
¹H-NMR (200MHz)δ: 1,13 (ds,6H,H-19,20), 1,26(s,br,16H,H-9 bis H-16), 1,35-1,69(m,4H,H-8,17), 1,73(s,3H,H-21), 1,77 (t,J=7,5Hz,2H,H-5), 2,11-2,19 (m,2H,H-7), 2,43(t,J=6,8Hz,2H,H-6), 3,61(t,J=6,8Hz,2H,H-18),
¹³C-NMR (50MHz)δ: 11,4(C-21), 25,7(C-16), 26,8(C-19,20), 28,8(C-8), 29,5(C-9 bis C-15), 30,45(C-7), 32,7(C-17), 34,2(C-5), 36,2(C-4), 37,3(C-6), 62,9(C-18), 130,4(C-2), 165,4(C-3), 199(C-1)
IRν: 3440 (breit OH), 2925, 2852(w,C-H), 1666(w,C=O), 1605 (s,C=C), 1467 (s,C-H)
Herstellungsbeispiel 4
Auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 wurde die nachstehend beschriebene Verbindung erhalten. Die Zahl in Klammern zeigt den Rf-Wert des TLC mit einem gemischten Eluens aus Hexan und Ethylacetat (7:3) an.

(1) 3-(15-Hydroxypentadecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 4) (Rf=0,29)
(2) 3-(18-Hydroxypentadecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 5) (Rf=0,25)

Test 1 (Durch eine einzige Miktion ausgeschiedene Maximalmenge)
Einer Ratte wurden 65 mg/kg Streptozotocin (STZ) intraperitoneal verabreicht. Nach intraperitonealer Verabreichung der Verbindung 4, die im Herstellungsbeispiel 4 erhalten wurde, mit einer täglichen Dosis von 8 mg/kg während 8 Wochen, beginnend 2 Tage nach der Verabreichung von STZ, wurde das Miktionsmuster, wie die Miktionshäufigkeit und die Miktionsmenge 24 Stunden in 2,5-Minuten-Intervallen unter Verwendung eines Stoffwechselkäfigs aufgezeichnet.
Als Ergebnis betrug, wie in Tabelle 1 gezeigt, die durch eine einzige Miktion ausgeschiedene Maximalmenge 4,89 ± 0,38 ml in einer STZ-verabreichten, Testverbindungs-freien Rattengruppe, während sie signifikant auf 3,71 ± 0,26 ml bei einer Verbindung 4-verabreichten Gruppe sank, was eine Verbesserung der Miktionsmenge anzeigt. Tabelle 1

^*: p < 0,05 relativ zur Kontrollgruppe
^**: p < 0,05 relativ zur STZ-verabreichten Rattengruppe

Test 2 (Harnblasenkapazität und Miktionseffizienz)
Auf ähnliche Weise wie in Test 1 wurde die in Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung 4 intraperitoneal einer Ratte in einer täglichen Dosis von 8 mg/kg während 8 Wochen zwei Tage nach Verabreichung von STZ verabreicht. Der intravesikale Druck wurde unter Anästhesie gemessen. Aus den Ergebnissen wurde die Harnblasenkapazität und die Miktionseffizienz bestimmt.
Als Ergebnis betrug, wie in Tabelle 2 gezeigt, die Miktions-induzierende Harnblasenkapazität einer STZ-freien Rattengruppe 0,25 ± 0,03, während die einer STZ-verabreichten Testverbindung-freien Rattengruppe 0,90 ± 0,14 ml betrug, was eine Verschlechterung der Harnblasenfunktion anzeigt. Die einer STZ- und Verbindung 4-verabreichten Rattengruppe betrug 0,54 ± 0,07 ml, was eine im Vergleich mit der Kapazität der Testverbindungs-freien Gruppe signifikante Verbesserung anzeigt.
Die Miktionseffizienz wurde auf der anderen Seite aus ausgeschiedener Menge/Harnblasenkapazität bestimmt. Die STZ-freie Gruppe zeigte eine Miktionseffizienz von 87,5 ± 2,2%, während die STZ-verabreichte Testverbindungs-freie Rattengruppe 53,6 ± 6,5% zeigte, was eine Verringerung anzeigt. Die STZ- und Verbindung 4-verabreichte Rattengruppe zeigte eine Miktionseffizienz von 75,0 ± 6,1%, was im Vergleich mit der Verbindung 4-freien Gruppe eine signifikante Verbesserung anzeigt. Tabelle 2

^*: p < 0,05 relativ zur Kontrollgruppe
^**: p < 0,05 relativ zur STZ-verabreichten Rattengruppe
Miktionseffizienz (%) = 100 × ausgeschiedene Menge/Harnblasenkapazität

Test 3 (Harnblasenkapazität und Miktionseffizienz)
Die in Herstellungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung 4 wurde intraperitoneal einer Ratte kurz vor der Ischämie in einer Dosis von 0,5, 2,0 und 8,0 mg/kg verabreicht, und die Ratte wurde unter Verwendung von Pentobarbital anästhesiert. Nach 30 Minuten Ischämie der Bauchschlagader der Ratten wurde die Bauchschlagader 30 Minuten lang einer Perfusion unterworfen. Jede Harnblase wurde dann extrahiert und in einem mit Krebs-Henseleit-Nährlösung gefüllten Organbad fixiert. Unter Verwendung von TB-612T-Transducer (Produkt von Nihonkoden) wurde die Kontraktionskraft der glatten Muskulatur der Harnblase aufgrund von Carbachol oder konzentriertem Kaliumchlorid (100 mM) gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben.
Tabelle 3 (Kontraktion durch Carbachol)
Tabelle 4 (Kontraktion durch konzentriertes Kaliumchlorid)
Wie aus den obigen Tabellen 3 und 4 ersichtlich, erhöht die Verbindung 4 die Kontraktion der glatten Muskulatur der Harnblase abhängig von ihrer Dosierung, und verbessert die Dysfunktion der Harnblase.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen langkettigen Alkohol-Derivate von Cyclohexenon lindern die Dysurie aufgrund einer Unterfunktion der Harnblase, weshalb sie als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel für Dysurie geeignet sind.

Claims

Verwendung des durch die folgende Formel (1) repräsentierten langkettigen Alkohol-Derivats von Cyclohexenon:
worin R¹, R² und R³ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und X eine lineare oder verzweigte C_10-28-Alkylen- oder-Alkenylen- gruppe bedeutet, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysurie.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysurie das langkettige Alkohol-Derivat von Cyclohexenon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.