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Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen
Granulats, das mindestens ein Antiseptikum enthält, welches naturgemäß in Wasser
schwer oder gar nicht löslich
ist, sowie auf die Anwendungen dieses Verfahrens, insbesondere zur
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in trockener
Form vorliegen und es ermöglichen,
Lösungen
für Mundspülungen an
Ort und Stelle zu bereiten.
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Es
ist üblich,
daß Mediziner
und Zahnmediziner bei Erkrankungen der Mundhöhle (Aphthen, Zahnfleischentzündungen,
Fälle von
oberflächlicher Parodontitis
usw.) oder des Oropharynx sowie zur Nachbehandlung bei Operationen
in der Stomatologie und Parodontologie Mundspülungen oder Gurgelbehandlungen
verschreiben, die mehrmals am Tag durchgeführt werden müssen.
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Lösungen für derzeit
handelsübliche
Mundspülungen
(HEXTRIL®,
CORSODYL®,
COLLUNOVAR®,
ELUDRIL®,
GIVALEX®,
ALODONT®,
PREXIDINE® usw.)
sind Wasser-Ethanol-Lösungen,
die in Glas- oder Plastikfläschchen
mit einem Fassungsvermögen
von 125 bis 500 ml abgepackt sind und ziemlich unpraktisch anzwenden
sind, falls man das Haus verlassen muß, da sie verstaut werden müssen und
die Gefahr eines Bruches und/oder von Fleckenbildung besteht, falls
das Fläschchen
nicht richtig verschlossen wurde. Daraus resultiert meistens eine schlechte
Einhaltung der Behandlung durch die Patienten, die es vermeiden,
das Haus mit ihrem Fläschchen
mit Lösungen
für Mundspülungen zu
verlassen.
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Um
es den Patienten zu ermöglichen,
ihre Behandlung besser weiterführen
zu können,
wäre es daher
wünschenswert,
ihnen Zusammensetzungen vorzuschlagen, die in trockener Form vorliegen,
bevorzugt in leicht transportierbaren Einheitsdosen abgepackt und
dazu geeignet sind, nach dem Dispergieren in einem geeigneten Wasservolumen
Lösungen
für Mundspülungen zu
ergeben.
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Es
ist jedoch festzustellen, daß die
Mehrzahl der Antiseptikum-Wirkstoffe, die in Lösungen für Mundspülungen verwendet werden können, wie
etwa Hexetidin und seine Derivate, Chlorhexidin und eine Anzahl
seiner Salze, Chlorbutanol-Hemihydrat und Eugenol, in organischen
Lösungsmitteln
löslich
sind, jedoch nicht oder nur sehr schwer in Wasser. Des weiteren
führt ihr
Dispergieren in Wasser zur Bildung einer trüben Suspension mit einem wenig
attraktiven Aussehen, in der der Wirkstoff überdies nicht gleichförmig verteilt
ist, was sich als eine Herabsetzung der therapeutischen Wirksamkeit
der Mundspülungen auswirken
kann.
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Um
eine zufriedenstellende Solubilisierung dieser Substanzen zu erzielen,
ist es geeignet, ein organisches Lösungsmittel zu verwenden, wobei
Ethanol für
eine pharmazeutische Verwendung am besten geeignet ist. Dennoch
ist es aus offensichtlichen Gründen
der öffentlichen
Gesundheit und auch der Annehmlichkeit nicht ratsam, Zusammensetzungen für Mundspülungen vorzuschlagen,
die zum Teil oder zur Gänze
in Ethanol rekonstituiert werden müssen.
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Es
sind seit längerer
Zeit Brausetabletten bekannt, die dazu bestimmt sind, die Herstellung
von Lösungen
für Mundspülungen an
Ort und Stelle zu ermöglichen.
Solche Tabletten sind beispielsweise in den US-Patentschriften 3,772,431,
3,888,976 und 4,919,918 beschrieben. Es handelt sich hierbei durchwegs
um weit verbreitete Produkte, die in erster Linie den Zweck haben,
eine Reinigung der Mundhöhle
und der Zähne
durch einen Brause- oder Schäumeffekt
sowie eine Desinfizierung zu ermöglichen.
Aus diesem Grund ist in diesen Patentschriften das Vorhandensein
eines Antiseptikums wie Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid oder
Chlorhexidin nur auf sehr beiläufige
Weise in Betracht gezogen. Es ist anzumerken, daß die US-Patentschrift 4,919,918
vorschlägt,
ein oberflächenaktives
Mittel vom Typ Laurylsulfat, n-Laurylsarcosinat oder Natriumalkylsulfoacetat
hinzuzufügen,
um eine Solubilisierung der möglicherweise
in den Tabletten vorhandenen und schlecht oder gar nicht löslichen
Substanzen in Wasser zu ermöglichen,
was zu dem angestrebten Schäumeffekt
beiträgt.
Ein solcher Schäumeffekt
ist jedoch bei Mundspülungen
mit einem therapeutischen Zweck nicht wünschenswert.
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Des
weiteren wurden Verfahren vorgeschlagen, die es ermöglichen,
Wirkstoffe, die naturgemäß nur schwer
oder gar nicht in Wasser löslich
sind, wasserlöslich
zu machen.
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So
schlägt
etwa die Patentanmeldung FR-A-2 649 611 ein Verfahren zur Herstellung
einer therapeutischen Zusammensetzung auf der Grundlage von Acetylsalicylsäure vor,
das darin besteht, diesen Wirkstoff in einem Lösungsmittel zu lösen und daraufhin
mit der derart gebildeten Lösung
einen kohlehydratartigen Nahrungsmittelträger zu imprägnieren, und dann das Verdampfen
des Lösungsmittels
hervorzurufen, um zur Bildung von Mikropartikeln oder von Mikrokristallen
des Wirkstoffs zu führen,
wobei die Entwicklung der Kristalle durch die Trägermatrix eingeschränkt wird.
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Weiterhin
schlägt
die Patentanmeldung FR-A-2 613 223 ein Verfahren zur Herstellung
einer festen galenischen Form vor, die in Form von wasserlöslichen
Körnern
vorliegt, welche Ginkgo biloba beinhalten. Gemäß diesem Verfahren wird dieser
Wirkstoff in einem Lösungsmittel
in Gegenwart eines oberflächenaktiven
Mittels gelöst,
woraufhin diese Lösung
mit einem wasserlöslichen
Träger
vermischt wird, der anschließend
einem Granulieren unterzogen wird. Gemäß dieser Schrift kann der wasserlösliche Träger beliebig
unter Saccharose, Lactose, Mannitol und Maltodextrinen ausgewählt sein.
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Auch
wenn es diese Verfahren ermöglichen, die
Löslichkeit
dieser speziellen Wirkstoffe Acetylsalicylsäure und Ginkgo biloba unabhängig von
der Art des verwendeten wasserlöslichen
Trägers
zu verbessern, so sind sie dennoch nicht vollständig zufriedenstellend, wenn
sie dazu angewendet werden, Antiseptikum-Wirkstoffe löslich zu
machen.
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Die
Erfinder haben sich daher die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur
Verfügung
zu stellen, das es ermöglicht,
ein Antiseptikum, das naturgemäß schwer
oder gar nicht in Wasser löslich
ist, wasserlöslich
zu machen, so daß es
möglich
gemacht wird, pharma zeutische Zusammensetzungen herzustellen, die
trockener Form vorliegen und nach dem Dispergieren in Wasser homogene
und stabile Lösungen
(ohne irgendein Phänomen
der Phasenänderung)
bilden können,
obwohl sie ein oder mehrere Antiseptika beinhalten, die nur schlecht
oder gar nicht wasserlöslich
sind.
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Weiterhin
haben sich die Erfinder die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur
Verfügung
zu stellen, das diese Vorteile aufweist und dabei einfach anzuwenden
ist und keine zusätzlichen
Gerätschaften
erfordert wie etwa diejenigen, mit denen pharmazeutische Laboratorien
herkömmlicherweise
ausgerüstet sind.
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Die
Erfindung hat daher ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen
Granulats zum Gegenstand, das mindestens ein Antiseptikum enthält, wobei
das Verfahren umfaßt:
- a) einen Schritt des Granulierens auf feuchtem Wege
oder durch Imprägnieren
eines pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Trägers in Form eines Granulats
mit Hilfe eines Lösungsmittels,
das mindestens einen Wirkstoff enthält, und
- b) einen Schritt des Trocknens des Granulat,
dadurch
gekennzeichnet, daß der
wasserlösliche Träger in Granulatform
Mannitol ist, und daß der Wirkstoff
ein Antiseptikum ist.
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Im
Rahmen ihrer Arbeiten stellten die Erfinder überraschenderweise fest, daß beim Granulieren auf
feuchtem Wege oder einem Imprägnieren
von Mannitol mit Hilfe eines Lösungsmittels,
das ein Antiseptikum enthält,
welches naturgemäß nur schwer oder
gar nicht in Wasser löslich
ist, dieses Antiseptikum sich an das Mannitol bindet, ohne denaturiert
zu werden, und daran gebunden bleibt, wenn das Granulat später in Wasser
dispergiert wird. Man erhält somit
eine Lösung,
in der das Antiseptikum vollständig
gelöst
und in der Lage ist, seine therapeutischen Wirkungen zu entfalten,
ganz als ob seine Solubilisierung durch die sehr hydrophile Eigenschaft
des Mannitol, an das es gebunden ist, ermöglicht würde.
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Die
Erfinder haben die Art der Bindung, die sich im Verlauf des Granulierens
zwischen dem antiseptischen Wirkstoff und dem Mannitol einstellt,
noch nicht identifiziert. Das Vorliegen dieser Bindung konnte hingegen
klar bewiesen werden durch Tests, die zeigen, daß bei der Durchführung von
Filtrationen und Extraktionen an einer durch Dispergieren des Granulats
in Wasser erhaltenen Lösung
der Antiseptikum-Wirkstoff konstant in der Fraktion aufzufinden ist,
in der sich das Mannitol befindet, ohne daß die geringste Spur von nicht
an das Mannitol gebundenem Antiseptikum zu entdecken wäre.
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Unterzieht
man hingegen Xylitol oder Sorbitol einem Granulieren auf feuchtem
Wege oder einem Imprägnieren
mit Hilfe eines Lösungsmittels, welches
das gleiche Antiseptikum enthält,
und daraufhin dem Dispergieren des erhaltenen Granulats in Wasser,
so ist festzustellen, daß das
Antiseptikum nicht vollständig
daran gebunden bleibt, wenn das Granulat später in Wasser dispergiert wird.
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Gemäß einer
vorteilhaften Maßnahme
dieses Verfahrens ist das für
das Granulieren oder Imprägnieren
verwendete Lösungsmittel
Wasser, ein Alkohol oder eine Mischung aus Wasser und Alkohol. Die
Erfinder haben nämlich
festgestellt, daß das
Antiseptikum nicht in dem Lösungsmittel
gelöst
sein muß,
um sich auf geeignete Weise an das Mannitol zu binden, so daß das Lösungsmittel
ebensogut Wasser sein kann, in dem das Antiseptikum suspendiert
ist, wie auch ein Alkohol oder eine Mischung aus Wasser und Alkohol,
worin es gelöst
ist.
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Wenn
das Lösungsmittel
ein Alkohol oder eine Mischung aus Wasser und Alkohol ist, wird
bevorzugt Ethanol verwendet. Andere Alkohole wie Isopropanol können jedoch
ebenso für
die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
verwendet werden.
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Gemäß einer
weiteren vorteilhaften Maßnahme
des Verfahren wird das Antiseptikum aus quaternären Ammonia, Hexetidin, Bisguaniden,
Chlorhexidin und dessen Salzen, Chlorbutanol-Hemihydrat, Eugenol,
Eukalyptol, Tyrothricin und ätherischen Ölen wie
dem ätherischen Öl von Pfefferminze
ausgewählt.
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Erfindungsgemäß ist es
möglich,
diesem Antiseptikum einen oder mehrere andere Wirkstoffe beizufügen, bei
denen es sich in Abhängigkeit
von dem angestrebten therapeutischen Effekt um ein Antiseptikum
handeln kann oder auch nicht, und die entweder ebenfalls eine geringe
oder keine Löslichkeit
in Wasser besitzen können,
oder hingegen vollständig in
Wasser löslich
sind, was insbesondere für
Chlorhexidindigluconat, Cholinsalicylate und bestimmte quaternäre Ammonia
zutrifft, die dafür
bekannt sind, daß sie
eine gute Wasserlöslichkeit
besitzen (z.B. Cetylpyridinchlorid), die man gegenwärtig bei
Chlorbutanol-Hemihydrat und Hexetidin kennt.
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Wenn
die Wirkstoffe, die beigefügt
werden sollen, sehr unterschiedliche Grade der Löslichkeit besitzen, ist es
vorzuziehen, sie in zwei verschiedenen Lösungsmitteln (z.B. einem Alkohol
für den
weniger gut löslichen
Wirkstoff, und Wasser oder einer Mischung aus Wasser und Alkohol
für den
besser löslichen
Wirkstoff) aufzulösen
und das Granulieren des Mannitol vorzunehmen, indem es zuerst mit
dem Lösungsmittel
befeuchtet wird, das den weniger gut löslichen Wirkstoff enthält, und
daraufhin mit dem Lösungsmittel,
welches den besser löslichen
Wirkstoff enthält.
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Des
weiteren kann das zum Granulieren oder Imprägnieren des Mannitol eingesetzte
Lösungsmittel
darüber
hinaus einen oder mehrere Exzipienten wie etwa einen Farbstoff (Amarant,
Cochenille-Rot, Patentblau V usw.) enthalten, der für seine Kompatiblität mit dem
verwendeten Antiseptikum und dem bzw. den gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen
Wirkstoffen) ausgewählt
und dazu bestimmt ist, der aus dem Dispergieren des Granulats in
Wasser resultierenden Lösung
eine angenehme Färbung
zu verleihen, oder auch jeglichen anderen Exzipienten, der dem Antiseptikum
beigefügt
werden soll und ebenfalls eine schlechte oder keine Löslichkeit
in Wasser besitzt.
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Gemäß einer
wieder anderen vorteilhaften Maßnahme
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das Granulieren oder Imprägnieren
mit einer Lösungsmittelmenge
vorgenommen, die 10 bis 80 Gew.-% und bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%
des Gewichts des Mannitol entspricht, während dieses Lösungsmittel
einen Gewichtsanteil an Antiseptikum aufweist, der zwischen 10 und
80% und bevorzugt zwischen 15 und 70% liegt. Somit weist das Granulat nach
dem Trocknen vorteilhaft ein Gewichtsverhältnis von Mannitol und dem
Antiseptikum von zwischen 0,5 und 50 und bevorzugt von zwischen
1 und 30 auf.
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Erfindungsgemäß werden
das Granulieren des Mannitol und das Trocknen des Granulats bevorzugt
in einer Wirbelluftschicht bei einer Temperatur durchgeführt, die
je nach dem Grad der Wärmeempfindlichkeit
des Antiseptikums bzw. der Antiseptika und des oder der zusätzlichen
Wirkstoffe, die gegebenenfalls verwendet werden, zwischen 20 und
60°C variieren
kann. Dennoch ist es auch möglich,
das Granulieren des Mannitol in einem Planetenrührer durchzuführen und
eine Wirbelluftschicht nur für
das Trocknen des Granulats einzusetzen. Dieses Trocknen kann auch
mit Hilfe eines Ofens vorgenommen werden.
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Gemäß einer
wieder anderen vorteilhaften Maßnahme
des erfindungsgemäßen Verfahrens
umfaßt
es nach dem Trocknen des Granulats einen Arbeitsschritt des Kalibrierens
dieses Granulats, beispielsweise durch Sieben über ein Gitter, wobei dieses
Kalibrieren bevorzugt derart durchgeführt wird, daß alle Körner mit
einer Größe von mehr
als 5 mm entfernt werden.
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Das
obenstehend beschriebene Verfahren besitzt zahlreiche Vorteile.
Indem es es ermöglicht, naturgemäß nicht
oder nur schwer wasserlösliche Antiseptika
wasserlöslich
zu machen, bietet es die Möglichkeit,
ausgehend von Antiseptika mit einer geringen oder nicht vorhandenen
Wasserlöslichkeit
Zusammensetzungen zu bereiten, die in trockener Form vorliegen und überdies
in der Lage sind, nach dem Dispergeren in Wasser homogene und stabile Lösungen zu
bilden. Des weiteren ist dieses Verfahren einfach durchzuführen und
verwendet nur leicht verfügbare
Ausgangsstoffe (Mannitol, Wasser, Alkohol) mit Kosten, die mit einer
Nutzung im industriellen Maßstab
vereinbar sind. Schließlich
erfordert es keine spezifische Ausrüstung und kann mit Hilfe von
Geräten
durchgeführt
werden, mit denen pharmazeutische Laboratorien herkömmlicherweise
ausgerüstet sind,
wobei das Granulieren auf feuchtem Wege und das Imprägnieren
derzeit für
die Herstellung von als Gels oder Preßtabletten dargebotenen Medikamenten
eingesetzt werden.
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Die
Erfindung hat auch die Verwendung eines Verfahrens gemäß der vorausgegangenen
Definition für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Gegenstand,
die in trockener Form vorliegt und geeignet ist, nach dem Dispergieren
in Wasser an Ort und Stelle eine Lösung für Mundspülungen zu ergeben.
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Die
Erfindung hat somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum
Gegenstand, die in trockener Form vorliegt und es ermöglicht,
eine Lösung
für Mundspülungen an
Ort und Stelle durch Dispergieren in Wasser zu bereiten, und die
dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
ein Granulat aufweist, das aus Mannitol besteht, welches an mindestens
ein Antiseptikum gebunden ist.
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Gemäß einer
bevorzugten Maßnahme
dieser Zusammensetzung ist das Antiseptikum aus quaternären Ammonia,
Hexetidin, Bisguaniden, Chlorhexidin und dessen Salzen wie Chlorhexidinchlorhydrat oder
-acetat, Chlorbutanol-Hemihydrat, Eugenol, Eukalyptol, Tyrothricin
und ätherischen Ölen wie
dem der Pfefferminze ausgewählt.
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Auf
insbesondere bevorzugte Weise ist das Antiseptikum aus Hexetidin
und Chlorbutanol-Hemihydrat, gegebenenfalls in Verbindung mit Chlorhexidindigluconat,
ausgewählt.
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Erfindungsgemäß kann die
Zusammensetzung einzig aus dem Granulat bestehen, das mit dem vorausgehend
beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
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Auch
wenn das Mannitol selbst ein Süßungsmittel
ist und dazu beiträgt,
der Zusammensetzung gleichzeitig Süße und ein Frischegefühl im Mund
zu vermitteln, wird es dennoch meistens bevorzugt sein, das Granulat
einem oder mehreren Süßungsmitteln wie
Natriumcyclamat, Natriumsaccharinat, Aspartam oder Ammoniumglycerinat
und/oder einem oder mehreren Aromastoffen (Minze, Anis, Zitrone,
Himbeere usw.) zuzumischen, um es im Hinblick sowohl auf den Geschmack
als seinen Geruch noch angenehmer zu machen, insbesondere falls
das verwendete Antiseptikum weniger vorteilhafte organoleptische
Eigenschaften besitzt.
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Darüber hinaus
kann die Zusammensetzung in Form eines Pulvers, das aus dem Mischen
des Granulats mit dem bzw. den Exzipienten resultiert, oder in Form
von Preßtabletten
vorliegen. In diesem letzteren Fall umfaßt die Zusammensetzung noch
einen oder mehrere Exzipienten, die unter denjenigen ausgewählt sind,
welche herkömmlicherwese
zum Verpressen von Pulvern oder von Granulat ausgewählt werden,
wie Fließmittel,
Füllmittel
und Schmiermittel.
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Gemäß einer
anderen bevorzugten Maßnahme
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
ist diese in Einheitsdosen abgepackt, die jeweils einer Mundspülung entsprechen.
Auf insbesondere bevorzugte Weise ist jede Einheitsdosis in einer
wasser- und luftdichten
Verpackung abgepackt, wie beispielsweise einem Päckchen aus einer Aluminiumfolie
mit einer Einlage aus einem Polyethylenfilm, und deren Abmessungen
so gewählt
sind, daß sie
im geöffneten Zustand
ein ausreichendes Wasservolumen zum Vornehmen einer Mundspülung enthalten
kann, was es somit ermöglicht,
auf die Verwendung eines Glases zu verzichten, das nicht immer zur
Hand ist, insbesondere wenn man sich außer Haus befindet.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt
zahlreiche Vorteile. Sie löst
sich nämlich
leicht in Wasser auf und bildet dann eine klare, homogene und stabile
Lösung
mit einem sehr angenehmen Geschmack, selbst wenn sie ein Antiseptikum
mit weniger vorteilhaften organoleptischen Eigenschaften enthält. Da sie
in trockener Form vorliegt, beseitigt sie die Gefahren einer Degradierung
von Antiseptika, welche eine Tendenz besitzen, in Lösung instabil
zu sein, was hauptsächlich
bei Chlorhexidin der Fall ist, dessen Stabilität eng vom Alkoholgehalt und
dem pH-Wert abhängt.
Indem sie in Einheitsdosen dargeboten wird, gewährleistet sie die Verwendung
einer wirksamen Dosis Antiseptikum bei jeder Mundspülung. Schließlich bietet
sie durch ihre Darreichung und die Einfachheit ihrer Anwendung die
Möglichkeit, eine
Mundspülung
unter jeglichen Umständen
vornehmen zu können,
ohne das Haus mit einem Fläschchen
verlassen zu müssen,
das zerbrechen oder sich unerwartet öffnen kann.
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Die
Erfindung hat des weiteren eine Lösung für Mundspülungen zum Gegenstand, die
dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
durch Dispergieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorausgegangenen
Definition in Wasser erhalten wird.
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Ein
besseres Verständnis
der Erfindung ergibt sich mit Hilfe der nachfolgenden Beschreibung unter
Bezugnahme auf Beispiele für
die Herstellung von trockenen Zusammensetzungen, die dazu bestimmt
sind, für
die Bereitung von Lösungen
für Mundspülungen an
Ort und Stelle und zur Demonstration der Eignung dieser Zusammensetzungen, nach
dem Dispergieren in Wasser homogene und stabile Lösungen zu
bilden, verwendet zu werden.
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Es
versteht sich dennoch von selbst, daß die weitere Beschreibung
nur veranschaulichend für
die Erfindung gegeben wird und keinesfalls eine Einschränkung davon
darstellt.
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BEISPIEL 1: Zusammensetzung,
die Hexetidin als Wirkstoff enthält
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Es
werden 100.000 Päckchen
bereitet, die jeweils 540,54 mg einer Zusammensetzung enthalten,
welche in Form eines Granulats vorliegt und die folgende Formulierung
besitzt:
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Pro Päckchen
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- – Hexetidin
5,000 mg
- – Amarant-Farbstoff
E123 0,540 mg
- – granuliertes
Mannitol 495,000 mg
- – micronisiertes
Aspartam 8,000 mg
- – Minze-Aroma
32,000 mg
-
mittels
eines Verfahrens, welches umfaßt:
- – Lösen von
525 g Hexetidin und 56,7 g Amarant E123 in 8,84 Litern Ethanol;
- – Fluidisieren
während
15 min von 51,975 kg granuliertem Mannitol in einer Wirbelluftschicht
mit einer Temperatur von 40°C;
- – Benetzen
des granulierten Mannitol mit der ethanolischen Lösung von
Hexetidin und Amarant, wobei die Temperatur der fluidisierten Luft bei
40°C gehalten
wird;
- – Trocknen
des somit benetzten Mannitol in der Wirbelluftschicht bis zum Erhalt
eines relativen Feuchtigkeitsgehaltes von weniger als 2%;
- – Sieben
des resultierenden Granulates über
ein Gitter, das Maschen mit einem Durchmesser von 2 mm aufweist;
- – Mischen
dieses Granulates während
3 min mit 840 g micronsiertem Aspartam und 3,360 kg eines Minze-Aromas
in einem nicht-starren Mischer (Geschwindigkeit: 30 U/min); und
- – Abfüllen der
resultierenden Mischung in Päckchen.
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BEISPIEL 2: Zusammensetzung,
die Chlorhexidindigluconat und Chlorbutanol-Hemihydrat enthält
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Es
werden 100.000 Päckchen
bereitet, die jeweils 590,171 mg einer Zusammensetzung enthalten,
welche in Form eines Granulats vorliegt und die folgende Formulierung
besitzt:
-
Pro Päckchen
-
- – Chlorhexidindigluconat
(20%) 90,000 mg (bzw. 18,000 mg als Chlorhexidinbasis)
- – Chlorbutanol-Hemihydrat
90,000 mg
- – Farbstoff
Ponceau 4R E124 0,171 mg
- – granuliertes
Mannitol 432,000 mg
- – micronisiertes
Aspartam 25,000 mg
- – Minze-Aroma
25,000 mg
-
mittels
eines Verfahrens, welches umfaßt:
- – Lösen von
9,45 kg Chlorbutanol-Hemihydrat in 4,54 Litern Ethanol;
- – Lösen von
17,955 g Farbstoff Ponceau in 9,45 kg einer 20%-igen wäßrigen Lösung von
Chlorhexidindigluconat;
- – Fluidisieren
während
15 min von 45,36 kg granuliertem Mannitol in einer Wirbelluftschicht
mit einer Temperatur von 40°C;
- – Benetzen
des granulierten Mannitol mittels der ethanolischen Lösung von
Chlorbutanol-Hydrat, daraufhin Lösen
von Chlorhexidindigluconat und Farbstoff Ponceau, wobei die Temperatur
der fluidisierten Luft bei 40°C
gehalten wird;
- – Trocknen
des somit benetzten Mannitol in der Wirbelluftschicht bis zum Erhalt
eines relativen Feuchtigkeitsgehaltes von weniger als 2%;
- – Sieben
des resultierenden Granulates über
ein Gitter, das Maschen mit einem Durchmesser von 2 mm aufweist;
- – Mischen
dieses Granulates während
3 min mit 2,625 kg micronisiertem Aspartam und 2,625 kg eines Minze-Aromas
in einem nicht-starren Mischer (Geschwindigkeit: 30 U/min); und
- – Abfüllen der
resultierenden Mischung in Päckchen.
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BEISPIEL 3: Eignung der
Zusammensetzungen, nach dem Dispergieren in Wasser homogene und stabile
Lösungen
zu bilden
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Die
Eignung der gemäß den Beispielen
1 und 2 bereiteten Zusammensetzungen – im nachfolgenden als Zusammensetzungen
1 und 2 bezeichnet –,
nach dem Dispergieren in Wasser homogene und stabile Lösungen zu
bilden, wurde einerseits durch Augenschein überprüft, um das Nichtvorhandensein des
Phänomens
einer Phasenveränderung
zu verifizieren, und andererseits durch Analysen zum Messen des
Durchmessers der Partikel, die in Proben vorhanden sind, welche
durch Dispergieren dieser Zusammensetzungen in Wasser erhalten wurden.
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Die
Proben wurden hergestellt durch Dispergieren des Inhaltes eines
Päckchens – d.h. 540,54 mg
Zusammensetzung für
Zusammensetzung 1 und 590,171 mg Zusammensetzung für Zusammensetzung
2 – in
20 ml Wasser, und die Analysen wurden mit Hilfe eines Laserdiffraktions-Granulometers
(roter He-Ne-Laser mit min. 2 mW, 18 mm Durchmesser und einer Wellenlänge von
633 nm) MASTERSIZER BANC LONG (Fa. MALVERN INSTRUMENTS SA) und eines
Probennehmers MS 1 der gleichen Firma durchgeführt.
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Die 1 bis 3 veranschaulichen gleichzeitig
in Form von Histogrammen und Kurven die granulometrischen Verteilungen,
die jeweils für die
aus Zusammensetzung 1 und Zusammensetzung 2 hergestellten Proben
erhalten wurden, und für
eine Wasser-Ethanol-Lösung für eine Bezugs-Mundspülung HEXTRIL®,
die wie die Zusammensetzung 1 Hexetidin als Wirkstoff aufweist.
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In
den 1 bis 3 stellt die Abszissenachse
den in μm
ausgedrückten
Durchmesser der in der Lösung
vorhandenen Partikel dar, die linke Ordinatenachse stellt den Prozentanteil
einer jeden Population von Partikeln dar – wobei eine Population einem
schraffierten Rechteck entspricht –, während die rechte Ordinatenachse
die kumulierten Prozentanteile der Populationen von Partikeln darstellt.
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Diese
Figuren zeigen, daß die
mit den Zusammensetzungen 1 und 2 und der HEXTRIL®-Lösung bereiteten
Proben durchaus vergleichbare granulometrische Verteilungen aufweisen,
und daß in
allen Fällen
keines der erfaßten
Partikel eine Größe von mehr
als 2,28 μm
besitzt. Insbesondere ist die granulometrische Verteilung der HEXTRIL®-Lösung durch
eine Spitze zwischen 1,68 und 1,95 μm gekennzeichnet, welche derjenigen
sehr ähnlich
ist, die für
Proben beobachtet wurde, die aus der Zusammensetzung 1 erhalten
wurden, was eine Auflösung von
Hexetidin in diesen Proben anzeigt, welche derjenigen vergleichbar
ist, die bei der Bezugsprobe festzustellen ist.