DE602005004404T2 - Als histamin-3-rezeptorliganden einsetzbare naphthalene-derivate - Google Patents

Als histamin-3-rezeptorliganden einsetzbare naphthalene-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE602005004404T2
DE602005004404T2 DE602005004404T DE602005004404T DE602005004404T2 DE 602005004404 T2 DE602005004404 T2 DE 602005004404T2 DE 602005004404 T DE602005004404 T DE 602005004404T DE 602005004404 T DE602005004404 T DE 602005004404T DE 602005004404 T2 DE602005004404 T2 DE 602005004404T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperidin
alkyl
methanone
naphthalene
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
DE602005004404T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602005004404D1 (de
Inventor
Silvia Gatti Mcarthur
Cornelia Hertel
Matthias Heinrich Nettekoven
Jean-Marc Plancher
Susanne Raab
Olivier Roche
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Franz Schuler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34982058&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE602005004404(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE602005004404D1 publication Critical patent/DE602005004404D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602005004404T2 publication Critical patent/DE602005004404T2/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthalinderivate, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung als Medikamente. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen verwendbar.
  • Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederhalogenalkoxy und Niederhydroxyalkyl,
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl, substituiert ist, und
    Niederalkoxyalkyl;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    Cycloalkyl,
    Niedercycloalkylalkyl,
    Niederhydroxyalkyl,
    Niederalkoxyalkyl,
    Niederalkylsulfanylalkyl,
    Niederdialkylaminoalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl,
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl, substituiert ist,
    Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Niederalkyl oder Halogen,
    Niederheteroarylalkyl, wobei der Heteroarylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist, und
    Niederheterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist; oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring
    unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Dialkylamino, Carbamoyl, Niederalkylsulfonyl und Niederhalogenalkylcarbonylamino, substituiert ist, oder
    mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist;
    A aus
    Figure 00020001
    ausgewählt ist, worin
    m 0, 1 oder 2 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R9 und R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Niederalkyl ausgewählt sind;
    t 1 oder 2 ist;
    R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R5 Niederalkyl oder Cycloalkyl ist;
    q 0, 1 oder 2 ist;
    R6 Niederalkyl ist;
    s 0, 1 oder 2 ist;
    R7 Niederalkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten und/oder inverse Agonisten an dem Histamin-3-Rezeptor (H3-Rezeptor).
  • Histamin (2-(4-Imidazolyl)ethylamin) ist einer der aminergen Neurotransmitter, der weit, z. B. im Magen-Darm-Trakt, verteilt ist (Burks 1994 in Johnson L. R. Hrsg., Physiology of the Gastrointestinal Trakt, Raven Press, NY, S. 211–242) und eine Vielzahl von digestiven pathophysiologischen Vorgängen, wie Magensäuresekretion, Darmbeweglichkeit (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, S. 179–185), vasomotorische Reaktionen, Darmentzündungsreaktionen und allergische Reaktionen (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127–133) reguliert. In dem Sängergehirn wird Histamin in histaminergen Zellkörpern synthetisiert, die zentral in dem Nucleus tuberomamillaris des hinteren Basalhypothalamus gefunden werden. Von dort streuen sie zu verschiedenen Gehirnregionen (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572–2576; Inagaki et al., J. Corp. Neurol 1988, 273, 283–300).
  • Gemäß dem derzeitigen Wissensstand vermittelt Histamin all seine Wirkungen sowohl im ZNS als auch in der Peripherie durch vier verschiedene Histaminrezeptoren, die Histaminrezeptoren H1, H2, H3 und H4.
  • H3-Rezeptoren befinden sich überwiegend im zentralen Nervensystem. Als ein Autorezeptor inhibieren H3-Rezeptoren konstitutiv die Synthese und Sekretion von Histamin aus histaminergen Neuronen (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832–837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149–157). Als Heterorezeptoren modulieren sie außerdem die Freisetzung von anderen Neurotransmittern, wie unter anderem Acetylcholin, Dopamin, Serotonin und Norepinephrin, in sowohl dem zentralen Nervensystem als auch in peripheren Organen, wie Lungen, Herz-Kreislauf-System und Magen-Darm-Trakt (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919–923; Blandina et al. in The Histamin H3 Receptor (Lears RL und Timmermann H Hrsg., 1998, S. 27–40, Elsevier, Amsterdam, Niederlande). H3-Rezeptoren sind konstitutiv aktiv, was bedeutet, daß sogar ohne exogenes Histamin der Rezeptor tonisch aktiviert wird. Im Fall eines Inhibitorrezeptors, wie dem H3-Rezeptor, ruft diese inhärente Aktivität tonische Inhibierung der Neurotransmitterfreisetzung hervor. Deshalb kann es wichtig sein, daß ein H3R-Antagonist ebenso inverse Agonistenaktivität aufweist, wodurch sowohl exogene Histaminwirkungen blockiert als auch der Rezeptor aus seiner konstitutiv aktiven (inhibierenden) Form in einen neutralen Zustand verschoben wird.
  • Die breite Verteilung von H3-Rezeptoren im Säuger-ZNS zeigt die physiologische Rolle dieses Rezeptors. Deshalb wurde das therapeutische Potential als ein neues Arzneimittelentwicklungstarget in verschiedenen Indikationen vorgeschlagen.
  • H3-Rezeptorliganden werden beispielsweise in WO 2004/043458 offenbart.
  • Die Verabreichung von H3R-Liganden – als Antagonisten, inverse Agonisten, Agonisten oder Teilagonisten – kann die Histamingehalte oder die Sekretion von Neurotransmittern im Gehirn und der Peripherie beeinflussen, und kann daher bei der Behandlung von mehreren Störungen von Nutzen sein. Diese Störungen umfassen Fettleibigkeit (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741–2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183–197), Herz-Kreislauf-Störungen wie akuten Myokardinfarkt, Demenz und kognitive Störungen wie Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Alzheimer-Krankheit, neurologische Störungen wie Schizophrenie, Depression, Epilepsie, Parkinson-Krankheit und Krämpfe oder Konvulsionen, Schlafstörungen, Narkolepsie, Schmerz, Magen-Darm- Störungen, vestibuläre Dysfunktion, wie Morbus Menière, Drogenmißbrauch und Bewegungskrankheit (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4–11).
  • Es ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, selektive, direkt wirkende H3-Rezeptorantagonisten bzw. inverse Agonisten bereitzustellen. Diese Antagonisten/inversen Agonisten sind als therapeutisch wirksame Substanzen, speziell bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen, von Nutzen.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein bis zehn Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Niederalkyl" oder „C1-C8-Alkyl", allein oder in Kombination, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geradkettigen und verzweigten C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, bevorzugt Methyl und Ethyl, und am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" oder „C3-7-Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck „Niedercycloalkylalkyl" oder „C3-7-Cycloalkyl-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch Cycloalkyl ersetzt ist. Ein bevorzugtes Beispiel ist Cyclopropylmethyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, wobei R' Alkyl ist. Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, wobei R' Niederalkyl ist, und der Ausdruck „Niederalkyl" weist die zuvor angegebene Bedeutung auf. Beispiele von Niederalkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy, und am stärksten bevorzugt Methoxy.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxyalkyl" oder „C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppen durch eine Alkoxygruppe, bevorzugt Methoxy oder Ethoxy, ersetzt ist. Unter den bevorzugten Niederalkoxyalkylgruppen sind 2-Methoxyethyl oder 3-Methoxypropyl.
  • Der Ausdruck „Alkylsulfanyl" oder „C1-8-Alkylsulfanyl" bezieht sich auf die Gruppe R'-S-, wobei R' Niederalkyl ist, und der Ausdruck „Niederalkyl" weist die zuvor angegebene Bedeutung auf. Beispiele der Alkylsulfanylgruppen sind z. B. Methylsulfanyl oder Ethylsulfanyl.
  • Der Ausdruck „Niederalkylsulfanylalkyl" oder „C1-8-Alkylsulfanyl-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppen durch eine Alkylsulfanylgruppe, bevorzugt Methylsulfanyl, ersetzt ist. Ein Beispiel für eine bevorzugte Niederalkylsulfanylalkylgruppe ist 2-Methylsulfanylethyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Der Ausdruck „Niederhalogenalkyl" oder „Halogen-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch ein Halogenatom, bevorzugt Fluor oder Chlor, am stärksten bevorzugt Fluor, ersetzt ist. Unter den bevorzugten halogenierten Niederalkylgruppen sind Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl und Chlormethyl, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „Niederhalogenalkoxy" oder „Halogen-C1-8-alkoxy" bezieht sich auf Niederalkoxygruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkoxygruppe durch ein Halogenatom, bevorzugt Fluor oder Chlor, am stärksten bevorzugt Fluor, ersetzt ist. Unter den bevorzugten halogenierten Niederalkylgruppen sind Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy und Chlormethoxy, wobei Trifluormethoxy besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „Niederhydroxyalkyl" oder „Hydroxy-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist. Beispiele von Niederhydroxyalkylgruppen sind Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl.
  • Der Ausdruck „Dialkylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NR'R'', wobei R' und R'' Niederalkyl sind, und der Ausdruck „Niederalkyl" weist die zuvor angegebene Bedeutung auf. Eine bevorzugte Dialkylaminogruppe ist Dimethylamino.
  • Der Ausdruck „Niederdialkylaminoalkyl" oder „C1-8-Dialkylamino-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch eine Dialkylaminogruppe, bevorzugt Dimethylamino, ersetzt ist. Eine bevorzugte Niederdialkylaminoalkylgruppe ist 3-Dimethylaminopropyl.
  • Der Ausdruck „Carbamoyl" bezieht sich auf die Gruppe -CO-NH2.
  • Der Ausdruck „Niederhalogenalkylcarbonylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NH-CO-Niederhalogenalkyl, wobei „Niederhalogenalkyl" die zuvor angegebene Bedeutung aufweist.
  • Der Ausdruck „Niederphenylalkyl" oder „Phenyl-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch eine Phenylgruppe ersetzt ist. Bevorzugte Niederphenylalkylgruppen sind Benzyl oder Phenethyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen 5- oder 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfas sen kann. Beispiele von Heteroarylgruppen sind z. B. Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Pyrrolyl. Besonders bevorzugt sind Thienyl und Pyridyl.
  • Der Ausdruck „Niederheteroarylalkyl" oder „Heteroaryl-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch eine Heteroarylgruppe ersetzt ist, wie oben definiert.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfassen kann. Beispiele von Heterocyclylringen umfassen Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolylidinyl, Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl und Thiamorpholinyl. Bevorzugte Heterocyclylgruppen sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
  • Der Ausdruck „Niederheterocyclylalkyl" oder „Heterocyclyl-C1-8-alkyl" bezieht sich auf Niederalkylgruppen, wie oben definiert, wobei mindestens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch eine Heterocyclylgruppe ersetzt ist, wie oben definiert.
  • Der Ausdruck „bildet einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel" bezieht sich auf einen gesättigten N-heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Azepanyl. Ein „4-, 5-, 6- oder 7gliedriger teilweise ungesättigter heterocyclischer Ring" bedeutet einen heterocyclischen Ring, wie oben definiert, der eine Doppelbindung enthält, beispielsweise 2,5-Dihydropyrrolyl oder 3,6-Dihydro-2H-pyridinyl. Der heterocyclische Ring kann unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppe(n), unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Oxo, substituiert sein. Der heterocyclische Ring kann ebenso mit einem Phenylring kondensiert sein, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppe(n), unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist. Ein Beispiel für einen solchen kondensierten heterocyclischen Ring ist 3,4-Dihydro-1H-isochinolin.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren behalten, die weder biologisch noch anderweitig unerwünscht sind. Die Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, bevorzugt Salzsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen, gebildet. Außerdem können diese Salze aus der Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Salze, abgeleitet von einer anorganischen Base, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen. Salze, abgeleitet von organischen Basen, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyminharzen und dergleichen. Die Verbindung der Formel I kann ebenso in Form von Zwitterionen vorliegen. Besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloridsalze.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso solvatisiert, z. B. hydratisiert, werden. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann z. B als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt ebenso physiologisch akzeptable Solvate.
  • „Isomere" sind Verbindungen, die identische molekulare Formeln aufweisen, die sich aber in der Art oder der Reihenfolge der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unter scheiden, werden „Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einem anderen sind, werden „Diastereoisomere" genannt, und Stereoisomere, die keine deckungsgleichen Spiegelbilder sind, werden „Enantiomere" genannt, oder manchmal optische Isomere. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht-identische Substituenten gebunden ist, wird „Chiralitätszentrum" genannt.
  • Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00100001
    worin
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederhalogenalkoxy und Niederhydroxyalkyl,
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl, substituiert ist, und
    Niederalkoxyalkyl;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    Cycloalkyl,
    Niedercycloalkylalkyl,
    Niederhydroxyalkyl,
    Niederalkoxyalkyl,
    Niederalkylsulfanylalkyl,
    Niederdialkylaminoalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl,
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl, substituiert ist,
    Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Niederalkyl oder Halogen,
    Niederheteroarylalkyl, wobei der Heteroarylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist, und
    Niederheterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist; oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring
    unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Dialkylamino, Carbamoyl, Niederalkylsulfonyl und Niederhalogenalkylcarbonylamino, substituiert ist, oder
    mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist;
    A aus
    Figure 00110001
    ausgewählt ist, worin
    m 0, 1 oder 2 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R9 und R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Niederalkyl ausgewählt sind;
    t 1 oder 2 ist;
    R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R5 Niederalkyl oder Cycloalkyl ist;
    q 0, 1 oder 2 ist;
    R6 Niederalkyl ist;
    s 0, 1 oder 2 ist;
    R7 Niederalkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung, wobei
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, und
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, substituiert sein kann;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, und
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, substituiert sein kann; oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Oxo, substituiert ist, oder
    mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist;
    A aus
    Figure 00130001
    ausgewählt ist, wobei
    m 0, 1 oder 2 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    t 1 oder 2 ist;
    R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    p 0, 1 oder 2 ist;
    R5 Niederalkyl ist;
    q 0, 1 oder 2 ist;
    R6 Niederalkyl ist;
    s 0, 1 oder 2 ist;
    R7 Niederalkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, und Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausge wählt aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, substituiert sein kann, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R1 Niederphenylalkyl ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Niederhydroxyalkyl, substituiert sein kann, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
    Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niedercycloalkylalkyl, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfanylalkyl, Niederdialkylaminoalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl,
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl, substituiert ist,
    Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Niederalkyl oder Halogen,
    Niederheteroarylalkyl, wobei der Heteroarylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist, und
    Niederheterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff,
    Niederalkyl,
    Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl,
    Niederphenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederhydroxyalkyl, substituiert ist, und
    Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus Niederalkyl
    oder Halogen.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung sind die, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Dialkylamino, Carbamoyl, Niederalkylsulfonyl und Niederhalogenalkylcarbonylamino, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Thiomorpholin, Morpholin und Azepan, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Dialkylamino, Carbamoyl, Niederalkylsulfonyl und Niederhalogenalkylcarbonylamino, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Oxo, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen der Formel I bevorzugt, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Thiomorpholin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Oxo, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, substituiert ist.
  • Noch stärker bevorzugt bilden R1 und R2 zusammen mit der Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und 3,4-Dihydro-1H-isochinolin, wobei der Ring unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, wobei A
    Figure 00160001
    bedeutet, worin m 0, 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist; R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R9 und R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Niederalkyl ausgewählt sind.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, wobei R9 und R10 Wasserstoff sind, wobei die Verbindungen der Formel I gemeint sind, wobei A
    Figure 00170001
    bedeutet, worin m 0, 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist; und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen der Formel I bevorzugt, wobei m 1 ist und n 1 ist, was bedeutet, daß Piperidingruppen bevorzugt sind.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, wobei A
    Figure 00170002
    bedeutet, worin m 0, 1 oder 2 ist; t 1 oder 2 ist; R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wobei die Verbindungen, worin t 1 ist und X 0 ist, was Morpholinderivate bedeutet, am stärksten bevorzugt sind, und die Verbindungen, worin m 1 ist, noch stärker bevorzugt sind.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung, wobei A
    Figure 00170003
    bedeutet, worin p 0, 1 oder 2 ist und R5 Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, ebenso bevorzugt.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei R5 Niederalkyl ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen der Formel I, wobei p 0 ist oder wobei p 1 ist, besonders bevorzugt, was bedeutet, daß Pyrrolidin- oder Piperidingruppen besonders bevorzugt sind.
  • Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei A
    Figure 00180001
    bedeutet, worin q 0, 1 oder 2 ist und R6 Niederalkyl ist, sind besonders bevorzugt.
  • Innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen der Formel I, wobei q 0 ist, bevorzugt. Das bedeutet, daß Pyrrolidingruppen bevorzugt sind.
  • Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei q 1 ist, was bedeutet, daß Piperidingruppen ebenso bevorzugt sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, wobei A
    Figure 00180002
    bedeutet, worin s 0, 1 oder 2 ist und R7 Niederalkyl ist.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei s 1 ist. Dies bedeutet, daß Piperidingruppen bevorzugt sind.
  • Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
    Piperidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon;
    (4-Methyl-piperidin-1-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon,
    {6-[2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-benzyl-methyl-amid,
    6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methylamid,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    [6-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    {6-[2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    Morpholin-4-yl-[6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-morpholin-4-yl-methanon,
    {6-[2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-morpholin-4-yl-methanon,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-piperidin-1-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon,
    (4-Methyl-piperidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon,
    (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]- methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isoqchinolin-2-yl)-[6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid,
    6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid,
    6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid,
    {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    {6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-{6- [2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon,
    6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-morpholin-4-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (1,1-Dioxo-6-thiomorpholin-4-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(2,2-Dimethyl-3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (4,4-Difluor-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-phenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurepropylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-propyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-propyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-isopropyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebutylamid 1:1 Hydrochlorid,
    Azetidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    Azepan-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-(2-methoxy-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-isopropyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebis-(2-methoxy-ethyl)amid 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Methoxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureisobutyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexyl-ethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-methoxy-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-(2-fluor-benzyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (2-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid,
    (3-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-pyridin-4-ylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclobutylamid 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Phenyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-methoxy-propyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid 1:2 Hydrochlorid,
    (1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)amid 1:2 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(thiophen-2-ylmethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amid 1:2 Hydrochlorid,
    (4-Fluor-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Methyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecycloheptylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopentylamid 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    1-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonyl]-piperidin-4-carbonsäureamid 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexylamid 1:1 Hydrochlorid;
    (4-Brom-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (2-Isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3,4-dimethyl-phenyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:2 Hydrochlorid,
    2,2,2-Trifluor-N-{1-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid 1:2 Hydrochlorid,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-(4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)methanon 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-Piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl](4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon 1:2 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid,
    (4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-methoxy-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-4-methyl-benzylamid 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Fluor-Piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-Piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4,4-Difluor-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-methylsulfanyl-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-4-fluor-benzylamid 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-Piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(3-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurephenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-dimethylaminopropyl)-amid 1:2 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-(2-methoXy-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 1:2 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amid 1:2 Hydrochlorid,
    (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:2 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureisopropyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    Azepan-1-yl-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureisobutyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-pyridin-4-ylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-phenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-propyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylmethyl-propyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-methoxy-propyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurepropylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopentylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuretert-butylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureisopropylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurediethylamid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-ethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid 1:2 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(3-methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecycloheptylamid 1:1 Hydrochlorid,
    2,2,2-Trifluor-N-{1-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid 1:1 Hydrochlorid,
    1-[6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonyl]-piperidin-4-carbonsäureamid 1:1 Hydrochlorid,
    (4-Cyclopentyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:2 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-((R)-2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
    Piperidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl] -pyrrolidin-1-yl-methanon,
    {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-benzyl-methyl-amid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-methyl-phenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-benzyl-isopropyl-amid 1:1 Hydrochlorid,
    Azepan-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-ethyl-(2-fluor-benzyl)-amid 1:1 Hydrochlorid,
    6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amid 1:2 Hydrochlorid,
    (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    (2-Isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid 1:2 Hydrochlorid,
    [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid,
    [6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung:
    (4-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon,
    [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Außerdem bilden die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Ester der Verbindungen der Formel I einzeln bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I können Säureadditionssalze mit Säuren, wie konventionellen pharmazeutisch akzeptablen Säuren, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Salicylat, Sulfat, Pyruvat, Citrat, Lactat, Mandelat, Tartrat und Methansulfonat, bilden. Bevorzugt sind die Hydrochloridsalze. Ebenso bilden Solvate und Hydrate von Verbindungen der Formel I und ihre Salze einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen existieren. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie erhalten werden (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel). Die Erfindung umfaßt all diese Formen.
  • Es ist zu erkennen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu der Stammverbindung in vivo fähig sind. Physiologisch akzeptable und metabolisch labile Derivate, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel I in vivo herstellen können, liegen ebenso innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
      Figure 00300001
      worin R1 und R2 wie hierin zuvor definiert sind, mit einem Alkohol der Formel III HO-A IIIworin A wie hierin zuvor definiert ist, in Gegenwart eines Trialkylphosphins oder Triphenylphosphins und einer Diazo-Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
      Figure 00310001
      und gegebenenfalls das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, oder alternativ,
    • b) das Verknüpfen einer Verbindung der Formel VII
      Figure 00310002
      worin A wie hierin zuvor definiert ist, mit einem Amin der Formel V H-NR1R2 Vworin R1 und R2 wie hierin zuvor definiert sind, unter basischen Bedingungen unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
      Figure 00310003
      und gegebenenfalls das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
  • Genauer gesagt, können die Verbindungen der Formel I durch die nachstehend angegebenen Verfahren, durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, analog zu den nachstehend angegebenen Verfahren, durch Verfahren, die den im Text oder in den Beispielen zitierten Referenzen beschrieben sind, oder durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung kann in aufeinanderfolgenden oder konvergenten Synthesewegen durchgeführt werden. Synthesen der Erfindung werden in dem folgenden Schema gezeigt. Die Fertigkeiten, die zur Durchführung der Reaktion und Reinigung der resultierenden Produkte benötigt werden, sind dem Fachmann bekannt. Die Substituenten und Indizes, die in der folgenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, weisen die oben angegebene Bedeutung auf, wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist.
  • Schema 1
    Figure 00320001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß dem Schema 1 folgendermaßen hergestellt werden:
    • a) Die Kopplung von Carbonsäuren mit Aminen wird weitgehend in der Literatur beschrieben, und die Verfahren sind dem Fachmann bekannt (Hinsichtlich Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind, welche diese Reaktionen beeinflussen, siehe beispielsweise: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. Auflage, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 6-Hydroxy-2-naphthoesäure IV kann geeigneterweise in das jeweilige Amid durch Kopplung mit einem Amin V (entweder kommerziell erhältlich oder durch Verfahren, die in den Referenzen beschrieben sind, oder durch in der Technik bekannte Verfahren zugänglich; wenn geeignet) unter Einsatz von Kopplungsreagenzien umgewandelt werden. Beispielsweise können Kopplungsreagenzien, wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI), 1-[Bis(dimethylamino)-methylen]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]pyridinium-3-oxidhexafluorphosphat (HATU), 1-Hydroxy-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und dergleichen, gleichermaßen gut eingesetzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Wir finden es günstig, die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), und in Gegenwart einer Base durchzuführen. Es gibt keine spezielle Einschränkung auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien zu einem gewissen Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: DMF, Dichlormethan (DCM), Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die in diesem Reaktionstyp üblicherweise verwendet wird, kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele von solchen Basen umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Bereich an Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso weitgehend in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis mehrere Tage normalerweise ausreichend sein, um die Amidderivate II zu erhalten.
    • b) Die Synthesen von Ethern sind weitgehend in der Literatur beschrieben und die Verfahren sind dem Fachmann bekannt (Hinsichtlich Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind, welche diese Reaktionen beeinflussen, siehe beispielsweise: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. Auflage, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Die Umwandlung kann durch Einsetzen von Reaktionsbedingungen bewirkt werden, die in der sogenannten „Mitsunobu-Reakion" genutzt werden, die dem Fachmann bekannt und weitgehend beschrieben ist (Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335–656.). Wir finden es günstig, das Amid II mit Alkoholen III (entweder kommerziell erhältlich oder durch Verfahren, die in den Referenzen beschrieben sind, oder durch in der Technik bekannte Ver fahren zugänglich; wenn geeignet) unter Bedingungen unter Einsatz eines Phosphins, wie eines Trialkylphosphins wie Tributylphosphin ((n-Bu)3P), Triphenylphosphin (Ph3P) und dergleichen und einer Diazo-Verbindung wie Diethyl-azodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) (gegebenenfalls polymergebunden), Tetramethylazodicarboxamid und dergleichen, in einem Lösungsmittel, das üblicherweise in solchen Transformationen verwendet wird, wie Tetrahydrofuran (THF), Toluol, Dichlormethan und dergleichen, zu verknüpfen. Es gibt keine spezielle Einschränkung auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien zu einem gewissen Maße lösen kann. Die Reaktion kann über einen breiten Bereich an Temperaturen stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso weitgehend in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis mehrere Tage normalerweise ausreichend sein, um die Titelverbindungen I zu erhalten.
  • Alternativ kann die Reihenfolge der Reaktionsschritte gemäß Schema 2 umgekehrt werden. Zunächst wird der Alkohol III mit Ester VI unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen umgesetzt, gefolgt von der Spaltung des Esters. Die intermediär gebildete Säure wird dann mit Amin IV verknüpft, wodurch Verbindung I erhalten wird. Geeignete Kopplungsreagenzien und Bedingungen werden unter Schritt a) oben beschrieben.
  • Schema 2
    Figure 00340001
  • Wie oben beschrieben, können die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung als Medikamente für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen, verwendet werden. Beispiele von solchen Krankheiten sind Fettleibigkeit, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), neurologische Krankheiten, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Demenz, altersbedingte Gedächtnisdysfunktion, schwache Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Wahrnehmungsdefizit, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung, Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Entzündungsschmerz, Migräne, Parkinson-Krankheit, multiple Sklerose, Schlaganfall, Schwindel, Schizophrenie, Depression, Abhängigkeit, Bewegungskrankheit und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie, und andere Krankheiten, einschließlich Asthma, Allergie, Allergie-induzierter Atemwegsreaktionen, Kongestion, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Magen-Darm-Störungen. Die Verwendung als Medikament für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit ist bevorzugt.
  • Die Erfindung bezieht sich daher ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, wie oben definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans.
  • Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, insbesondere als therapeutisch aktive Substanzen für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen. Beispiele von solchen Krankheiten sind Fettleibigkeit, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), neurologische Krankheiten, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Demenz, altersbedingte Gedächtnisdysfunktion, schwache Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Wahrnehmungsdefizit, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung, Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Entzündungsschmerz, Migräne, Parkinson-Krankheit, multiple Sklerose, Schlaganfall, Schwindel, Schizophrenie, Depression, Abhängigkeit, Bewegungskrankheit und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie, und andere Krankheiten, einschließlich Asthma, Allergie, Allergie-induzierte Atemwegsreaktionen, Kongestion, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Magen-Darm-Störungen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen, verwendet werden. Beispiele von solchen Krankheiten sind Fettleibigkeit, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), neurologische Krankheiten, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Demenz, altersbedingte Gedächtnisdysfunktion, schwache Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Wahrnehmungsdefizit, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung, Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Entzündungsschmerz, Migräne, Parkinson-Krankheit, multiple Sklerose, Schlaganfall, Schwindel, Schizophrenie, Depression, Abhängigkeit, Bewegungskrankheit und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie, und andere Krankheiten, einschließlich Asthma, Allergie, Allergie-induzierte Atemwegsreaktionen, Kongestion, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Magen-Darm-Störungen. Ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit ist bevorzugt.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen. Beispiele von diesen Krankheiten sind Fettleibigkeit, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), neurologische Krankheiten, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Demenz, altersbedingte Gedächtnisdysfunktion, schwache Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Wahrnehmungsdefizit, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung, Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Entzündungsschmerz, Migräne, Parkinson-Krankheit, multiple Sklerose, Schlaganfall, Schwindel, Schizophrenie, Depression, Abhängigkeit, Bewegungskrankheit und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie, und andere Krankheiten, einschließlich Asthma, Allergie, Allergie-induzierte Atemwegsreaktionen, Kongestion, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Magen-Darm-Störungen. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit ist bevorzugt.
  • Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen. Beispiele von diesen Krankheiten sind Fettleibigkeit, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), neurologische Krankheiten, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Demenz, altersbedingte Gedächtnisdysfunktion, schwache Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Wahrnehmungsdefizit, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung, Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Entzündungsschmerz, Migräne, Parkinson-Krankheit, multiple Sklerose, Schlaganfall, Schwindel, Schizophrenie, Depression, Abhängigkeit, Bewegungskrankheit und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie, und andere Krankheiten, einschließlich Asthma, Allergie, Allergieinduzierte Atemwegsreaktionen, Kongestion, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Magen-Darm-Störungen. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie oben defi niert, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit ist bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Speziell wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Histamin-3-Rezeptor-Antagonisten (H3R-Antagonisten und/oder inverse Agonisten sind.
  • Der folgende Test wurde durchgeführt, um die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zu bestimmen.
  • Bindungsassay mit 3H-(R)α-Methylhistamin
  • Sättigungsbindungsexperimente wurden unter Verwendung von HR3-CHO-Membranen durchgeführt, hergestellt, wie in Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213–218, beschrieben.
  • Eine entsprechende Menge an Membran (60 bis 80 μg Protein/Loch) wurde mit zunehmenden Konzentrationen von 3H(R)α-Methylhistamin-di-hydrochlorid (0,10 bis 10 nM) inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung eines 200fachen Überschusses an kaltem (R)α-Methylhistamindihydrobromid (500 nM Endkonzentration) bestimmt. Die Inkubation wurde bei Raumtemperatur durchgeführt (in tiefen Lochplatten unter Schütteln für drei Stunden). Das Endvolumen in jedem Loch betrug 250 μl. Der Inkubation folgte die schnelle Filtration auf GF/B-Filtern (vorgetränkt mit 100 μl von 0,5% PEI in Tris 50 mM unter Schütteln bei 200 U/min für zwei Stunden). Die Filtration wurde unter Verwendung einer Zellerntevorrichtung durchgeführt, und die Filterplatten wurden dann fünfmal mit eiskaltem Waschpuffer, enthaltend 0,5 M NaCl, gewaschen. Nach dem Ernten wurden die Platten bei 55°C für 60 min getrocknet, dann wurde Szintillationsfluid (Microscint 40, 40 μl in jedem Loch) zugegeben, und die Menge an Radioaktivität auf dem Filter wurde in einem Packard Top-Counter nach dem Schütteln der Platten für zwei Stunden bei 200 U/min bei Raumtemperatur bestimmt.
    Bindungspuffer: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 und 5 mM MgCl2 × 6H2O pH 7,4. Waschpuffer: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 und 5 mM MgCl2 × 6H2O und 0,5 M NaCl pH 7,4.
  • Indirekte Messung der Affinität von H3R-inversen Agonisten: zwölf zunehmende Konzentrationen (in dem Bereich von 10 μM bis 0,3 nM) der ausgewählten Verbindungen wurden immer in Konkurrenzbindungsexperimenten unter Verwendung einer Membran der menschlichen HR3-CHO-Zellinie getestet. Eine geeignete Menge an Protein, z. B. ungefähr 500 cpm Bindung von RAMH bei Kd, wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur in 250 μl Endvolumen in 96-Lochplatten in Gegenwart von H(R)α-Methylhistamin (1 nM Endkonzentration = Kd) inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung eines 200fachen Überschusses an kaltem (R)α-Methylhistamindihydrobromid bestimmt.
  • Alle Verbindungen wurden in einer einzelnen Konzentration in zweifacher Ausfertigung getestet. Die Verbindungen, die eine Inhibierung von [3H]-RAMH von mehr als 50% zeigten, wurden erneut getestet, um IC50 in einem Serienverdünnungsexperiment zu bestimmen. Die Ki-Werte wurden aus IC50 berechnet, basierend auf der Cheng-Prusoff-Gleichung (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099–3108).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Ki-Werte innerhalb des Bereiches von etwa 1 nM bis etwa 1000 nM, bevorzugt etwa 1 nM bis etwa 100 nM, und stärker bevorzugt etwa 1 nM bis etwa 30 nM. Die folgende Tabelle zeigt gemessene Werte für einige ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
    Ki (nM)
    Beispiel 1 26
    Beispiel 13 111
    Beispiel 31 571
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung. Sie können beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Weise bewirkt werden, die dem Fachmann bekannt sein wird, durch Bringen der beschriebenen Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zusammen mit geeigneten nichttoxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und, wenn gewünscht, nützlichen pharmazeutischen Adjuvanzien in eine galenische Verabreichungsform.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern ebenso organische Trägermaterialien. Daher können beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (in Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch im Fall von weichen Gelatinekapseln keine Träger erforderlich). Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerole und Pflanzenöle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
  • Nützliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Emulgatoren, Konsistenzverbesserungsmittel, Aromaverbesserungsmittel, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Löslichmacher, Färbemittel und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische Adjuvanzien in Betracht.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit der Krankheit, die bekämpft werden soll, dem Alter und dem einzelnen Zustand des Patienten und der Verabreichungsweise variieren, und wird natürlich an die einzelnen Anforderungen in jedem speziellen Fall angepaßt. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, speziell etwa 1 mg bis etwa 100 mg, in Betracht. In Abhängigkeit der Dosierung ist es günstig, die tägliche Dosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 0,5 bis 100 mg, einer Verbindung der Formel (I).
  • Die folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Darstellung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen jedoch den Umfang in keiner Weise einschränken.
  • Beispiele
  • Zwischenprodukt A
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon
    Figure 00400001
  • Ein Gemisch aus 0,5 g (0,003 mol) 6-Hydroxy-2-naphthoesäure, 1,2 g (0,003 mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 2,3 ml (0,013 mol) N-Ethyldiisopropylamin und 0,29 ml (0,030 mol) Piperidin in 10 ml DMF wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne konzentriert, und 50 ml Ethylacetat, 30 ml Wasser und 20 ml NaHCO3 wäss. (10%) wurden zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Säulenchromatographie auf Siliciumdioxid gereinigt. Die Produktfraktionen wurden zur Trockne konzentriert und zweimal mit 20 ml Diethylether/Heptan 1/1 verrieben. Der Rest wurde unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch 0,58 g (0,0227 mmol; 85%) der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurden. MS (m/e): 254,3 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt B
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und 4-Methyl-piperidin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 268,5 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt C
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und N-Isopropyl-piperazin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 299,3 (MH+, 100%)
  • Zwischenprodukt D
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon
    Figure 00410003
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und 2-Methyl-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 254,1 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt E
  • (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon
    Figure 00420001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 302,1 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt F
  • 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid
    Figure 00420002
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und N-Methylbenzylamin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 290,1 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt G
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon
    Figure 00420003
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und Thiomorpholin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 272,0 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt H
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und 4-Methoxy-piperidin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 284,0 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt I
  • 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid
    Figure 00430002
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und 3-Methoxy-benzylamin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 306,2 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt J
  • {6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 00430003
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und Morpholin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 256,0 (MH–, 100%)
  • Zwischenprodukt K
  • (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Hydroxy-2-naphthoesäure (kommerziell erhältlich) und Pyrrolidin (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel A beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 240,4 (MH–, 100%)
  • Beispiel 1
  • Piperidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 51 mg (0,2 mmol) (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon, 350 mg (ca. 3 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (Fluka), 34 mg (0,24 mmol) Piperidinpropanol und 92 mg (0,4 mmol) Di-tert-butylazadicarboxylat in 2 ml THF wurde für einen längeren Zeitraum bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Pad aus Siliciumdioxid filtriert und mit 3 ml THF gewaschen. HCl in Methanol wurde zugegeben (0,8 ml; 1,25 M), und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Methanol aufgenommen und mit präparativer HPLC auf Umkehrphase unter Elution mit Acetonitril/Wasser/HCl gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 40 mg (46%) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum erhalten wurden. MS (m/e): 381,3 (MH+, 100%)
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 1 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus dem entsprechenden (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-amin-4-yl-methanon und dem entsprechenden Alkohol synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt und umfassen Beispiel 1 bis Beispiel 73. Tabelle 1
    Bsp. Nr. systematischer Name MW Ausgangsmaterialien MW gefunden (M+H)+
    1 Piperidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt A) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 381,3
    2 (4-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 394,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 395,4
    3 (4-Methyl-piperidin-1-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 408,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 409,3
    4 (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 423,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt C) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 424,1
    5 (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:2 Hydrochlorid 423,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt C) und 2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 424,3
    6 (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt D) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 381,1
    7 {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 394,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt D) und 3-(2-Methyl-piperidin-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 395,3
    8 {6-[2-(1-Methyl-piperidn-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt D) und 2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 381,3
    9 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 428,6 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischen-produkt E) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 429,5
    10 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 442,6 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 443,3
    11 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 428,6 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und 2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 429,5
    12 6-[3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 416,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid (Zwischenprodukt F) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 417,3
    13 6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 430,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid (Zwischenprodukt F) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 431,4
    14 [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 398,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 399,4
    15 [6-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 400,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 401,5
    16 {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 412,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 413,4
    17 {6-[2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-thiomorpholin-4-yl-methanon-Hydrochlorid 398,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 399,4
    18 (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 410,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 411,3
    19 (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 424,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 425,4
    20 (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 410,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H) und 2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 411,3
    21 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 432,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 433,4
    22 6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 446,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 447,4
    23 Morpholin-4-yl-[6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 384,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 385,5
    24 {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 396,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 397,4
    25 {6-[2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 382,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 2-(1-Methyl-piperidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 383,4
    26 [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 366,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt K) und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 367,3
    27 {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt K) und 3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) 381,4
    28 {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-piperidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 366,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt A) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 367,4
    29 [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 366,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt A) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 367,5
    30 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 394,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt A) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 395,4
    31 (4-Methyl-piperidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl} -methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 381,3
    32 [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 381,3
    33 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 394,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 395,4
    34 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 408,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 409,5
    35 (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 366,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 367,3
    36 [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 366,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methanon und 1-Isopropylpyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) ,
    37 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yl-oxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt D) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 381,3
    38 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 394,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt D) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 395,4
    39 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidn-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 414,5 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 415,4
    40 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 415,4 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 415,4
    41 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 428,6 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 429,6
    42 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 442,6 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 443,4
    43 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 414,5 (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-methanon (Zwischenprodukt E) und (1-Methyl-piperidin-3-yl)-methanol (kommerziell erhältlich) 415,5
    44 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 402,5 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid (Zwischenprodukt F) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 403,5
    45 6-(1-Isopropyl-piperidin-3-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 402,5 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid (Zwischenprodukt F) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 403,6
    46 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 416,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid (Zwischenprodukt F) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 417,4
    47 6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 430,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-methyl-amid (Zwischenprodukt F) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 431,5
    48 {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 384,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 385,5
    49 [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy]-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 384,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 385,4
    50 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 398,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 399,5
    51 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 412,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-thiomorpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt G) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 413,5
    52 (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon 1:1 Hydrochlorid 396,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 397,5
    53 [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 396,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 397,4
    54 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 410,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 411,5
    55 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 424,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt H) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 425,6
    56 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 418,5 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 419,4
    57 6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 418,5 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 419,5
    58 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid-1:1 Hydrochlorid 432,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 433,4
    59 6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 446,6 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und 1-Isobutylpiperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 447,4
    60 6-(1-Methyl-piperidin-3-yl-methoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-metoxy-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 418,5 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid (Zwischenprodukt I) und (1-Methyl-piperidin-3-yl)-methanol (kommerziell erhältlich) 419,3
    61 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 368,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 369,3
    62 [6-(1-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 368,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol-(kommerziell erhältlich) 369,3
    63 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 382,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 383,3
    64 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 396,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 397,4
    65 {6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 352,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 353,3
    66 [6-(1-Isopropyl-piperidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 352,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 53,4
    67 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 366,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 367,3
    68 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt J) und 1-Isobutyl-pyrrolidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 381,4
    69 (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 409,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt C und 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethanol (kommerziell erhältlich) 10,3
    70 (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-pyrrolidin-2-yloxy]-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 409,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt C) und 1-Isopropyl-pyrrolidin-3-ol (kommerziell erhältlich) 410,3
    71 [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 437,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt C) und 1-Isobutyl-piperidin-4-ol (kommerziell erhältlich) 438,4
    72 (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-methyl-piperidin-3-yl-methoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 409,6 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt C) und (1-Methyl-piperidin-3-yl)-methanol (kommerziell erhältlich) 410,3
    73 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid 380,5 (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-piperidin-1-yl-methanon (Zwischenprodukt A) und 1-Isopropyl-piperidin-4-ol (Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) 381,1
  • Beispiel 74
  • (1,1-Dioxo-6-thiomorpholin-4-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 0,12 g (0,3 mmol) [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon 1:1 Hydrochlorid (Beispiel 50) und 0,463 g (0,75 mmol) Kaliummonopersulfat-Tripelsalz (Oxone®) in 5 ml Methanol wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/2 N NH3 in MeOH 92/2 bis 9/1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rest in Methanol aufgenommen und anschließend mit 0,5 ml 1,25 N HCl in Methanol behandelt und zur Trockne eingedampft, wodurch 16 mg (11%) der Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten wurden. MS (m/e): 431,4 (MH+, 100%).
  • Beispiel 75
  • [6-(2,2-Dimethyl-3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde aus (6-Hydroxy-naphthalin-2-yl)-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon (Zwischenprodukt B) und 2,2-Dimethyl-3-piperidin-1-yl-propan-1-ol (kommerziell erhältlich) gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 1 beschrieben ist, synthetisiert. MS (m/e): 423,1 (MH+, 100%)
  • Zwischenprodukt L
  • 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00610001
  • Ein Gemisch aus 20,2 g (0,1 mol) 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (kommerziell erhältlich), 18,6 g (0,13 mol) 1-Piperidinpropanol (kommerziell erhältlich), 50,4 g (0,2 mol) 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin und 58 ml (0,2 mol) Tri-n-butyl-phosphin in 400 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in 200 ml DCM aufgenommen und 400 g Isolute® HM-N (Argonaut Technologies Inc., Trägermaterial für beschleunigte Lösungsmittelextraktion) wurde zugegeben und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde über Siliciumdioxid unter Elution mit einen Gradienten, gebildet aus DCM/MeOH(2N NH3) 99/1 bis 9/1, chromatographiert. Nach der Eindampfung wurde der Rest mit Heptan/Diethylether behandelt und der Niederschlag abfiltriert und erneut mit Heptan/Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen unter reduziertem Druck bei 50°C wurden 25 g (76%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. MS (m/e): 328,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel M
  • 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 24,1 g (0,074 mol) 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt L) und 3,4 g (0,081 mol) LiOH·H2O in 250 ml THF, 100 ml Wasser und 50 ml Methanol wurde für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach der Eindampfung der organischen Lösungsmittel wurden 200 ml Eis/Wasser zugegeben und 50 ml 4 N HCl wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter reduziertem Druck bei 80°C getrocknet, wodurch 22,6 g (88%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. MS (m/e): 314,0 (MH+, 100%)
  • Beispiel N
  • 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl
    Figure 00620002
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt L) beschrieben ist, wurde die Titelverbindung aus 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (kommerziell erhältlich) und 1-Isopropyl-Piperidin-4-ol (hergestellt gemäß Acta Physica et Chemica 1980, 26 (3–4), 177–184) synthetisiert. MS (m/e): 328,3 (MH+, 100%)
  • Zwischenprodukt O
  • 6-(1-Isopropyl-Piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid
    Figure 00620003
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) beschrieben ist, wurde die Titelverbindung aus 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt N) und LiOH synthetisiert. MS (m/e): 314,0 (MH+, 100%)
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Zwischenprodukt A beschrieben ist, wurden weitere Amidderivate aus 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid oder 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid und dem entsprechenden kommerziell erhältlichen Amin, die in Tabelle 2 aufgelistet sind, synthetisiert. Die Reinigung wurde mit präparativer HPLC auf Umkehrphasensäulenmaterial unter Elution mit einem Gradienten, gebildet aus Acetonitril/Wasser (0,02% HCl (25%)), durchgeführt. Die Eindampfung der Produktfraktionen ergab die jeweiligen Amide, die die Beispiel 76 bis Beispiel 186 in Tabelle 2 umfassen. Tabelle 2
    Bsp. Nr. systematischer Name MW Ausgangsmaterialien MW gefunden (M+H)+
    76 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethylamid 1:1 Hydrochlorid 376,93 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Ethylamin (kommerziell erhältlich 341,3
    77 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid 390,95 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Ethylmethylamin (kommerziell erhältlich) 355,5
    78 (4,4-Difluor-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 452,97 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4,4-Difluor-piperidin (kommerziell erhältlich) 417,5
    79 (2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 447,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2,6-Dimethylmorpholin (kommerziell erhältlich) 411,5
    80 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylphenethylamid 1:1 Hydrochlorid 467,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Methylphenethyl-amin (kommerziell erhältlich) 431,5
    81 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurepropylamid 1:1 Hydrochlorid 390,95 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Propylamin (kommerziell erhältlich) 355,5
    82 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylpropylamid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Methylpropylamin (kommerziell erhältlich) 369
    83 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethylpropylamid 1:1 Hydrochlorid 419,01 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Ethylpropylamin (kommerziell erhältlich) 383,5
    84 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexylmethylamid 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Cyclohexyl-methylamin (kommerziell erhältlich) 409,4
    85 (3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 418,96 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Hydroxy-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 383,3
    86 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzylisopropylamid 1:1 Hydrochlorid 481,08 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Benzylisopropylamin (kommerziell erhältlich) 445,4
    87 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebutylamid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Butylamin (kommerziell erhältlich) 369,1
    88 Azetidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 388,94 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Azetidin (kommerziell erhältlich) 353,4
    89 Azepan-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Azepan (kommerziell erhältlich) 395,5
    90 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-(2-methoxyethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 435,01 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin (kommerziell erhältlich) 399,4
    91 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylmethylamid 1:1 Hydrochlorid 402,97 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Cyclopropylmethylamin (kommerziell erhältlich) 367,4
    92 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethylisopropylamid 1:1 Hydrochlorid 419,01 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Ethylisopropylamin (kommerziell erhältlich) 383,4
    93 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurebis-(2-methoxyethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 465,03 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Bis(2-methoxy-ethyl)-amin (kommerziell erhältlich) 429,5
    94 (3-Methoxypiperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 447,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Methoxypiperidin (kommerziell erhältlich) 411,5
    95 (4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 447,2 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Hydroxymethyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 411,5
    96 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureisobutylamid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Isobutylamin (kommerziell erhältlich) 369,1
    97 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexylethylamid 1:1 Hydrochlorid 459,07 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Cyclohexylethylamin (kommerziell erhältlich) 423,5
    98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylamid 1:1 Hydrochlorid 388,94 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Cyclopropylamin (kommerziell erhältlich) 353,4
    99 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-Methoxyethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 406,95 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und (2-Methoxyethyl)-amin (kommerziell erhältlich) 371,4
    100 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-methylamid 1:1 Hydrochlorid 527,1 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methylamin (kommerziell erhältlich) 491,3
    101 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-(2-fluorbenzyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 485,04 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-Fluorbenzylamin (kommerziell erhältlich) 449,4
    102 (2-Methylpiperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-Methylpiperidin (kommerziell erhältlich) 395,5
    103 (4-Benzylpiperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 544,57 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Benzylpiperazin (kommerziell erhältlich) 472,5
    104 (3-Methylpiperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Methylpiperidin (kommerziell erhältlich) 395,5
    105 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäureethylpyridin-4-ylmethylamid 1:1 Hydrochlorid 468,04 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Ethylpyridin-4-ylmethylamin (kommerziell erhältlich) 432,5
    106 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclobutylamid 1:1 Hydrochlorid 402,97 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Cyclobutylamin (kommerziell erhältlich) 367
    107 (4-Phenylpiperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 530,54 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Phenylpiperazin (kommerziell erhältlich) 458,3
    108 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 459,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-Thiophen-2-yl-ethylamin (kommerziell erhältlich) 423,4
    109 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-methoxypropyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 420,98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Methoxypropylamin (kommerziell erhältlich) 385,1
    110 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-methylthiophen-2-yl-methyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 459,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Methylthiophen-2-ylmethylamin (kommerziell erhältlich) 423,4
    111 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure[2-(2-meethyl-piperidin-1-yl]-ethyl]-amid 1:2 Hydrochlorid 510,55 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-(2-Methylpiperidin-1-yl)-ethylamin (kommerziell erhältlich) 438,5
    112 (1,3-Dihydroisoindol-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 451,01 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 1,3-Dihydroisoindol (kommerziell erhältlich) 415,5
    113 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 1:2 Hydrochlorid 498,49 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-Morpholin-4-yl-ethylamin (kommerziell erhältlich) 426,5
    114 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(thiophen-2-ylmethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 445,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Thiophen-2-ylmethyl-amin (kommerziell erhältlich) 409,4
    115 (3 ,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 414,98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3,6-Dihydro-2H-pyridin (kommerziell erhältlich) 379,4
    116 [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 480,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Pyridin-2-yl-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 444,5
    117 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amid 1:2 Hydrochlorid 484,51 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-Dimethylamino-ethyl-ethyl-amin (kommerziell erhältlich) 412,5
    118 (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon; 1:1 Hydrochlorid 434,98 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Fluor-piperidin (kommerziell erhältlich) 399,3
    119 (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 507,12 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Benzyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 471,5
    120 (4-Methyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 468,47 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Methyl-piperazin (kommerziell erhältlich) 396,4
    121 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecycloheptylamid 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und heptylamin (kommerziell erhältlich) 409,4
    122 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopentylamid 1:1 Hydrochlorid 416,99 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und pentylamin (kommerziell erhältlich) 381,5
    123 (4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 432,99 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Hydroxy-piperidin (kommerziell erhältlich) 397,3
    124 1-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonyl]-piperidin-4-carbonsäureamid 1:1 Hydrochlorid 460,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und Piperidin-4-carbonsäureamid (kommerziell erhältlich) 424,5
    125 (3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 447,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Hydroxymethyl-Piperidin (kommerziell erhältlich) 411,5
    126 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexylamid 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und hexylamin (kommerziell erhältlich) 395,5
    127 (4-Brom-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 495,89 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Brom-piperidin (kommerziell erhältlich) 459,5
    128 (4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 523,12 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (kommerziell erhältlich) 487,6
    129 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-amid 1:1 Hydrochlorid 469,02 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-(1-Hydroxy-ethyl)-phenyl]-amin (kommerziell erhältlich) 433,4
    130 (3-Methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:1 Hydrochlorid 481,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Methansulfonyl-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 445,4
    131 (2-Isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2-Isopropyl-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 409,4
    132 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-4-dimethyl-phenyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 453,03 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3,4-Dimethyl-phenyl-amin (kommerziell erhältlich) 417,5
    133 (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphtalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 482,5 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 3-Dimethylamino-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 410,5
    134 2,2,2-Trifluor-N-{1-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid 1:1 Hydrochlorid 513,99 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 2,2,2-Trifluor-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid (kommerziell erhältlich) 478,5
    135 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid 1:2 Hydrochlorid 482,5 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 1-Methyl-pyrrolidin-3-ylamin (kommerziell erhältlich) 410,5
    136 [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-(4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)methanon 1:1 Hydrochlorid 484,99 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt M) und 4-Trifluormethyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 449,4
    137 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon 1:2 Hydrochlorid 468,47 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Methyl-piperazin (kommerziell erhältlich) 396,5
    138 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2-Isopropyl-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 409,5
    139 (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 507,12 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Benzyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 471,6
    140 (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 460,06 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Isopropyl-piperazin (kommerziell erhältlich) 424,5
    141 (4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 447,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Hydroxymethyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 411,5
    142 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-methoxy-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 406,95 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2-Methoxy-ethyl-amin (kommerziell erhältlich) 371,4
    143 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-4-methyl-benzylamid 1:1 Hydrochlorid 453,03 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Methyl-benzylamin (kommerziell erhältlich) 417,4
    144 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 484,99 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Trifluormethyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 449,4
    145 (4-Fluor-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 434,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Fluor-piperidin (kommerziell erhältlich) 399,3
    146 (4,4-Difluor-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:1 Hydrochlorid 452,97 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4,4-Difluor-piperidin (kommerziell erhältlich) 417,5
    147 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid 402,97 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cyclopropylmethyl-amin (kommerziell erhältlich) 367,3
    148 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-methylsulfanyl-ethyl)amid 1:1 Hydrochlorid 423,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2-Methylsulfanyl-ethyl-amin (kommerziell erhältlich) 387,4
    149 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-4-fluorbenzylamid 1:1 Hydrochlorid 456,99 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Fluor-benzylamin (kommerziell erhältlich) 421,1
    150 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(3-methoxy-piperidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 447,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 3-Methoxy-piperidin (kommerziell erhältlich) 411,5
    151 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurephenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid 453,03 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Phenethyl-amin (kommerziell erhältlich) 417,5
    152 (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 418,96 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 3-Hydroxy-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 383,4
    153 (4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 432,99 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Hydroxy-piperidin (kommerziell erhältlich) 397,4
    154 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-dimethylamino-propyl)-amid 1:2 Hydrochlorid 470,48 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 3-Dimethylamino-propylamin (kommerziell erhältlich) 398,1
    155 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-(2-methoxy-ethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 435,01 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin (kommerziell erhältlich) 399,3
    156 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid 1:2 Hydrochlorid 498,49 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2-Morpholin-4-yl-ethyl-amin (kommerziell erhältlich) 426,4
    157 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(2-piperidin-1-yl-ethyl)amid 1:2 Hydrochlorid 496,52 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2-Piperidin-1-yl-ethyl-amin (kommerziell erhältlich) 424,4
    158 (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 544,57 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Benzyl-piperazin (kommerziell erhältlich) 472,5
    159 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureispropyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Isopropyl-methyl-amin (kommerziell erhältlich) 369,4
    160 Azepan-1-yl-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Azepan (kommerziell erhältlich) 395,5
    161 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureisobutyl-amid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Isobutylamin (kommerziell erhältlich) 369,3
    162 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cyclohexyl-methyl-amin (kommerziell erhältlich) 409,3
    163 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-pyridin-4-ylmethyl-amid 1:1 Hydrochlorid 468,04 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Ethyl-pyridin-4-ylmethyl-amin (kommerziell erhältlich) 432,5
    164 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-phenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid 467,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Methyl-phenethyl-amin (kommerziell erhältlich) 431,5
    165 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yl-oxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-propyl-amid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Methyl-propyl-amin (kommerziell erhältlich) 369,1
    166 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylmethyl-propylamid 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cyclopropylmethyl-propyl-amin (kommerziell erhältlich) 409,3
    167 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure(3-methoxy-propyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 420,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 3-Methoxy-propyl-amin (kommerziell erhältlich) 385,5
    168 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurepropylamid 1:1 Hydrochlorid 390,95 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Propylamin (kommerziell erhältlich) 355,5
    169 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopentylamid 1:1 Hydrochlorid 416,99 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cyclopentylamin (kommerziell erhältlich) 381,5
    170 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclohexylamid 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cyclohexylamin (kommerziell erhältlich) 395,5
    171 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureethyl-methyl-amid 1:1 Hydrochlorid 390,95 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Ethyl-methyl-amin (kommerziell erhältlich) 355,5
    172 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-tert-butylamid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und tert-Butylamin (kommerziell erhältlich) 369,5
    173 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecyclopropylamid 1:1 Hydrochlorid 388,94 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cyclopropylamin (kommerziell erhältlich) 353,4
    174 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäureisopropylamid 1:1 Hydrochlorid 390,95 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Isopropylamin (kommerziell erhältlich) 355,5
    175 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurediethylamid 1:1 Hydrochlorid 404,98 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Diethylamin (kommerziell erhältlich) 369,1
    176 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-(2-pyridin-2-ylethyl)-amid 1:1 Hydrochlorid 468,04 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Methyl-(2-pyridin-2-yl-ethylamin (kommerziell erhältlich) 432,5
    177 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurebenzyl-ethyl-amid 1:1 Hydrochlorid 467,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Benzyl-ethyl-amin (kommerziell erhältlich) 431,5
    178 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-2-methyl-piperidin-1-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 431,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2-Methyl-piperidin (kommerziell erhältlich) 395,5
    179 (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphtalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 482,5 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 3-Dimethylamino-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 410,4
    180 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid 1:2 Hydrochlorid 482,5 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin (kommerziell erhältlich) 410,5
    181 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(3-methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 1:1 Hydrochlorid 481,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 3-Methansulfonyl-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) 445,4
    182 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäurecycloheptylamid 1:1 Hydrochlorid 445,05 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Cycloheptylamin (kommerziell erhältlich) 409,3
    183 2,2,2-Trifluor-N-{1-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid 1:1 Hydrochlorid 513,99 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 2,2,2-Trifluor-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid (kommerziell erhältlich) 478,4
    184 1-[6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonyl]-piperidin-4-carbonsäureamid 1:1 Hydrochlorid 460,02 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und Piperidin-4-carbonsäureamin (kommerziell erhältlich) 424,5
    185 (4-Cyclopentyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:2 Hydrochlorid 522,56 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-Cyclopentyl-piperazin (kommerziell erhältlich) 450,5
    186 [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid 598,54 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure 1:1 Hydrochlorid (Zwischenprodukt O) und 4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell erhältlich) 526,5
  • Beispiel 187
  • [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-((R)-2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon
  • Das racemische (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]methanon 1:1 Hydrochlorid (Beispiel 6) wurde auf einer ChiralPack AD®-Säule (Daicel Chemical Industries Ltd.) unter Elution mit Heptanethanol 85/15 getrennt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, wodurch 175 mg (38%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden. MS (m/e): 381,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 188
  • [6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon
  • Schritt 1: 3-[Cyclopropyl-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino]-propionsäureethylester
  • Ein Gemisch aus Ethylacrylat (30,0 g, 300 mmol, 2,0 Äqu.) und Cyclopropylamin (8,5 ml, 149 mmol, 1,0 Äqu.) in absolutem Ethanol (45 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch fraktionierte Destillation im Vakuum (20 mbar) gereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt (Siedepunkt: 135°C bei 20 mbar), wodurch 20,58 g (54%) des gewünschten Produktes als farbloses Öl erhalten wurden. MS (m/e): 274,3 (MH+, 100%).
  • Schritt 2: 1-Cyclopropyl-piperidin-4-on
  • Eine Lösung aus 3-[Cyclopropyl-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino]-propionsäureethylester (10,0 g, 39 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (65 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 2,33 g, 58 mmol, 1,5 Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (65 ml) zugegeben. Absolutes Ethanol (1,79 g, 39 mmol, 1,0 Äqu.) wurde dann zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß für 24 h erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Essigsäure neutralisiert (pH: 7) und zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 10,2 g rötliches Öl erhalten wurden.
  • Dieses Rohöl wurde dann unter Rückfluß in 18 Gew.-% Salzsäure (130 ml) für 5 h erhitzt. Nach dem Basischmachen mit Natriumhydroxid (ca. 31 g, pH: ca. 12) wurde das rohe Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Gemisch wurde durch fraktionierte Destillation im Vakuum (20 mbar) gereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt (Siedepunkt: 75°C bei 20 mbar), wodurch 3,6 g (67%) des gewünschten Produktes als farbloses Öl erhalten wurden. MS (m/e): 140,0 (MH+, 100%).
  • Schritt 3: 1-Cyclopropyl-piperidin-4-ol
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) aus 1-Cyclopropyl-piperidin-4-on (1,5 g, 11 mmol, 1,0 Äqu.) in absolutem Ethanol wurde Natriumborhydrid (306 mg, 8 mmol, 0,75 Äqu.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 65 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Eiswasser (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid (28 Gew.-%, ca. 10 ml) und Dichlormethan (20 ml). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Gemisch wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/2 N NH3 in Methanol 93/7 gereinigt, wodurch 1,44 g (95%) des gewünschten Produktes als farbloses Öl erhalten wurden. MS (m/e): 423,1 (MH+, 100%)
  • Schritt 4: 6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester, Salzsäuresalz
  • Zu einer Lösung aus 1-Cyclopropyl-piperidin-4-ol (272 mg, 1,9 mmol, 1,3 Äqu.) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde eine Lösung aus 6-Hydroxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (kommerziell erhältlich) (300 mg, 1,48 mmol, 1,0 Äqu.) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Tri-n-butylphosphin (600 mg, 2,96 mmol, 2 Äqu.) zugegeben. Eine Lösung aus Azodicarbonyldipiperidin (749 mg, 2,97 mmol, 2,0 Äqu.) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde innerhalb von 3 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, in 15 ml Dichlormethan/Heptan 1/1 Vol./Vol. gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit 15 ml Dichlormethan/Heptan gewaschen, dann verworfen. Die Flüssigkeit wurde im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Eine Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat (2,23 M, 4 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Methyl-tert-butylether (10 ml). Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt, dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Methyl-tert-butylether gewaschen, dann im Vakuum getrocknet, wodurch 240 mg (45%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden. MS (m/e): 362,7 (MH+, 100%).
  • Schritt 5: [6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanon
  • Zu einer Lösung aus 6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäuremethylester-salzsäuresalz (205 mg, 0,57 mmol, 1,0 Äqu.) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (3 ml), Methanol (1,5 ml) und Wasser (1 ml) wurde Lithiumhydroxid (52 mg, 1,25 mmol, 2,2 Äqu.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 45°C über Nacht gerührt. Das rohe Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Wasser (2 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Salzsäure angesäuert (pH ca. 2). Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert.
  • Dieses rohe Gemisch wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, Morpholin und Diethyliso-propylamin wurden zugegeben. Das rohe Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer wässerigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten or ganischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft. Das rohe Gemisch wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/2N NH3 in Methanol 97/3 gereinigt, wodurch 145 mg (67%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden. MS (m/e): 381,5 (MH+, 100%)
  • Beispiel A
  • Filmbeschichtete Tabletten, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe pro Tablette
    Kern:
    Verbindung der Formel (I) 10,0 mg 200,0 mg
    mikrokristalline Cellulose 23,5 mg 43,5 mg
    wasserhaltige Lactose 60,0 mg 70,0 mg
    Povidon K30 12,5 mg 15,0 mg
    Natriumstärkeglycolat 12,5 mg 17,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg 4,5 mg
    (Kerngewicht) 120,0 mg 350,0 mg
    Filmbeschichtung:
    Hydroxypropylmethylcellulose 3,5 mg 7,0 mg
    Polyethylenglycol 6000 0,8 mg 1,6 mg
    Talk 1,3 mg 2,6 mg
    Eisenoxid (gelb) 0,8 mg 1,6 mg
    Titandioxid 0,8 mg 1,6 mg
  • Der Wirkstoff wurde gesiebt und mit mikrokristalliner Cellulose gemischt, und das Gemisch wurde mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wurde mit Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat gemischt und gepreßt, wodurch Kerne von 120 bzw. 350 mg erhalten wurden. Die Kerne wurden mit einer wässerigen Lösung/Suspension der obengenannten Filmbeschichtung überzogen.
  • Beispiel B
  • Kapseln, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Die Komponenten wurden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel (I) 3,0 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    Natriumcarbonat um einen End-pH von 7 zu erhalten
    Wasser für Injektionslösungen auf 1,0 ml
  • Beispiel D
  • Weiche Gelatinekapseln, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Kapselinhalte
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    gelbes Wachs 8,0 mg
    hydriertes Sojabohnenöl 8,0 mg
    teilweise hydrierte Pflanzenöle 34,0 mg
    Sojabohnenöl 110,0 mg
    Gewicht der Kapselinhalte 165,0 mg
    Gelatinekapsel
    Gelatine 75,0 mg
    Glycerol 85% 32,0 mg
    Karion 83 8,0 mg (Trockensubstanz)
    Titandioxid 0,4 mg
    Eisenoxidgelb 1,1 mg
  • Der Wirkstoff wurde in einer warmen Schmelze der anderen Inhaltsstoffe gelöst, und das Gemisch wurde in weiche Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt. Die gefüllten weichen Gelatinekapseln wurden gemäß der üblichen Verfahrensweise behandelt.
  • Beispiel E
  • Sachets, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Verbindung der Formel (I) 50,0 mg
    Lactose, feines Pulver 1015,0 mg
    mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg
    Aromastoffadditive 1,0 mg
  • Der Wirkstoff wurde mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose gemischt und mit einem Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat und den Aromastoffadditiven gemischt und in Sachets gefüllt.

Claims (33)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00960001
    worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen-C1-C8-alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert ist, und Alkoxy-C1-C8-alkyl; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C8-alkyl, Hydroxy-C1-C8-alkyl, Alkoxy-C1-C8-alkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl-C1-C8-alkyl, Di-C1-C8-alkylamino-C1-C8-alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert ist, Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl oder Halogen, Heteroaryl-C1-C8-alkyl, wobei der Heteroarylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei C1-C8-Alkylgruppen substituiert ist, und Heterocyclyl-C1-C8-alkyl, wobei der Heterocyclylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei C1-C8-Alkylgruppen substituiert ist; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C8-alkyl, C1-C8-Alkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Di-C1-C8-alkylamino, Carbamoyl, C1-C8-Alkylsulfonyl und Halogen-C1-C8-alkylcarbonylamino, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Halogen, substituiert ist; A aus
    Figure 00970001
    ausgewählt ist, worin m 0, 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist; R3 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist; R9 und R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ausgewählt sind; t 1 oder 2 ist; R4 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist; X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist; p 0, 1 oder 2 ist; R5 C1-C8-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist; q 0, 1 oder 2 ist; R6 C1-C8-Alkyl ist; s 0, 1 oder 2 ist; R7 C1-C8-Alkyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen-C1-C8-alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, und Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert sein kann; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, und Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert sein kann; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Oxo, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Halogen, substituiert ist; A aus
    Figure 00990001
    ausgewählt ist, wobei m 0, 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist; R3 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist; t 1 oder 2 ist; R4 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist; X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist; p O, 1 oder 2 ist; R5 C1-C8-Alkyl ist; q 0, 1 oder 2 ist; R6 C1-C8-Alkyl ist; s 0, 1 oder 2 ist; R7 C1-C8-Alkyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  3. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen-C1-C8-alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, und Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert sein kann, und R2 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist.
  4. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 Phenyl-C1-C8-alkyl ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy oder Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert sein kann.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder den Ansprüchen 3 oder 4, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C8-alkyl, Hydroxy-C1-C8-alkyl, Alkoxy-C1-C8-alkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl-C1-C8-alkyl, Di-C1-C8-alkylamino-C1-C8-alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert ist, Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl oder Halogen, Heteroaryl-C1-C8-alkyl, wobei der Heteroarylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei C1-C8-Alkylgruppen substituiert ist, und Heterocyclyl-C1-C8-alkyl, wobei der Heterocyclylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei C1-C8-Alkylgruppen substituiert ist.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder den Ansprüchen 3 bis 5, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, Phenyl-C1-C8-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy und Hydroxy-C1-C8-alkyl, substituiert ist, und Pyrrolidinyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl oder Halogen.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C8-alkyl, C1-C8-Alkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Di-C1-C8-alkylamino, Carbamoyl, C1-C8-Alkylsulfonyl und Halogen-C1-C8-alkylcarbonylamino, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Halogen, substituiert ist.
  8. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 oder 7, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Thiomorpholin, Morpholin und Azepan, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C8-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C8-alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C8-alkyl, C1-C8-Alkoxy, Oxo, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Di-C1-C8-alkylamino, Carbamoyl, C1-C8-Alkylsulfonyl und Halogen-C1-C8-alkylcarbonylamino, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Halogen, substituiert ist.
  9. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei Rund R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei der gesättigte heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Oxo, substituiert ist, oder mit einem Phenylring kondensiert ist, wobei der Phe nylring unsubstituiert oder durch eine, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und Halogen, substituiert ist.
  10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder den Ansprüchen 3 bis 9, wobei A
    Figure 01020001
    bedeutet, worin m 0, 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist; R3 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist und R9 und R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ausgewählt sind.
  11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 10, wobei R9 und R10 Wasserstoff sind.
  12. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 10 oder 11, wobei m 1 ist und n 1 ist.
  13. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei A
    Figure 01020002
    bedeutet, worin m 0, 1 oder 2 ist; t 1 oder 2 ist; R4 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist und X O, S oder N-R8 ist; wobei R8 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl ist.
  14. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 13, wobei t 1 ist und X O ist.
  15. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 13, wobei m 1 ist.
  16. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder den Ansprüchen 3 bis 9, wobei A
    Figure 01020003
    bedeutet, worin p 0, 1 oder 2 ist und R5 C1-C8-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist.
  17. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 16, wobei R5 C1-C8-Alkyl ist.
  18. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 16, wobei p 0 ist.
  19. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 16, wobei p 1 ist.
  20. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei A
    Figure 01030001
    bedeutet, worin q 0, 1 oder 2 ist und R6 C1-C8-Alkyl ist.
  21. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 20, wobei q 0 ist.
  22. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 20, wobei q 1 ist.
  23. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei A
    Figure 01030002
    bedeutet, worin s 0, 1 oder 2 ist und R7 C1-C8-Alkyl ist.
  24. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 23, wobei s 1 ist.
  25. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (4-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-{6-[2-(1-methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon, (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[3-(2-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon, [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon, (4-Methoxy-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon, {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon, [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanon, [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon, (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-{6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-naphthalin-2-yl}-methanon, (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-benzyl-methyl-amid, {6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanon, 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid, [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon, (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(1-isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, [6-(1-Isobutyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon, [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-piperidin-1-yl-methanon, 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-methyl-phenethyl-amid 1:1 Hydrochlorid, 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-benzyl-isopropyl-amid 1:1 Hydrochlorid, Azepan-1-yl-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid, 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-ethyl-(2-fluor-benzyl)-amid 1:1 Hydrochlorid, 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amid 1:2 Hydrochlorid, (4-Benzyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid, (2-Isopropyl-pyrrolidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid, 6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-carbonsäure-methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid 1:2 Hydrochlorid, [6-(1-Isopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 1:1 Hydrochlorid, [6-(1-Cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-naphthalin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  26. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (4-Methyl-piperidin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-methanon, [6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-naphthalin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon, {6-[3-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-naphthalin-2-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 01050001
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkohol der Formel III HO-A IIIworin A wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines Trialkylphosphins oder Triphenylphosphins und einer Diazo-Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
    Figure 01050002
    und gegebenenfalls das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, oder alternativ, b) das Verknüpfen einer Verbindung der Formel VII
    Figure 01060001
    worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin der Formel V H-NR1R2 Vworin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, unter basischen Bedingungen unter Erhalt einer Verbindung der Formel I
    Figure 01060002
    und gegebenenfalls das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 28 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation der H3-Rezeptoren in Verbindung stehen.
  30. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
  31. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation der H3-Rezeptoren in Verbindung stehen.
  32. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Modulation von H3-Rezeptoren in Verbindung stehen.
  33. Verwendung nach Anspruch 32 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettleibigkeit.
DE602005004404T 2004-06-02 2005-05-24 Als histamin-3-rezeptorliganden einsetzbare naphthalene-derivate Active DE602005004404T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04102460 2004-06-02
EP04102460 2004-06-02
PCT/EP2005/005594 WO2005117865A1 (en) 2004-06-02 2005-05-24 Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE602005004404D1 DE602005004404D1 (de) 2008-03-06
DE602005004404T2 true DE602005004404T2 (de) 2009-01-15

Family

ID=34982058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602005004404T Active DE602005004404T2 (de) 2004-06-02 2005-05-24 Als histamin-3-rezeptorliganden einsetzbare naphthalene-derivate

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7259158B2 (de)
EP (1) EP1755593B1 (de)
JP (1) JP4594386B2 (de)
KR (1) KR100854212B1 (de)
CN (1) CN1960727B (de)
AR (1) AR049433A1 (de)
AT (1) ATE383857T1 (de)
AU (1) AU2005249196B2 (de)
BR (1) BRPI0511778A (de)
CA (1) CA2566526C (de)
DE (1) DE602005004404T2 (de)
DK (1) DK1755593T3 (de)
ES (1) ES2299074T3 (de)
IL (1) IL179370A (de)
MX (1) MXPA06014017A (de)
MY (1) MY139704A (de)
NO (1) NO20065733L (de)
NZ (1) NZ550764A (de)
PL (1) PL1755593T3 (de)
PT (1) PT1755593E (de)
RU (1) RU2387638C2 (de)
TW (1) TWI299992B (de)
WO (1) WO2005117865A1 (de)
ZA (1) ZA200609678B (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137087A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Cephalon, Inc. Processes for preparing (r)-2-methylpyrrolidine and (s)-2-methylpyrrolidine and tartrate salts thereof
JP5520479B2 (ja) * 2006-02-20 2014-06-11 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、白色発光素子、及び照明装置
CA2674237C (en) * 2006-12-28 2015-11-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
CN101910131B (zh) * 2007-11-16 2014-04-23 里格尔药品股份有限公司 甲酰胺、磺酰胺和胺化合物及其使用方法
WO2009076631A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
JP5658138B2 (ja) 2008-04-23 2015-01-21 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
AR083718A1 (es) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Aventis Fenil cicloalquil pirrolidina (piperidina) espirolactamas y amidas sustituidas, preparacion y uso terapeutico de las mismas
AR081498A1 (es) 2010-05-11 2012-09-19 Sanofi Aventis Derivados de n-alquil -y n-acil-tetrahidroisoquinolina sustituidos, preparacion y su uso terapeutico de los mismos
EP2569304A1 (de) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituierte n-heteroaryl-spirolactambipyrrolidine, ihre zubereitung und therapeutische verwendung
WO2011143162A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
TW201206910A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143155A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR101408699B1 (ko) 2012-02-29 2014-06-19 중앙대학교 산학협력단 지르코늄 선택적 형광 프루브
ES2684995T3 (es) 2012-07-27 2018-10-05 Biogen Ma Inc. Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes
BR112015001613B1 (pt) * 2012-07-27 2021-02-23 Biogen Ma Inc compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica
AU2012388383C1 (en) * 2012-08-23 2016-03-17 Suven Life Sciences Limited Acrylamide compounds as Histamine H3 receptor ligands

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU2002254114A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4820094B2 (ja) * 2002-11-12 2011-11-24 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミン−３受容体リガンドとしての２環式置換アミン
MX2007004465A (es) * 2004-10-19 2007-05-07 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina.

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06014017A (es) 2007-02-08
EP1755593A1 (de) 2007-02-28
CN1960727A (zh) 2007-05-09
BRPI0511778A (pt) 2008-01-15
CN1960727B (zh) 2011-02-16
US7608617B2 (en) 2009-10-27
AU2005249196B2 (en) 2011-06-09
US20070265254A1 (en) 2007-11-15
JP2008501649A (ja) 2008-01-24
KR20070020057A (ko) 2007-02-16
RU2387638C2 (ru) 2010-04-27
KR100854212B1 (ko) 2008-08-26
NZ550764A (en) 2009-09-25
TWI299992B (en) 2008-08-21
PL1755593T3 (pl) 2008-06-30
IL179370A0 (en) 2007-03-08
CA2566526A1 (en) 2005-12-15
ZA200609678B (en) 2008-06-25
MY139704A (en) 2009-10-30
ATE383857T1 (de) 2008-02-15
NO20065733L (no) 2006-12-19
DE602005004404D1 (de) 2008-03-06
CA2566526C (en) 2012-10-23
PT1755593E (pt) 2008-03-17
DK1755593T3 (da) 2008-05-19
IL179370A (en) 2011-12-29
AU2005249196A1 (en) 2005-12-15
WO2005117865A1 (en) 2005-12-15
EP1755593B1 (de) 2008-01-16
US7259158B2 (en) 2007-08-21
ES2299074T3 (es) 2008-05-16
US20060009449A1 (en) 2006-01-12
RU2006146621A (ru) 2008-07-27
AR049433A1 (es) 2006-08-02
JP4594386B2 (ja) 2010-12-08
TW200626158A (en) 2006-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005004404T2 (de) Als histamin-3-rezeptorliganden einsetzbare naphthalene-derivate
EP1761519B1 (de) Indolderivate als histaminrezeptorantagonisten
RU2391338C2 (ru) Производные хинолина
DE60203481T2 (de) Piperidinderivate als neurokinin 1 antagonisten
EP2231645A2 (de) 5-halogen-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
DE69629023T2 (de) Piperazino-derivative als neurokininantagonisten
WO2009071691A2 (de) Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition