WO2006126295A1 - 糖尿病性血管障害および呼吸障害予防および／または治療剤 - Google Patents

糖尿病性血管障害および呼吸障害予防および／または治療剤 Download PDF

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WO2006126295A1
WO2006126295A1 PCT/JP2005/021562 JP2005021562W WO2006126295A1 WO 2006126295 A1 WO2006126295 A1 WO 2006126295A1 JP 2005021562 W JP2005021562 W JP 2005021562W WO 2006126295 A1 WO2006126295 A1 WO 2006126295A1
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WO
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cyclohexenone
cyclohexene
methyl
group
diabetic
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PCT/JP2005/021562
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Keisuke Satoh
Motoaki Saito
Bang Luu
Masashi Yamada
Hiroto Suzuki
Original Assignee
Meiji Dairies Corporation
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a non-peptide low molecular weight compound for preventing and / or treating vascular or tracheal smooth muscle dysfunction caused by diabetes.
  • Non-patent Document 1 a Non-patent Document 1
  • Vascular disorders due to diabetes include microvascular disorders such as diabetic retinopathy 'diabetic nephropathy' diabetic neuropathy and cerebrovascular disorders 'ischemic heart disease' diabetic gangrene (Makoto Utsumi) , "Diabetic Class Diabetes Complications", [online], date unknown, Utsumi Internal Medicine Clinic, [searched February 10, 2005], ⁇ http://www.lurano.ne.jp/utsumi/dm/ com plications.htm »o
  • carotid thickening is high, and risk factors related to this include age, hypertension, and lipid abnormalities (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 Non-patent Document 4, Non-patent Document 5
  • difficulty in breathing due to diabetes It is.
  • GABA yaminobutyric acid
  • GABA receptor agonists and antagonists were investigated in streptozotocin-diabetic and normal rats. Since tracheal contraction due to electrical stimulation was blocked by GABA and GABA
  • NO nitric oxide
  • L-NAME N-nitro-L-arginine-methyl ester
  • L-NAME showed potentiating action. It was not affected in diabetic rats. It is thought that endogenous NO production or release reaction is impaired in diabetic rats (Non-patent Document 5).
  • Non-Patent Document 1 Kazunori Koyama, Diabetes foot lesions-To prevent diabetic foot injury-Infection prevention, 14 (4), pp.1-8 (2004)
  • Non-patent document 2 Yoshiki Nishizawa, Vascular disorders in diabetics, medical care and new drugs, 41 (5), pp.372 (2004)
  • Non-Patent Document 5 Ozdem Sh, Sadan G, Usta C, Tasatargil A., The effect of experimenta 1 diabetes on cholinergic neurotransmission in rat trachea: role of nitric oxide., Eur J Pharmacol, 387 (3), pp.321- 327 (2000)
  • Patent Document 1 JP 2000-297034
  • Patent Document 2 JP 2002-241270
  • Patent Document 3 JP 2002-241271
  • An object of the present invention is to prevent vascular or tracheal smooth muscle dysfunction caused by diabetes and
  • Cyclohexenone long-chain alcohols have been previously reported to have neurotrophic effects that promote neuronal survival and neurite outgrowth (Gonzalez de Aguilar JL, uirlanda-Junges C, et al. oowar D, Duportail G, Loeffler JP, Luu B., Neurotrophic activity of 2,4,4-trimethyto 3- (15-hydroxypentadecyl)-2- cyclohexen- 1- one in cultured ed central nervous system neurons., Brain Res , 920 (1-2), pp. 65-73 (2001), JP 2000-297034).
  • the compound is useful as a diabetic neuropathy (JP 2002-241270) and a dysuria treatment agent (JP 2002-241271).
  • the present inventors have now found that the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the formula (1) improves vascular or tracheal smooth muscle dysfunction due to diabetes, and has completed the present invention. .
  • an object of the present invention is to provide a method for the prevention and treatment of at least one disorder selected from the group force consisting of the following diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder.
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • X represents a linear or branched alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms.
  • a process comprising administering a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disability, a group force of prevention and treatment of at least one disorder selected Way for one or both.
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • X represents a linear or branched alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms.
  • a prophylaxis of one or both of diabetic vascular disorders and diabetic respiratory disorders comprising a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by z or therapeutic agent.
  • the present invention provides a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) for preventing and / or preventing diabetic vascular disorders and diabetic respiratory disorders. Relates to use in the manufacture of Z or therapeutic agents.
  • the present invention provides a prophylaxis and / or prevention of diabetic vascular disorder and / or diabetic respiratory disorder of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1). Z or for use in therapy.
  • the present invention further provides a pharmaceutical package comprising the following elements i and ⁇ .
  • a pharmaceutical composition comprising a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier, and
  • composition can be used for either or both of prevention and treatment of at least one disorder selected from the group of diabetic vascular disorders and diabetic respiratory disorders
  • the date of manufacture of the pharmaceutical composition and the storage conditions can be described. Furthermore, this information can also be displayed directly on the pharmaceutical composition. Specifically, necessary information can be displayed by printing directly on a container filled with the pharmaceutical composition or by attaching a label. That is, the present invention has been shown to be usable for either or both of prevention and treatment of at least one selected disorder, diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • FIG. 1 is a diagram showing muscle contraction force (contractile force (g / mg tissue)) when carbachol is applied to bronchial smooth muscle of STZ-induced diabetic model rats.
  • the left figure shows the results of the mucosal epithelium (+) specimen (TR / E (+)), and the right figure shows the results of the mucosal epithelium (-) specimen (TR / E (-)).
  • X is a linear or branched alkylene or alkylene group having 10 to 28 carbon atoms.
  • Examples of the side chain in the case of a branched alkylene or alkene group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the side chain alkyl group includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group.
  • a group force such as a group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, and decyl group can be selected.
  • a methyl group is particularly preferred.
  • the linear ananolene group includes an alkene structure having at least one carbon-carbon double bond.
  • the alkylene group or the alkene group can contain substitution in either the 3 and 7 positions or in both side chains. That is, in the case where X in the general formula is a linear alkylene group! /, A linear alkene group can contain a side chain at either or both of the 3rd and 7th positions.
  • X is particularly preferably a linear alkylene group having 10 to 18 carbon atoms, preferably a linear alkylene group having 10 to 28 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a methyl group. More preferably, at least one of R 3 is a methyl group.
  • a compound in which R 2 and R 3 are all force S methyl groups is a more preferred compound in the present invention.
  • Various isomers may exist in the compound represented by the general formula (1). These isomers are included in the present invention.
  • Methods for obtaining the compound represented by the general formula (1) are known. For example, it can be produced according to the production method described in JP-A-2000-297034. More specifically, for example, the compound represented by the general formula (1) can be produced according to the following production method A or production method B. [0016] [Production method A ]
  • R 1 R 2 a and R 3 a represent a hydrogen atom or a methyl group. At least one of R 1 R 2 a and R 3 a represents a methyl group. Ph represents a phenol group, X, R 2 and R 3 are the same as described above. ]
  • cyclohexenone (2) or methyl-substituted 2 cyclohexene 1-one (3) is reacted with benzenesulfinate in the presence of an acid to give compound (4).
  • This is reacted with ethylene glycol to obtain a ketal compound (5), and further reacted with ⁇ -halogenoalkanol or ⁇ -halogenoalkenol to obtain compound (6).
  • Compound (1) is obtained by acid-treating the obtained compound (6) to remove the protecting group.
  • the methyl-substituted 2-cyclohexene 1-one (3) used as a raw material here is obtained by reacting a methyl-substituted cyclohexanone with a trialkylsilyl halide in the presence of butyl lithium, and then the presence of a palladium catalyst Obtained by oxidizing down.
  • the reaction with zensulfinate, such as sodium benzenesulfinate, is preferably carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid at a temperature of 0 to 100 ° C. for 5 to 40 hours.
  • reaction between compound (4) and ethylene glycol is preferably carried out at a temperature of 50 to 120 ° C. for 1 to 10 hours in the presence of a condensing agent such as anhydrous paratoluenesulfonic acid.
  • a condensing agent such as anhydrous paratoluenesulfonic acid.
  • the ⁇ -halogenoalkanol or ⁇ -halogenoalkenol to be reacted with the ketal compound (5) is preferably ⁇ -bromoalkanol or ⁇ -bromoalkenol.
  • the reaction between the ketal body (5) and ⁇ -halogenoalkanol or ⁇ -halogenoalkenol is preferably carried out under low temperature conditions in the presence of a metal compound such as butyllithium.
  • the phenolsulfonyl group and ketal protecting group of the obtained compound (6) can be eliminated by reacting an acid such as paratoluenesulfonic acid.
  • X 1 represents an alkylene or alkylene group having 9 to 27 carbon atoms.
  • Ac represents an acyl group.
  • R 3 and Ph are the same as described above.
  • compound (7) is reacted with ⁇ -bromoalcohol to give compound (9), and then the phenylsulfonyl group is eliminated to obtain compound (10).
  • Compound (7) can be obtained, for example, according to Synthesis, 1996, Nov.
  • the hydroxy group of the obtained compound (10) is protected to give compound (11), and then oxidized to give compound (12).
  • compound (12) The compound (la) is obtained by removing the droxy protecting group.
  • the reaction between the compound (7) and the compound (8) is preferably performed under low temperature conditions in the presence of a metal compound such as butyl lithium.
  • the elimination of the phenylsulfonyl group from the compound (9) is performed, for example, by reacting a phosphate in the presence of sodium amalgam.
  • a protecting reaction in which a acetyl group or the like is preferred is carried out, for example, by reacting the compound (10) with acetic anhydride.
  • the oxidation reaction of the compound (11) is carried out by reacting an alkyl hydroperoxide such as t-butyl hydroperoxide in the presence of a metal compound such as ruthenium trichloride.
  • the elimination reaction of the protecting group of compound (12) is preferably hydrolyzed in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • the present invention includes a diabetic vascular disorder and a diabetic respiratory disorder, each containing a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) as an active ingredient. Or both prophylactic agents are provided.
  • the present invention also provides a method for preventing either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder, comprising a step of administering a xenon long-chain alcohol compound to the mouth of the general formula (1). Regarding the method.
  • the present invention also includes a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) as an active ingredient, which is either diabetic vascular disorder or diabetic respiratory disorder. Or both therapeutic agents are provided.
  • the present invention includes a step of administering a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the above general formula (1), and includes either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder
  • Treatment method includes prevention. In patients with chronic diseases such as diabetes, the condition continues. Therefore, the effect of a drug administered for therapeutic purposes has a therapeutic effect on a disease state that has continued from before administration. At the same time, it acts prophylactically on pathological conditions that occur after administration.
  • the present invention provides a diabetic vascular disorder and / or a diabetic respiratory disorder, which contains the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) as an active ingredient.
  • Prophylactic and therapeutic agents are provided.
  • the present invention includes a step of administering a cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the above general formula (1), which comprises diabetic vascular disorder and diabetic respiration. It relates to methods for the prevention and treatment of either or both disorders.
  • the present invention treats either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1).
  • the present invention relates to the use of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) in the treatment of either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder. To do.
  • the present invention prevents either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1).
  • the present invention further relates to the use of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) in the prevention of either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder.
  • the present invention is directed to preventing and treating either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1).
  • the present invention provides the use of the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) in the prevention and treatment of either or both of diabetic vascular disorder and diabetic respiratory disorder.
  • Diabetic vascular disorders are generally classified into microvascular disorders and macrovascular disorders.
  • the diabetic vascular disorders in the present invention include microvascular disorders and macrovascular disorders.
  • the complications of diabetes caused by these vascular disorders include the following: Therefore, the present invention is useful for the prevention and Z or treatment of diabetic complications as follows.
  • Heart failure Ischemic heart disease (myocardial infarction, coronary sclerosis, angina), diabetic cardiomyopathy cerebrovascular disorder
  • a microvascular disorder is a pathological condition including lesions of microvessels (capillaries).
  • Diabetic retinopathy a typical complication of diabetes, is a condition caused by microvascular disorders. Therefore, the present invention is useful for the prevention and treatment of diabetic retinopathy.
  • the macrovascular disorder is an arteriosclerotic vascular disorder. Macrovascular disorders are closely related to foot lesions, such as foot ulcers and gangrene, which are complications of diabetes along with retinopathy. Therefore, the present invention is useful for the prevention and treatment of foot lesions associated with diabetes.
  • the diabetic respiratory disorder in the present invention includes a sleep apnea syndrome group of diabetic patients. It is known that diabetic patients often have sleep apnea syndrome (hereinafter abbreviated as SAS). In fact, patients diagnosed with SAS often have diabetics. For example, it has been reported that SAS is often present in patients with juvenile diabetes (Ann. Neurol. 17. 391-395, 1985). In addition to organic causes such as the shape of the airway, SAS has been pointed out to be involved in obesity or high blood pressure. SAS in diabetics is thought to be caused by airway stenosis caused by diabetic autonomic neuropathy.
  • SAS sleep apnea syndrome group of diabetic patients. It is known that diabetic patients often have sleep apnea syndrome (hereinafter abbreviated as SAS). In fact, patients diagnosed with SAS often have diabetics. For example, it has been reported that SAS is often present in patients with juvenile diabetes (Ann. Neurol. 17. 391-395, 1985). In addition to organic causes such as the shape of the air
  • nasal continuous positive pressure (nasal CPAP) therapy is known.
  • the nasal CPAP treatment is a treatment method that prevents the occurrence of apnea by keeping the upper airway at a positive pressure at all times with a dedicated device.
  • the therapeutic effect of nasal CPAP therapy is high, but patients must sleep while wearing the device. Therefore, it would be useful if treatment of SAS by drug administration could be realized.
  • the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) acts on airway smooth muscles and suppresses the contraction thereof. Therefore, administration of the compound can prevent or treat diabetic respiratory disorders such as SAS. That is, the present invention includes a prophylactic and Z or therapeutic agent for diabetic SAS, which contains the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by the general formula (1) as an active ingredient.
  • the method comprises the step of administering a cyclohexenone long-chain alcohol compound having the structure of the general formula (1) to a diabetic sleep apnea syndrome patient, A method for treating sleep apnea syndrome is provided.
  • Compound (1) can be administered either orally or parenterally (intramuscularly, subcutaneously, intravenously, suppositories, etc.).
  • excipients When preparing an oral preparation, after adding excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., tablets, coated tablets, granules according to conventional methods.
  • Agent force, capsule, solution, syrup, elixir, oily or aqueous suspension.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystals A cellulose etc. are mentioned.
  • binder examples include polybutyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropinorestarch, and polyvinylpyrrolidone.
  • Examples of the disintegrant include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene darcol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like.
  • As the colorant those permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • As a flavoring agent cocoa powder, coconut powder, coconut brain, aromatic acid, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder, menthol, peppermint oil, camphor, etc. can be used. These tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a preservative, etc. are added as necessary, and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • the injection may be a solid preparation or a preparation prepared for daily use by lyophilization after storing the solution in a container. Further, one dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
  • the dosage of the compound of the present invention as a pharmaceutical is usually 0.01 to 1000 mg per day for an adult, preferably 0.1 to 500 mg per day, Alternatively, administer in 2 to 4 divided doses.
  • the present invention will be described more specifically based on examples. All prior art documents cited in the present specification are incorporated herein by reference.
  • Production Example 7 3— (11 Hydroxydecyl) 4-Methyl 2 cyclohexene mono 1-one (3- (11-Hydroxyundecyl) 4-methyl 2-cyclohexenone) (TLC: (hexane -AcOEt: 6-4) RM) .21).
  • Production Example 22 3— (13 Hydroxytridecyl) — 2, 4, 4 Trimethyl-2 cyclohexenone 1-one (3 -— (13 Hydroxytridecyl) one 2, 4, 4 Trimethyl 2 cyclohexenone ) (TLC: (Hexane-AcOEt: 7-3) RM). 2).
  • Production Example 23 3- (14-hydroxytetradecyl) -1,2,4,4 trimethyl-2-cyclohexene-1-one (3- (14-hydroxytetradecyl) -1-2,4,4 trimethyl-2-cyclohexenone) ( TLC: (Hexane-AcOEt: 7-3) RM) .25).
  • Example 1 (Preventive effect of neuropathy in bronchial smooth muscle of streptozotocin-induced diabetic rats)
  • Eight-week-old male SD rats were divided into 4 groups, of which 3 groups were streptozotocin (hereinafter also referred to as STZ) 50 mg / kg intraperitoneally to induce diabetes.
  • 3 groups were streptozotocin (hereinafter also referred to as STZ) 50 mg / kg intraperitoneally to induce diabetes.
  • 2 groups were used as test substance administration groups, and 2 mg / kg or 8 mg / kg of compound 3- (15-hydroxypentadecyl) -2,4, 4-Trimethyl-2-cyclohexen-1-one (hereinafter referred to as “Compound 24”) was intraperitoneally administered once a day for 4 weeks.
  • the group that did not receive ⁇ Compound 24 '' was the control group, and the group that did not receive STZ and ⁇ Compound 24 '' was the untreated group.
  • Eight-week-old male SD rats are divided into four groups, three of which are streptozotocin (hereinafter also referred to as STZ) ) Diabetes was induced by intraperitoneal administration of 50 mg / kg.
  • STZ streptozotocin
  • 2 groups were used as test substance administration groups, and “Compound 24” (2 mg / kg or 8 mg / kg) synthesized in Production Example 2 was administered intraperitoneally once a day for 4 weeks.
  • the diabetic model that did not receive “Compound 24” was the control group, and the one that did not receive STZ and “Compound 24” was the untreated group.
  • Compound 24 was found to inhibit vascular smooth muscle contraction.
  • the compound (1) is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for diabetic vascular disorders and dyspnea because it has improved vascular or tracheal smooth muscle dysfunction in a diabetic model animal.

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Description

糖尿病性血管障害および呼吸障害予防および zまたは治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、糖尿病による血管あるいは気管平滑筋の機能異常を予防および Zまた は治療するための非ペプチド性低分子化合物に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病では、インスリン作用の低下のため摂取したブドウ糖が筋肉などの細胞に取 込まれ難く，細胞内でエネルギー不足をきたしている。また、ブドウ糖などの糖質だけ でなく，インスリン作用の低下は蛋白質や脂質の利用まで障害される。これらの結果 、高血糖、高脂血症となり、それらにより血管や神経が障害され種々の合併症を誘発 する (鎌田 勝雄、〃糖尿病性血管障害と LDLコレステロール"、 [online],掲載日不明 (平成 11年 11月 6日（土）「文部省ハイテク 'リサーチ 'センター整備事業」星薬科大 学ハイテク 'リサーチ'シンポジウムにて発表の旨記載）、星薬科大学ハイテクリサ一 チセンター、 [平成 17年 2月 10日検索]、 < http://polaris.hoshi.ac.jp/hitec/symp99/ Kamata.ntml>)。
足の潰よう'壊そなど糖尿病の足病変が増加し，長期の入院や足切断， QOLの低 下など大きな問題となっている。足病変形成には，糖尿病の合併症としての神経障 害や血管障害に加えて，持続的な高血糖状態による免疫力の低下が関係している ( 非特許文献 1)。
糖尿病による血管障害には，糖尿病性網膜症'糖尿病性腎症 '糖尿病性神経障害 などの細小血管障害と脳血管障害'虚血性心疾患'糖尿病性壊疽などの大血管障 害がある（内海 真、"糖尿病教室 糖尿病合併症"、 [online]、掲載日不明、内海内 科クリニック、 [平成 17年 2月 10日検索]、 < http://www.lurano.ne.jp/utsumi/dm/com plications.htm» oまた，糖尿病患者では，頸動脈肥厚度は高値であり，これに関連 する危険因子は年齢 ·高血圧 ·脂質異常などである (非特許文献 2)。
また，実験的糖尿病ラットでは，気管平滑筋の機能が低下している事が報告されて おり（非特許文献 3、非特許文献 4、非特許文献 5)、糖尿病による呼吸困難が懸念さ れる。
[0003] yーァミノ酪酸 (GABA)、 GABA受容体作動薬および拮抗薬の気管収縮に及ぼす 作用を、ストレブトゾトシン糖尿病ラットと正常ラットで調べた。電気刺激による気管収 縮が GABAと GABA |8受容体作動薬で阻止され、 GABAの収縮阻止作用が正常ラット で有意に強力つたことから、 GABAの作用機序として GABA |8受容体を介するァセチ ルコリン放出の阻害が考えられ、糖尿病は GABAの気管収縮阻止作用を減弱させる ことを確認した (非特許文献 3)。
[0004] ストレブトゾトシン 65mg/kgを静脈内投与 6週間後のラットから摘出気管標本を作成 し、対照動物の標本と比較した。ホスホジエステラーゼ (PDE)III阻害薬のアムリノン、 P DEIV阻害薬のロリプラムおよび非選択的 PDE阻害薬のテオフィリンは、カルバコール (10— 6mol/l)で収縮させた標本を濃度依存的に弛緩させた。対照動物標本では、ロリ プラムの作用が最も低濃度で現われた。糖尿病ラット標本では、アムリノンに対する 反応性が対照動物に比べて高かったが、テオフィリンとロリプラムに対する反応性に は有意な差は認められな力つた (非特許文献 4)。
[0005] ストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットの摘出気管筋のアセチルコリン収縮及び電気刺 激収縮に対する一酸化窒素 (NO)の作用を検討した。アセチルコリン収縮に対し、 NO シンターゼ阻害剤 N -ニトロ- L-アルギニン-メチルエステル（L-NAME)は影響しなか
G
つた。糖尿病ラットでは電気刺激収縮は高進した。この反応において、正常ラットでは
L-NAMEは増強作用を示した力 糖尿病ラットでは影響しなカゝつた。内因性の NO産 生あるいは遊離反応が糖尿病ラットでは損なわれて ヽると考えられた (非特許文献 5)
[0006] 非特許文献 1：小山一憲、糖尿病の足病変-糖尿病足壊そを防ぐために-、感染防止 、 14(4)、 pp.1-8(2004)
非特許文献 2 :西沢良記、糖尿病患者における血管障害、診療と新薬、 41(5)、 pp.372 (2004)
特干文献 3： Ozdem Sh, Sadan u, Usta C, Tasatargii A.ゝ Effect of experimental dia betes on GABA— mediated inhibition of neurally induced contractions in rat isolated t rachea:role of nitric oxide.、 Clin Exp Pharmacol PhysioU 27(4), pp. 299-305(2000) 非特許文献 4 : Usta C, Sadan G., Comparison of the Effects of Selective III, IV and Nonselective Phosphodiesterase Inhibitors on Isolated Tracheal Preparations in Stre ptozotocin- Diabetic Rats., Pharmacology, 60(1), pp.9- 12(2000)
非特許文献 5 : Ozdem Sh, Sadan G, Usta C, Tasatargil A., The effect of experimenta 1 diabetes on cholinergic neurotransmission in rat trachea: role of nitric oxide., Eur J Pharmacol, 387(3), pp.321- 327(2000)
特許文献 1：特開 2000 - 297034
特許文献 2 :特開 2002— 241270
特許文献 3 :特開 2002— 241271
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、糖尿病による血管あるいは気管平滑筋の機能異常を予防および
Zまたは治療する非ペプチド性低分子化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] シクロへキセノン長鎖アルコールはこれまでに神経細胞の生存及び神経突起の伸 展を促進する神経栄養作用を有することが既に報告されている（Gonzalez de Aguilar JL, uirlanda-Junges C, し oowar D, Duportail G, Loeffler JP, Luu B., Neurotrophic activity of 2,4,4- trimethyト 3- (15- hydroxypentadecyl)- 2- cyclohexen- 1- one in cultur ed central nervous system neurons.、 Brain Res., 920(1—2), pp.65— 73(2001)、特開 20 00-297034)。さらに、該化合物が糖尿病性の神経障害（特開 2002-241270)、および 排尿障害治療剤 (特開 2002-241271)として有用であることも明らかにされている。 今回，本発明者等は、式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物が 糖尿病による血管あるいは気管平滑筋の機能異常を改善する事を見出し，本発明を 完成させた。
[0009] すなわち本発明は、以下の糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害から なる群力 選択される少なくとも一つの障害の予防'治療のための方法の提供を課題 とする。
〔1〕次の一般式 (1)
Figure imgf000006_0001
〔式中、
Figure imgf000006_0002
R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕
で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を投与する工程を含む、糖尿病 性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害力 なる群力 選択される少なくとも一つ の障害の、予防および治療のいずれか、または両方のための方法。
〔2〕 R1がメチル基であり、 Xが炭素数 10〜28の直鎖状のアルキレン基である、〔1〕に 記載の方法。
〔3〕R2カ チル基である、〔¾に記載の方法。
〔4〕R3カ チル基である、〔¾または〔3〕に記載の方法。
〔5〕 R1および R2が水素原子である、〔1〕に記載の方法。
〔6〕シクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物力 下記の化合物からなる群力 選択さ れたいずれかの化合物である、〔1〕に記載の方法；
3- (10 ヒドロキシデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10 ヒドロキシデ シル） 2—シクロへキセノン）；
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (11 ヒドロキ シゥンデシル） 2—シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12 ヒドロキシ ドデシル） 2—シクロへキセノン）；
3- (13 ヒドロキシトリデシノレ） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (13 ヒドロキシ トリデシノレ） 2—シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (14 ヒドロ キシテトラデシノレ） 2—シクロへキセノン）；
3- (10 ヒドロキシデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10- ヒドロキシデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 11—ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12 —ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (13 ヒドロキシトリデシノレ） 4—メチノレ一 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (1
3 ヒドロキシトリデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (
14 ヒドロキシテトラデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
4, 4 ジメチルー 3— (10 ヒドロキシデシル）一 2 シクロへキセン一 1—オン（4, 4
—ジメチル一 3— (10—ヒドロキシデシル） 2—シクロへキセノン）；
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセン一 1—オン（
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン（3
- (12 ヒドロキシドデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）；
3- (13 ヒドロキシトリデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン（3
- (13 ヒドロキシトリデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン
(3- (14 ヒドロキシテトラデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）；
3- (10 ヒドロキシデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10- ヒドロキシデシル） - 2—メチル -2-シクロへキセノン）
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (
11—ヒドロキシゥンデシル） 2—メチル 2—シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12
—ヒドロキシドデシル） 2—メチル 2—シクロへキセノン）（TL;
3- (13 ヒドロキシトリデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (1
3 ヒドロキシトリデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）；
3— (12 ヒドロキシドデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—オン
(3- (12-ヒドロキシドデシル） -2,4,4,-トリメチル -2-シクロへキセノン）
3—（13 ヒドロキシトリデシル） 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—ォ ン（3— (13 ヒドロキシドデシル） -2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン）；
3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン
) ;
3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノ ン）、および
3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノ ン)。
〔7〕障害が、糖尿病性の血管障害である〔1〕に記載の方法。
〔8〕障害が、糖尿病性の呼吸障害である〔1〕に記載の方法。
〔9〕糖尿病性の呼吸障害が、睡眠時無呼吸症候群である〔8〕に記載の方法。
〔10〕治療方法である〔1〕に記載の方法。
〔11〕次の一般式 (1)
Figure imgf000008_0001
〔式中、
Figure imgf000008_0002
R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕
で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分として含有する、糖尿 病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の予防および zまたは治療剤。
[0010] あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕 合物の、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方 の予防および Zまたは治療剤の製造における使用に関する。または、本発明は、前 記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物の、糖尿病性の血 管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の予防および Zまたは 治療における使用に関する。更に本発明は、次の要素 iおよび ϋを含む、医薬パッケ ージを提供する。
i:前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物と薬学的に許容 される担体を含む医薬組成物、および
ii:当該医薬組成物が糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害力もなる群か ら選択された少なくとも 1つの障害の、予防および治療のいずれか、または両方に使 用できることを記載した指示書
[0011] 本発明における指示書には、治療の対象に加え、医薬組成物の製造日や、保存 条件を記載することができる。更に、これらの情報は、医薬組成物に直接表示するこ ともできる。具体的には、医薬組成物が充填された容器に直接印刷したり、あるいは ラベルを貼ることによって、必要な情報を表示することができる。すなわち本発明は、 糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害力 なる群力 選択された少なくと も 1つの障害の、予防および治療のいずれか、または両方に使用できることが表示さ れた、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物と薬学的に 許容される担体を含む医薬組成物に関する。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]STZ誘発糖尿病モデルラットの気管支平滑筋にカルバコールを作用させた時の 筋収縮力（Contractile force(g/mg tissue))を示す図である。無処置群、「化合物 24」 8mg/kg投与群 (「化合物 24」:8mg/kg)、「化合物 24」 2mg/kg投与群 (「化合物 24」 :2m g/kg)、および対照群 (Normal)の平均値士標準偏差 (n=6)である。左図は粘膜上皮 (+) 標本 (TR/E(+))、右図は粘膜上皮 (-)標本 (TR/E (-》の結果である。
[図 2]STZ誘発糖尿病モデルラットの血管平滑筋に U-46619を作用させた時の筋収縮 力（Contractile force(g/mg tissue》を示す図である。無処置群、「ィ匕合物 24」 8mg/kg 投与群 (「化合物 24」:8mg/kg)、「化合物 24」 2mg/kg投与群 (「化合物 24」 :2mg/kg)、 対照群の平均値士標準偏差 (n=6)である。左図は内皮 (+)標本 (Aor/E(+》、右図は内 皮 (-)標本 (Aor/E( -))の結果である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 上記一般式（1)中、 Xは炭素数 10〜28の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はァ ルケ-レン基である。分岐状のアルキレンまたはァルケ-レン基の場合の側鎖として は、炭素数 1〜10のアルキル基が挙げられる。当該側鎖アルキル基は、例えば、メチ ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル 基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル 基、へキシル基、イソへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、およびデシル 基など力もなる群力 選択することができる。これらの側鎖アルキル基のうち、特にメ チル基が好ましい。
[0014] 本発明において、直鎖状のァノレケ-レン基は、少なくとも 1つの炭素 炭素二重結 合を有するアルケン構造を含む。またアルキレン基またはァルケ-レン基は、 3およ び 7位のいずれか、または両方の側鎖に置換を含むことができる。すなわち前記一般 式の Xが直鎖状のアルキレン基ある!/、は直鎖状のァルケ-レン基の場合、 3および 7 位のいずれか、または両方に側鎖を含むことができる。
本発明において、 Xは、炭素数 10〜28の直鎖状アルキレン基が好ましぐ炭素数 1 0〜 18の直鎖状アルキレン基が特に好ましい。また、
Figure imgf000010_0001
R2、および R3は、それぞれ 水素原子またはメチル基を示す。
Figure imgf000010_0002
および R3の少なくとも 1個がメチル基である 場合がより好ましい。更に、
Figure imgf000010_0003
R2、および R3の全て力 Sメチル基である化合物は、本 発明における、より好ましい化合物である。また、別の態様において、 R1および が 共に水素原子である場合も好ましい。前記一般式（1)で示される化合物には、各種 の異性体が存在し得る。これらの異性体は本発明に含まれる。
[0015] 前記一般式（1)で示される化合物を得るための方法は公知である。例えば特開 200 0-297034記載の製法に従って製造することができる。より具体的には、例えば次の製 法 Aまたは製法 Bに従って前記一般式（1)で示される化合物を製造することができる [0016] 〔製法 A〕
Figure imgf000011_0001
( 1 )
[0017] 〔式中、 R1 R2 a及び R3 aは水素原子又はメチル基を示す。 R1 R2 a及び R3 aの少なく とも 1個はメチル基を示す。 Phはフエ-ル基を示し、 X、
Figure imgf000011_0002
R2及び R3は前記と同じで ある。〕
[0018] すなわち、シクロへキセノン（2)又はメチル置換 2 シクロへキセン 1 オン（3)に ベンゼンスルフィン酸塩を酸の存在下に反応させて化合物（4)とする。これにェチレ ングリコールを反応させてケタール体（5)を得、更に ω ハロゲノアルカノール又は ω ハロゲノアルケノールを反応させて化合物（6)とする。得られた化合物（6)を酸 処理して保護基を脱離させることにより化合物（1)が得られる。
[0019] ここで原料として用いられるメチル置換 2 シクロへキセン一 1 オン（3)は、メチル 置換シクロへキサノンにブチルリチウムの存在下トリアルキルシリルハライドを反応さ せた後、パラジウム系触媒の存在下に酸化することにより得られる。
[0020] まず、シクロへキセノン（2)又はメチル置換 2 シクロへキセン一 1 オン（3)とベン ゼンスルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウムとの反応は、塩酸、硫酸、 リン酸等の酸の存在下、 0〜100°Cの温度で 5〜40時間行うのが好ましい。
化合物（4)とエチレングリコールとの反応は、無水パラトルエンスルホン酸などの縮 合剤の存在下 50〜120°Cの温度で 1〜10時間行うのが好ましい。
[0021] ケタール体（5)に反応させる ω—ハロゲノアルカノール又は ω—ハロゲノアルケノ ールとしては、 ω—ブロモアルカノール又は ω—ブロモアルケノールが好ましい。ケ タール体（5)と ω—ハロゲノアルカノール又は ω—ハロゲノアルケノールとの反応は 、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。
得られた化合物（6)のフエ-ルスルホ -ル基及びケタール保護基は、例えばパラト ルエンスルホン酸等の酸を反応させることにより脱離させることができる。
[0022] ®¾ Β ]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
〔式中、 X1は炭素数 9〜27のアルキレン又はァルケ-レン基を示す。 Acはァシル基 を示す。
Figure imgf000012_0004
R3及び Phは前記と同じである。〕
すなわち、化合物（7)に ω—ブロモアルコールを反応させて化合物（9)とし、次い でフ ニルスルホニル基を脱離させて化合物（10)を得る。化合物（7)は、例えば、 Sy nthesis, 1996, Nov.に準じて得ることができる。得られた化合物（10)のヒドロキシ基 を保護して化合物（11)とした後、酸化して化合物（12)とする。更に化合物（12)のヒ ドロキシ保護基を脱離させることによりィ匕合物（la)が得られる。
[0024] 化合物（7)と化合物（8)との反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低 温条件で行うのが好ま Uヽ。化合物（9)からフエニルスルホニル基を脱離せしめるに は、例えばナトリウムアマルガムの存在下リン酸塩等を反応させることにより行われる 。化合物（10)のヒドロキシ保護基としては、ァセチル基等が好ましぐ保護反応は例 えば化合物（10)に無水酢酸を反応させることにより行われる。化合物（11)の酸化反 応は三塩化ルテニウム等の金属化合物の存在下、 tーブチルヒドロパーオキサイド等 のアルキルヒドロパーオキサイドを反応させることにより行われる。化合物（12)の保護 基の脱離反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下に加水分解するのが好ましい。
[0025] 本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を有 効成分として含有する、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれ カゝ、または両方の予防剤を提供する。また本発明は、前記一般式（1)で表されるシク 口へキセノン長鎖アルコール化合物を投与する工程を含む、糖尿病性の血管障害お よび糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の予防方法に関する。
[0026] また本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物 を有効成分として含有する、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害の 、 ずれか、または両方の治療剤を提供する。あるいは本発明は、前記一般式（1)で表 されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を投与する工程を含む、糖尿病性の 血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の治療方法に関する 本発明において、治療は予防を含む。糖尿病のような慢性疾患の患者においては 、病態が継続している。したがって、治療目的として投与された薬剤の効果は、投与 前から継続している病態に対しては治療効果を与える。同時に、投与の後に生じる 病態に対しては予防的に作用する。すなわち本発明は、前記一般式（1)で表される シクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を有効成分として含有する、糖尿病性の血 管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の予防および治療剤を 提供する。あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アル コール化合物を投与する工程を含む、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸 障害のいずれか、または両方の予防および治療方法に関する。
[0027] あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕 合物の、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方 を治療するための医薬組成物の製造における使用に関する。さらに本発明は、前記 一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物の、糖尿病性の血管 障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の治療における使用に関 する。
[0028] また本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物 の、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方を予 防するための医薬組成物の製造における使用に関する。さらに本発明は、前記一般 式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物の、糖尿病性の血管障害 および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の予防における使用に関する。 あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合 物の、糖尿病性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方を 予防および治療するための医薬組成物の製造における使用に関する。さらに本発明 は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物の、糖尿病性 の血管障害および糖尿病性の呼吸障害のいずれか、または両方の予防および治療 における使用に関する。
[0029] 糖尿病性の血管障害は、一般に、微小血管障害と大血管障害に分類される。本発 明における糖尿病性の血管障害には、微小血管障害と大血管障害が含まれる。これ らの血管障害によってもたらされる糖尿病の合併症には、以下のような疾患がある。 したがって、本発明は以下のような糖尿病の合併症の予防および Zまたは治療に有 用である。
血流障害に伴う合併症
血液レオロジ一の変化、メイラード反応生成物の蓄積
一眼障害
：糖尿病性網膜症、虚血性視神経症
一心 ·血管障害 ：虚血性心疾患 (心筋梗塞、冠動脈硬化症、狭心症)、糖尿病性心筋症 脳血管障害
：脳梗塞、痴呆
末梢血管障害による皮膚病変
：前脛骨部色素斑、糖尿病性水疱、播種状環状肉芽腫、リポイド類壊死症 糖尿病性壊疽 ·潰瘍、動脈硬化症による皮膚病変
一虚血による糖尿病性骨症
たとえば微小血管障害は、微小血管（毛細血管）の病変を含む病態である。糖尿病 の代表的な合併症である、糖尿病性の網膜症は、微小血管障害によってもたらされ る病態である。したがって本発明は、糖尿病性の網膜症の予防および治療に有用で ある。一方、大血管障害は、動脈硬化硬化性の血管障害である。網膜症と並ぶ糖尿 病の合併症である、足の潰瘍や壊疽などの足病変には、大血管障害が密接に関連 している。したがって本発明は、糖尿病に合併する足病変の予防および治療に有用 である。
[0030] また本発明における糖尿病性の呼吸障害には、糖尿病患者の睡眠時無呼吸症候 群が含まれる。糖尿病患者は、しばしば睡眠時無呼吸症候群（Sleep Apnea Syndrom e;以下 SASと省略する）を併発することが知られている。実際、 SASと診断された患者 には、高い頻度で糖尿病患者が見られる。たとえば若年性糖尿病患者にはしばしば SASが存在することが報告されている (Ann. Neurol. 17. 391-395, 1985)。 SASには、 気道の形状などの器質的な原因に加え、肥満、あるいは高血圧などの関与も指摘さ れている。糖尿病患者における SASは、糖尿病性の自律神経障害に起因する気道狭 窄が病因の一つと考えられて 、る。
[0031] 現在のところ、 SASのもっとも有効な治療方法として、経鼻持続陽圧呼吸（nasal con tinuous positive airway pressure: nasal CPAP)療法力知られている。 nasal CPAP療 法とは、専用の装置によって上気道を常に陽圧に保つことにより無呼吸の発生を防 ぐ治療方法である。 nasal CPAP療法の治療効果は高いが、患者は装置を装着して睡 眠しなければならない。したがって、薬物投与による SASの治療が実現できれば有用 である。 [0032] 前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物は、気道平滑筋 に作用し、その収縮を抑制する。したがって、当該化合物の投与によって、 SASなど の糖尿病性の呼吸障害を予防あるいは治療することができる。すなわち本発明は、 前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を有効成分として 含有する、糖尿病性の SASの予防および Zまたは治療剤を含む。
[0033] 更に、糖尿病性の SAS力 インスリン抵抗性をもたらしている可能性が示唆されてい る。したがって、 SASの改善によるインスリン抵抗性の治療効果が期待できる。実際、 S ASの重症化にともなって耐糖性が低下することが示されている。また SASの nasal CP AP療法による治療によって、インスリン抵抗性が改善された報告もある (J. Clin. Endo crinol. Med.79/6:1681-1685,1994)0したがって、本発明に基づく糖尿病性の呼吸障 害の治療によって、インスリン抵抗性の改善効果が期待できる。
すなわち本発明に基づ!、て、糖尿病性の睡眠時無呼吸症候群患者に前記一般式 ( 1)の構造を有するシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を投与する工程を含む、 糖尿病性の睡眠時無呼吸症候群の治療方法が提供される。
[0034] 平滑筋の収縮には、神経終末から放出された神経伝達物質の刺激のみならず、筋 肉力 収縮蛋白質へのシグナル伝達、並びに細胞へのカルシウムの流入などのメカ 二ズムも関与する（高柳一成編、薬理学マニュアル、南山堂発行、 pp.23, 1989年)。 坂井らは、糖尿病ラットにおける異常収縮には平滑筋におけるカルシウムの挙動およ びホスファチジルイノシトールのターンオーバーが関与することを報告している (Sakai Y et al.， Eur J Pharmacol, 162/3, 475-481, 1989)。本発明における化合物 (1)は、こ れらのメカニズムに作用して、平滑筋の異常収縮を抑制することで、血管、あるいは 気道の狭窄を防 、で 、る可能性も予測される。
[0035] 化合物（1)は、経口投与又は非経口投与 (筋肉内、皮下、静脈内、坐薬など）のい ずれでも投与できる。
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢 剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、力 プセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする 。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶 セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビ ニルエーテル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラ チン、シェラック、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、ポリビニ ルピロリドンなどが挙げられる。
[0036] 崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチンなどが挙げ られる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンダリ コール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加するこ とが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳 香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末、メントール、ペパーミント油、カンフルなどが使用でき る。これらの錠剤や、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティ ングしてもよい。
[0037] 注射剤を調製する場合、必要により、 pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを 添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液を容器に 収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用事調製の製剤としてもよい。また 、一投与量を容器に収納してもよぐまた、多投与量を同一の容器に収納してもよい
[0038] 本発明の化合物の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人 1日当たり通常 0. 01 〜1000mg、好ましくは、 0. l〜500mgの範囲で、 1曰量を 1曰 1回、あるいは 2〜4回 に分けて投与する。以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。 なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に 組み入れられる。
実施例
[0039] 製造例 1 :
(1)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 10. 25gをシクロへキセノン 5mlと水 30mlの 溶液に加えた。この溶液に 1N塩酸 60mlを滴下した。室温で 24時間撹拌後、析出 晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄した。イソプロパノールで再結 晶し、白色結晶の 3 （フエ-ルスルホ -ル）ーシクロへキサン一 1 オンを 5. 74g ( 融点 83〜85°C)を得た。（収率 97%)
[0040] (2) 3— (フエ-ルスルホ-ル）一シクロへキサン一 1—オン 5. 3gをベンゼン 60ml に溶解した液に 1, 2 エタンジオール 0. 3mlと無水パラトルエンスルホン酸 0. 2gを 加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 1, 1— (エチレンジ ォキシ）—3— (フエ-ルスルフォ -ル）—シクロへキサン 6. lg (融点 93〜95°C)を得 た。（収率 97%)
[0041] (3) 1, 1— (エチレンジォキシ） 3 (フエ-ルスルフォ -ル）一シクロへキサン 565 mgとトリフエ-ルメタン 4mgの 5ml THF (tetrahydro foran)溶液にアルゴン気流下、 78°Cで n—ブチルリチウム 2mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反応 させた。 HMPT (hexamethyl phosphoric triamide) lmlをカ卩え、再び—78°Cに冷去 Pし 、 10 ブロモ 1—デカノール 159mgの 2ml THF溶液を滴下した。 20°Cで 2時間 反応後、飽和の塩ィ匕アンモ-ゥム液に反応液を注いだ。エーテルで溶液を抽出し、 有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去後、へキサン 酢酸ェチル (AcOEt)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、無色オイルの 1, 1— (エチレンジォキシ）—3— (10 ヒドロキシデシル）—3 (フ ェニルスルホ -ル）ーシクロへキサン 265mgを得た。（収率： 90%)
[0042] (4) 1, 1 (エチレンジォキシ） 3— ( 10 ヒドロキシデシル） 3 (フエ-ルスル ホ -ル）—シクロへキサン 193mgのクロ口ホルム 3ml及びアセトン 0. 6mlの溶液にパ ラトルエンスルホン酸 20mgを加えた。混合液を 24時間 50°Cで反応させた。飽和炭 酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で 洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン-酢酸ェチ ルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 3— (10—ヒドロキ シデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10 ヒドロキシデシル） 2 シクロ へキセノン） 86mgを得た。（収率： 77%)
[0043] 製造例 1と同様にして次の化合物を得た。
製造例 2： 3—（ 11 ヒドロキシゥンデシル） 2 シクロへキセン 1 オン（3—（ 11 ーヒドロキシゥンデシル） 2 シクロへキセノン）（融点 34〜35°C)。
製造例 3 : 3—（12 ヒドロキシドデシル） 2 シクロへキセン— 1 オン（3— (12- ヒドロキシドデシル） 2 シクロへキセノン）（融点 35〜36°C)。
製造例 4 : 3— (13 ヒドロキシトリデシル）—2 シクロへキセン— 1—オン（3— (13 —ヒドロキシトリデシル） 2 シクロへキセノン）（融点 42〜43°C)。
製造例 5 : 3—（14ーヒドロキシテトラデシル）ー2 シクロへキセン— 1 オン（3— (1 4ーヒドロキシテトラデシル） 2 シクロへキセノン）（融点 44〜45°C)。
[0044] 製造例 6 :
(1) N, N—ジイソプロピルアミン 7mlの 20mlTHF溶液に— 78°Cにて、 1. 4Mの n —ブチルリチウム液 35. 4mlを滴下した。溶液を 0°Cで 30分撹拌した。 4—メチルシ クロへキサン一 1—オン 4mlの lOmlTHF液に一 78°Cにて、先の LDA (lithium diisop ropylamide)溶液を滴下した。 78°Cで 1時間撹拌後、トリメチルシリルクロライド 6. 5 mlを滴下した。室温で 1時間撹拌後、溶液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、エーテル で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去後、減圧蒸留によって精製し、 4—メチル—1— (トリメチルシリルォキシ） — 1 シクロへキセン（薄層クロマトグラフィー/ TLC： (へキサン- AcOEt:8- 2)R1^0.8 ) を 5. 83gを得た。（収率： 96%)
[0045] (2) 4—メチル 1— (トリメチルシリルォキシ）一1 シクロへキセン 3. 53gの 70ml DMSO (dimethylsulfoxide)溶液に酢酸パラジウムを触媒量カ卩え、 6時間酸素を導入し 撹拌した。 0°Cで水を加え、セライトろ過後、エーテルで抽出した。有機相について溶 媒を減圧留去し、残渣をへキサン-水に溶解しへキサンで抽出した。へキサン相を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、 4 メチル - 2-シクロへキセン一 1—オン（TLC： (へキサン- AcOEt:8- 2)RM).35 )のオイノレを 得た。（収率 72%)
[0046] (3)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 3. Ogを 4—メチル 2 シクロへキセン一 1 オン 1. 52gと水 9mlの溶液に加えた。この溶液に 1N塩酸 18mlを滴下した。室温 で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄した。 イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の 4ーメチルー 3—（フエ-ルスルホ -ル） シクロへキサン 1 オン（融点 71〜74°C)を得た。（収率 72%)
[0047] (4) 4—メチル 3— (フエ-ルスルホ -ル）一シクロへキサン一 1—オン 2. 45gをべ ンゼン 40ml〖こ溶解した液に 1, 2 エタンジオール 0. 7mlと無水パラトルエンスルホ ン酸 0. 2gを加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリウ ム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 1, 1 - (エチレンジォキシ） 4—メチル 3— (フエ-ルスルフォ -ル）一シクロへキサン（ 融点 105〜106°C)を得た。（収率 97%)
[0048] (5) 1, 1— (エチレンジォキシ） 4—メチル 3— (フエ-ルスルフォ -ル）一シクロ へキサン 560mgとトリフエ-ルメタン 4mgの 5ml THF溶液にアルゴン気流下、 78 °Cで n プチルリチウム 1. 8mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反応 させた。 HMPTlmlを加え、再び— 78°Cに冷却し、 10 ブロモ—1—デカノール 16 6mgの 2mlTHF溶液を滴下した。 20°Cで 2時間反応後、飽和の塩化アンモ-ゥム 液に反応液を注いだ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン-酢酸ェチルでのシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 1, 1 （エチレンジォキシ） - 3- (10—ヒドロキシデシル） 4—メチル 3— (フエ-ルスルホ -ル）一シクロへ キサン（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).14 )を得た。 （収率： 97%)
[0049] (6) 1, 1— (エチレンジォキシ） 3— (10 ヒドロキシデシル） 4—メチル 3— ( フエ-ルスルホ -ル）—シクロへキサン 235mgのクロ口ホルム 20ml及びアセトン 4ml の溶液にパラトルエンスルホン酸 20mgを加えた。混合液を 24時間 50°Cで反応させ た。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出した。有機相を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン —酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 3— (1 0 ヒドロキシデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10 ヒドロ キシデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)R1^0. 2 )を得た。（収率 : 75%)
[0050] 製造例 6と同様にして次の化合物を得た。 製造例 7: 3— (11 ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (11—ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2—シクロへキセノン）（TLC:( へキサン- AcOEt:6- 4)RM).21)。
製造例 8 :3— (12 ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン (3- (12 ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC: (へキサ ン- AcOEt:6- 4)RM).22)。
製造例 9:3— (13 ヒドロキシトリデシル） 4—メチル—2 シクロへキセン— 1—ォ ン（3— (13 ヒドロキシトリデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC: (へキ サン- AcOEt:6- 4)RM).25)。
製造例 10:3— (14 ヒドロキシテトラデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1 —オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC ： (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).3)。
[0051] 製造例 11:
(1)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 5.98gを 4, 4 ジメチルー 2 シクロへキ セン 1 オン 3mlと水 30mlの溶液に加えた。この溶液に 1N塩酸 40mlを滴下した 。室温で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄 した。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の 4, 4 ジメチルー 3—（フエ-ルスル ホニル）ーシクロへキサン 1 オン（融点 84〜86°C)を得た。（収率 89%)
[0052] (2)4, 4 ジメチルー 3— (フエ-ルスルホ -ル）一シクロへキサン一 1—オン 4.4g をベンゼン 45mlに溶解した液に 1, 2 エタンジオール 1. lmlと無水パラトルエンス ルホン酸 0.3gを加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナ トリウム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 4 , 4 ジメチルー 1, 1— (エチレンジォキシ）一 3— (フエ-ルスルフォ -ル）一シクロへ キサン (融点 113〜 115°C)を得た。（収率 84%)
[0053] (3)4, 4 ジメチルー 1, 1— (エチレンジォキシ） 3— (フエ-ルスルフォ -ル） シクロへキサン 930mgとトリフエ-ルメタン 4mgの 5mlTHF溶液にアルゴン気流下、 78°Cで n ブチルリチウム 2.93mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時 間反応する。 HMPTlmlを加え、再び— 78°Cに冷却し、 10 ブロモ—1—デカノー ル 236mgの 2ml THF溶液を滴下した。 20°Cで 2時間反応後、飽和の塩化アンモ -ゥム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン 酢酸ェチル でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 4, 4 ジメチルー 1, 1— (エチレンジォキシ） 3— (10 ヒドロキシデシル） - 3- (フエ-ルスルホ -ル） ーシクロへキサン（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).15 )を得た。（収率： 94%)
[0054] (4) 4, 4—ジメチルー 1, 1— (エチレンジォキシ） 3— (10 ヒドロキシデシル） - 3- (フエ-ルスルホ -ル）一シクロへキサン 400mgのクロ口ホルム 30ml及びアセトン 6mlの溶液にパラトルエンスルホン酸 20mgを加えた。混合液を 24時間 50°Cで反応 させた。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出する。有機相 を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキ サン—酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 4, 4 ジメチルー 3— (10 ヒドロキシデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（4, 4— ジメチルー 3— (10—ヒドロキシデシル） 2—シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- Ac OEt:6- 4)RM).25 )を得た。（収率： 78%)
[0055] 製造例 11と同様にして次の化合物を得た。
製造例 12 : 3— (11 ヒドロキシゥンデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン — 1—オン（3— (11 ヒドロキシゥンデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノ ン）（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).25)。
製造例 13： 3— ( 12 ヒドロキシドデシル） 4, 4 ジメチル - 2-シクロへキセン 1 —オン（3— (12 ヒドロキシドデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）（TL C： (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).27)。
製造例 14 : 3— (13 ヒドロキシトリデシル） -4, 4 ジメチル— 2 シクロへキセン— 1—オン（3— (13 ヒドロキシトリデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセノン）（ TLC： (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).3)。
製造例 15 : 3—（14ーヒドロキシテトラデシル）—4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン — 1—オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノ ン）（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).3)。
[0056] 製造例 16 :
(1)ベンゼンスルフィ-ック酸ナトリウム 2. 9gを 2—メチル 2 シクロへキセン一 1 —オン 1. 5gと水 8mlの溶液に加える。この溶液に 1N塩酸 16mlを滴下する。室温で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。ィ ソプロパノールで再結晶し、 白色結晶の 2—メチル—3— (フエ-ルスルホ -ル）—シ クロへキサン一 1 オン（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).25 )を得る。 （収率 93%)
[0057] (2) 2—メチル 3— (フエ-ルスルホ -ル）一シクロへキサン一 1—オン 1. 4gをべ ンゼン 20mlに溶解した液に 1, 2 エタンジオール 0. 41mlと無水パラトルエンスル ホン酸 0. lgを加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリ ゥム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 1, 1— (エチレンジォキシ） 2—メチル 3— (フエ-ルスルフォ -ル）一シクロへキサン (融点 76〜77°C)を得た。（収率 95%)
[0058] (3) 1, 1— (エチレンジォキシ） 2—メチル 3— (フエ-ルスルフォ -ル）一シクロ へキサン 304mgとトリフエ-ルメタン 4mgの 5ml THF溶液にアルゴン気流下、—78 °Cで n—プチルリチウム 1. 02mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反 応させた。 HMPTlmlを加え、再び— 78°Cに冷却し、 10 ブロモ—1—デカノール 90mgの 2mlTHF溶液を滴下した。 20°Cで 2時間反応後、飽和の塩化アンモ-ゥ ム液に反応液を注いだ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄 後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン 酢酸ェチルで のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 1, 1 （エチレンジォキ シ）一 3— (10—ヒドロキシデシル） 2—メチル 3— (フエ-ルスルホ -ル）一シクロ へキサン（TLC : (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).2 )を得た。 （収率： 92%)
[0059] (4) 1, 1— (エチレンジォキシ） 3— (10 ヒドロキシデシル） 2—メチル 3— ( フエ-ルスルホ -ル）—シクロへキサン 388mgのクロ口ホルム 30ml及びアセトン 6ml の溶液にパラトルエンスルホン酸 20mgを加えた。混合液を 24時間 50°Cで反応させ た。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出した。有機相を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン
—酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 3— (1 0 ヒドロキシデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10 ヒドロ キシデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC: (へキサン- AcOEt:6- 4)R1^0. 2)を得た。（収率 :45%)
[0060] 製造例 16と同様にして次の化合物を得た。
製造例 17:3— (11 ヒドロキシゥンデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (11—ヒドロキシゥンデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC:( へキサン- AcOEt:6- 4)RM).24)。
製造例 18:3— (12 ヒドロキシドデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—ォ ン（3— (12 ヒドロキシドデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC: (へキ サン- AcOEt:6- 4)RM).26)。
製造例 19： 3— ( 13 ヒドロキシトリデシル） - 2—メチルー 2 -シクロへキセン 1— オン（3— (13 ヒドロキシトリデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC: (へ キサン- AcOEt:6- 4)RM).28)。
製造例 20:3— (14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1 —オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC ： (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).3)。
[0061] 製造例 21:
(1)1 フエ-ルスルホ-ルメチルー 2, 6, 6 トリメチル—1—シクロへキセン lg及 びトリフエ-ルメタン 4mgを含む乾燥 THF (8ml )の溶液にアルゴンガス雰囲気下 7 8°Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.4M)4mlを加えた。 10分間攪拌後、室 温で攪拌しへキサメチルリン酸トリアミド 1.5mlをカ卩えた。この温度で 1時間 30分後混 合物を— 78°Cに冷却し、 11—ブロモウンデカノール 439mgをゆっくり加えた。混合 物を— 20°Cで 3時間攪拌し、飽和アンモ-ゥムクロリド溶液 40mlにカ卩えた。得られた 溶液をエーテルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として 1— (12 ヒドロキシドデシル一 1—フエ-ルスルホ-ル）一 2, 6, 6 トリメチル 1— シクロへキセン（TLC： (へキサン- AcOEt:6- 4)RM).43 )を 622mg得た。
[0062] (2) 1— (12 ヒドロキシドデシル一 1—フエ-ルスルホ -ル） 2, 6, 6 トリメチル
1ーシクロへキセン 579mgを含む乾燥エタノール溶液 25mlに、アルゴンガス雰囲 気下 0°Cで Na HPO 366mg及び水銀ナトリウムアマルガム 4gを加えた。混合物を室
2 4
温で 1時間攪拌した後 5%HC1で冷却し、エーテルで抽出し、水で洗浄した。次に硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣について常法に従い水酸基 をァセチル化することにより、無色オイルとして 1一（12 ァセトキシドデシル） - 2, 6 , 6—トリメチル 1—シクロへキセン 353mg(TLC : (へキサン- AcOEt:5- 5)RM).75 ) を得た。
[0063] (3) 1— (12 ァセトキシドデシル） - 2, 6, 6 トリメチル 1—シクロへキセン 321 mgを含むシクロへキサン溶液 6mlに、水 0. 8ml、ルテニウムトリクロリドヒドラート 1. 3 mg及び 70%tBuOOH 1. 26mlを加えた。溶液を室温で 6時間攪拌し、セライトで濾 過し、濾液を 10% Na SO 溶液に加えた。溶液をエーテル抽出し、食塩水で洗浄し
2 3
、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、無色オイルとして 3— (12 ァセトキシドデシル） - 2, 4, 4 -トリメチル 2 シクロへキセン一 1 オン 227mg (TLC： (へキサン- AcOEt:3- 7)R1^ 0.68 )を得た。
[0064] (4) 3- (12 ァセトキシドデシル） - 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1 —オン 132mgを含む乾燥メタノール溶液（8ml )に水 3滴及び K CO 74mgを加えた
2 3
。室温で 2時間 30分攪拌した後、 5%HC1で pHを 7に調整し、エーテル抽出し硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、無色オイルとして 3— (12 ヒドロキシドデシル） - 2, 4, 4 トリメ チル 2 シクロへキセン 1 オン（3- ( 12-ヒドロキシドデシル） -2 ,4,4,-トリメチル -2 -シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- AcOEt:7- 3)RM).2) 94mgを得た。
[0065] 製造例 21と同様にして次の化合物を得た。
製造例 22 : 3— (13 ヒドロキシトリデシル）— 2, 4, 4 トリメチル—2 シクロへキセ ン一 1—オン（3— (13 ヒドロキシトリデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキ セノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)RM).2)。 製造例 23 : 3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキ セン一 1—オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロ へキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)RM).25)。
製造例 24 : 3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへ キセン一 1—オン（3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シ クロへキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)RM).29)。
製造例 25 : 3— (16 ヒドロキシへキサデシル）— 2, 4, 4 トリメチル—2 シクロへ キセン一 1—オン（3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シ クロへキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)RM).26)。
[0066] [実施例 1] (ストレブトゾトシン誘発性糖尿病ラットの気管支平滑筋における神経障害 予防効果）
[試験方法]
8週齢の雄性 SDラットを 4群に分け、うち 3群にストレブトゾトシン（以降、 STZともいう ) 50mg/kgを腹腔内投与し糖尿病を誘発させた。この糖尿病モデルのうち、 2群を被 検物投与群として、 2 mg/kgまたは 8mg/kgの製造例 24で合成したィ匕合物 3-(15-ヒド ロキシペンタデシル) -2,4,4-トリメチル -2-シクロへキセン- 1-オン（以下「化合物 24」と する）を 4週間 1日 1回連続腹腔内投与した。糖尿病モデルに「ィ匕合物 24」を投与しな 力つたものを対照群、 STZおよび「ィ匕合物 24」投与をしな力 たものを無処置群とした
[0067] 投与開始から 4週間後、気管を摘出し，標本を作製した (粘膜上皮 (+)標本)。さらに 粘膜上皮を除いた標本を作製し、粘膜上皮 (-)標本とした。オルガンノ ス内に懸垂し 、カルバコール (CAS Registry No.:51-83-2)の累積投与に対する収縮反応を観察し た。カルバコールの累積濃度は 10— 8 Q〜10—4 5Mとしてそれぞれ筋収縮力を測定し、最 大筋収縮力（Emax(g/mg tissue》および、 50%筋収縮濃度（ED (M))を求めた。
50
[0068] [結果]
結果を図 1、表 1、表 2に示す。粘膜上皮 (+)標本、粘膜上皮 (-)標本いずれにおいて も、カルバコール誘発性気管平滑筋収縮を引き起こした場合、対照群は無処置群に 比較し Emaxが増大したが、「ィ匕合物 24」の投与により濃度依存的にその増大が抑え られる傾向がみられた。また、 ED についても、対照群は無処置群に比較し減少した
50
力 「ィ匕合物 24」の投与により投与量依存的にその減少が抑えられた。以上の結果 から、「化合物 24」は気管平滑筋収縮の改善傾向を示した。
[表 1]
Figure imgf000027_0001
無処置群 0.202 土 0.017 16.6土 3.8 対照群 0.392 土 0.028 1 1.4土 2.3 化合物 242mg kg 0.303 土 0.047 12.2土 2.3 化合物 248mg kg 0.292 土 0.029 17.2土 5.3 表 1は STZ誘発糖尿病モデルラットの気管平滑筋の粘膜上皮 (+)標本にカルパコー ルを作用させた時の最大筋収縮力（Emax(g/mg tissue))および、 50%筋収縮濃度 (ED (M))を示す。平均値士標準偏差 (n=6)を表す。
[表 2]
Emax
( g/mg tissue )
無処置群 0.187 ± 0.016 12.7 ± 3.6 対照群 0.357 土 0.028 9.9土 2.4 化合物 24 2mg kg 0.307 土 0.036 1 1.4 ± 3.1 化合物 24 8mg 1(g 0.242 ± 0.019 13.3 ± 4.2 表 2は STZ誘発糖尿病モデルラットの気管平滑筋の粘膜上皮 (-)標本にカルパコー ルを作用させた時の最大筋収縮力（Emax(g/mg tissue))および、 50%筋収縮濃度 (E (M))を示す。平均値士標準偏差 (n=6)を表す。
0
[実施例 2] (ストレブトゾトシン誘発性糖尿病ラットの血管平滑筋における神経障害予 防効果）
[試験方法]
8週齢の雄性 SDラットを 4群に分け、うち 3群にストレブトゾトシン（以降、 STZともいう ) 50mg/kgを腹腔内投与し糖尿病を誘発させた。この糖尿病モデルのうち、 2群を被 検物投与群として，製造例 2で合成した「化合物 24」 (2 mg/kgまたは 8mg/kg)を 4週 間 1日 1回連続腹腔内投与した。糖尿病モデルに「ィ匕合物 24」投与しなかったものを 対照群、 STZおよび「化合物 24」投与をしな力 たものを無処置群とした。
[0072] 投与開始から 4週間後、胸部大動脈を摘出し，長さ約 2mmのリング標本を作製した（ 内皮 (+)標本)。さらに血管内皮を除いた標本を作製し、内皮 (-)標本とした。オルガン バス内にそれぞれ懸垂し、トロンボキサン A2誘導体である 9,ll-dideoxy-9 α ,ΙΙ α -m ethanoepoxy— prosta— 5Z,13E—dien—l— oic acid (し AS Registry No.: 56985—40—1、以降 U-46619とも 、う）の累積投与に対する収縮反応を観察した。 U-46619の累積濃度は 10— 9 Q〜10— 6'5Mとしてそれぞれ筋収縮力を測定し、最大筋収縮力（EmaX(g/mg tissue)) および、 50%筋収縮濃度 (ED (M))を求めた。
50
[0073] [結果]
結果を図 2、表 3、表 4に示す。内皮 (+)標本、内皮 (-)標本いずれにおいても、 U-46 619誘発性血管平滑筋収縮を引き起こした場合、対照群は無処置群に比較し Emax が増大したが， 「化合物 24」の投与により投与量依存的にその増大が抑えられた。こ の傾向は内皮 (-)標本の方がより顕著であり、対照群は無処置群に比較して有意な E max増大がみられた。さらに、「化合物 24」を 2mg/kg、 8mg/kg投与した群においては 対照群に比較し、有意な Emax増大の抑制が観察された。また、内皮 (+)標本におい ても「化合物 24」を 8mg/kg投与した群は、対照群に比較して有意な Emax増大の抑制 が観察された。一方、 ED は、群間に差異はみられな力つた。以上の結果から、「ィ匕
50
合物 24」に血管平滑筋収縮を抑制する作用が見出された。
[0074] [表 3]
Emax EDS。
( g fng tissue ) C 10— 9 M ) 無処置群 0.339 土 0.038 8.218 ± 0.053 対照群 0.598 土 0.069 8.139 ± 0.036 化合物 24 2mg kg 0.576 土 0.082 8.077 土 0.037 化合物 24 8mg <(g 0.416 * ± 0.033 8.102 ± 0.055 表 3は STZ誘発糖尿病モデルラットの血管平滑筋の内皮 (+)標本に U-46619を作用 させた時の最大筋収縮力（EmaX(g/mg tissue))および、 50%筋収縮濃度 (ED (M))を
50 示す。平均値士標準偏差 (n=6)を表す。 *:p<0.05(vs.対照群、 student， s t-test)。
[表 4]
Emax
( g/mg tissue ) C 1Ω"9 M ) 無処置群 0.315 ±0.052 8.19 ±0.074 対照群 0.639 # 土 0.070 8.235土 0.073 化合物 242mg kg 0.498 * ± 0.080 8.149 ± 0.030 化合物 248mg kg 0.357 * ±0.054 8.194 ±0.114 表 4は STZ誘発糖尿病モデルラットの血管平滑筋の内皮 (-)標本に U-46619を作用 させた時の最大筋収縮力（EmaX(g/mg tissue))および、 50%筋収縮濃度 (ED (M))を
50 示す。平均値士標準偏差（n=6)を表す。 *:p<0.05(vs.対照群、 student's t- test)、 #: p<0.05(vs.無処置群、 student's t-test)。
産業上の利用可能性
該化合物（1)は、糖尿病モデル動物で血管あるいは気管平滑筋の機能異常を改 善した事より、糖尿病性血管障害および呼吸困難の予防および Zまたは治療薬とし て有用である。

Claims

請求の範囲
次の一般式 (1)
Figure imgf000030_0001
〔式中、
Figure imgf000030_0002
R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕
で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を投与する工程を含む、糖尿病 性の血管障害および糖尿病性の呼吸障害力 なる群力 選択される少なくとも一つ の障害の、予防および治療のいずれか、または両方のための方法。
[2] R1がメチル基であり、 Xが炭素数 10〜28の直鎖状のアルキレン基である、請求項 1 に記載の方法。
[3] R2カ チル基である、請求項 2に記載の方法。
[4] R3カ チル基である、請求項 2または 3に記載の方法。
[5] R1および R2が水素原子である、請求項 1に記載の方法。
[6] シクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物力 下記の化合物からなる群力 選択された V、ずれかの化合物である、請求項 1に記載の方法；
3- (10 ヒドロキシデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10 ヒドロキシデ シル） 2—シクロへキセノン）；
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (11 ヒドロキ シゥンデシル） 2—シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12 ヒドロキシ ドデシル） 2—シクロへキセノン）；
3- (13 ヒドロキシトリデシノレ） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (13 ヒドロキシ トリデシノレ） 2—シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (14 ヒドロ キシテトラデシノレ） 2—シクロへキセノン）；
3- (10 ヒドロキシデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10- ヒドロキシデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 11—ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12 —ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (13 ヒドロキシトリデシノレ） 4—メチノレ一 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (1
3 ヒドロキシトリデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (
14 ヒドロキシテトラデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）；
4, 4 ジメチルー 3— (10 ヒドロキシデシル）一 2 シクロへキセン一 1—オン（4, 4
—ジメチル一 3— (10—ヒドロキシデシル） 2—シクロへキセノン）；
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセン一 1—オン（
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン（3
- (12 ヒドロキシドデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）；
3- (13 ヒドロキシトリデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン（3
- (13 ヒドロキシトリデシル） -4, 4 ジメチル一 2 シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン
(3- (14 ヒドロキシテトラデシル） -4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）；
3- (10 ヒドロキシデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (10- ヒドロキシデシル） - 2—メチル -2-シクロへキセノン）
3- (11 ヒドロキシゥンデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (
11—ヒドロキシゥンデシル） 2—メチル 2—シクロへキセノン）；
3- (12 ヒドロキシドデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12
—ヒドロキシドデシル） 2—メチル 2—シクロへキセノン）（TL;
3- (13 ヒドロキシトリデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (1 3 ヒドロキシトリデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）；
3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (
14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）；
3— (12 ヒドロキシドデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—オン
(3- (12-ヒドロキシドデシル） -2,4,4,-トリメチル -2-シクロへキセノン）
3—（13 ヒドロキシトリデシル） 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—ォ ン（3— (13 ヒドロキシドデシル） - 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン）；
3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン
)；
3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノ ン）、および
3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1— オン（3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノ ン)。
[7] 障害が、糖尿病性の血管障害である請求項 1に記載の方法。
[8] 障害が、糖尿病性の呼吸障害である請求項 1に記載の方法。
[9] 糖尿病性の呼吸障害が、睡眠時無呼吸症候群である請求項 8に記載の方法。
[10] 治療方法である請求項 1に記載の方法。
[11] 次の一般式 (1)
Figure imgf000032_0001
〔式中、 R\ R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕 で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分として含有する、糖尿
Figure imgf000033_0001
、ずれか、または両方の予防および
Zまたは治療剤。
PCT/JP2005/021562 2005-05-26 2005-11-24 糖尿病性血管障害および呼吸障害予防および／または治療剤 WO2006126295A1 (ja)

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