JP3070611B2 - △▲上５▼―不飽和化酵素阻害剤 - Google Patents
△▲上５▼―不飽和化酵素阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はジホモ−γ−リノレン酸（DGLA）をアラキド
ン酸（ARA）に変換するΔ５−不飽和化酵素を特異的に
阻害する阻害剤を提供するものである。本阻害剤は、生
体内において、ARA量に対するDGLA量を飛躍的に上昇さ
せるものである。
ン酸（ARA）に変換するΔ５−不飽和化酵素を特異的に
阻害する阻害剤を提供するものである。本阻害剤は、生
体内において、ARA量に対するDGLA量を飛躍的に上昇さ
せるものである。
必須脂肪酸が生体に与える作用に関しては様々な研究
が行なわれているが、必須脂肪酸には相互作用の強い２
つの代謝系列が存在するだけでなく、同系列の中におい
ても競合的に作用する代謝物が種々存在するため、ある
作用を強めるためには、その代謝物を投与するだけでな
く、相反する作用を抑えることも必要となる。DGLAとそ
の代謝物であるARAの場合も例外ではなく、両者から生
ずるエイコサノイドの作用は互いに拮抗することが多い
ため、DGLAの投与効果を期待するには、ARAへの変換を
抑制しなければならない。現在、DGLA由来のプロスタグ
ランジン１群は、抗血栓作用等を有することは明らかに
なっているが、前記の変換を抑制しない限り、前駆体の
投与による効果は期待できないとされている。
が行なわれているが、必須脂肪酸には相互作用の強い２
つの代謝系列が存在するだけでなく、同系列の中におい
ても競合的に作用する代謝物が種々存在するため、ある
作用を強めるためには、その代謝物を投与するだけでな
く、相反する作用を抑えることも必要となる。DGLAとそ
の代謝物であるARAの場合も例外ではなく、両者から生
ずるエイコサノイドの作用は互いに拮抗することが多い
ため、DGLAの投与効果を期待するには、ARAへの変換を
抑制しなければならない。現在、DGLA由来のプロスタグ
ランジン１群は、抗血栓作用等を有することは明らかに
なっているが、前記の変換を抑制しない限り、前駆体の
投与による効果は期待できないとされている。
リグナン類化合物の内、セサミノール、エピセサミノ
ール、２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、2,6−ビス−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン、又は２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オ
クタンはセサモール、γ−トコフェロールと同等あるい
はそれ以上の抗酸化能をもつことが知られるようにな
り、現在、抗酸化剤として開発されてきている。そし
て、さらには、老化や発ガンをはじめさまざまな疾患の
原因とされている生体内脂質過酸化抑制作用の可能性な
ども含めて検討されてきている。しかし、上記リグナン
類化合物の内、セサミン、エピセサミンおよびセサモリ
ンの抗酸化能は認められていない。
ール、２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、2,6−ビス−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン、又は２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オ
クタンはセサモール、γ−トコフェロールと同等あるい
はそれ以上の抗酸化能をもつことが知られるようにな
り、現在、抗酸化剤として開発されてきている。そし
て、さらには、老化や発ガンをはじめさまざまな疾患の
原因とされている生体内脂質過酸化抑制作用の可能性な
ども含めて検討されてきている。しかし、上記リグナン
類化合物の内、セサミン、エピセサミンおよびセサモリ
ンの抗酸化能は認められていない。
そして、上記リグナン類化合物がジホモ−γ−リノレ
ン酸をアラキドン酸に変換するΔ５−不飽和化酵素を特
異的に阻害する阻害剤となりうることについては全く知
られていない。
ン酸をアラキドン酸に変換するΔ５−不飽和化酵素を特
異的に阻害する阻害剤となりうることについては全く知
られていない。
また、生薬成分であるクルクミン又は、農薬相乗剤で
あるピペロニルブトキサイドにおいても該作用を有する
ことは全く知られていない。
あるピペロニルブトキサイドにおいても該作用を有する
ことは全く知られていない。
従って本発明は、Δ５−不飽和化酵素を特異的に阻害
する物質を提供しようとするものである。
する物質を提供しようとするものである。
上記の課題を解決するため、本発明はリグナン類化合
物、クルクミン又はピペロニルブトキサイドを有効成分
とするΔ５−不飽和化酵素阻害剤を提供する。
物、クルクミン又はピペロニルブトキサイドを有効成分
とするΔ５−不飽和化酵素阻害剤を提供する。
Δ５−不飽和化酵素を阻害することにより、生体内の
ジホモ−γ−リノレン酸含量を高め、さらに、ジホモ−
γ−リノレン酸カスケードの増加に伴い、プロスタグラ
ンジン１群を上昇させることができる。すなわち、DGLA
含量の増加に伴い、そのエノコサノイドであるプロスタ
グランジンG1（PGG1）、プロスタグランジンH1（PG
H1）、プロスタグランジンD1（PGD1）、プロスタグラン
ジンE1（PGE1）、プロスタグランジンF1α（PGF1α）、
トロンボキサンA1（TXA1）、トロンボキサンB1（TX
B1）、12−（Ｓ）−ヒドロキシ−8,10−ペンタデカジエ
ン酸（HHD）、11−ヒドロペルオキシ−8,12,14−エイコ
サトリエン酸（11−HPETRE）、12−ヒドロペルオキシ−
8,10,14−エイコサトリエン酸（12−HPETRE）、15−ヒ
ドロペルオキシ−8,11,13−エイコサトリエン酸（15−H
PETRE）、11−ヒドロキシ−8,12,14−エイコサトリエン
酸（11−HETRE）、12−ヒドロキシ−8,10,14−エイコサ
トリエン酸（12−HETRE）、15−ヒドロキシ−8,11,13−
エイコサトリエン酸（15−HETRE）、８−ヒドロペルオ
キシ−9,11,14−エイコサトリエン酸（８−HPETRE）、
８−ヒドロキシ−9,11,14−エイコサトリエン酸（８−H
ETRE）、8,9−ロイコトリエンA3（8,9−LTA3）、8,15−
ロイコトリエンB3（8,15−LTB3）、8,9−ロイコトリエ
ンC3（8,9−LTC3）、8,9−ロイコトリエンD3（8,9−LTD
3）、8,9−ロイコトリエンE3（8,9−LTE3）、8,9−ロイ
コトリエンF3（8,9−LTF3）等が上昇する。例えば、PGE
1は血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支拡張作
用、抗炎症作用が知られており、現在PGE製剤がその薬
理作用を利用して、肺動脈血栓、塞栓症、肺高血圧症、
気管支喘息、うっ血性心不全、新生児青色症、皮膚疾患
への臨床応用が進められている。さらに、PGE1はきわめ
て強い生理活性を有していながら、天然型プロスタグラ
ンジン（PG）を人に経口投与した場合、活性な型ではそ
の一部しか吸収されないという点も、克服するものであ
る。これは胃腸管における不活性化が原因で、これまで
は不活性化されないPG誘導体の合成あるいは注射剤とし
ての投与が必要とされていたが、本発明のΔ５−不飽和
化酵素阻害剤を利用すれば、生体内の脂肪酸代謝系を調
整し、ジホモ−γ−リノレン酸及びそのエイコサノイド
を上昇させることで種々の薬理効果が、例えば抗炎症剤
作用、抗血栓作用、血圧降下作用等が期待できる。又、
機能性食品の機能性因子としての利用も考えられ、この
場合、Δ５−不飽和化酵素阻害活性を有するリグナン類
化合物は本来、食用油中に含まれている化合物なので、
安全性の面からも機能性食品の機能性因子としても有効
である。
ジホモ−γ−リノレン酸含量を高め、さらに、ジホモ−
γ−リノレン酸カスケードの増加に伴い、プロスタグラ
ンジン１群を上昇させることができる。すなわち、DGLA
含量の増加に伴い、そのエノコサノイドであるプロスタ
グランジンG1（PGG1）、プロスタグランジンH1（PG
H1）、プロスタグランジンD1（PGD1）、プロスタグラン
ジンE1（PGE1）、プロスタグランジンF1α（PGF1α）、
トロンボキサンA1（TXA1）、トロンボキサンB1（TX
B1）、12−（Ｓ）−ヒドロキシ−8,10−ペンタデカジエ
ン酸（HHD）、11−ヒドロペルオキシ−8,12,14−エイコ
サトリエン酸（11−HPETRE）、12−ヒドロペルオキシ−
8,10,14−エイコサトリエン酸（12−HPETRE）、15−ヒ
ドロペルオキシ−8,11,13−エイコサトリエン酸（15−H
PETRE）、11−ヒドロキシ−8,12,14−エイコサトリエン
酸（11−HETRE）、12−ヒドロキシ−8,10,14−エイコサ
トリエン酸（12−HETRE）、15−ヒドロキシ−8,11,13−
エイコサトリエン酸（15−HETRE）、８−ヒドロペルオ
キシ−9,11,14−エイコサトリエン酸（８−HPETRE）、
８−ヒドロキシ−9,11,14−エイコサトリエン酸（８−H
ETRE）、8,9−ロイコトリエンA3（8,9−LTA3）、8,15−
ロイコトリエンB3（8,15−LTB3）、8,9−ロイコトリエ
ンC3（8,9−LTC3）、8,9−ロイコトリエンD3（8,9−LTD
3）、8,9−ロイコトリエンE3（8,9−LTE3）、8,9−ロイ
コトリエンF3（8,9−LTF3）等が上昇する。例えば、PGE
1は血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支拡張作
用、抗炎症作用が知られており、現在PGE製剤がその薬
理作用を利用して、肺動脈血栓、塞栓症、肺高血圧症、
気管支喘息、うっ血性心不全、新生児青色症、皮膚疾患
への臨床応用が進められている。さらに、PGE1はきわめ
て強い生理活性を有していながら、天然型プロスタグラ
ンジン（PG）を人に経口投与した場合、活性な型ではそ
の一部しか吸収されないという点も、克服するものであ
る。これは胃腸管における不活性化が原因で、これまで
は不活性化されないPG誘導体の合成あるいは注射剤とし
ての投与が必要とされていたが、本発明のΔ５−不飽和
化酵素阻害剤を利用すれば、生体内の脂肪酸代謝系を調
整し、ジホモ−γ−リノレン酸及びそのエイコサノイド
を上昇させることで種々の薬理効果が、例えば抗炎症剤
作用、抗血栓作用、血圧降下作用等が期待できる。又、
機能性食品の機能性因子としての利用も考えられ、この
場合、Δ５−不飽和化酵素阻害活性を有するリグナン類
化合物は本来、食用油中に含まれている化合物なので、
安全性の面からも機能性食品の機能性因子としても有効
である。
本発明者等は、上記の目的を達成するため種々研究し
た結果、アラキドン酸生産菌が有する高度不飽和脂肪酸
合成酵素系において、Δ５−不飽和化酵素を阻害したリ
グナン類化合物（特願昭63−53642）が、ラット肝ミク
ロソームが有する酵素系においてもΔ５−不飽和化酵素
を特異的に阻害することを発見した。この阻害活性は、
セサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサミノ
ール、セサモリン、２−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、2,6
−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、又は２−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メト
キシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン等のリグナン類化合物及び生
薬成分であるクルクミン、農薬相乗剤であるピペロニル
ブトキサイドで認められた。従ってこの発明の酵素阻害
剤の有効成分として前記の化合物が使用される。
た結果、アラキドン酸生産菌が有する高度不飽和脂肪酸
合成酵素系において、Δ５−不飽和化酵素を阻害したリ
グナン類化合物（特願昭63−53642）が、ラット肝ミク
ロソームが有する酵素系においてもΔ５−不飽和化酵素
を特異的に阻害することを発見した。この阻害活性は、
セサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサミノ
ール、セサモリン、２−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、2,6
−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、又は２−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メト
キシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン等のリグナン類化合物及び生
薬成分であるクルクミン、農薬相乗剤であるピペロニル
ブトキサイドで認められた。従ってこの発明の酵素阻害
剤の有効成分として前記の化合物が使用される。
Δ５−不飽和化酵素阻害剤であるリグナン類化合物を
得る方法として次の手順で行うことができる。まず、リ
グナン類化合物の混合物である胡麻油の抽出物は、胡麻
油とは実質的に非混和性であり且つ有効成分を抽出・溶
解することができる種々の有機溶剤を用いて抽出するこ
とで得られる。このような有機溶剤として、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メタノー
ル、エタノール等を挙げることができる。有効成分を含
有する抽出物を得るには、例えば胡麻油と上記の溶剤の
いずれかとを均一に混合した後に、低温において静置
し、遠心分離等の常法に従って相分離を行い、溶剤画分
から溶剤を蒸発除去することにより得られる。さらに具
体的には、胡麻油を7.5倍容量のアセトンに溶かし、−8
0℃で一晩放置する。その結果油成分が沈殿となり、濾
過により得た濾液から有機溶剤を留去して、Δ５−不飽
和化酵素阻害剤であるリグナン類化合物の混合物を主に
含む抽出物が得られる。この抽出物より、各々のリグナ
ン類化合物を得るためには、抽出物をカラムクロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留
等の常法に従って処理することにより目的とする化合物
を単離すればよい。さらに具体的には、逆相カラム（5C
18）、溶離液にメタノール／水（60:40）を使って、上
記抽出物を高速液体クロマトグラフィーで分散し、溶媒
を留去した後、得られた結晶をエタノールで再結晶化す
ることでセサミン、エピセサミン、セサミノール、エピ
セサミノールの各リグナン類化合物が得られる。上記の
例で用いた胡麻油は精製品だが、胡麻油の製造過程で脱
色工程前の粗製品でもよくさらに胡麻種子からの抽出物
であってもよい。この場合、胡麻種子を必要により破砕
した後、任意の溶剤、例えば胡麻油からの抽出について
前記した溶剤を用いて常法により抽出することができ
る。抽出残渣を分離した後、抽出液から蒸発等により溶
剤を除去することにより抽出物が得られる。このように
調製された胡麻種子抽出物あるいは粗製品の胡麻油から
はセサミン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミ
ノール以外に、セサモリン、２−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタ
ン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、又
は２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオ
キサビシクロ〔3,3,0〕オクタンの各リグナン類化合物
が同様の手法で得られる。なお、リグナン類化合物の精
製法は、これに限られるものではない。又、Δ５−不飽
和化酵素の特異的な阻害活性を有している限り、本発明
の阻害剤は吸収を高めるために例えば配糖体等の誘導体
の形で使用することもできる。
得る方法として次の手順で行うことができる。まず、リ
グナン類化合物の混合物である胡麻油の抽出物は、胡麻
油とは実質的に非混和性であり且つ有効成分を抽出・溶
解することができる種々の有機溶剤を用いて抽出するこ
とで得られる。このような有機溶剤として、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メタノー
ル、エタノール等を挙げることができる。有効成分を含
有する抽出物を得るには、例えば胡麻油と上記の溶剤の
いずれかとを均一に混合した後に、低温において静置
し、遠心分離等の常法に従って相分離を行い、溶剤画分
から溶剤を蒸発除去することにより得られる。さらに具
体的には、胡麻油を7.5倍容量のアセトンに溶かし、−8
0℃で一晩放置する。その結果油成分が沈殿となり、濾
過により得た濾液から有機溶剤を留去して、Δ５−不飽
和化酵素阻害剤であるリグナン類化合物の混合物を主に
含む抽出物が得られる。この抽出物より、各々のリグナ
ン類化合物を得るためには、抽出物をカラムクロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留
等の常法に従って処理することにより目的とする化合物
を単離すればよい。さらに具体的には、逆相カラム（5C
18）、溶離液にメタノール／水（60:40）を使って、上
記抽出物を高速液体クロマトグラフィーで分散し、溶媒
を留去した後、得られた結晶をエタノールで再結晶化す
ることでセサミン、エピセサミン、セサミノール、エピ
セサミノールの各リグナン類化合物が得られる。上記の
例で用いた胡麻油は精製品だが、胡麻油の製造過程で脱
色工程前の粗製品でもよくさらに胡麻種子からの抽出物
であってもよい。この場合、胡麻種子を必要により破砕
した後、任意の溶剤、例えば胡麻油からの抽出について
前記した溶剤を用いて常法により抽出することができ
る。抽出残渣を分離した後、抽出液から蒸発等により溶
剤を除去することにより抽出物が得られる。このように
調製された胡麻種子抽出物あるいは粗製品の胡麻油から
はセサミン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミ
ノール以外に、セサモリン、２−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタ
ン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、又
は２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオ
キサビシクロ〔3,3,0〕オクタンの各リグナン類化合物
が同様の手法で得られる。なお、リグナン類化合物の精
製法は、これに限られるものではない。又、Δ５−不飽
和化酵素の特異的な阻害活性を有している限り、本発明
の阻害剤は吸収を高めるために例えば配糖体等の誘導体
の形で使用することもできる。
Δ５−不飽和化酵素阻害剤は、生体内のジホモ−γ−
リノレン酸含量を上げるために、さらに、ジホモ−γ−
リノレン酸カスケードの増加に伴うプロスタグランジン
１群の上昇に利用することができる。このことにより、
抗炎症、抗血栓、血圧降下等の効果が期待される。
リノレン酸含量を上げるために、さらに、ジホモ−γ−
リノレン酸カスケードの増加に伴うプロスタグランジン
１群の上昇に利用することができる。このことにより、
抗炎症、抗血栓、血圧降下等の効果が期待される。
本発明において、酵素阻害剤の活性成分として使用さ
れるリグナン類化合物、ピペロニルブトキサイドまたは
クルクミンは、単独で、または適宜組み合わせて用いる
ことができる。これらの化合物はエタノールに溶解し、
水で希釈した後これを直接使用することができるが、必
要に応じて乳液状製剤または、カプセル剤等を調製する
ことができる。さらに、シクロデキストリン包接化合物
とした後、この粉末を利用して散剤、顆粒剤、錠剤等を
調製することができる。さらに、Δ５−不飽和化酵素阻
害剤は、他の物質と併用することにより、機能性因子と
しての効果を高めることができる。この場合、例えば、
糖類、脂質類、タンパク質類等をあげることができる
が、Δ５−不飽和化酵素阻害剤の機能性因子としての効
果をより高めるために脂質との併用が考えられる。脂質
として、酢酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、
パルミチル酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、エイ
コセン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸
等炭素数２−20の脂肪酸をそのままの形か、あるいはナ
トリウム、カリウム、アンモニウム等の塩又はメチルエ
ステル、エチルエステル等のエステルが挙げられる。
又、これらの脂肪酸を含有する油脂類も挙げられる。さ
らに、常用の油脂、例えば、椿油、ヒマシ油、クロロフ
ィル油、トウモロコシ油、綿実油、クロトン油、亜麻仁
油、オリブ油、落花生油、菜種油、胡麻油、大豆油、桐
油、鯨油、ヤシ油等を挙げることができる。
れるリグナン類化合物、ピペロニルブトキサイドまたは
クルクミンは、単独で、または適宜組み合わせて用いる
ことができる。これらの化合物はエタノールに溶解し、
水で希釈した後これを直接使用することができるが、必
要に応じて乳液状製剤または、カプセル剤等を調製する
ことができる。さらに、シクロデキストリン包接化合物
とした後、この粉末を利用して散剤、顆粒剤、錠剤等を
調製することができる。さらに、Δ５−不飽和化酵素阻
害剤は、他の物質と併用することにより、機能性因子と
しての効果を高めることができる。この場合、例えば、
糖類、脂質類、タンパク質類等をあげることができる
が、Δ５−不飽和化酵素阻害剤の機能性因子としての効
果をより高めるために脂質との併用が考えられる。脂質
として、酢酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、
パルミチル酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、エイ
コセン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸
等炭素数２−20の脂肪酸をそのままの形か、あるいはナ
トリウム、カリウム、アンモニウム等の塩又はメチルエ
ステル、エチルエステル等のエステルが挙げられる。
又、これらの脂肪酸を含有する油脂類も挙げられる。さ
らに、常用の油脂、例えば、椿油、ヒマシ油、クロロフ
ィル油、トウモロコシ油、綿実油、クロトン油、亜麻仁
油、オリブ油、落花生油、菜種油、胡麻油、大豆油、桐
油、鯨油、ヤシ油等を挙げることができる。
次に、実施例により、この発明をさらに具体的に説明
する。
する。
実施例１ 0.15M KCl、5mM MgCl2 6H2O、1mM EDTA、0.25Mサッカ
ロース、1.5mMグルタチオンを含む50mMリン酸緩衝溶液
（pH7.4）をホモジナイゼイション溶液とした。８週令
の雄ウイスター系ラットから肝臓を生理食塩水で還流し
た後摘出し、肝臓の４倍量のホモジナイゼイション溶液
を加えホモジナイズした。得られたホモジネートを10,0
00gで20分間遠心し、上清をさらに100,000gで１時間遠
心し得られたペレットにホモジナイゼイション溶液を加
え、懸濁させてミクロソーム溶液を得た。ミクロソーム
溶液のタンパク質は12.24mg/mlであった。又、以上の操
作は４℃以下で行った。
ロース、1.5mMグルタチオンを含む50mMリン酸緩衝溶液
（pH7.4）をホモジナイゼイション溶液とした。８週令
の雄ウイスター系ラットから肝臓を生理食塩水で還流し
た後摘出し、肝臓の４倍量のホモジナイゼイション溶液
を加えホモジナイズした。得られたホモジネートを10,0
00gで20分間遠心し、上清をさらに100,000gで１時間遠
心し得られたペレットにホモジナイゼイション溶液を加
え、懸濁させてミクロソーム溶液を得た。ミクロソーム
溶液のタンパク質は12.24mg/mlであった。又、以上の操
作は４℃以下で行った。
Δ５−不飽和化反応の測定の場合、0.25Mサッカロー
ス、0.15M KCl、5mMグルタチオン、45mM NaF,0.5mMニコ
チンアミド、5mM MgCl2・6H2O、7.5mM ATP、0.4mM CoA
・Na2、1.5mM NADH、100μＭ（1ml当り〔２−14C〕ジホ
モ−γ−リノレン酸0.1μCi（1.7nmol）を含む〕ジホモ
−γ−リノレン酸を含む0.1Mリン酸緩衝溶液（pH7.4）1
mlに先に示したラット肝ミクロソーム溶液100μを加
え37℃で１時間反応を行った。１時間後、エタノール5m
lを加え反応停止させ、4NKOH 1ml加え60℃で30分間ケン
化反応を行った。反応後、水3ml、ジホモ−γ−リノレ
ン酸100μｇ、6N HCl 1ml加えた後、反応溶液中の脂肪
酸をヘキサン5mlで２回抽出し、遠心エバポレーターで
溶媒を留去した後、エーテル／メタノール（9:1）1ml加
え、ジアゾメタンでメチルエステル化した。30分間室温
で放置した後、遠心エバポレーターで溶媒を留去し、基
質と反応生成物の脂肪酸メチルエステルを得た。そのエ
ステルは展開溶媒に石油エーテル／エーテル（1:1）を
用い、10％ AgNO3シリカゲルプレートで分けた。基質で
あるジホモ−γ−リノレン酸と生成物であるアラキドン
酸のスポットをかきとり、トルエン系シンチレーション
溶液5ml加え、放射能をシンチレーションカウンターで
測定した。生成したアラキドン酸の放射能は反応０分で
得た同じスポットの放射能をブランク値として差し引い
て求めた。セサミン、エピセサミン及びセサモリンの阻
害活性は、反応溶液に0.001から0.5mg/mlまでの種々な
濃度のセサミン、エピセサミン又はセサモリンを加えた
時、得られるアラキドン酸の放射能を測定し、％阻害と
して阻害活性を表わした。
ス、0.15M KCl、5mMグルタチオン、45mM NaF,0.5mMニコ
チンアミド、5mM MgCl2・6H2O、7.5mM ATP、0.4mM CoA
・Na2、1.5mM NADH、100μＭ（1ml当り〔２−14C〕ジホ
モ−γ−リノレン酸0.1μCi（1.7nmol）を含む〕ジホモ
−γ−リノレン酸を含む0.1Mリン酸緩衝溶液（pH7.4）1
mlに先に示したラット肝ミクロソーム溶液100μを加
え37℃で１時間反応を行った。１時間後、エタノール5m
lを加え反応停止させ、4NKOH 1ml加え60℃で30分間ケン
化反応を行った。反応後、水3ml、ジホモ−γ−リノレ
ン酸100μｇ、6N HCl 1ml加えた後、反応溶液中の脂肪
酸をヘキサン5mlで２回抽出し、遠心エバポレーターで
溶媒を留去した後、エーテル／メタノール（9:1）1ml加
え、ジアゾメタンでメチルエステル化した。30分間室温
で放置した後、遠心エバポレーターで溶媒を留去し、基
質と反応生成物の脂肪酸メチルエステルを得た。そのエ
ステルは展開溶媒に石油エーテル／エーテル（1:1）を
用い、10％ AgNO3シリカゲルプレートで分けた。基質で
あるジホモ−γ−リノレン酸と生成物であるアラキドン
酸のスポットをかきとり、トルエン系シンチレーション
溶液5ml加え、放射能をシンチレーションカウンターで
測定した。生成したアラキドン酸の放射能は反応０分で
得た同じスポットの放射能をブランク値として差し引い
て求めた。セサミン、エピセサミン及びセサモリンの阻
害活性は、反応溶液に0.001から0.5mg/mlまでの種々な
濃度のセサミン、エピセサミン又はセサモリンを加えた
時、得られるアラキドン酸の放射能を測定し、％阻害と
して阻害活性を表わした。
Δ６−不飽和化反応及びΔ９−不飽和化反応の測定は
基質それぞれ100nmol（〔１−14C〕リノール酸0.1μCi
（1.70nmol）を含む）リノール酸及び100nmol（〔１−
14C〕ステアリン酸0.1μCi（1.79nmol）を含む）ステア
リン酸を用いることと、薄膜クロマトグラフィーで基質
と生成物を分ける時の展開溶媒に、それぞれ石油エーテ
ル／エーテル（7:3）及び、石油エーテル／エーテル（9
5:5）を用いる以外はΔ５−不飽和化反応の測定と同じ
である。また、Δ５−不飽和化反応と同様に、セサミ
ン、エピセサミン又はセサモリンの阻害活性をΔ６−不
飽和化反応及びΔ９−不飽和化反応で求めた。
基質それぞれ100nmol（〔１−14C〕リノール酸0.1μCi
（1.70nmol）を含む）リノール酸及び100nmol（〔１−
14C〕ステアリン酸0.1μCi（1.79nmol）を含む）ステア
リン酸を用いることと、薄膜クロマトグラフィーで基質
と生成物を分ける時の展開溶媒に、それぞれ石油エーテ
ル／エーテル（7:3）及び、石油エーテル／エーテル（9
5:5）を用いる以外はΔ５−不飽和化反応の測定と同じ
である。また、Δ５−不飽和化反応と同様に、セサミ
ン、エピセサミン又はセサモリンの阻害活性をΔ６−不
飽和化反応及びΔ９−不飽和化反応で求めた。
Δ5,Δ6,Δ９−不飽和化酵素のセサミンによる阻害曲
線を第１に、又Δ5,Δ６−不飽和化酵素のエピセサミン
又はセサモリンによる阻害曲線を第２図、第３図に示
す。第１図、第２図及び第３図よりセサミン、エピセサ
ミン及びセサモリンは共にジホモ−γ−リノレン酸から
アラキドン酸へのΔ５−不飽和化反応を特異的に阻害し
た。
線を第１に、又Δ5,Δ６−不飽和化酵素のエピセサミン
又はセサモリンによる阻害曲線を第２図、第３図に示
す。第１図、第２図及び第３図よりセサミン、エピセサ
ミン及びセサモリンは共にジホモ−γ−リノレン酸から
アラキドン酸へのΔ５−不飽和化反応を特異的に阻害し
た。
この結果から、セサミン、エピセサミン、セサモリン
等のリグナン類化合物が動物のその生体内にもつジホモ
−γ−リノレン酸をアラキドン酸に変換するΔ５−不飽
和化酵素を特異的に阻害することが明らかとなった。
又、セサミン、エピセサミン、セサモリン以外に、胡麻
油の有機溶剤抽出物、あるいは該抽出物中の有効成分で
あるセサミノール（２−（3,4−メチレンジオキシ−６
−ヒドロキシフェニル）−６−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−シス−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オク
タン）、エピセサミノール、又胡麻種子のアセトン抽出
物から得た２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7
−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、2,6−ビス−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、２−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕
オクタンが動物が生体内にもつΔ５−不飽和化酵素を特
異的に阻害するのは明らかである。（特願昭63−5364
2）。
等のリグナン類化合物が動物のその生体内にもつジホモ
−γ−リノレン酸をアラキドン酸に変換するΔ５−不飽
和化酵素を特異的に阻害することが明らかとなった。
又、セサミン、エピセサミン、セサモリン以外に、胡麻
油の有機溶剤抽出物、あるいは該抽出物中の有効成分で
あるセサミノール（２−（3,4−メチレンジオキシ−６
−ヒドロキシフェニル）−６−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−シス−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オク
タン）、エピセサミノール、又胡麻種子のアセトン抽出
物から得た２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7
−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、2,6−ビス−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ〔3,3,0〕オクタン、２−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3,3,0〕
オクタンが動物が生体内にもつΔ５−不飽和化酵素を特
異的に阻害するのは明らかである。（特願昭63−5364
2）。
実施例２ 実施例１と同様にして、セサミン、クルクミン（和光
純薬工業社製）又はピペロニルブトキサイド（アルドリ
ッチ社製）0.03mg/mlを反応溶液に加え、Δ5,Δ６−不
飽和化酵素に対する阻害活性を測定した。この結果を第
１表に示す。
純薬工業社製）又はピペロニルブトキサイド（アルドリ
ッチ社製）0.03mg/mlを反応溶液に加え、Δ5,Δ６−不
飽和化酵素に対する阻害活性を測定した。この結果を第
１表に示す。
実施例３ 胡麻油20gに対してアセトン150mlを加え溶かし、−80
℃で一晩放置する。その結果油成分が沈殿となり、濾過
により得た濾液からロータリーエバポレーターで有機溶
媒を留去して、Δ５−不飽和化酵素阻害剤であるセサミ
ン等のリグナン類化合物を含む胡麻油の抽出物が得られ
る。
℃で一晩放置する。その結果油成分が沈殿となり、濾過
により得た濾液からロータリーエバポレーターで有機溶
媒を留去して、Δ５−不飽和化酵素阻害剤であるセサミ
ン等のリグナン類化合物を含む胡麻油の抽出物が得られ
る。
４週令（102g）の雄SD系ラットを３週間飼育した。試
料は油脂源として、月見草油（EPO）又はサワラワー油
（SFO）を10％と含み、それぞれの油に胡麻油として0,1
0及び100gに相当する先の胡麻油の抽出物を添加した
（それぞれEPO−0,EPO−10,EPO−100及びSFO−0,SFO−1
0,SFO−100群とした）。３週間後、体重、肝重量、血漿
コレステロール、血漿トリグリセライド、血漿リン脂
質、肝ミクロソームのΔ５−不飽和化酵素活性、Δ６−
不飽和化酵素活性、大動脈によるPGI2産生量及び血漿中
のTXA2量を測定した。不飽和化活性は実施例１と同様に
測定し、他の項目は常法に従って測定した。この結果を
第２表及び第３表に示す。
料は油脂源として、月見草油（EPO）又はサワラワー油
（SFO）を10％と含み、それぞれの油に胡麻油として0,1
0及び100gに相当する先の胡麻油の抽出物を添加した
（それぞれEPO−0,EPO−10,EPO−100及びSFO−0,SFO−1
0,SFO−100群とした）。３週間後、体重、肝重量、血漿
コレステロール、血漿トリグリセライド、血漿リン脂
質、肝ミクロソームのΔ５−不飽和化酵素活性、Δ６−
不飽和化酵素活性、大動脈によるPGI2産生量及び血漿中
のTXA2量を測定した。不飽和化活性は実施例１と同様に
測定し、他の項目は常法に従って測定した。この結果を
第２表及び第３表に示す。
これらの結果から明らかな通り、胡麻油の抽出物を与
えても、３週間の飼育中、体重の増加量、肝重量は各群
に差はなく成長に影響していない。又、抽出物を与える
ことで、血漿中のコレステロールが低下する傾向が認め
られた。次に、肝ミクロソームのΔ５−不飽和化酵素活
性は抽出物を与えたラット群で低下が認められた。
えても、３週間の飼育中、体重の増加量、肝重量は各群
に差はなく成長に影響していない。又、抽出物を与える
ことで、血漿中のコレステロールが低下する傾向が認め
られた。次に、肝ミクロソームのΔ５−不飽和化酵素活
性は抽出物を与えたラット群で低下が認められた。
以上より、本発明であるΔ５−不飽和化酵素阻害剤を
利用して、動物のもつΔ５−不飽和化酵素を特異的に阻
害し、生体内のジホモ−γ−リノレン酸を上昇せしめ、
ジホモ−γ−リノレン酸とそのカスケードによって生ず
るプロスタグランジン１群の生成により、炎症、血栓、
高血圧の改善に用いることができる。又、同時に測定し
た大動脈によるPGI2産生、及び血漿中のTXA2量に大きな
変動はなく本発明の阻害剤は、アラキドン酸カスケード
には影響を及ぼしていないことも明らかとなった。
利用して、動物のもつΔ５−不飽和化酵素を特異的に阻
害し、生体内のジホモ−γ−リノレン酸を上昇せしめ、
ジホモ−γ−リノレン酸とそのカスケードによって生ず
るプロスタグランジン１群の生成により、炎症、血栓、
高血圧の改善に用いることができる。又、同時に測定し
た大動脈によるPGI2産生、及び血漿中のTXA2量に大きな
変動はなく本発明の阻害剤は、アラキドン酸カスケード
には影響を及ぼしていないことも明らかとなった。
第１図は、セサミンがΔ５−不飽和化酵素を特異的に阻
害することを示すグラフである。 第２図はエピセサミンがΔ５−不飽和化酵素を特異的に
阻害することを示すグラフである。 第３図はセサモリンがΔ５−不飽和化酵素を特異的に阻
害することを示すグラフである。
害することを示すグラフである。 第２図はエピセサミンがΔ５−不飽和化酵素を特異的に
阻害することを示すグラフである。 第３図はセサモリンがΔ５−不飽和化酵素を特異的に阻
害することを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ａ２３Ｌ 1/30 Ａ２３Ｌ 1/30 Ｚ Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１Ｃ (72)発明者 菅野 道廣 福岡県福岡市東区名島５―38―23 (56)参考文献 特開 昭55−152716（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−152324（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−38324（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−581（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−30416（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−183789（ＪＰ，Ａ) 米国特許4427694（ＵＳ，Ａ) Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎ ｓ，ｖｏｌ．12，ｎｏ．４，ｐ508− 515，1982 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．82，ｎｏ．４，ｐ 1012−1041，1985 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 35/78 A61P 7/02 A61P 9/12 A61P 29/00 A61P 43/00 111 C12N 9/99 A23L 1/30 A61K 31/36 C07D 493/04 101 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】リグナン類化合物またはピペロニルブトキ
サイドを有効成分とするΔ５−不飽和化酵素阻害剤。 - 【請求項２】前記リグナン類化合物が、セサミン、セサ
ミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリ
ン、２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ［3.3.0］オクタン、2,6−ビス−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサ
ビシクロ［3.3.0］オクタンおよび／または２−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ
［3.3.0］オクタンである請求項１に記載のΔ５−不飽
和化酵素阻害剤。 - 【請求項３】リグナン類化合物またはピペロニルブトキ
サイドを有効成分とする抗血栓剤。 - 【請求項４】前記リグナン類化合物が、セサミン、セサ
ミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリ
ン、２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ［3.3.0］オクタン、2,6−ビス−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサ
ビシクロ［3.3.0］オクタンおよび／または２−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ
［3.3.0］オクタンである請求項３に記載の抗血栓剤。 - 【請求項５】リグナン類化合物を有効成分とする、トリ
グリセライドまたはリン脂質低下医薬製剤。 - 【請求項６】前記リグナン類化合物が、セサミン、セサ
ミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリ
ン、２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ［3.3.0］オクタン、2,6−ビス−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサ
ビシクロ［3.3.0］オクタンおよび／または２−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ
［3.3.0］オクタンである請求項５に記載のトリグリセ
ライドまたはリン脂質低下医薬製剤。 - 【請求項７】リグナン類化合物を有効成分とする抗炎症
剤。 - 【請求項８】前記リグナン類化合物が、セサミン、セサ
ミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリ
ン、２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジ
オキサビシクロ［3.3.0］オクタン、2,6−ビス−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサ
ビシクロ［3.3.0］オクタンおよび／または２−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオキサビシクロ
［3.3.0］オクタンである請求項７に記載の抗炎症剤。 - 【請求項９】ピペロニルブトキサイドを有効成分とする
血圧降下剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020469A JP3070611B2 (ja) | 1989-03-07 | 1990-02-01 | △▲上５▼―不飽和化酵素阻害剤 |
| AT90302374T ATE122884T1 (de) | 1989-03-07 | 1990-03-06 | Arzneimittel zur behandlung von thromben, entzündungen und hohem blutdruck. |
| EP90302374A EP0387000B1 (en) | 1989-03-07 | 1990-03-06 | Medicament for the treatment of thrombus, inflammation and high blood pressure |
| DE69019565T DE69019565T2 (de) | 1989-03-07 | 1990-03-06 | Arzneimittel zur Behandlung von Thromben, Entzündungen und hohem Blutdruck. |
| ES90302374T ES2072387T3 (es) | 1989-03-07 | 1990-03-06 | Medicamento para el tratamiento de trombo, inflamacion y presion sanguinea alta. |
| US07/867,086 US5336496A (en) | 1989-03-07 | 1992-04-14 | Inhibitor for delta 5-desaturase |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5295089 | 1989-03-07 | ||
| JP1-52950 | 1989-03-07 | ||
| JP2020469A JP3070611B2 (ja) | 1989-03-07 | 1990-02-01 | △▲上５▼―不飽和化酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0327319A JPH0327319A (ja) | 1991-02-05 |
| JP3070611B2 true JP3070611B2 (ja) | 2000-07-31 |
Family
ID=26357435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020469A Expired - Lifetime JP3070611B2 (ja) | 1989-03-07 | 1990-02-01 | △▲上５▼―不飽和化酵素阻害剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336496A (ja) |
| EP (1) | EP0387000B1 (ja) |
| JP (1) | JP3070611B2 (ja) |
| AT (1) | ATE122884T1 (ja) |
| DE (1) | DE69019565T2 (ja) |
| ES (1) | ES2072387T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009038095A1 (ja) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Suntory Holdings Limited | セサミン類とビタミンｂ１類とを配合した組成物 |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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