-
Die
Erfindung bezieht sich auf orale Suspensionsformulierungen von Oxcarbazepin
(Trileptal®)
und auf ein Gemisch aus Carboxymethylcellulose und mikrokristalliner
Cellulose in einem Bereich von 1,25 bis 1,95 % (g/ml) der Gesamtzusammensetzung.
-
Oxcarbazepin,
nämlich
10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid, ist ein
bekanntes Antikonvulsivum, das zur Behandlung von Anfallleiden brauchbar
ist, welche eine Folge von beispielsweise einem epileptischen Anfall
sind. Die Herstellung von Oxacarbazepin wird beispielsweise beschrieben
in
DE 2 011 087 A .
-
Orale
Suspensionsformen von Oxcarbazepin sind bereits bekannt. Sie sind
entwickelt worden zum Erhalt einer weiteren Dosierungsform, beispielsweise
für die
Pädiatrie
und für
Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten.
-
Es
hat sich nun gezeigt, dass es bei im Handel erhältlichen Suspensionen nach
einer Langzeitlagerung zu einer unerwartet hohen Viskosität/Thixothropie,
beispielsweise einer hohen Viskosität und einem ungenügenden Fließverhalten,
und auch einer bräunlichen
Verfärbung
kommt. Das ungenügende
Fließverhalten manifestiert
sich in der Form von Klümpchen,
die sich nur schwierig durch sehr kräftiges Schütteln redispergieren lassen.
Die bräunliche
Verfärbung
dürfte
dabei auf die Bildung von Zersetzungsprodukten von Ascorbinsäure zurückzuführen sein,
wenn diese als Antioxidans zugesetzt werden.
-
Nach
intensiven Untersuchungen hat sich nun überraschenderweise gezeigt,
dass sich eine orale Suspensionsform von Oxcarbazepin mit verbesserten
physikochemischen Eigenschaften herstellen lässt, die den Gebrauch durch
Patienten, beispielsweise epileptische Kinder oder Erwachsene mit
Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten, wesentlich erleichtert.
-
Ein
erster Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf
eine stabile und leicht gießbare pharmazeutische
Zusammensetzung in Form einer Suspension, die Oxcarbazepin umfasst
und nach einem Schütteln
eine Viskosität
im Bereich von 5 bis 52 mPa·s
hat, beispielsweise von 10 bis 40 mPa·s oder 10 bis 30 mPa·s , beispielsweise
10 bis 25 mPa·s.
-
Unter
einem Schütteln
wird ein Schütteln
vor dem Gebrauch verstanden, beispielsweise durch einen Patienten,
beispielsweise ein kräftiges
Schütteln,
beispielsweise von Hand, während
einer Zeitdauer von beispielsweise 5 bis 30 s.
-
Die
Viskosität
kann beispielsweise unter Verwendung eines Haake VT 550 Viskosimeters
(Searle-Prinzip) gemessen werden. Hierzu wird beispielsweise eine
Spindel vom Typ NV verwendet und die Schergeschwindigkeit auf 1000
s–1 eingestellt.
Die Messtemperatur beträgt
20°C. Die
Probe wird kräftig,
beispielsweise von Hand geschüttelt,
bevor sie in den Messbecher gefüllt
wird. Direkt nach dem Einfüllen
wird die Messung durchgeführt.
Die Suspension kann 5 min bei 1000 s–1 gerührt werden,
bevor eine Ablesung erfolgt.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
in Form einer Suspension, umfassend Oxcarbazepin und ein Gemisch
aus Carboxymethylcellulose, beispielsweise in Form eines Natriumsalzes,
und mikrokristalliner Cellulose, wobei dieses Gemisch in einem Bereich
von 1,25 bis 1,95 % (g/ml), beispielsweise von 1,35 bis 1,65 %,
wie 1,5 %, in der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist. Vorzugsweise
beträgt
das Verhältnis
von Carboxymethylcellulose zu mikrokristalliner Cellulose im Gemisch
1:5 bis 1:12, beispielsweise 1:8 bis 1:10. Bei einem bevorzugten
Gemisch kann Gebrauch gemacht werden von einer dispersiblen Cellulose,
wie sie beispielsweise unter der Marke Avicel® RC
bekannt ist, beispielsweise Avicel® RC
591, die im Handel beispielsweise von der FMC Corporation, VStA,
erhältlich
ist. Avicel® RC
591 verfügt über die
folgenden Eigenschaften: Der Gehalt an Carboxymethylcellulose beträgt etwa
8,3 bis etwa 13,8 %, die Viskosität liegt bei etwa 39 bis 91
cP, wder Gewichtsverlust beim Trocknen macht nicht mehr als 6 % aus,
der Gehalt an Schwermetallen liegt nicht über 0,001 %, der pH-Wert beträgt etwa
6 bis etwa 8, der Verbrennungsrückstand
macht nicht mehr als 5 % aus (Herstellerinformation).
-
Die
erfindungsgemäße Suspension
ergibt eine Reihe an Vorteilen unter Einschluss eines Fehlens von Klümpchen sogar
nach einer Langzeitlagerung, wenn die Zusammensetzung zum Gebrauch
geschüttelt
wird, und auch einer stark verbesserten Gießbarkeit. Darüber hinaus
ist eine solche Zusammensetzung stabil, beispielsweise bis zu 3
Jahren, und auch für
eine orale Verabreichung verträglich.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die erfindungsgemäße Zusammensetzung
ein Antioxidans. Antioxidantien können zum Schutz von Oxcarbazepin
gegen einen oxidativen Abbau verwendet werden. Hierzu geeignete
Antioxidantien können
aus irgendwelchen hierfür
bekannten Verbindungen ausgewählt werden,
beispielsweise aus Ascorbinsäure,
Natriumpyrosulfid, Glutathion oder Sorbinsäure. Art und Menge an verwendetem
Antioxidans lassen sich entsprechend der Allgemeinkenntnis des Durchschnittsfachmanns
bestimmen und können
beispielsweise von der Konzentration an verwendetem Oxcarbazepin
abhängig
sein. Das Antioxidans, wie die Ascorbinsäure, kann beispielsweise in
einem Bereich von 0,75 bis 2 % (g/ml), beispielsweise von 1 % der
Gesamtzusammensetzung vorhanden sein. Ferner wird die Menge und
Art des Antioxidans vorzugsweise so gewählt, dass hierdurch die Dissoziation
der cellulosischen Polymere und ihrer Gemische nicht beeinflusst
wird. Es können
auch andere geeignete Antioxidantien als die oben erwähnten verwendet werden,
sofern diese Bedingung erfüllt
ist.
-
Als
Alternative zur Verwendung von Antioxidationsmitteln zur Erniedrigung
der Wahrscheinlichkeit zur Bildung oxidativer Zersetzungsprodukte
lässt sich
die antioxidative Wirkung auch erreichen durch Vermeidung eines
Kontakts von Sauerstoff (Luft) mit der Suspension von Oxcarbazepin.
Dies erfolgt gewöhnlich
dadurch, dass ein die Suspension enthaltendes Behältnis während des
Verpackens beispielsweise mit Stickstoff oder Kohlendioxid gespült wird.
Sogar bei sorgfältiger
Vornahme der Ausspülung
von Luft aus einem gefüllten
Behältnis
lassen sich aber bei großvolumigen
Suspensionen von Oxcarbazepin, beispielsweise von mehr als 60 ml,
besonders von etwa 250 ml, oxidative Abbauprodukte nach nur verhältnismäßig kurzer
Lagerungsdauer feststellen. Im Falle niedrigvolumiger oraler Suspensionen
von Oxcarbazepin, beispielsweise von etwa 100 ml oder darunter,
lässt sich
durch sorgfältige
Spülung
eines gefüllten
Behälters
mit Stickstoff oder einem sonstigen Inertgas aber die Bildung oxidativer
Abbauprodukte vermeiden. Werden die Formulierungen sorgfältig von Sauerstoff
freigespült,
dann sollte der Gehalt an gelöstem
Sauerstoff bei weniger als 2 mg/ml, beispielsweise 1 mg/ml, oder
darunter liegen.
-
Sogar
für großvolumige
erfindungsgemäße orale
Suspensionen kann die Bildung oxidativer Abbauprodukte überraschenderweise
aber durch wohl überlegte
Auswahl von Art und Menge an Antioxidans gemäß obiger Beschreibung vermieden
werden. Dies kann auch unabhängig
davon der Fall sein, ob die vorsorgliche Maßnahme eines Ausspülens von
Luft aus dem System durchgeführt
wird.
-
Der
pH-Wert der erfindungsgemäßen Suspension
wird unter Beachtung der Eigenschaften, beispielsweise der Stabilität, bestimmter
Hilfsstoffe ausgewählt.
Dabei hat sich gezeigt, dass ein bestimmter pH-Wert die Bildung
oxidativer Abbauprodukte fördern
kann, wie beispielsweise von Furfuralen aus dem Antioxidans Ascorbinsäure. Der
pH-Wert einer Suspension, die beispielsweise Ascorbinsäure als
Antioxidans enthält,
lässt sich
zu diesem Zweck beispielsweise auf einen Bereich von pH 2 bis 4,
beispielsweise von pH 2,7 bis 3,7, einstellen, wodurch sich eine
Suspension mit einer besseren Stabilität ergibt.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
kann die erfindungsgemäße Suspension
1 bis 20 % (g/ml), beispielsweise 5 bis 7 %, wie 6 %, Oxcarbazepin
enthalten, das vorzugsweise in Form einer mikronisierten Substanz
vorliegt. Die Menge an Teilchen, welche größer als 40 μm sind, ist dabei auf ein Maximum
von 4 Gew.-% begrenzt, wobei deren mittlere Teilchengröße gemäß einer
Fraunhofer-Beugung innerhalb von 4 bis 10 μm liegen soll.
-
In
einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, umfassend
Oxcarbazepin und weniger als 0,5 % (g/ml) Hydroxyethylcellulose
(NEC), beispielsweise von keiner NEC.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische
Zusammensetzung in Form einer thixothropen oralen Suspension, die
6 % (g/ml) Oxcarbazepin enthält
und nach einem Schütteln eine
Viskosität
im Bereich von 5 bis 52 oder 5 bis 50mPa·s hat, beispielsweise von
10 bis 40 mPa·s
oder 10 bis 30 mPa·s,
wie 10 bis 25 mPa·s.
-
Ein
wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine
pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, die Oxcarbazepin
enthält,
das aus einer Mündung
mit einem Durchmesser von 3 mm frei mit einer Geschwindigkeit im
Bereich von 0,3 ml/s, beispielsweise von 0,4 bis 3 ml/s herausfließen kann.
-
Die
für eine
orale Verabreichung geeigneten Suspensionen basieren auf Wasser.
Hierunter wird eine Suspension verstanden, die Wasser oder Wasser
und ein mit Wasser mischbares organisches Lösemittel oder mehrere Lösemittel
enthält.
Wird ein organisches Co-Lösemittel
verwendet, dann wird dieses vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 10
% (g/ml) der Gesamtzusammensetzung angewandt. Geeignete Lösemittel
sind diejenigen mit Wasser mischbaren Lösemittel, die in der Technik
verwendet werden, wie Propylenglycol (1,2-Propandiol), Polyethylenglycol
300, Polyethylenglycol 400 und Ethanol. Solche Lösemittel können auch Lösemittel für Konservierungsmittel sein,
die wahlweise in der Suspension verwendet werden können.
-
Erfindungsgemäße orale
Suspensionen können
auch andere Hilfsstoffe enthalten, wie sie in oralen Suspensionen
gewöhnlich
verwendet werden, sodass für
die gewünschte
Stabilität
und therapeutische Wirksamkeit gesorgt wird.
-
Zu
Hilfsstoffen gehören:
- – Konservierungsmittel,
wie Propylparaben, Methylparaben und Sorbinsäure,
- – Netzmittel,
beispielsweise Polyethylenglycolstearate, wie Polyethylenglycol-400-monostearat, wie
sie bekannt und unter der Marke Cremophor S9® von
beispielsweise der BASF, Deutschland, erhältlich sind, Poloxamer und
Polysorbate,
- – Süßungsmittel,
wie Natriumsaccharin oder Sorbitlösung, beispielsweise eine nicht
kristallisierende Sorbitlösung,
- – Aromastoffe,
beispielsweise gelbes Pflaumen-Limonen-Aroma, wie es von der Firma
International Flavors and Fragrances, Frankreich, im Handel erhältlich ist.
-
Erforderlichenfalls
können
auch andere Lösemittel
als Wasser und sonstige Reagenzien aus medizinisch reinen Reagenzien
und in der Technik bekannten Lösemitteln
ausgewählt
werden.
-
Sind
die Hersteller irgendwelcher Hilfsstoffe, die in Suspensionsformulierungen
verwendet werden, hierin nicht beschrieben, dann wird zwecks Einzelheiten
solcher erfindungsgemäßer Hilfsstoffe
hingewiesen auf Fiedler's
Lexikon der Hilfsstoffe, 04. Auflage, ECV Aulendorf, 1996, und Handbook
of Pharmaceutical Excipients, Herausgeber Wade und Weller (1994),
wobei der Inhalt dieser Werke hiermit durch Bezugnahme eingeführt wird.
-
Eine
typische erfindungsgemäße Zusammensetzung
umfasst folgende Bestandteile, und zwar ausgedrückt in % an Masse/Volumen:
Oxcarbazepin,
mikronisiert | 1
bis 20 % |
Beispielsweise
Trileptal/AS, extra fein | |
Avicel
RC 591 | 1,25
bis 1,95 % |
Methylparaben | 0,01
bis 1 % |
Polyethylenglycol-400-monostearat | 0,01
bis 1 % |
Propylenglycol
(1,2-Propandiol), destilliert | 0,5
bis 10 % |
Propylparaben | 0,005
bis 0,5 % |
Natriumsaccharin,
kristallin | 0,005
bis 0,5 % |
Sorbinsäure | 0,005
bis 0,5 % |
Sorbitlösung (nicht
kristallisierend) | 10
bis 40 % |
Ascorbinsäure | 0,1
bis 10 % |
Wasser,
gereinigt | 40
bis 85 % |
Gelbes
Pflaumen-Limonen-Aroma | 0
bis 15 % |
-
Mit
Ausnahme des gelben Pflaumen-Limonen-Aromas und des Polyethylenglycol-400-monostearat sind
alle Hilfsstoffe in USP/NF XXIII aufgelistet.
-
Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
eignen sich für
die bekannten Indikationen der darin enthaltenen jeweiligen Wirkstoffe,
beispielsweise aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung, und können als
Monotherapie oder adjunktive Therapie zur Bekämpfung, Prävention oder Behandlung von
Anfallleiden, beispielsweise von primären generalisierten tonischen-klonischen
Anfällen
und Partialanfällen
mit oder ohne sekundärer
Generalisierung, die beispielsweise herrühren vom Beginn einer Epilepsie,
einem Status epilepticus, cerebro-vaskularen Störungen, Kopfverletzungen und
Alkoholentzug.
-
Die
exakten Mengen an Wirkstoff und der zu verabreichenden Formulierung
sind abhängig
von einer Reihe an Faktoren, wie dem zu behandelnden Zustand, der
gewünschten
Dauer und der Geschwindigkeit der Abgabe des Wirkstoffs. Die Menge
an erforderlichem Wirkstoff und dessen Abgabege schwindigkeit kann
auf Basis bekannter in-vitro und in-vivo Techniken bestimmt werden,
indem ermittelt wird, wie lang eine bestimmte Wirkstoffkonzentration
im Blutplasma auf einem für
einen therapeutischen Effekt akzeptablen Spiegel verbleibt.
-
Beispiele
für geeignete
Dosierungen sind im Falle einer Epilepsie eine Verabreichung der
oralen Suspension an Kinder in einer täglichen Unterhaltsdosis von
30 mg/kg/Tag, wobei beispielsweise eine 5 ml Einzeldosis, die 300
mg Oxcarbazepin enthält,
bis zu drei Mal täglich
verabreicht werden kann, während
bei Erwachsenen eine tägliche
Aufrechterhaltungsdosis im Bereich von 600 bis 1200 mg/kg/Tag liegt.
Beispielsweise kann eine 5 ml Einzeldosis, die 300 mg Oxcarbazepin
enthält,
bis zu vier Mal täglich
verabreicht werden.
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
einer oralen Suspension gemäß obiger
Definition.
-
Dieses
Verfahren kann in einer Weise durchgeführt werden, wie dies in der
Technik der Herstellung oraler Suspensionen herkömmlich ist, beispielsweise
durch Vermischung aller Komponenten der Suspension in einem Ansatz.
-
Das
Verfahren zur Herstellung einer oralen Suspension kann durchgeführt werden
in einem inerten Reaktionsgefäß, beispielsweise
einem Reaktor aus rostfreiem Stahl, optional unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff.
-
Das
Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann die
folgenden Stufen umfassen:
-
In
einer ersten Stufe wird eine Konservierungsmittellösung (A)
hergestellt durch Vermischung des Lösemittels für das Konservierungsmittel,
vorzugsweise unter Erhitzung auf 40 bis 45 °C, mit dem Konservierungsmittel,
wobei auch eine Dispersion (B) hergestellt wird durch Vermischung
von gereinigtem Wasser, das vorzugsweise auf 45 bis 55 °C oder auf
40 bis 50 °C
erhitzt wird, mit dem Netzmittel.
-
Sodann
wird die Massensuspension hergestellt durch Vermischung von gereinigtem
Wasser mit den cellulosischen Polymeren, wie Avicel RC 591, worauf
dieses Gemisch mit der Lösung
(A) vermischt wird. Hierbei kann auch ein Süßungsmittel oder ein Mittel
zur Herabsetzung einer mikrobiologischen Aktivität zugesetzt werden, wie eine
Sorbitlösung.
Das so erhaltene Gemisch wird dann mit der Dispersion (B) versetzt.
Hierauf wird das Antioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, zugegeben,
wobei optional auch ein Zusatz eines Aromamittels, wie gelbem Pflaumen-Limonen-Aroma
39K020 oder 20F, und ein weiteres Süßungsmittel, wie Natriumsaccharin,
zugesetzt werden kann. Sodann wird Oxcarbazepin zugegeben und das
fertige Gemisch gerührt,
beispielsweise kräftig
gerührt,
oder homogenisiert, um so eine größere Menge an oraler Suspension
(C) zu bilden. Dabei wird durch Einleitung von Stickstoff in Form
kleiner Blasen durch die Suspension und später durch Extraktion der restlichen
Stickstoffblasen durch Evakuierung der Gehalt an gelöstem Sauerstoff
in der Dispersion auf ein Minimum reduziert.
-
Die
hierdurch erhaltene orale Suspension wird vorzugsweise unter einer
Inertatmosphäre
in Behältnisse,
wie Flaschen, übertragen,
was optional nach einer Resuspendierung erfolgt. Das Verfahren zur
Abfüllung der
Behältnisse
wird im folgenden diskutiert.
-
Zu
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört auch
ein Behältnis
mit einem Füllvolumen
von beispielsweise etwa 50 ml bis etwa 300 ml, das eine Oxcarbazepinsuspension
entsprechend der vorherigen Beschreibung enthält.
-
Hierzu
können
Behältnisse
ausgewählt
werden, die aus einem Material hergestellt sind, welches mit der
oralen Suspension nicht oder praktisch nicht reagiert.
-
Es
können
zwar auch Glasbehälter
verwendet werden, doch ist die Anwendung von Kunststoffbehältern bevorzugt.
Kunststoffbehälter
werden gegenüber
Glasbehältern
deshalb bevorzugt, weil letztere verhältnismäßig leichtgewichtig sind und
nicht brechen, so dass sie sich leichter lagern lassen. Dies gilt
besonders für
Suspensionen mit großem
Volumen. Kunststoffbehälter
können
prinzipiell zusammengesetzt sein aus thermoplastischen Polymeren.
Solche plastische Materialien können
auch Zusätze
enthalten, wie Weichmacher, Füllstoffe,
Antioxidantien, antistatische Mittel und sonstige Hilfsstoffe, wie
sie in der Technik für
spezielle Zwecke bekannt sind.
-
Eine
primäre
Bedeutung von Behältersystemen
ist der Schutz, den sie einer Lösung
gegenüber
einem Abbau durch UV verleihen. Gewünschtenfalls lässt sich
der geeignete UV Schutz durch braune Glasflaschen unter Verwendung
von Eisenoxid oder durch einen opaquen Deckel zum Verschließen des
Behälters
erreichen.
-
Es
kann ein breiter Bereich an Behältergrößen verwendet
werden. Die Behältergrößen können bequemerweise
kategorisiert werden als niedervolumige Behälter mit einem Fassungsvermögen von
beispielsweise 100 ml oder darunter und hochvolumige Behälter mit
einem Fassungsvermögen
von beispielsweise über
100 ml und typischerweise von 250 ml. Im Hinblick auf die relativ
niedrige Löslichkeit
von Oxcarbazepin in Wasser, nämlich
eine Löslichkeit
von nur 3,2 bis 4,2 mg/ml bei 25 °C
und einem pH-Wert
von 5,8 bis 6,0, wird vorzugsweise eine hochvolumige orale Suspension
verwendet, beispielsweise eine Suspension von über 100 ml, insbesondere von
250 ml, damit man eine wirksame Menge an Wirkstoff in einem einzelnen
Behälter
hat.
-
Es
kann aber auch die Anwendung organischer Co-Lösemittel in niedervolumigen
oralen Suspensionen bevorzugt sein, da eine niedervolumige orale
Suspension den Vorteil einer leichteren Lagerbarkeit und Anwendbarkeit
bietet. Ferner haben die Behälter,
welche für
niedervolumige orale Suspensionen verwendet werden, im gefüllten Zustand
einen kleineren Kopfraum, der somit weniger Sauerstoff (Luft) enthält, als
dies bei den größeren Behältern der
Fall ist, die für
höhervolumige
orale Suspensionen notwendig sind. Behälter, wie sie für niedervolumige
orale Suspensionen verwendet werden, lassen sich daher leichter
beispielsweise unter Verwendung von Stickstoff oder sonstigen Inertgasen
von Sauerstoff freispülen.
-
Behälter, wie
sie zur Lagerung der erfindungsgemäßen oralen. Suspensionen verwendet
werden, können
auch zur Verabreichung einer Mehrfachdosis an Wirkstoff eingesetzt
werden. Die Vorrichtung, welche angewandt wird, um die orale Suspension
vom Behälter
in den Körper
eines Patienten zu transportieren, kann irgendeine Vorrichtung sein,
wie sie üblicherweise
in der Technik angewandt wird, um therapeutische Mittel in Form
oraler Suspensionen aus Behältern
freizugeben, wie aus hochvolumigen oder niedervolumigen Behältern der
oben erwähnten
Art. Vorzugsweise enthalten die Behälter erfindungsgemäß auch eine
Dosierungsspritze, die so ausgelegt ist, dass sie dicht auf dem
Behälter
sitzt.
-
Die
Kontaktzeit zwischen der Vorrichtung und der oralen Suspension kann
gewöhnlich
zwar kurz aber dennoch innig sein, so dass für eine Kompatibilität der Vorrichtung
mit der oralen Suspension gesorgt werden soll. Demnach kann das
Material der Vorrichtung das gleiche Material wie beim Behälter sein,
oder kann auch andere Materialien beinhalten, welche bei solchen
Vorrichtungen herkömmlich
verwendet werden, sofern ein kurzzeitiger Kontakt damit akzeptabel
ist.
-
Das
Verfahren zum Füllen
von Behältern
mit der oralen Suspension sollte optional unter hygienischen Bedingungen
unter Anwendung von in der Technik bekannten Methoden durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird ein solches Verfahren unter den Bedingungen eines
laminaren Luftstroms durchgeführt.
-
Die
erfindungsgemäßen und
in Behälter
der oben beschriebenen Art abgepackten oralen Suspensionen sind
während
einer langen Zeitdauer lagerstabil.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Behandlung von Epilepsie, beispielsweise zur Verhinderung oder
Behandlung primärer
generalisierter tonischer-klonischer Anfälle und Partialanfälle mit
oder ohne sekundärer
Generalisierung, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer
erfindungsgemäßen Zusammensetzung
an einem behandlungsbedürftigen
Patienten umfasst.
-
Ein
wiederum weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung
einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Behandlung von Epilepsie, beispielsweise zur Verhinderung oder
Behandlung primärer
generalisierter tonischer-klonischer Anfälle und Partialanfälle, mit
oder ohne sekundärer
Generalisierung.
-
Schließlich bezieht
sich die Erfindung in einem weiteren Aspekt auf die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention oder Behandlung primärer generalisierter
tonischer-klonischer Anfälle
und Partialanfälle
mit oder ohne sekundärer
Generalisierung.
-
Beispiele
-
Beispiel 1: Herstellung
einer oralen Suspension von Oxcarbazepin
-
Zur
Herstellung einer Konservierungslösung (A) vermischt man 2,5
g Propylenglycol, das auf 40 bis 45 °C vorerhitzt worden ist, mit
0,12 g Methylparaben, 0,03 g Propylparaben und 0,5 g Sorbinsäure. Sodann wird
eine Dispersion (B) hergestellt durch Vermischung von 0,5 bis 50
g gereinigtem Wasser, das auf 45 bis 55 °C vorerhitzt worden ist, mit
0,1 g Polyethylenglycol-400-monostearat. Anschließend wird
die Massensuspension hergestellt durch Vermischung des Rests an
gereinigtem Wasser (so dass sich insgesamt 71,70 g ergeben) mit
Avicel RC 591. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit der Lösung (A)
vermischt und das Ganze dann mit 25 g Sorbitlösung (nicht kristallisierend)
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit der Dispersion (B)
versetzt. Anschließend
wird Sorbinsäure
zusammen mit gelbem Pflaumen-Limonen-Aroma und Natriumsaccharin
versetzt. Hierauf wird das Oxcarbazepin zugegeben und das fertige
Gemisch kräftig
gerührt,
wodurch man die orale Massensuspension (C) erhält. Durch Einleitung von Stickstoff
in Form kleiner Bläschen durch
die Dispersion und spätere
Extraktion der restlichen Stickstoffbläschen durch Evakuierung wird
der Gehalt an in der Dispersion gelöstem Sauerstoff auf unter 2
mg/l erniedrigt. Die so erhaltene Suspension hat nach dem Schütteln eine
Viskosität
von 15 mPa·s.
-
Die
hergestellte orale Suspension wird vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre gehalten
und in Behälter übertragen,
beispielsweise in Flaschen, und zwar optional nach Resuspendierung,
was unter Anwendung der oben diskutierten Verfahren zum Füllen von
Behältern
erfolgt. Beispiel
2: Zusammensetzung einer Suspension
Oxcarbazepin,
mikronisiert | 6,00
g |
Avicel
RC 591 | 1,50
g |
Methylparaben | 0,12
g |
Polyethylenglycol-400-monostearat | 0,10
g |
Propylenglycol
(1,2-Propandiol), destilliert | 2,50
g |
Propylparaben | 0,03
g |
Natriumsaccharin,
kristallin | 0,05
g |
Sorbinsäure | 0,05
g |
Sorbitlösung (nicht
kristallisierend) | 25,00
g |
Ascorbinsäure | 1,00
g |
Wasser,
gereinigt | 71,70
g |
Gelbes
Pflaumen-Limonen-Aroma 39K020 | 0,25
g |
| 108,30 g (= 100 ml) |
Beispiel
3: Zusammensetzung einer Suspension
Trileptal/AS,
extrafein | 6,00
g |
Avicel
RC 591 | 1,50
g |
Methylparaben | 0,12
g |
Polyethylenglycol-400-monostearat | 0,10
g |
Propylenglycol
(1,2-Propandiol), destilliert | 2,50
g |
Propylparaben | 0,03
g |
Natriumsaccharin,
kristallin | 0,05
g |
Sorbinsäure | 0,05
g |
Sorbitlösung | 25,00
g |
Vitamin
C | 1,00
g |
Wasser,
gereinigt | 71,70
g |
Gelbes
Pflaumen-Limonen-Aroma 39K020 | 0,25
g |
| 108,30 g (= 100 ml) |