DE60214397T2

DE60214397T2 - 2-(Aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diazacyclopenta(a)naphthalenyl-Derivate mit antipsychotischer Aktivität

Info

Publication number: DE60214397T2
Application number: DE60214397T
Authority: DE
Inventors: Richard Eric King of Prussia Mewshaw; Rulin Pennington ZHAO
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-19
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2022-07-20
Also published as: DK1421086T3; EP1421086A1; EP1421086B1; WO2003008419A1; JP2004537556A; CA2454543A1; ATE338046T1; BR0211207A; MXPA04000581A; US6541502B1; DE60214397D1; CN100369916C; CN1555377A; ES2271314T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf 2-(Aminomethyl)-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalenyl Derivate mit antipsychotischer Aktivität, auf Verfahren zu deren Zubereitung, auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und sie verwendende Behandlungsmethoden.
Die klinische Behandlung der Schizophrenie wurde lange durch die Dopaminhypothese der Schizophrenie definiert, die besagt, dass Schizophrenie ein Ergebnis der Hyperaktivität der dopaminergen Neurotransmission, insbesondere in limbischen Gehirnstrukturen wie dem Nucleus accumbens (dem mesolimbischen Dopaminsystem) ist. In der Tat werden die positiven Symptome der Schizophrenie (Halluzinationen, Wahnideen, Denkstörungen) mit Neuroleptika, die die Dopaminrezeptoren blockieren, erfolgreich behandelt. Einer solchen Behandlung geht jedoch die Erzeugung von Bewegungsstörungen oder Dyskinesien (extrapyramidalen Nebenwirkungen) auf Grund der Blockade der striatonigralen Dopaminrezeptoren einher. Darüber hinaus behandeln Neuroleptika nicht die negativen Symptome der Schizophrenie (sozialer Rückzug, Freudlosigkeit, Spracharmut), die mit einer relativen Hypoaktivität der Neurotransmission im mesokortikalen Dopaminsystem zusammen hängen und auf die Behandlung mit Dopaminagonisten reagieren.
Bisher sind Bemühungen, eine antipsychotische Aktivität mit Dopaminautorezeptoragonisten zu induzieren, erfolgreich (Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. [Fortgeschrittene biochemische Psychopharmakologie] 16, 645–648, 1977; Tamminga et al., Psychiatry [Psychiatrie] 398–402, 1986). Ein Verfahren zur Bestimmung der immanenten Aktivität am Dopamin-D₂-Rezeptor wurde kürzlich veröffentlicht [Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432–438, (1993)]. Den Berichten zufolge wird die immanente Aktivität auf der Grundlage des Verhältnisses des "low-affinity agonist" (LowAg)-Status des Rezeptors und dem "high-affinity agonist" (HighAg)-Status des Rezeptors, d.h. des Verhältnisses LowAg/HighAg vorhergesagt. Diese Verhältnisse korrelieren mit den Agonisten-, Teilagonisten- und Antagonistenaktivitäten einer bestimmten Verbindung, wobei die Aktivitäten die Fähigkeit einer Verbindung zur Auslösung einer antipsychotischen Wirkung kennzeichnen.
Dopaminautorezeptoragonisten erzeugen einen funktionalen Antagonismus der dopaminergen Neurotransmission durch die Reduzierung der neuronalen Erregung und Inhibierung der Dopaminsynthese und -freisetzung. Da Dopaminautorezeptoragonisten Teilagonisten an den postsynaptischen Dopaminrezeptoren sind, liefern sie einen restlichen Stimulationspegel, der ausreicht, um die Produktion von Dyskinesien zu verhindern. In der Tat sind Teilagonisten fähig, entweder als Agonisten oder als Antagonisten zu fungieren, je nach dem Grad der dopaminergen Stimulation in einer bestimmten Gewebe- oder Gehirnregion, und man geht davon aus, dass sie sowohl gegen positive als auch gegen negative Symptome der Schizophrenie wirksam sind. Neuartige Dopaminteilagonisten sind somit von größtem Interesse für die Behandlung der Schizophrenie und damit verbundener Störungen.
Die Dokumente EP-A-771801 und WO-A-98/35945 legen jeweils pyrrolidonfusionierte Aminomethylchromane und 4-Aminoalkoxy-Benzimidazolderivate als Dopaminautorezeptoragonisten und Teilagonisten am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor offen.
Zusammenfassung der Erfindung
Vorliegende Erfindung legt Verbindungen offen, die durch die Formel (I) dargestellt und als antipsychotische Wirkstoffe nützlich sind:
wobei
X H, CF₃, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl optional substituiert durch einen bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -S-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -CN, -NO₂ und Halogen oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, wobei der Phenylring optional substituiert ist durch einen bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Cyano, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 10 C-Atomen und Dialkylamino mit 1 bis 10 C-Atomen pro Alkylgruppe;
R₁ H, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -CH₂-Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, -CH₂-Bicycloalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen,

m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R₂ H oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen ist;
R₃ H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Hydroxy ist;
Z O, S oder -CH₂- ist;
oder R₁ und R₂, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden, eine Hälfte folgender Formel bilden:
n die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
R₇ und R₈ jedes unabhängig aus H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen und Hydroxy ausgewählt ist;
R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -S-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -CN, -NO₂ oder Halogen sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
R₁ kann zum Beispiel -(CH₂)_mZ-R sein.
Ein Beispiel von m ist 0.
Z kann zum Beispiel -CH₂- sein.
Beispiele von R sind eines der Folgenden:
R₄ und R₅ können zum Beispiel Wasserstoff sein.
X kann zum Beispiel CF₃ sein.
R₂ und R₃ können zum Beispiel H sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R -(CH₂)_mZ-R ist, wobei m 0, Z -CH₂- und R aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, X, Y und n wie oben definiert sind.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung nach der allgemeinen Formel (I) ist Benzyl-(2-Trifluormethyl-1,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Insbesondere schlägt diese Erfindung auch Verfahren zur Behandlung von Krankheiten der Dopaminfehlregulation im Gehirn wie Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Hyperprolactinämie, Depression vor. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Teilagonisten am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor sind, sind sie auch nützlich für die Behandlung von Alkohol- und Drogensucht bei Warmblütern, die ihrer bedürfen. So wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung einem Warmblüter, vorzugsweise Säugetier, am meisten bevorzugt einem Menschen verabreicht.
Bezüglich der oben definierten und hier einbezogenen Verbindungen bedeuten, wenn nichts Anderes festgelegt ist, die Begriffe Halogen oder Halo Chlor, Fluor, Brom und Iod.
Alkyl, wie es hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder gerade Kette mit 1 bis 10 C-Atomen und bevorzugter mit 1 bis 6 C-Atomen. Beispielhafte Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Cycloalkyl, wie es hier verwendet wird, bedeutet einen gesättigten Ring mit 3 bis 10 C-Atomen und bevorzugter mit 3 bis 6 C-Atomen. Beispielhafte Cycloalkylringe umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff Bicycloalkyl bedeutet fusionierte gesättigte bicyclische Ringe, die 7 bis 10 C-Atome besitzen. Beispielhafte Bicycloalkylringe umfassen Bicyclo[3.3.1]Nonan, Bicyclo[3.3.0]Octan, Bicycloheptan[2.2.1], Bicyclooctan[3.2.1], Bicyclononan[4.3.0] und Bicyclodecan[4.4.0].
Phenyl, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf einen 6-gliedrigen aromatischen Ring.
Die Reihe der C-Atome definiert die Anzahl von Kohlenstoffen in der Kohlenstoffhauptkette und schließt nicht C-Atome ein, die in Substituentengruppen auftreten.
Fachleute gehen davon aus, dass die Definition der Verbindungen der Formel (I), wenn R₁, R₂ und R₃ asymmetrische Kohlenstoffe enthalten, alle möglichen Stereoisomere, Mixturen und Regioisomere davon, die die nachstehend erörterte Aktivität besitzen, umfasst. Solche Regioisomere können durch Fachleuten bekannte Standardtrennungsverfahren rein gewonnen werden. Insbesondere umfasst die Definition sämtliche optischen Isomere und Diastereomere ebenso wie die racemischen und gelösten, enantiomerisch reinen R- und S-Stereoisomere sowie sonstige Mixturen der R- und S-Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die die nachstehend erörterte Aktivität besitzen. Optische Isomere können in reiner Form durch Standardtrennungstechniken oder die enantiomerspezifische Synthese gewonnen werden. Es versteht sich von selbst, dass diese Erfindung alle kristallinen Formen der Verbindungen der Formel (I) umfassen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen sind Derivate aus organischen und anorganischen Säuren wie der Milch-, Zitronen-, Essig-, Wein-, Fumar-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfonsäure und aus ähnlich bekannten annehmbaren Säuren.
Vorliegende Erfindung schlägt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Insbesondere schlägt vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger umfasst.
Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung schlägt auch ein Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel (I) vor, wobei das Verfahren einen der folgenden Schritte umfasst:

(a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II):
wobei R₃ und X wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, z. B. eine organische Sulfonyloxygruppe wie Tosyloxy, mit einer Verbindung der Formel (III): NHR₁R₂ (III),wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, oder
(b) Trennen eines Isomers einer Verbindung der Formel (I) von einer Mixtur von Isomeren von Verbindungen der Formel (I) oder
(c) Isolieren einer basischen Verbindung der Formel (I) als ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Konvertieren eines Salzes zu einer freien basischen Form der Formel (I).

Verbindungen der Formel (I) können zweckmäßigerweise wie in Schema I beschrieben aus substituiertem Ethyl-7-Hydroxy-8-Nitro-4-Oxochromen-2-Carboxylat 1 synthetisiert werden, wobei R₃ wie oben definiert ist, durch Reaktion mit p-Toluensulfonylchlorid, um Tosylat 2 zu ergeben. Die Reaktion des Tosylats 2 mit substituiertem Benzylamin 3, wobei R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Halogen oder -NO₂ ist, bei 100 bis 180°C in o-Dichlorbenzen ergibt das Ethyl-7-substituierte Benzylamino-8-Nitro-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat 4, wobei R₃ und R₆ oben definiert sind, gefolgt von Hydrierung in Anwesenheit von Palladium auf dem Kohlenstoff, um das ethylsubstituierte-7,8-Diaminochroman-2-Carboxylat 5 zu liefern. Das Erhitzen des ethylsubstituierten-7,8-Diaminochroman-2-Carboxylats 5 mit einer geeignet substituierten Säure wie der Trifluoressigsäure (wobei R₈ Alkyl mit 1–6 C-Atomen ist) liefert das ethylsubstituierte 2- Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-Carboxylat 6 oder Ähnliches, wobei R₃ oben definiert ist, gefolgt von der Reduktion in Anwesenheit von Lithiumborhydrid, um den Alkohol 7 zu ergeben, wobei R₃ oben definiert ist. Die weitere Reaktion des Alkohols 7 mit p-Toluensulfonylchlorid in Pyridin liefert das Tosylat 8, wobei R₃ oben definiert ist, das weiter reagiert wird mit disubstituiertem Benzylamin 9, wobei R₄ und R₅ oben definiert sind, in Dimethylsulfoxid, um das substituierte Benzyl-(2-Trifluormethyl-1,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)Amin 10 zu ergeben, wobei R₃, R₄ und R₅ oben definiert sind. Schema I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht zubereitet werden nach den oben beschriebenen Reaktionsschemata und nachstehend beschriebenen Beispielen oder deren Modifizierungen unter Verwendung fertig erhältlicher Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Anwendung herkömmlicher Syntheseverfahren. Bei diesen Reaktionen ist es auch möglich, Varianten einzusetzen, die ihrerseits dem Fachmann dieser Technologie bekannt sind, aber nicht mit weiteren Einzelheiten erwähnt werden. Die Reaktionen werden in einem für die verwandten Reagenzien und Materialien geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das für die zu bewirkenden Umwandlungen brauchbar ist. Es ist für den Fachmann der organischen Synthese selbstverständlich, dass die verschiedenen, auf dem Molekül vorhandenen Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen vereinbar sein müssen. Dies mag eine Beurteilung der Reihenfolge der synthetischen Schritte, erforderlichenfalls Schutzgruppen und entschützenden Bedingungen erfordern. Die Substituenten auf den Ausgangsmaterialien können mit einigen der Reaktionsbedingungen inkompatibel sein. Mit solchen Beschränkungen auf Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, ist der Fachmann der Technologie vertraut. Einige der Verbindungen der oben beschriebenen Schemata weisen Zentren der Asymmetrie auf. Die Verbindungen können daher in wenigstens zwei und häufig in mehreren stereoisomeren Formen vorliegen.
Die Affinität zum Dopaminautorezeptor wurde durch Modifizierung des experimentellen Standardtestverfahrens von Seemen und Schaus, European Journal of Pharmacology [Europäische Zeitschrift für Pharmakologie] 203: 105–109, 1991, ermittelt, wobei homogenisiertes gestreiftes Hirngewebe von Ratten mit [³H]-Chinpirol (Chin.) in verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert, gefiltert, gewaschen und in einem Betaplattenszintillometer gezählt wird.
Die hohe Affinität zum Dopamin-D₂-Rezeptor wurde ermittelt durch das experimentelle Standardtestverfahren von Fields et al., Brain Res. [Hirnforschung], 136, 5789 (1977) und Yamamura et al., Herausgeber, Neurotransmitter Receptor Binding [Neurotransmitterrezeptorbindung], Kapitel 9, Seite 171, Raven Press, N.Y. (1978), wobei homogenisiertes limbisches Hirngewebe mit [³H]-Spiperidon in verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert, gefiltert, gewaschen und mit einem Hydrofluor-Szintillationscocktail (National Diagnostics [Nationale Diagnostikverfahren]) geschüttelt und in einem Packard 460 CD Szintillometer gezählt wird.
Die Resultate der Tests mit den für diese Erfindung repräsentativen Verbindungen sind nachstehend aufgeführt.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Dopaminautorezeptoragonisten, die dazu dienen, die Synthese und Freisetzung des Neurotransmitters Dopamin zu modulieren. Die Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Fehlregulationsstörungen des dopaminergen Systems wie Schizophrenie, schizoaffektive Störungen, bipolare Störungen, L-DOPA induzierte Psychosen und Dyskinesien, Parkinson-Krankheit, Hyperprolactinämie, Depression und das Tourette-Syndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Teilagonisten am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor und dementsprechend nützlich bei der Behandlung der Abhängigkeit von Alkohol und Drogen, wie Kokain und analogen Arzneistoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, in reiner Form oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger für pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können eine Substanz oder mehrere Substanzen enthalten, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendier-, Füll-, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenzerkleinerungsmittel oder als ein Einkapselungsmaterial fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der sich in Beimengung mit einem fein zerteilten aktiven Bestandteil befindet. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen besitzt und in die gewünschte Form und Größe gepresst ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 % des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger umfassen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze.
Flüssige Träger können bei der Zubereitung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren verwendet werden. Der erfindungsgemäße aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mixtur von beiden oder in pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoseregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für die orale und parenterale Verabreichung umfassen Wasser, das insbesondere Zusatzstoffe wie die oben genannten enthält, zum Beispiel Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethyl-celluloselösung, Alkohole (einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glykole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnussöl und Erdnussöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in sterilen Flüssigformzusammensetzungen für die parenterale Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel zur intramuskulären, intraperitonealen oder subkutanen Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder in fester Zusammensetzungsform erfolgen.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsverabreichungsform vor, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung unterteilt in Einheitsdosen, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten: die Einheitsverabreichungsformen können aus abgepackten Zusammensetzungen bestehen, wie zum Beispiel aus verpackten Pulvern, Glasfläschchen, Ampullen, vorgefüllten Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltenden Tütchen. Die Einheitsverabreichungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein oder die geeignete Anzahl solcher Zusammensetzungen in verpackter Form darstellen.
Die zur Behandlung eines spezifischen Zustands anzuwendende Dosierung muss subjektiv vom behandelnden Arzt bestimmt werden. Die involvierten Variablen umfassen die spezifische Psychose und Größe, Alter und Reaktionsmuster des Patienten. Die Behandlung des Substanzmissbrauchs wendet dieselbe Methode der subjektiven Arzneistoffverabreichung unter Leitung des behandelnden Arztes an. Basierend auf der Stärke der oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Verbindungen liegt die Dosis für den Menschen zwischen etwa 5 bis etwa 100 mg/Tag. Herkömmlicher weise wird die Behandlung mit der niedrigeren Dosis begonnen bei graduellem Anstieg um etwa 5 mg/Tag, bis das gewünschte Reaktionsmuster erreicht wird. Die optimale humane Dosierung wird innerhalb des Bereichs von etwa 15 mg/Tag bis etwa 75 mg/Tag liegen.
Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind irgendwelche der in diesen Beispielen spezifisch Dargestellten oder alle. Diese Verbindungen sollen jedoch nicht als die einzige, die Erfindung darstellende Gattung angesehen werden und jede Kombination der Verbindungen oder ihrer Hälften können selbst eine Gattung bilden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen weitere Details für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Fachleute der Technologie erkennen leicht, dass bekannte Variationen in den Bedingungen und Prozessen der folgenden Zubereitungsverfahren angewandt werden können, um diese Verbindungen zuzubereiten.
Die folgenden Beispiele werden dargestellt, um Verfahren zur Herstellung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen eher zu veranschaulichen als einzuschränken.
Bezugsbeispiel 1
8-Nitro-4-Oxo-7-(Toluen-4-Sulfonyloxy)-4H-Chromen-2-Carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von Ethyl-7-Hydroxy-8-Nitro-4-Oxochromen-2-Carboxylat [J. Chem. Soc. (c), 1970, 2609] (5,58 g, 0,02 mol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurden p-Toluensulfonylchlorid (7,63 g, 0,04 mol) und K₂CO₃ (5,52 g, 0,04 mol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde gefiltert und das Filtrat mit EtOAc (200 ml) verdünnt und sequentiell mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (30 ml) und Wasser (2 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der aus EtOAc-Hexan (1:1) rekristallisiert wurde, um 8,15 g (94 %) der Titelverbindung zu liefern: Schmelzpunkt 125°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,48, (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 9 Hz); IR: 3450, 3080, 2980, 1740, 1670, 1610, 1540, 1490, 1230 cm^–1; MS 451 [M+ NH₄].
Elementaranalyse für C₁₉H₁₅NO₉S·0,1 CH₂Cl₂
Errechnet: C, 51,92, H, 3,47, N 3,17
Ergebnis: C, 52,00, H, 3,48, N 3,12
Bezugsbeispiel 2
Ethyl-7-Benzylamino-8-Nitro-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
Zu einer Lösung von 8-Nitro-4-Oxo-7-(Toluen-4-Sulfonyloxy)-4H-Chromen-2-Carbonsäureethylester (433 mg, 1 mmol) in o-Dichlorbenzen wurde Benzylamin (214 mg, 2 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 170°C 1 Stunde lang erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen Rest zu ergeben. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und sequentiell mit wässriger HCl (2N, 50 ml), NaOH (2N, 50 ml) und Wasser gewaschen, über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum evaporiert, um einen Feststoffrest zu ergeben. Die Rekristallisation des Rests aus Ethylacetat-Hexan (2:1) lieferte 246 mg (67 %) der Titelverbindung: Schmelzpunkt 168°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 8,04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H); IR: 3350, 2980, 1730, 1660, 1600, 1420, 12.50 cm^–1; MS 369 [M+ H]⁺.
Elementaranalyse für C₁₉H₁₆N₂O₆
Errechnet: C, 61,96, H, 4,38, N 7,61
Ergebnis: C, 61,69, H, 4,41, N 7,5
Bezugsbeispiel 3
Ethyl-7,8-Diaminochroman-2-Carboxylat
Eine Mixtur von Ethyl-7-Benzylamino-8-Nitro-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat (1,1 g, 3 mmol), Pd/C (0,10 g, 10 %) und HCl (12 N, 2 ml) in Ethanol (90 ml) wurde 12 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Diatomeenerde gefiltert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rest wurde in EtOAc (100 ml) gelöst und dann mit gesättigter NaHCO₃ gewaschen und konzentriert, um 684 mg (97 %) des Produkts als dickes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H NMR (400 MHz), CDCl₃) ☐ 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 2,19 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,18 (bs, 4H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1H).
Bezugsbeispiel 4
Ethyl-2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a] Naphthalen-8-Carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-7,8-Diaminochroman-2-Carboxylat (927 mg, 3 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bis Reflux 6 Stunden lang erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, um einen Rest zu ergeben. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (30 ml) und Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und über wassertreier Na₂SO₄ getrocknet. Die Reinigung durch Lichtbogenchromatographie (30 % CH₂Cl₂-Hexane) lieferte 612 mg (65 % Ertrag) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmelzpunkt 134°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : [tautamer a]: δ:1,19 (t, J = 7,1, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 14,09 (bs, 1H), [tautamer b]: δ 1,19 (t, J = 7,1, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,07 5 (s, 2H), 13,77 (bs, 1H); IR 3450, 3250, 2980, 2600, 1730, 1600, 1500, 1230 cm^–1. MS 315 [M+H]⁺.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₃N₂O₃F₃·0.1 CH₂Cl₂
Errechnet: C, 52,47, H, 4,12, N 8,68
Ergebnis: C, 52,33, H, 4,11, N 8,65
Bezugsbeispiel 5
(2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-yl)-Methanol
Zu einer Lösung von Ethyl-2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-Carboxylat (314 mg, 1 mmol) in THF (50 ml) wurde Lithiumborhydrid (0,27 g, 3,46 mmol) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (30 ml), gefolgt von Wasser (2 × 30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und durch Lichtbogenchromatographie (50 % CH₂Cl₂-Hexane) gereinigt, um 171 mg (63 %) des Produkts als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 180°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1,78 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H, OH), 6,96 (d, J = 8,4, 1H), 7,06 (d, J = 8,4, 1H), 13,7 (bs, 1H); IR: 3330, 2980, 1600, 1550, 1450, 1280,1160; MS 273 [M+H]⁺.
Elementaranalyse für C₁₂H₁₁N₂O₃F₃·0,1 CH₂Cl₂
Errechnet: C, 51,77, H, 4,02, N 9,98
Ergebnis: C, 52,07, H, 4,14, N 9,63
Bezugsbeispiel 6
Toluen-4-Sulfonsäure-2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethylester
Eine Lösung von (2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-yl)-Methanol (400 mg, 1,47 mmol) und p-Toluensulfonylchlorid (344 mg, 1,76 mmol) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde 12 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen Rest zu ergeben. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum bis zu einem Rest entfernt. Der Rest wurde durch Chromatographie (20 % CH₂Cl₂-Hexane) gereinigt, um 545 mg (87 %) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 160°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): [tautamer a]: δ 1,95 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,35 (bs, 1H), [tautamer b]: δ 1,95 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 9,95 (bs, 1H); IR: 3400, 3080, 2970, 1600, 1550, 1500, 1080 cm^–1; MS 427 (M+H]⁺.
Elementaranalyse für C₁₉H₁₇N₂O₄F₃S·0,1 CH₂Cl₂
Errechnet: C, 52,75, H, 3,99, N 6,44
Ergebnis: C, 53,01, H, 3,96, N 6,46
Bezugsbeispiel 7
(7,8-Diaminochroman-2-yl)-Methanol
Zu einer Lösung von Toluen-4-Sulfonsäure-2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethylester (500 mg, 2,11 mmol) in THF (50 ml) wurde Lithiumborhydrid (2,11 ml, 2 M, 4,22 mmol) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei 50°C gerührt und dann im Vakuum bis zu einem Rest evaporiert. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und dann mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 352 mg (86 % Ertrag) der Titelverbindung zu liefern: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,90 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,18 (bs, 4H), 3,78 (m, 1H, OH), 3,82 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 6,33 (d, J = 8 Hz), 6,42 (d, J = 8 Hz); MS 195 [M+H]⁺.
Bezugsbeispiel 8
8-Hydroxymethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-1H-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-2-one
Zu einer Lösung von (7,8-Diaminochroman-2-yl)Methanol (194 mg, 1 mmol) in THF (50 ml) wurde 1,1'-Carbonyldümidazol (CDI) (81 mg, 1,5 mmol) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum bis zu einem Rest evaporiert. Der Rest wurde durch Chromatographie (50 % CH₂Cl₂-Hexane) gereinigt, um 139 mg (63 % Ertrag) der Titelverbindung zu liefern: Schmelzpunkt 240°C; ¹H 10 NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,65 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,68 (bs, 1H, OH), 6,41 (d, J = 7,9, 1H), 6,60 (d, J = 7,9, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); IR: 3250, 3080, 2980, 1700, 1500, 1210 cm^–1; MS 220 [M]⁺.
Elementaranalyse für C₁₁H₁₂N₂O₃·0,1 CH₂Cl₂
Errechnet: C, 58,29, H, 5,38, N 12,25
Ergebnis: C, 58,34, H, 5,23, N 12,16
Bezugsbeispiel 9
Toluen-4-Sulfonsäure-2-Oxo-1,2,3,6,7,8-Hexahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethylester
Eine Lösung von 8-Hydroxymethyl-3,6,7,8-Tetrahydro-1H-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-2-one (331 mg, 1,5 mmol) und p-Toluensulfonylchlorid (572 mg, 3 mmol) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde 12 Stunden lang gerührt, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum bis zu einem Rest. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Rest entfernt, gefolgt von Chromatographie (20 CH₂Cl₂-Hexane), um 466 mg (83 %) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 205°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1,87 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H); IR: 3280, 3000, 2950, 1700, 1510, 1350 cm^–1; MS 375 [M+H]⁺.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₂O₅S·0,15 CH₂Cl₂
Errechnet: C, 56,31, H, 4,76, N 7,24
Ergebnis: C, 56,31, H, 4,75, N 7,25
Beispiel 1
Benzyl-(2-Trifluormethyl-1,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)Amin
Zu einer Lösung von Toluen-4-Sulfonsäure-2-Trifluormethyl-3,6,7,8-Hexahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethylester (213 mg, 0,5 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde Benzylamin (268 mg, 2,5 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde bei 80°C 6 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Wasser (20 ml) gegossen, mit Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert, über wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat) ergab 314 mg (87 %) der Titelverbindung, die zu ihrem Oxalatsalz umgewandelt wurde: Schmelzpunkt 244°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,81 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,25 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 13,85 (bs, 1H); IR: 3450, 3080, 2980, 1725, 1640, 1600, 1550, 1080 cm^–1; MS 362 [M+ H]⁺.
Elementaranalyse für C₁₉H₁₈N₃OF₃·1,25 C₂H₂O₄
Errechnet: C, 54,49, H, 4,36, N 8,87
Ergebnis: C, 54,52, H, 4,65, N 8,49

Claims

Verbindung der Formel I:
wobei X H, CF₃, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl optional substituiert durch einen bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -S-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -CN, -NO₂ und Halogen oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, wobei der Phenylring optional substituiert ist durch einen bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Cyano, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 10 C-Atomen und Dialkylamino mit 1 bis 10 C-Atomen pro Alkylgruppe; R₁ H, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -CH₂-Cycloalkyl mit 3 bis 10 Atomen, -CH₂-Bicycloalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen,
ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R₂ H oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen ist; R₃ H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Hydroxy ist; Z O, S oder -CH₂- ist; oder R₁ und R₂, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden, eine Hälfte folgender Formel bilden:
n die ganze Zahl 1 oder 2 ist; R₇ und R₈ jedes unabhängig aus H, Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 C- Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen und Hydroxy ausgewählt ist; R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -O-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -S-Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, -CN, -NO₂ oder Halogen sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ -(CH₂)_mZ-R ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei m 0 ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 2 oder 3, wobei Z-CH₂- ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X CF₃ ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R₃ H ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R₂ H ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die Benzyl-(2-Trifluormethyl-1,6,7,8-Tetrahydro-9-Oxa-1,3-Diazacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten der Dopaminfehlregulation im Gehirn.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Dopaminfehlregulationskrankheit im Gehirn Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Hyperprolactinämie, Depression oder das Tourette-Syndrom ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Dopaminfehlregulation im Gehirn Schizophrenie ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Dopaminfehlregulation im Gehirn die Alkohol- oder Drogensucht ist.
Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel (I) wie nach Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren einen der folgenden Schritte umfasst: (a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II):
wobei R₃ und X nach Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III): NHR₁R₂ (III),wobei R₁ und R₂ wie nach Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, oder (b) Trennen eines Isomers einer Verbindung der Formel (I) von einer Mixtur von Isomeren von Verbindungen der Formel (I) oder (c) Isolieren einer basischen Verbindung der Formel (I) als ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Umwandlung eines Salzes der Formel (I) in die freie basische Form.