DE60215256T2

DE60215256T2 - Verwendung eines Ferulasäurederivats als Vorbeugungs- oder Heilmittel gegen Hypertonie

Info

Publication number: DE60215256T2
Application number: DE60215256T
Authority: DE
Inventors: Atsushi Haga-gun Tochigi Suzuki; Ryuji Haga-gun Tochigi Ochiai; Ichiro Haga-gun Tochigi Tokimitsu
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-06-04
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-06-05
Also published as: US20040192773A1; US7939563B2; US6894077B2; US20050215632A1; EP1264596A3; US7534815B2; EP1264596A2; JP2002363075A; US20030220398A1; EP1264596B1; DE60215256D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Vorbeugungs- oder Heilmittel gegen Bluthochdruck.
Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, Herzinfarkt und Herzversagen, und zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie Schlaganfall, Gehirnblutung und subarachnoide Blutung haben eine enge Beziehung zu Bluthochdruck, und sie sind die zweithäufigste beziehungsweise dritthäufigste Todesursache bei Japanern. Gemäß der National Livelihood Survey (fiskalisch 1998) des Health and Welfare-Ministeriums gehen 64 Patienten von 1000 Patienten, die ein Krankenhaus aufsuchen, dahin, um Bluthochdruck zu behandeln, und es ist die häufigste Krankheitsursache in Japan. Zur Behandlung von Bluthochdruck wird eine Arzneimitteltherapie verwendet, die ein blutdrucksenkendes Mittel, wie ein Diuretikum, Sympatholytika, gefäßerweiterndes Mittel oder einen Angiotensin-Umwandlungsenzym-Hemmer verwendet. Die Therapie mit solch einem Arzneimittel wird hauptsächlich bei Patienten mit starkem Bluthochdruck angewendet. Eine allgemeine Behandlung zur Änderung der Lebensgewohnheiten, die diätetische Therapie, therapeutische Bewegung und Einstellen von Trinken oder Rauchen einschließt, wird andererseits bei Patienten mit verschiedenen Stadien von Bluthochdruck von geringem Bluthochdruck bis zu schwerem Bluthochdruck verwendet. Die Wichtigkeit der allgemeinen Behandlung ist deshalb kürzlich anerkannt worden. Bei der allgemeinen Behandlung hält man die Verbesserung der Essgewohnheiten für wichtig. Es gibt eine Anzahl von Nahrungsmitteln, von denen man traditionell sagt, dass sie blutdrucksenkende Wirkung haben. Zusätzlich ist nach von Nahrungsmitteln abgeleiteten blutdrucksenkenden Materialien extensiv gesucht worden, und viele Wirkstoffe mit blutdrucksenkender Wirkung sind abgetrennt oder isoliert worden.
Obwohl viele der zur Behandlung von Bluthochdruck verwendeten Arzneimittel eine zufriedenstellende Wirksamkeit aufweisen, sind sie nicht völlig frei von Nebenwirkungen, wie Tachykardie und Bradykardie und legen den Patienten eine schwere Last auf. Nahrungsmittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben sollen oder Wirkstoffe davon haben nicht immer zufriedenstellende Wirksamkeit und viele von ihnen benötigen genug Zeit, um ihre blutdrucksenkende Wirkung voll zu zeigen. Kürzlich hat der Erfinder (in der japanischen Patentanmeldung Nr. 2000-107957) gefunden, dass Ferulasäure eine hohe Bluthochdruckverbessernde Wirkung zeigt, während sie weniger Nebenwirkungen aufweist. Es ist allerdings offenbart, das die blutdrucksenkende Wirkung von Ferulasäure nicht lange anhält wegen ihrer hohen Metabolisierungsrate, gemessen in vivo.
Cheng et al. offenbaren in Chin. Pharm. J., 46, (1994) 575–582 die Wirkungen von phenolischen Verbindungen, die aus getrockneten Blumen von Lonicera japonica Thunb. erhalten wurden, auf den Blutdruck. Methylcaffeat besitzt eine lang andauernde blutdrucksenkende Wirkung nach i.v. Bolus-Verabreichung.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist deshalb, ein Vorbeugungs- oder Heilmittel gegen Bluthochdruck bereitzustellen, das eine lang andauernde blutdrucksenkende Wirkung aufweist, ein hohes Maß an Sicherheit aufweist, bei seiner Einnahme Patienten keine große Belastung auferlegt und eine größere blutdrucksenkende Wirkung aufweist.
Der Erfinder hat herausgefunden, dass Ferulasäure eine blutdrucksenkende Wirkung besitzt, aber aufgrund einer hohen Metabolisierungsrate in vivo erreicht ihr Blutwert das Maximum etwa 2 h nach der Verabreichung und ihr Metabolismus und ihre Ausscheidung sind schon nach etwa 4 h beendet, während eine spezifische Verbindung mit einem Ferulasäuregerüst eine lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung aufweist, weil die Verbindung nach oraler Verabreichung zu Ferulasäure metabolisiert wird und diese Ferulasäure im Blut eine lange Zeit existiert. Der Erfinder hat auch gefunden, dass bei einer Verbindung mit dem spezifischen Ferulasäuregerüst die Bitterkeit, die für Ferulasäure charakteristisch ist, verringert ist und sie deshalb einen verbesserten Geschmack aufweist, was Patienten erlaubt, täglich eine ausreichende Menge zu sich zu nehmen, und zusätzlich weist sie einen hohes Maß an Sicherheit auf, so dass sie als Vorbeugungs- oder Heilmittel gegen Bluthochdruck verwendbar ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird deshalb die Verwendung von Phenethylcaffeat oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Bluthochdruck bereitgestellt.
Wenn das Vorbeugungs- oder Heilmittel gegen Bluthochdruck gemäß der vorliegenden Erfindung Patienten verabreicht wird, bleibt Ferulasäure über einen langen Zeitraum in ihrem Blut, wodurch ein Blutdruckanstieg kontinuierlich verhindert wird. Weiterhin weist das Bluthochdruckvorbeugungs- oder -heilmittel gemäß der vorliegenden Erfindung eine verminderte Bitterkeit auf, welche für Ferulasäure charakteristisch ist, und dieser verbesserte Geschmack ermöglicht es Patienten, die Medikation fortzuführen.
Das Phenethylcaffeat, das in der Erfindung zu verwenden ist, kann aus Naturstoffen, insbesondere Pflanzen, die es enthalten, extrahiert werden, während es industriell durch chemische Synthese hergestellt werden kann.
Im letzteren Fall kann die Verbindung durch Umsetzen von Ferulasäure mit einem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Ferulasäure, die als Rohmaterial verwendet wird, kann durch Hydrolyse eines Ferulatesters, der aus Pflanzen erhältlich ist, mit heißer Schwefelsäure unter Druck und anschließender Reinigung; oder durch Züchten von Bakterien (Pseudomonas) in einer Nährlösung, die ein Gewürznelkenöl, erhalten durch Dampfdestillation von Knospen und Blättern von Syzygium aromaticum MERRILL et PERRY enthält, oder eine Nährlösung, die Eugenol enthält, das durch Reinigung des Gewürznelkenöls und anschließende Abtrennung der resultierenden Kulturnährlösung und Reinigung verfügbar ist, erhalten werden. Wenn Ferulasäure durch chemische Synthese hergestellt wird, kann die Kondensationsreaktion von Vanillin mit Malonsäure verwendet werden (Journal of American Chemical Society 74 (1952) 5346). Ferulasäure besitzt Stereoisomere. Jedes von ihnen ist verwendbar. Ein Gemisch der Isomere ist ebenfalls verwendbar.
Bevorzugte Beispiele für die Pflanzen, aus denen Ferulatester extrahiert werden können, schließen Kaffee, Apfel, Trauben, Zwiebel, japanischen Rettich, Zitrone, Cnidium officinale, Angelicae radix, Terpentinbaum, Coptis Rhizome, Kurkuma, Ferula assafoetida L., Süßkartoffel, Blätter der Sonnenblume, Sonnenblumenkerne, Judenmalven-Zuckerrohr, Mais, Weizen, Gerste und Reis ein, wobei Reis besonders bevorzugt ist. Der Begriff „Reis", wie hierin verwendet, bedeutet rohe oder trockene Samen von Reis (Oryza sativa LINNE).
Das Phenethylcaffeat kann durch chemische Behandlung eines Extrakts oder einer Fraktion, der/die aus einem Naturstoff, insbesondere einer Pflanze, erhalten worden ist, hergestellt werden; und Phenethylcaffeat kann durch chemische Modifizierung des Naturstoffs hergestellt werden. Zum Beispiel wird ein Reiskleieöl, erhalten aus Reiskleie, unter Verwendung von wässrigem Ethanol und Hexan getrennt, und dann ist Ethylferrulat aus der wässrigen Ethanolfraktion erhältlich.
Phenethylcaffeat ist durch direkte Extraktion aus Naturstoffen erhältlich. In diesem Fall wird es als ein Gemisch einer Esterverbindung, Amidverbindung und Etherverbindung hergestellt.
Phenethylcaffeat besitzt eine verbesserte Wasserlöslichkeit und erhöhte physiologische Verfügbarkeit, wenn es in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt. Dem Salz ist keine besondere Beschränkung auferlegt, soweit es pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele für eine basische Substanz für die Erzeugung eines solchen Salzes schließen Hydroxide eines Alkalimetalls, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Hydroxide eines Erdalkalimetalls, wie Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid, anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxid, und basische Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Histidin und Ornithin, und organische Basen, wie Monoethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin, ein. Von ihnen sind Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls besonders bevorzugt.
Das Bluthochdruckvorbeugungs- oder -heilmittel kann hergestellt werden durch zunächst Herstellen eines Salzes von Phenethylcaffeat und Zugeben des Salzes zu einer Zusammensetzung aus anderen Komponenten, oder durch getrenntes Zugeben von Phenethylcaffeat und der salzbildenden Komponente zu der Zusammensetzung, wodurch das Salz in dem resultierenden Gemisch erzeugt wird.
Das Bluthochdruckvorbeugungs- oder -heilmittel wird vorzugsweise einem Erwachsenen (Gewicht: 60 kg) in einer Menge von 0,001 bis 50 g, vorzugsweise 0,003 bis 20 g, insbesondere 0,05 bis 10 g pro Tag (in Bezug auf Ferulasäure) verabreicht. Wenn ein Pflanzenextrakt verwendet wird, kann die Menge als Trockengewicht verabreicht werden.
Das Bluthochdruckvorbeugungs- oder -heilmittel kann als eine oral verabreichbare oder parenteral verabreichbare Zusammensetzung durch Zugeben eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zu seinem Wirkstoff hergestellt werden. Von ihnen ist die oral verabreichbare Zusammensetzung bevorzugt. Beispiele für die oral verabreichbare Zusammensetzung schließen Tabletten, Granulat, feine Subtilae, Pillen, Pulver, Kapseln (einschließlich harte Kapseln und weiche Kapseln), Lutschbonbons, kaubare Zusammensetzungen und Flüssigkeiten (medizinischer Trank) ein.
Das Bluthochdruckvorbeugungs- oder -heilmittel weist ein hohes Maß an Sicherheit auf, so dass es kein Problem gibt, auch wenn jene, die einen normalen Blutdruck haben, es als Nahrungsmittel oder Getränk nehmen. Das Vorbeugungs- oder Heilmittel kann als Getränk, wie Saft oder Kaffee, als flüssiges Nahrungsmittel, wie Suppe, als Emulsion oder pastöses Nahrungsmittel, wie Milch oder Curry, als halbfestes Nahrungsmittel, wie Gelee und Gummiartiges, als festes Nahrungsmittel, wie Gummi, Tofu oder Zusatz, als pulveriges Nahrungsmittel oder als öl- oder fetthaltiges Nahrungsmittel, wie Margarine, Mayonnaise oder Dressing genommen werden.
Phenethylcaffeat wird zu solch einem Getränk oder Trank in einer Menge von 0,001 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 0,01 bis 25 Gewichts-%, insbesondere 0,1 bis 10 Gewichts-% zugegeben. Der Gehalt an Ferulasäure wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie ausgerüstet mit einem elektrochemischen Detektor bestätigt.
BEISPIELE
Beispiel 1 (Referenzbeispiel): Identifizierung einer blutdrucksenkenden Komponente
(1) Für den Test bereitgestellte Tiere
Jede der 15 Wochen alten, männlichen Ratten mit spontanem Bluthochdruck (spontaneously hypertensive rats, „SHR") wurde betäubt und ihr Blutdruck wurde an der Halsschlagader unter Verwendung eines im Handel erhältlichen nichtinvasiven Sphygmomanometers für Ratten (hergestellt von Softlon Co., Ltd.) gemessen. Ihr Elektrokardiograph wurde mit einem Elektrokardiogramm aufgezeichnet. Eine Probe wurde durch einen Katheter in die Oberschenkelvene injiziert. Nachdem die Ratten ausreichend an die sphygmomanometrische Operation gewöhnt waren, wurde der Bewertungstest gestartet. Die Ratten wurden alle unter Bedingungen (in einem Zuchtraum in einer Rattenumgebung) bei einer Raumtemperatur von 25 ± 1°C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 ± 10% und Beleuchtung von 12 h (von 7:00 Uhr morgens bis 7:00 Uhr abends) gezüchtet.
(2) Verabreichungsverfahren und Menge
Im Kontrolldiagramm wurde physiologische Kochsalzlösung verwendet. Im Testdiagramm 1, Testdiagramm 2 und Testdiagramm 3 wurde eine Lösung von 5 μg mol/kg Caffeesäure (3,4-Dihydroxyzimtsäure) in physiologischer Kochsalzlösung, eine Lösung von 5 μg mol/kg Chinasäure in physiologischer Kochsalzlösung beziehungsweise eine Lösung von 5 μg mol/kg Ferulasäure in physiologischer Kochsalzlösung verwendet.
(3) Testverfahren
Durch einen Katheter wurde die Probe intravenös verabreicht und während der Verabreichung wurde der systolische Blutdruck der Halsschlagader im Verlauf der Zeit gemessen.
Es wurden keine Schwankungen des Blutdrucks beobachtet, wenn Caffeesäure oder Chinasäure intravenös verabreicht wurden, während ein Abnehmen des Blutdrucks beobachtet wurde, wenn Ferulasäure verabreicht wurde.
Beispiel 2: Messung einer blutdrucksenkenden Wirkung
(1) Für den Test bereitgestellte Tiere
Nachdem jede der 15 Wochen alten männlichen Ratten mit spontanem Bluthochdruck („SHR") durch vorheriges Messen ihres Blutdrucks für 7 aufeinander folgende Tage unter Verwendung eines im Handel erhältlichen nichtinvasiven Sphygmomanometers für Ratten (hergestellt von Softlon Co., Ltd.) an die sphygmomanometrische Operation gewöhnt war, wurde der Bewertungstest gestartet. Die Ratten wurden alle unter Bedingungen (in einem Zuchtraum in einer Rattenumgebung) bei einer Raumtemperatur von 25 ± 1°C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 ± 10% und Beleuchtung von 12 h (von 7:00 Uhr morgens bis 7:00 Uhr abends) gezüchtet.
(2) Verabreichungsverfahren und Menge
Im Testdiagramm 1 (Vergleichsbeispiel) wurde eine Lösung von Ferulasäure (50 mg/kg als Dosis) in physiologischer Kochsalzlösung verwendet. Im Testdiagramm 2, Testdiagramm 3, Testdiagramm 4, Testdiagramm 5 und Testdiagramm 6 wurde eine Lösung von Chlorogensäure (50 mg/kg als Dosierung) in physiologischer Kochsalzlösung, Oryzanol (50 mg/kg als Dosierung) in physiologischer Kochsalzlösung, Curcumin (50 mg/kg als Dosierung), Phenethylcaffeat (50 mg/kg als Dosierung) beziehungsweise Rosmarinsäure (50 mg/kg als Dosierung) verwendet. Die Testdiagramme 1, 2, 3, 4 und 6 sind Referenzbeispiele, Testdiagramm 5 ist gemäß der Erfindung. In jedem Testdiagramm wurde physiologische Kochsalzlösung als Kontrolle verwendet. Jede der Proben wurde oral verabreicht.
(3) Testverfahren
SHRs ließ man über Nacht nüchtern bleiben und teilte sie in Gruppen zu je 5 Ratten auf. Der systolische Blutdruck der Schwanzarterie wurde vor der Verabreichung und mehrere Male während 30 min bis 24 h nach der Verabreichung gemessen.
(4) Statistisches Behandlungsverfahren
Die so erhaltenen Testergebnisse wurden durch den Mittelwert (%) und die Standardabweichung (SE) des Veränderungsverhältnisses (%) des systolischen Blutdrucks ausgedrückt.
Ein abnehmendes Verhältnis des systolischen Blutdrucks, gemessen jeweils während 30 min bis 24 h nach Verabreichung relativ zum systolischen Blutdruck vor der Verabreichung ist in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Aufeinanderfolgende Blutdruckwerte nach der Verabreichung von verschiedenen Testproben

Testdiagramm 1 (Ferulasäure 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)
Testdiagramm 2 (5-Chlorogensäure 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)
Testdiagramm 3 (4-Chlorogensäure 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)
Testdiagramm 4 (3-Chlorogensäure 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)
Testdiagramm 5 (Curcumin 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)
Testdiagramm 6 (Phenethylcaffeesäure 50 mg/kg)
Testdiagramm 7 (Rosmarinsäure 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)
Testdiagramm 8 (Oryzanol 50 mg/kg) (Referenzbeispiel)

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, zeigten die Ratten in den Testdiagrammen 2 bis 6 eine lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung verglichen mit jenen in Testdiagramm 1 (Ferulasäure).
Beispiel 3 (Referenzbeispiel): Messung des Blutwerts von Ferulasäure
(1) Für den Test bereitgestellte Tiere
Jede der 15 Wochen alten männlichen Ratten mit spontanem Bluthochdruck („SHR") wurde vorher auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 gezüchtet.
(2) Verabreichungsverfahren und Menge
Den SHR wurden einmal 200 mg/kg Chlorogensäure oral verabreicht.
(3) Testverfahren
SHRs ließ man über Nacht nüchtern bleiben und teilte sie in Gruppen auf, wobei jede aus 5 Ratten bestand. Die Blutwerte von Chlorogensäure, Caffeesäure und Ferulasäure wurden vor der Verabreichung und mehrere Male während 30 min bis 24 h jeweils nach der Verabreichung gemessen.
Die Blutwerte von Chlorogensäure, Caffeesäure und Ferulasäure, gemessen vor der Verabreichung und mehrere Male während 30 min bis 24 h jeweils nach der Verabreichung sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2 Aufeinanderfolgende Blutwerte von Chlorogensäure, Caffeesäure und Ferulasäure nach der Verabreichung von Chlorogensäure
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, wurde nicht Chlorogensäure, sondern Caffeesäure und Ferulasäure im Blut beobachtet, was anzeigt, dass Chlorogensäure sofort nach der oralen Verabreichung zu Caffeesäure und Ferulasäure metabolisiert wurde.
Beispiel 4 (Referenzbeispiel): Messung des Blutwerts von Ferulasäure
(1) Testpersonen, Verabreichungsverfahren und Verabreichungsmenge
Ein Getränkegemisch, das einen Extrakt aus rohen Kaffeebohnen (Chlorogensäuregruppe: 280 mg/d als Menge an Chlorogensäure) wurde 5 gesunden Personen für 6 aufeinander folgende Wochen gegeben. Von den Patienten, die kein Frühstück einnahmen, wurde das Blut 24 h nach dem letzten Trinken gesammelt. Das Blut wurde auch unter vergleichbaren Bedingungen von der Gruppe (Placebogruppe: 0 mg/kg an Chlorogensäure verabreicht, wobei die Gruppe aus 3 Personen bestand) gesammelt, die keine aufeinander folgende Anwendung des vorstehend beschriebenen Getränkegemischs, das einen Extrakt aus rohen Kaffeebohnen enthielt, war.
(3) Testverfahren
Die Blutwerte von Chlorogensäure, Caffeesäure und Ferulasäure wurde unter Verwendung von Flüssigkeitschromatografie gemessen.
Tabelle 3 Blutwerte von Caffeesäure und Ferulasäure 24 h nach Verabreichung von Chlorogensäure (280 mg/kg menschliches Körpergewicht)
Die Ergebnisse sind wie in Tabelle 3 aufgeführt. Im Blut wurde nicht Chlorogensäure, sondern Caffeesäure und Ferulasäure beobachtet, was nahe legt, dass auch bei oraler Verabreichung an Menschen Chlorogensäure zu Caffeesäure und Ferulasäure metabolisiert wird. Die zeitabhängige Änderung zeigte das Auftreten von in vivo-Umwandlung von Caffeesäure zu Ferulasäure.
Aus den Beispielen 1 bis 4 ist ersichtlich, dass das Vorhandensein der blutdrucksenkenden Wirkung von Chlorogensäure, Chinasäure oder Caffeesäure auf ihrem Metabolismus zu Ferulasäure beruht, aber Chlorogensäure, Chinasäure oder Caffeesäure weisen eine merklich lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung auf, so dass sie als Mittel gegen Bluthochdruck verwendbar sind. Beispiel 5 (Referenzbeispiel): Weiche Kapseln

Gelatine 70,0 (Gewichts-%)

Glycerin 22,9

Methylparaoxybenzoat 0,15

Methylparaoxybenzoat 0,15

Propylparaoxybenzoat 0,51

Wasser 6,44
Weiche Kapseln (vom ovalen Typ, Gewicht: 150 mg), zusammengesetzt aus der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung, wurden mit 400 mg Sojabohnenöl, 50 mg Dicaffeoylweinsäure und 50 mg Eicosanolcaffeat auf eine per se auf dem Fachgebiet bekannte Weise gefüllt. Diese Kapseln zeigten eine gute blutdrucksenkende Funktion, wenn sie oral verabreicht wurden.
Beispiel 6 (Referenzbeispiel)

Die Verwendung als Getränk wird als nächstes beschrieben.

Magermilch	3,5 (Gewichts-%)
Durch Enzym hydrolisiertes Milchcasein	3,5
Fructose	9,0
Eicosylferulatester	0,1
3-Feruloyl-4-caffeoylarabinose	10,0
Zitronensäure	0,1
Ascorbinsäure	0,1
Aroma	0,1
Wasser	73,6

Es wurde gefunden, dass das Getränk, hergestellt aus der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung, eine hohe Lagerstabilität aufwies und einen guten Geschmack hatte.
Beispiel 7 (Referenzbeispiel)
Ein Anwendungsbeispiel für Weizenmehlprodukte wird als nächstes beschrieben.

Rapsöl 15 (g)

Maisstärke 15

Weizenmehl 42,6

Butter 5

Fructose 14

Caffeoylglycin 2

Ferulyl-citronensäure 0,4

Tafelsalz 0,5

Natriumbicarbonat 0,5

Wasser 5
Es wurden Plätzchen aus der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung gebacken.

Claims

Verwendung von Phenethylcaffeat oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Bluthochdruck.