KR100854212B1 - 히스타민-3-수용체 리간드로서 유용한 나프탈린 유도체 - Google Patents

히스타민-3-수용체 리간드로서 유용한 나프탈린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들의 약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물들 및 이를 함유하는 약학 조성물의 제조에 관한 것이다. 이 화합물들은 H3 수용체 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I
Figure 112007089816294-pct00108
상기 식에서,
A, R1 및 R2는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된다.

Description

히스타민-3-수용체 리간드로서 유용한 나프탈린 유도체{NAPHTHALINE DERIVATIVES USEFUL AS HISTAMINE-3-RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 새로운 나프탈린 유도체, 이들의 제조, 이를 포함하는 약학 조성물, 그리고 약제로서의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 기타 장애를 치료하는 데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006089187586-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된다) 및 저급 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술파닐알킬, 저급 디알킬아미노알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된다), 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에서 선택된 기로 치환된 피롤리디닐, 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않았거나 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬기 및 저급 헤테로시클릴알킬로 치환된다) 및 저급 헤테로시클릴알킬(이때, 헤테로시클릴 고리는 치환되지 않았거나 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된다)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 R1 및 R2가 선택적으로 4-, 5-, 6- 또는 7-원자의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 이때 포화 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나, 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬술포닐 및 저급 할로겐알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리로 축 합되는데, 이때 페닐 고리는 치환되지 않았거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
A는
Figure 112006089187586-pct00002
에서 선택되고,
이때, m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R3는 수소 또는 저급 알킬이고;
R9 및 R10은 서로에 상관없이 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 O, S 또는 N-R8이며, 이때 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R5는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R6은 저급 알킬이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
R7은 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)의 길항제 및/또는 역작용제이다.
히스타민 (2-(4-이미다졸릴)에틸아민)은 위장관 전체에 널리 분포된 아민성 신경전달물질의 하나(문헌[Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 -242])이고 위산 분비, 장운동성(문헌[Leurs et al, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185]), 혈관운동 반응, 장염증 반응 및 알레르기 반응(문헌[Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133])과 같은 다양한 소화기 병태생리학적 사건을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 시상하부 기저 후면의 조면유두체액 내 중심부에서 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 거기에서부터, 다양한 뇌 영역으로 전달된다(문헌[Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300]).
현 지식에 따르면, 히스타민은 모든 작용을 4개의 다른 히스타민 수용체, HI, H2, H3 및 H4 수용체를 통하여 CNS와 주변부 모두에 전달한다.
H3 수용체는 주로 중추신경계에 집중되어 있다. 자가수용체로서 H3 수용체 는 히스타민성 신경단위로부터 히스타민의 합성 및 분비를 구성적으로 억제한다(문헌[Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]). 이종수용체로서 H3 수용체는 그중에서도 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노레피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 중추신경계와 그리고 폐, 심장혈관계 및 위장관과 같은 말초 기관 둘다로의 방출을 부가적으로 조절한다(문헌[Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982,107, 919- 923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands]). H3 수용체는 항시 활성(constitutively active)이며 이는 외인 히스타민이 없을 때조차도 수용체가 긴장성으로 활성화됨을 의미한다. H3 수용체와 같은 억제 수용체의 경우에, 이 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장 억제를 초래한다. 따라서 H3R 길항제가 또한 외인 히스타민 효과를 차단하고 수용체를 항시 활성 (억제) 형태로부터 중성 상태로 전환시키기 위해 역작용제 활성을 갖는 것이 중요할 수 있다.
포유동물의 CNS에 H3 수용체가 널리 분포되어 있다는 사실은 이 수용체의 생리적 역할을 보여 주는 것이다. 따라서 다양한 징후에 있어 신약 개발 대상으로서의 치료적 가능성이 제안되어 왔다.
H3R 리간드-길항제, 역작용제, 작용제 또는 부분작용제로서-의 투여는 뇌와 주변부에 있는 히스타민 수치 또는 신경전달물질의 분비에 영향을 줄 수 있고 따라서 여러가지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 장애에는 비만증 (Masaki et al; Endocrinol. 2003,144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), 급성 심근경색증과 같은 심장혈관 장애, 치매 그리고 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 알츠하이머병과 같은 인지 장애, 정신분열병, 우울증, 간질, 파킨슨병 및 발작 또는 경련과 같은 신경계 장애, 수면 장애, 기면증, 통증, 위장관 장애, Morbus Meniere와 같은 전정기능장애, 약물 남용 그리고 멀미 (Timmermann, J. Med. Chem. 1990,33,4-11)가 포함된다.
따라서 본 발명의 목적은 선택적이고, 역작용제와는 따로 직접 작용하는 H3 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역작용제는 치료상 활성 물질로서, 특히 H3 수용체 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 설명에서 독자적으로 또는 다른 기와 함께 사용된 용어 "알킬"은, 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 16개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자의 갈래 또는 곧은 사슬의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
독자적으로 또는 다른 기와 함께 사용된 용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -C8 -알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 갈래 사슬의 알킬기, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 곧은 또는 갈래 사슬의 알킬기를 의미하며, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 곧은 또는 갈래 사슬의 알킬기가 특히 바람직하다. 곧은 사슬 및 갈래 C1 -C8 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 헵틸 이성질체 및 옥틸 이성질체가 있으며, 메틸과 에틸이 바람직하고 메틸이 가장 바람직하다.
용어 "시클로알킬" 또는 "C3 -7-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같이 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 고리형 탄소기를 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 특히 바람직하다.
"저급 시클로알킬" 또는 "C3 -7-시클로알킬-C1 -8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 시클로알킬기로 치환된 것이다. 바람직한 예는 시클로프로필메틸이다.
용어 "알콕시"는 R'-O-기를 가리키며, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급 알콕시"는 R'-O-기를 가리키며, 이때 R'은 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 앞서 정의한 의미를 가진다. 저급 알킬기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 있고, 메톡시와 에톡시가 바람직하며, 메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -8-알콕시-C1 -8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 알콕시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시로 치환된 것이다. 바람직한 저급 알콕시알킬기로는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이 있다.
용어 "알킬술파닐" 또는 "C1 -8-알킬술파닐"은 R'-S-기를 가리키며, 이때 R'은 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 앞서 정의한 의미를 가진다. 알킬술파닐기의 예로는 메틸술파닐 또는 에틸술파닐이 있다.
"저급 알킬술파닐알킬" 또는 "C1-8-알킬술파닐-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 알킬술파닐기, 바람직하게는 메틸술파닐로 치환된 것이다. 바람직한 알킬술파닐알킬기의 예는 2-메틸술파닐에틸이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리키며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 것이다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬기로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있으며 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-8-알콕시"는 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 것이다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬기로는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 있으며 트리플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 히드록시알킬 또는 히드록시-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 히드록시기로 치환된 것이다. 저급 히드록시알킬기의 예에는 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이 있다.
용어 "디알킬아미노"는 -NR'R"기를 가리키며, 이때 R'과 R"는 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 앞서 정의한 의미를 가진다. 바람직한 디알킬아미노기는 디메틸아미노이다.
용어 "저급 디알킬아미노알킬" 또는 "C1-8-디알킬아미노-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 디알킬아미노기, 바람직하게는 디메틸아미노로 치환된 것이다. 바람직한 저디알킬아미노기는 3-디메틸아미노프로필이다.
용어 "카바모일"는 -CO-NH2기를 가리킨다.
용어 "저급 할로겐알킬카르보닐아미노"는 -NH-CO-저급 할로겐알킬기를 가리키며, 이때 "저급 할로겐알킬"은 앞서 정의한 의미를 가진다.
용어 "저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 페닐기로 치환된 것이다. 바람직한 저급 페닐알킬기는 벤질 또는 페네틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 방향족 고리를 가리킨다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴이 있다. 티에닐 및 피리딜이 특히 바람직하다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 위에서 정의된 바의 헤테로아릴기로 치환된 것이다.
용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 포화 또는 부분 불포화 고리를 가리킨다. 헤테로시클릴 고리의 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸리리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐 및 티아모르폴리닐이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릴기에는 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이 있다.
용어 "저급 헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴-C1-8-알킬"은 위에서 정의된 바의 저급 알킬기를 가리키는 것이며 이때 저급 알킬기의 적어도 1개의 수소 원자가 위에서 정의된 바의 헤테로시클릴기로 치환된 것이다.
용어 "질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원자의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다"는 것은 포화 N-헤테로시클릭 고리를 가리키는 것으로 이 고리는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 아제파닐과 같이 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 포함할 수 있다. "4-, 5-, 6- 또는 7-원자의 부분 불포화 헤테로시클릭 고리"는 예를 들어 2,5-디히드로피롤릴 또는 3,6-디히드로-2H-피리디닐에서처럼 이중 결합을 포함하는 위에서 정의된 바의 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환되었을 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 또한 페닐 고리로 축합되었을 수 있으며, 상기 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환되어 있다. 이러한 축합된 헤테로시클릭 고리의 예는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린이다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과와 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 염을 가리킨다. 그러한 염은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 및 기타 같은 종류, 바람직하게는 염산과 같은 무기산, 그리고 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, N-아세틸시스테인 및 기타 같은 종류와 같은 유기산으로 형성된다. 이외에 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 가함으로써 조제될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 및 기타 같은 종류가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭 아민 그리고 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 레진 및 기타 같은 종류의 염기 이온 교환 수지가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 특히 바람직한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 과정 중에서 생길 수 있고 또는 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡수성의 결과(수화)로 발생할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염이라는 용어에는 또한 생리학적으로 허용되는 용매 화합물이 포함된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지나 성질 또는 원자 결합 순서 또는 공간상 원자 배열이 다른 화합물이다. 공간상 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체", 그리고 포개지지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체", 또는 때로는 광학 이성질체라 한다. 동일하지 않은 4개의 치환체와 결합한 탄소를 "키랄 중심"이라 한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006089187586-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된다) 및 저급 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술파닐알킬, 저급 디알킬아미노알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된다), 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에서 선택된 기로 치환된 피롤리디닐, 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않았거나 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬기 및 저급 헤테로시클릴알킬로 치환된다) 및 저급 헤테로시클릴알킬(이때, 헤테로시클릴 고리는 치환되지 않았거나 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된다)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 R1 및 R2가 선택적으로 4-, 5-, 6- 또는 7-원자의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 이때 포화 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나, 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬술포닐 및 저급 할로겐알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리로 축합되는데, 이때 페닐 고리는 치환되지 않았거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
A는
Figure 112006089187586-pct00004
에서 선택되고,
이때, m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R3는 수소 또는 저급 알킬이고;
R9 및 R10은 서로에 상관없이 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 O, S 또는 N-R8이며, 이때 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R5는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R6은 저급 알킬이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
R7은 저급 알킬이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, R1이 수소, 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 또는 저급 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 선택적으로 5-원자 또는 6-원자의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하며, 이때 포화 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리와 함께 축합되는데, 이때 페닐 고리는 치환되지 않았거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
A는
Figure 112006089187586-pct00005
에서 선택되고,
이때, m이 0, 1 또는 2이며;
n이 0, 1 또는 2이고;
R3이 수소 또는 저급 알킬이고;
t가 1 또는 2이고;
R4가 수소 또는 저급 알킬이고;
X가 O, S 또는 N-R8이고, 이때 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
R5이 저급 알킬이고;
q가 0, 1 또는 2이고;
R6이 저급 알킬이고;
s가 0, 1 또는 2이고;
R7이 저급 알킬이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물로, 이때 R1은 수소, 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 또는 저급 히드록시알킬 및 저급 페닐알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수 있으며 그리고 R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물에서, R1은 저급 페닐알킬이고, 이때 페닐 고리는 치환되지 않았거나, 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있고; R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하며, 이때 R2은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술파닐알킬, 저급 디알킬아미노알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된다), 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐로부터 선택된 기로 치환된 피롤리디닐, 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않았거나 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환된다) 및 저급 헤테로시클릴알킬(이때, 헤테로시클릴 고리는 치환되지 않았거나 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물에서 R2는 수소, 저급 알킬 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된다), 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 기로 치환된 피롤리디닐으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중 바람직한 화합물 군에서, R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 선택적으로 4-, 5-, 6- 또는 7-원자의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 이때 상기 포화 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나, 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬술포닐, 및 저급 할로겐알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리와 함께 축합되는데, 이때 상기 페닐 고리는 치환되지 않았거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되어 있다.
화학식 I의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물에서, R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 티오모르폴린, 모르폴린 및 아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬술포닐 및 저급 할로겐알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리와 함께 축합되는데, 이때 상기 페닐 고리는 치환되지 않았거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되어 있다.
화학식 I의 화합물 중 더 바람직한 화합물에서는, R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 R1 및 R2가 선택적으로 5- 또는 6-원자의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 이때 상기 포화 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리와 함께 축합되는데, 이때 상기 페닐 고리는 치환되지 않았거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되어 있다.
화학식 I의 화합물의 군 중에서 바람직한 화합물에서는, R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 티오모르폴린 및 모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 고리와 함께 축합되는데, 이때 상기 페닐 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되어 있다.
더욱 바람직하게는, R1 및 R2가 연결된 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 및 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 치환되지 않았거나 또는 저급 알킬로 치환되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 더더욱 바람직한 화합물에서는, A가 화학식
Figure 112006089187586-pct00006
을 의미하고, 이때 m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1 또는 2이고, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, 그리고 R9 및 R10은 수소 또는 저급 알킬로부터 서로에 대해 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 화합물에서는, R9와 R10이 수소이며, 이는 화학식 I의 화합물에서 A가 화학식
Figure 112006089187586-pct00007
을 의미하고, 이때 m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 R3는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 이 군 내에서, m은 1이고 n은 1이며, 이는 피페리딘기가 바람직함을 의미한다.
화학식 I의 화합물 중 또다른 바람직한 군에서는 A가 화학식
Figure 112006089187586-pct00008
을 의미하고, 이때 m은 0, 1 또는 2이고; t는 1 또는 2이고; R4는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 O, S 또는 N-R8이며 이때 R8은 수소 또는 저급 알킬이며, 이때 t가 1이고 X가 O인, 즉 모르폴린 유도체를 의미하는 화합물이 더 바람직하며, 그리고 이 화합물 중에서 m이 1인 화합물이 더욱 바람직하다.
더 나아가, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서는, A가 화학식
Figure 112006089187586-pct00009
을 의미하고, 이때 p는 0, 1 또는 2이고 그리고 R5는 저급 알킬 또는 시클로알킬이 또한 바람직하다.
R5이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 이 군 내에서, p가 0 또는 p가 1인 즉 피롤리딘 또는 피페리딘기를 가진 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서는, A가 화학식
Figure 112006089187586-pct00010
을 의미하고, 이때 q는 0, 1 또는 2이고 그리고 R6은 저급 알킬이 또한 바람직하다.
이 군 내에서, q가 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 즉 이는 피롤리딘기가 바람직함을 의미한다.
또한 q가 1인 화학식 I의 화합물, 즉 피페리딘기가 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중 또다른 바람직한 화합물 군에서는 A가 화학식
Figure 112006089187586-pct00011
을 의미하고, 이때 s는 0, 1 또는 2이고 그리고 R7은 저급 알킬이다.
s가 1인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 즉 피페리딘기가 또한 바람직함을 의미한다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
피페리딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-메틸-피페리딘-1-일)-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일-프로폭시)]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(2-메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
(4-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
모르폴린-4-일-[6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-모르폴린-4-일-메탄온,
{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-피롤리딘-1-일-메탄온,
{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-피페리딘-1-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
(4-메틸-피페리딘-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
(2-메틸-피롤리딘-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
6-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온 1:1 염산 염,
{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-피롤리딘-1-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(1-메틸-피페리딘-3-일-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온 1:1 염산 염,
(1,1-디옥소-6-티오모르폴린-4-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
[6-(2,2-디메틸-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-메틸-아미드 1:1 염산 염,
(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-페네틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-프로필-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-프로필-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헥실-메틸-아미드 1:1 염산 염,
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-이소프로필-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 부틸아미드 1:1 염산 염,
아제티딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
아제판-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-이소프로필-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
(3-메톡시-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 이소부틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헥실-에틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로프로필아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-(2-플루오로-벤질)-아미드 1:1 염산 염,
(2-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-벤질-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
(3-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로부틸아미드 1:1 염산 염,
(4-페닐-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드 1:2 염산 염,
(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 1:2 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (티오펜-2-일메틸-아미드 1:1 염산 염,
(3.6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-에틸-아미드 1:2 염산 염,
(4-플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-벤질-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-메틸-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헵틸아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로펜틸아미드 1:1 염산 염,
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
1-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 1:1 염산 염,
(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헥실아미드 1:1 염산 염,
(4-브로모-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-벤질-4-히드록시-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 [3-(1-히드록시-에틸)-페닐]-아미드 1:1 염산 염,
(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드 1:1 염산 염,
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
2,2,2-트리플루오로-N-{1-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미드 1:2 염산 염,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 1:2 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
(4-벤질-피페리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 4-메틸-벤질아미드 1:1 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
(4-플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 1:1 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 페네틸-아미드 1:1 염산 염,
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드 1:2 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 1:2 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 1:2 염산 염,
(4-벤질-피페라진-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-1-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드 1:1 염산 염,
아제판-1-일-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 이소부틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헥실-메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-페네틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-프로필-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로펜틸아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헥실아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-메틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 t-부틸아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로프로필아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 이소프로필아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 디에틸아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-에틸-아미드, 1:1 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미드 1:2 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 시클로헵틸아미드 1:1 염산 염,
2,2,2-트리플루오로-N-{1-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 1:1 염산 염,
1-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 1:1 염산 염,
(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:2 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 1:1 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온 및
[6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온.
본 발명의 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같고 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
피페리딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(2-메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-피롤리딘-1-일-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
[6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-페네틸-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-이소프로필-아미드 1:1 염산 염,
아제판-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-(2-플루오로-벤질)-아미드 1:1 염산 염,
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-에틸-아미드 1:2 염산 염,
(4-벤질-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미드 1:2 염산 염,
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 1:1 염산 염 및
[6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온.
본 발명의 화학식 I의 다음 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
(4-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온 및
{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-피롤리딘-1-일-메탄온.
더 나아가, 본 발명의 바람직한 실시예에서 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용되는 염과 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르를 각각 다룬다.
화학식 I 의 화합물은 약학적으로 허용되는 관례적인 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 살리실산염, 황산염, 피루브산염, 시트르산염, 락트산염, 만델산, 타르타르산염 및 메탄술폰산염과 같은 산과 함께 산 첨가 염을 형성할 수 있다. 염산 염이 바람직하다. 또한 본 발명의 일부에서 화학식 I 의 화합물의 용매 화합물과 수화물 그리고 이들의 염을 다룬다.
화학식 I 의 화합물은 1개 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체, 또는 부분입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미체의 분할, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)로부터 얻어질 수 있다. 이 발명에는 이런 모든 형태가 포함된다.
본 발명에서 일반 화학식 I의 화합물이 생체내에서 원래 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 위하여 작용기에서 유도체화할 수 있다는 점도 인식될 것이다. 생체내에서 일반 화학식 I의 원래 화합물을 생성할 수 있는, 약학적으로 허용되며 물질대사적으로 치환성인 유도체 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 더나아간 측면은 상기에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 제조 과정이며, 이 과정은
(a) 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 알코올과 반응시켜 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀과 디아조 화합물의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 얻고 필요에 따라, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용되는 산 첨가 염으로 전환시키는 단계 또는 다르게는
(b) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 V의 아민의 짝지음 반응시켜 염기성 조건 하에서 화학식 I의 화합물을 얻고 필요에 따라, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용되는 산 첨가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112006089187586-pct00012
[상기 식에서,
R1 및 R2는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다]
Figure 112006089187586-pct00013
[상기 식에서,
A는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다]
화학식 I
Figure 112006089187586-pct00014
Figure 112006089187586-pct00015
[상기 식에서,
A는 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다]
Figure 112006089187586-pct00016
[상기 식에서,
R1과 R2은 본 출원에서 앞서 정의된 바와 같다].
더 자세하게는, 화학식 I의 화합물을 아래 주어진 방법, 실시예에서 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조할 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 초기 물질은 시판되거나 또는 아래에 주어진 방법, 본문 또는 예에서 인용된 참고 문헌에 기술된 방법, 또는 당업자에게 알려진 방법과 유사한 방법에 의해 조제될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 조제는 순차 또는 전환 합성 경로로 실행될 수 있다. 다음의 도표에 발명의 합성 과정이 나타나 있다. 반응 수행 및 얻어지는 생성물의 정제에 필요한 기술은 당업자에게 알려져 있다. 과정에 대한 다음의 기술에서 사용되는 치환체와 지수는 그렇지 않다고 표시되지 않는 이상 위에서 주어진 의미를 가진다.
Figure 112006089187586-pct00017
화학식 I의 화합물은 다음과 같이 도표 1에 따라 조제될 수 있다:
(a) 카르복실산과 아민의 짝지음 반응은 문헌에 널리 기술되어 있으며 그 절차는 당업자에게 알려져 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기술된 반응 조건을 위해서는 다음의 문헌을 참조할 것: [Comprehensive OrganicTransformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]). 6-히드록시-2-나프토익산 IV는 짝지음약을 사용하여 아민 V(시판되거나 또는 참고문헌에서 기술된 방법 또는 현 기술상 알려진 방법에 의해 적절하게 얻을 수 있는)과의 짝지음 반응을 통하여 각각의 아미드로 편리하게 전환될 수 있다. 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 염(EDCI), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸(HOBT), 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 기타 같은 종류가 그러한 전환에 작용하는 데 동등하게 잘 사용될 수 있다. 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매에서 염기 존재 하에 반응을 수행하는 것이 편리하다고 생각된다. 반응 또는 포함되는 시약에 대한 유해 효과가 없으며 최소한 어느 정도로 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에는 특정 제한 조건이 없다. 적합한 용매에는 DMF, 디클로로메탄 (DCM), 디옥산, THF 및 기타 같은 종류를 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특정 제한 조건은 없으며 이런 종류의 반응에 흔히 사용되는 모든 염기는 여기에 균등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예에는 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민 및 기타 같은 종류가 포함된다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주위 온도에서부터 환류로 가열하며 반응을 수행하는 것이 편리하다고 생각된다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 달라진다. 그러나, 0.5 시간 내지 며칠의 기간이면 대개 아미드 유도체 II를 생성하는 데 충분할 것이다.
(b) 에테르의 합성은 문헌에 널리 기술되어 있으며 그 절차는 당업자에게 알려져 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기술된 반응 조건을 위해서는 다음 문헌의 예를 참조할 것: [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]). 전환 반응은 소위 "미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)"에서 흔히 사용되는 반응 조건을 사용함으로써 이루어질 수 있는데, 이 반응은 당업자에게 알려져 있으며 널리 기술되어 있다(문헌[Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York)(1992), 42, 335-656]). 본 발명자는 트리부틸포스핀((n-Bu)3,P), 트리페닐포스핀(Ph3P) 및 기타 같은 종류과 같은 트리알킬포스핀과 디에틸-아조디카르복실레이트((DEAD), 디이소프로필-아조디카르복실레이트(DIAD)(선택적으로 중합체가 결합된), 테트라메틸 아조디카르복사미드 및 기타 같은 종류와 같은 디아조-화합물을 사용하여 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 디클로로메탄 및 기타 같은 종류와 같은 이러한 전환 반응에 흔히 사용되는 용매에서 아미드(II)와 알코올(III)(시판되거나 또는 참고문헌에 기술된 방법 또는 현 기술상 알려진 방법에 의해 적절하게 얻을 수 있는)과 짝지음하는 것이 편리하다고 생각된다. 반응 또는 포함되는 시약에 대한 유해 효과가 없으며 최소한 어느 정도로 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에는 특정 제한이 없다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주위 온도에서부터 환류로 가열하며 반응을 수행하는 것이 편리하다고 생각된다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 달라진다. 그러나, 0.5 시간 내지 며칠의 기간이면 대개 표제 화합물 I을 생성하는 데 충분할 것이다.
다르게는, 반응 단계의 순서가 반응식 2에 따라 뒤바뀔 수 있다. 우선 알코올(III)을 미츠노부 반응 조건 하에서 에스테르(VI)와 반응시킨 후 에스테르를 분해시킨다. 그리고 나서 중간체로 생성되는 산을 아민(IV)과 짝지음 시켜 화합물 I에 도달한다. 적합한 짝지음약과 조건은 위의 단계 (a)에 기술되어 있다.
Figure 112006089187586-pct00018
상술된 바대로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용제 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방의 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 비만증, 대사증후군(증후군 X), 알츠하이머병을 포함한 신경계 질병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애, 그리고 천식, 알레르기, 알레르기로 인한 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐 질환 및 위장관 장애를 포함한 기타 질병이 있다. 비만증의 치료 및/또는 예방에 대한 약제로서의 사용이 바람직하다.
따라서 본 발명은 또한 위에서 정의된 바의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 약학적으로 허용되는 운반체 및/또는 보조약에 관련된다.
더 나아가, 본 발명은 치료상 활성 물질, 특히 H3 수용체의 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료상 활성 물질로서의 사용을 위하여 위에서 정의된 바의 화합물에 관련된다. 이러한 질병의 예로는 비만증, 대사증후군 (증후군 X), 알츠하이머병을 포함한 신경계 질병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애, 그리고 천식, 알레르기, 알레르기로 인한 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐 질환 및 위장관 장애를 포함한 기타 질병이 있다.
또다른 실시예에서, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관련된다. 이러한 질병의 예로는 비만증, 대사증후군(증후군 X), 알츠하이머병을 포함한 신경계 질병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애, 그리고 천식, 알레르기, 알레르기로 인한 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐 질환 및 위장관 장애를 포함한 기타 질병이 있다. 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
더 나아가 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위하여 위에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 사용에 관련된다. 이러한 질병의 예로는 비만증, 대사증후군(증후군 X), 알츠하이머병을 포함한 신경계 질병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애, 그리고 천식, 알레르기, 알레르기로 인한 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐 질환 및 위장관 장애를 포함한 기타 질병이 있다. 비만증의 치료 및/또는 예방을 위하여 위에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 사용이 바람직하다.
더 나아가, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 조제를 위하여 위에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 사용에 관련된다. 이러한 질병의 예로는 비만증, 대사증후군(증후군 X), 알츠하이머병을 포함한 신경계 질병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애, 그리고 천식, 알레르기, 알레르기로 인한 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐 질환 및 위장관 장애를 포함한 기타 질병이 있다. 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 조제를 위하여 위에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 사용이 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 이들의 약학적으로 허용되는 염은 매우 유용한 약물학적 성질을 가진다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 좋은 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역작용제임이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 다음의 시험을 수행하였다.
H-(R)α-메틸히스타민과의 결합력 분석
문헌[Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에서 기술된 바대로 조제한 HR3-CHO 막을 사용하여 포화 결합력 실험을 수행하였다.
적절한 양의 막(웰(well) 당 60 내지 80 μg의 단백질)을 3H(R)α-메틸히스타민 이염산화물(0.10 내지 10 nM)의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 찬 (R)α-메틸히스타민 이브롬화수소산화물(최종 농도가 500 nM)의 200 배 과량을 사용하여 비특정 결합력을 측정하였다. 상온에서 배양하였다 (깊은 웰 플레이트를 3 시간 동안 흔든다). 각 웰의 최종 부피는 250 ㎕이었다. 배양 후 GF/B 거르개(용매가 Tris 50 mM인 0.5% PEI의 100 pi를 200에서 2 시간 동안 흔들어서 미리 적심)로 빨리 여과시켰다. 세포수거기(cell-harvester)를 사용하여 여과하고 나서 여과판을 0.5 M NaCl을 포함하는 얼음으로 차게 한 세척 완충액으로 5번을 세척하였다. 수 거 후에, 판을 55 ℃에서 60 분간 건조시키고 나서, 섬광액(마이크로신트(Microscint) 40, 각 웰 당 40 microl)을 가하고 판을 상온에서 200 rpm으로 2 시간 동안 흔든 후에 팩카드 탑-카운터(Packard top-counter)에서 거르개 상의 방사능 양을 측정하였다.
결합 완충액: 50 mM Tris-HCl pH 7.4 그리고 5 mM MgCl2x 6H20 pH 7.4. 세척 완충액: 50 mM Tris-HCl pH 7.4 그리고 5 mM MgCl2x6H20 그리고 0.5 M NaCl pH 7.4.
H3R 역작용제의 친화도의 간접 측정: 인간 HR3-CHO 세포 라인의 막을 이용한 경쟁 결합력 실험에서 항상 선택된 화합물의 다른 농도 12 개(10 μM에서 0.3 nM의 범위)를 증가시키면서 실험하였다. 단백질의 적절한 양(즉 Kd에서 RAMH의 약 500 cpm 결합)을 3H(R)α-메틸히스타민의 존재 하에 최종 부피가 250 ㎕인 96 개의 웰 플레이트를 상온에서 1 시간 동안 배양하였다(1 nM 최종 농도 = Kd). 찬 (R)α-메틸히스타민 이브롬화수소산화물의 200배 과량을 사용하여 비특정 결합력을 측정하였다.
모든 화합물을 단일 농도에서 2회 반복하여 시험하였다. 50% 이상의 [3H]-RAMH 억제를 보인 화합물을 계열 희석 실험으로 IC50를 결정하기 위하여 시험하였다. 첸-프루소프(Cheng-Prusoff) 식(문헌[Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108])에 근거하여 IC50로부터 Ki'를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 1000 nM 범위 내의 Kj 값을 보이며, 더 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 30 nM이다. 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정값을 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112006089187586-pct00019
화학식 (I)의 화합물과 이 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 약제로서, 즉 장관내, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조제물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로서 경구적으로, 좌약의 형태로서 직장으로, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로서 비경구적으로, 연고, 크림 또는 기름의 형태로서 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 조제물 생성은 당업자에게는 익숙한 방법으로 원하는 화학식 I의 화합물과 이들의 약학적으로 허용되는 염을 적합하고, 무독성이며, 비활성이고, 치료학적으로 양립할 수 있는 고체 또는 액체 운반 물질 그리고 바람직한 경우 보통 약학적 보조약과 함께 생약 투여 형태로 만듦으로서 이루어질 수 있다.
무기 운반 물질뿐 아니라 유기 운반 물질도 적절한 운반 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석 가루, 스테아릴산 또는 그의 염을 정제, 코팅정, 당의정 그리고 경질 젤라틴 캡슐을 위한 운반 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 운반 물질에는 예를 들어, 식물성 기름, 밀랍, 지방 그리고 반고체 및 액체 폴리올이 있다 (그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 활성 성분의 성질에 따라 운반체가 필요 없기도 한다). 용액 및 시럽 생성을 위한 적절한 운반 물질에는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 반전당 및 기타 같은 종류가 있다. 주사 용액을 위한 적절한 운반 물질에는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 기름이 있다. 좌약을 위한 적절한 운반 물질에는 예를 들어 천연유 또는 경화유, 밀랍, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국부 조제물을 위한 적절한 운반 물질에는 글리세리드, 반합성 및 합성 글리세리드, 수소화 기름, 액체 밀랍, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체가 있다.
보통의 안정제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 경도 향상제, 맛 향상제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 가리움제 그리고 항산화제가 약학 보조약으로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 복용량은 조절 대상인 질병, 환자의 나이 및 개인 상태, 그리고 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 달라지며, 물론 각 특정 경우의 개별적 요건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우에는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 mg 내지 약 100 mg의 일일 복용량이 고려된다. 복용량에 따라서 일일 복용량을 여러 복용 단위로 나누어 투여하는 것이 편리하다.
약학 조제물은 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게 0.5 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 편리하게 함유한다.
다음의 실시예에서 본 발명이 더 자세하게 설명될 것이다. 그러나 결코 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 A
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112006089187586-pct00020
10 ㎖의 DMF에 든 6-히드록시-2-나프토익산 0.5 g (0.003 mol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 1.2 g (0.003 mol), N-에틸디이소프로필아민 2.3 ㎖ (0.013 mol) 그리고 피페리딘 0.29 ㎖ (0.030 mol)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축건조시키고, 에틸 아세테이트 50 ㎖, 물 30 ㎖ 그리고 NaHCO3 aq. (10%) 20 ㎖를 가하였다. 수상을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분율을 농축건조시키고 20 ㎖의 1/1 디에틸 에테르/헵탄에서 2 번 분말화시켰다. 잔류물을 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 연갈색 고체의 표제 화합물 0.58 g (0.0227 mmol; 85 %)을 얻었다. MS (m/e): 254.3 (MH- 100%)
중간체 B
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112006089187586-pct00021
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 4-메틸-피페리딘(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 268.5 (MH- 100%)
중간체 C
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112006089187586-pct00022
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 N-이소프로필-피페라진(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 299.3 (MH+, 100%)
중간체 D
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure 112006089187586-pct00023
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산 (시판됨)과 2-메틸-피롤리딘(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 254.1 (MH-, 100%)
중간체 E
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(6-히드록시-나프탈렌-2-일]-메탄온
Figure 112006089187586-pct00024
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 1,2,3,4-테트라히드로이소키놀린(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 302.1 (MH-, 100%)
중간체 F
6-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드
Figure 112006089187586-pct00025
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 N-메틸벤질아민(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 290.1 (MH-, 100%)
중간체 G
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-티오모르폴린-4-일-메탄온
Figure 112006089187586-pct00026
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산 (시판됨)과 티오모르폴린(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 272.0 (MH- 100%)
중간체 H
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112006089187586-pct00027
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 4-메톡시-피페리딘(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 284.0 (MH-, 100%)
중간체 I
6-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
Figure 112006089187586-pct00028
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 3-메톡시-벤질아민(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 306.2 (MH- 100%)
중간체 J
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
Figure 112006089187586-pct00029
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 모르폴린(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 256.0 (MH- 100%)
중간체 K
(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온
Figure 112006089187586-pct00030
표제 화합물을 실시예 A에서 기술된 절차에 따라 6-히드록시-2-나프토익산(시판됨)과 피롤리딘(시판됨)으로부터 합성하였다. MS (m/e): 240.4 (MH-, 100%)
실시예 1
피페리딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염
2 ㎖의 THF에 든 (6-히드록시-나프탈렌-2-일)-피페리딘-1-일-메탄온 51 mg (0.2 mmol), 중합체가 결합된 트리페닐포스핀 (Fluka) 350 mg (약 3 mmol), 피페리딘프로판올 34 mg (0.24 mmol) 그리고 다이-t-부틸 아자디카르복실레이트 92 mg (0.4 mmol)의 혼합물을 상온에서 오랫동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과하고 3 ㎖의 THF로 세척하였다. 메탄올에 든 HCl (0.8 ㎖; 1.25 M)을 가하고 혼합물을 증발건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 취하고 아세토니트릴/물/HCl 로 용리시키는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분율을 모아 감압 하에 증발시켜서 연갈색 거품의 표제 화합물 40 mg (46 %)을 얻었다. MS (m/e): 381.3 (MH+, 100%)
실시예 1의 합성에 기술된 절차에 따라 각각의 (6-히드록시-나프탈렌-2-일)-아민-4-일-메탄온과 각각의 알코올로부터 추가적인 유도체를 합성하였다. 결과는 하기 표 1에 나와 있으며 실시예 1부터 실시예 73을 포함한다.
Figure 112007089816294-pct00068
Figure 112007089816294-pct00069
Figure 112007089816294-pct00070
Figure 112007089816294-pct00071
Figure 112007089816294-pct00072
Figure 112007089816294-pct00073
Figure 112007089816294-pct00074
Figure 112007089816294-pct00075
Figure 112007089816294-pct00076
Figure 112007089816294-pct00077
Figure 112007089816294-pct00078
Figure 112007089816294-pct00079
실시예 74
(1,1-디옥소-6-티오모르폴린-4-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염
5 ㎖의 메탄올에 든 [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온 1:1 염산 염 (실시예 50) 0.12 g (0.3 mmol)과 모노과황산 칼륨 트리플 염(옥손(oxone, 등록상표) 0.463 g (0.75 mmol)의 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 거른 액을 증발건조시키고 잔류물을 92/2부터 9/1의 DCM/MeOH에 든 2N NH3 용액으로 용출시키면서 실리카에서 정제하였다. 생성물 분율을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 취한 후 메탄올에 든 1.25N HCl 0.5 ㎖로 처리하고 나서 증발건조시켜 연노란색 거품의 표제 화합물 16 mg (11%)을 얻었다. MS (m/e): 431.4 (MH+, 100%)
실시예 75
[6-(2,2-디메틸-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
표제 화합물을 실시예 1의 합성에서 기술된 절차에 따라 (6-히드록시-나프탈렌-2-일)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 B)과 2,2-디메틸-3-피페리딘-1-일-프로판-1-올(시판됨)로부터 합성하였다. MS (m/e): 423.1 (MH+, 100%)
중간체 L
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006089187586-pct00043
400 ㎖의 THF에 든 6-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(시판됨) 20.2 g (0.1 mol), 1-피페리딘프로판올(시판됨) 18.6 g (0.13 mol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 50.4 g (0.2 mol) 그리고 트리-n-부틸-포스핀 58 ㎖ (0.2 mol)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 거른 액을 증발건조시켰다. 잔류물을 200 ㎖의 DCM에 취하고 400 g의 인솔루트(Isolute, 등록상표) HM-N(아그로너트 테크놀로지스 인코포레이티드(Argonaut Technologies Inc.), 가속 용매 추출을 위한 지지 물질)을 가한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 99/1에서 9/1의 기울기 형태로 DCM/MeOH(2N NH3)를 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피를 하였다. 증발 후 잔류물을 헵탄/디에틸 에테르로 처리하고 침전물을 여과하고 헵탄/디에틸 에테르로 다시 세척하였다. 50 에서 감압 하에 건조한 후 흰색 고체의 표제 화합물 25 g (76%)을 얻었다. MS (m/e): 328.3 (MH+ 100%)
실시예 M
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 1:1 염산 염
Figure 112006089187586-pct00044
250 ㎖의 THF, 100 ㎖의 물 그리고 50 ㎖의 메탄올에 든 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 L) 24.1 g (0.074 mol)과 LiOH·H20 3.4 g (0.081 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 유기 용매를 증발시킨 후 200 ㎖의 얼음/물을 가하고 50 ㎖의 4 N HCl가하였다. 침전물을 여과하고 물, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고 나서 80 ℃에서 감압 하에 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 22.6 g (88%)을 얻었다. MS (m/e): 314.0 (MH+ 100%)
실시예 N
6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006089187586-pct00045
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 L)의 합성에 기술된 절차에 따라 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(시판됨) 및 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(문헌[Acta Physica et Chemica 1980, 26(3-4), 177-184]에 따라서 제조됨)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (m/e): 328.3 (MH+ 100%)
실시예 O
6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 1:1 염산 염
Figure 112006089187586-pct00046
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 1:1 염산 염(중간체 M)의 합성 기술된 절차에 따라 6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 N) 및 LiOH로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (m/e): 314.0 (MH+ 100%)
중간체 A의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 1:1 염산 염 또는 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 1:1 염산 염 그리고 표 2에 열거된 시판되는 각각의 아민으로부터 추가적인 아민 유도체를 합성하였다. 아세토니트릴/물 (0.02% HCL(25%))의 기울기 형태로 용리시키는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분율을 증발시켜 표 2의 예 76부터 표 186을 이루는 각각의 아미드를 얻었다.
Figure 112007089816294-pct00080
Figure 112007089816294-pct00081
Figure 112007089816294-pct00082
Figure 112007089816294-pct00083
Figure 112007089816294-pct00084
Figure 112007089816294-pct00085
Figure 112007089816294-pct00086
Figure 112007089816294-pct00087
Figure 112007089816294-pct00088
Figure 112007089816294-pct00089
Figure 112007089816294-pct00090
Figure 112007089816294-pct00091
Figure 112007089816294-pct00092
Figure 112007089816294-pct00093
Figure 112007089816294-pct00094
Figure 112007089816294-pct00095
실시예 187
[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
(2-메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염 (실시예 6) 라세미체를 키랄팩(ChiralPack) AD(등록상표) 컬럼(다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries Ltd.))에서 85/15의 헵탄/에탄올로 용출하면서 분할하였다. 생성물 분율을 증발시켜 흰색 고체의 원하는 생성물 175 mg (38 %)을 얻었다. MS (m/e): 381.2 (MH+, 100%)
실시예 188
[6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온
단계 1: 3-[시클로프로필-(2-에톡시카르보닐-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
무수 에탄올(45 ㎖)에 든 에틸 아크릴레이트 (30.0 g, 300 mmol, 2.0 당량)와 시클로프로필 아민 (8.5 ㎖, 149 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 조(crude)혼합물을 진공 (20 mbar) 분별 증류로 정제하였다. 1 분율(20 mbar에서 끓는 점: 135 ℃)을 수집하여 무색의 오일의 원하는 생성물 20.58 g (54%)을 얻었다. MS (m/e): 274.3 (MH+, 100%)
단계 2: 1-시클로프로필-피페리딘-4-온
무수 테트라히드로푸란 (65 ㎖)에 든 3-[시클로프로필-(2-에톡시카르보닐-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (10.0 g, 39 mmol, 1.0 당량) 용액을 무수 테트라히드로푸란 (65 ㎖)에 든 수소화 나트륨 (60% 유중 분산, 2.33 g, 58 mmol, 1.5 당량) 용액에 적가하였다. 그리고 나서 무수 에탄올(1.79 g, 39 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 얻어지는 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 용액을 묽은 아세트산으로 중성화(pH: 7)하고 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 10.2 g의 붉은 오일을 얻었다.
그리고 나서 이 정제하지 않은 오일을 18% w/w 염산(130 ㎖)에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 수산화 나트륨 (약 31 g, pH: 약 12)으로 염기화 시킨 후, 조혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조혼합물을 진공 (20 mbar) 분별 증류로 정제하였다. 1 분율(20 mbar에서 끓는 점 75 ℃)을 수집하여 원하는 생성물 3.6 g (67%)을 무색의 오일로 얻었다. MS (m/e): 140.0 (MH+, 100%)
단계 3: 1-시클로프로필-피페리딘-4-올
무수 에탄올에 든 1-시클로프로필-피페리딘-4-온 (1.5 g, 11 mmol, 1.0 당량)의 차가운 (0 ℃) 용액에 보로수소화 나트륨 (306 mg, 8 mmol, 0.75 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 65 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 빙수(10 ㎖)를 가하고 난 후 수산화 나트륨 (28% w/w, 약 10 ㎖) 수용액과 디클로로메탄(20 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상 분리 후에, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻고, 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 증발시켰다. 조혼합물을 93/7의 DCM/ 메탄올에 든 2N NH3로 용출시키면서 실리카에서 정제하여 원하는 생성물 1.44 g (95%)을 무색의 오일로 얻었다. MS (m/e): 423.1 (MH+, 100%)
단계 4: 6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르. 염산 염
테트라히드로푸란 (7 ㎖)에 든 1-시클로프로필-피페리딘-4-올 (272 mg, 1.9 mmol, 1.3 당량) 용액에 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 든 6-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (시판됨) (300 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq) 용액을 가하였다. 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 든 아조디카르보닐디피페리딘 (749 mg, 2.97 mmol, 2.0 당량) 용액을 3 분 이내에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 15 ㎖의 1/1 v/v 디클로로메탄/헵탄에서 교반한 후, 여과하였다. 고체를 15 ㎖의 디클로로메탄/헵탄으로 세척하고 나서 버렸다. 액체를 진공에서 농축하였다. 조혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트에 든 염산 용액 (2.23 M, 4 ㎖)을 가한 후, 메틸-t-부틸 에테르 (10 ㎖)를 가하였다. 얻어지는 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 나서 여과하였다. 고체를 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 나서 진공에서 건조시켜 원하는 생성물 240 mg (45%)을 흰색 고체로 얻었다. MS (m/e): 362.7 (MH+, 100%)
단계 5: [6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온
테트라히드로푸란 (3 ㎖), 메탄올 (1.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)의 혼합물에 든 6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 염산 염 (205 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량) 용액에 수산화 리튬 (52 mg, 1.25 mmol, 2.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조혼합물을 진공에서 농축하였다. 물 (2 ㎖)을 가하고 나서 현탁액을 염산으로 산성화(pH 약 2) 시켰다. 용액을 진공에서 농축하였다.
조혼합물을 디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해시켰다. O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 테트라플루오로보레이트, 모르폴린 및 디에틸이소-프로필아민을 가하였다. 조혼합물을 상온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 포화 수용액 사이로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 진공에서 증발시켰다. 조혼합물을 97/3의 DCM/ 메탄올에 든 2N NH3로 용출시키면서 실리카에서 정제하여 원하는 생성물 145 mg (67%)을 흰색의 고체로 얻었다. MS (m/e): 381.5 (MH+, 100%)
실시예 A
다음의 성분을 포함하는 필름 코팅정을 관례적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006089187586-pct00063
활성 성분을 체로 치고 미세결정성 셀룰로오스와 함께 섞고 혼합물을 물에 든 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화하였다. 입자를 전분 글리콘산 나트륨과 스테아린산 마그네슘과 함께 섞은 후 각각 120 또는 350의 커널로 압축하였다. 상술된 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 커널에 래커를 칠하였다.
실시예 B
다음의 성분을 포함하는 캡슐을 관례적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006089187586-pct00064
구성 성분을 체로 치고 혼합하여 크기 2의 캡슐 내에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 다음의 조성으로 이루어질 수 있다:
Figure 112006089187586-pct00065
실시예 D
다음의 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 관례적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006089187586-pct00066
활성 성분을 다른 성분을 따뜻하게 녹인 것에 넣고 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 일반 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
다음의 성분을 포함하는 작은 봉지(sachet)를 관례적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006089187586-pct00067
활성 성분을 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 함께 섞은 후 물에 든 폴리비닐피롤리돈 혼합물과 함께 과립화하였다. 입자를 스테아린산 마그네슘 및 향미 첨가제와 함께 섞은 후 작은 봉지 안에 채웠다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008024535078-pct00096
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-C8-알킬; C3-C7-시클로알킬; C3-C7-시클로알킬-C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬; C1-C8-알킬술파닐-C1-C8-알킬; 디-C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬; C1-C8-알킬, 할로겐, C1-C8-알콕시 및 히드록시-C1-C8-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 고리가 C1-C8-알킬, 할로겐, C1-C8-알콕시 및 히드록시-C1-C8-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C1-C8-알킬; C1-C8-알킬 및 할로겐에서 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐; 피리딜 고리가 1 또는 2개의 C1-C8-알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜-C1-C8-알킬; 티에닐 고리가 1 또는 2개의 C1-C8-알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 티에닐-C1-C8-알킬; 피페리디닐 고리가 1 또는 2개의 C1-C8-알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐-C1-C8-알킬; 또는 모르폴리닐 고리가 고리가 1 또는 2개의 C1-C8-알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐-C1-C8-알킬이거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 티오모르폴린, 모르폴린, 디히드로피리딘, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로이소인돌 및 아제판으로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8-알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디-C1-C8-알킬아미노, 카바모일, C1-C8-알킬술포닐 및 할로겐-C1-C8-알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
    A는
    Figure 112008024535078-pct00097
    에서 선택되고,
    이때, m은 0 또는 1이며;
    n은 1이며;
    R3는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    t는 1이고;
    R4는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    X는 O이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R5는 C1-C8-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R6은 C1-C8-알킬이고;
    s는 1이고;
    R7은 C1-C8-알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소; C1-C8-알킬; C1-C8-알킬, 할로겐, C1-C8-알콕시 및 히드록시-C1-C8-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 고리가 C1-C8-알킬, 할로겐, C1-C8-알콕시 및 히드록시-C1-C8-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C1-C8-알킬; 및 C1-C8-알킬 및 할로겐으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 티오모르폴린, 모르폴린, 디히드로피리딘, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로이소인돌 및 아제판으로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8-알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디-C1-C8-알킬아미노, 카바모일, C1-C8-알킬술포닐 및 할로겐-C1-C8-알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 티오모르폴린, 모르폴린 및 아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이때 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8-알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 디-C1-C8-알킬아미노, 카바모일, C1-C8-알킬술포닐 및 할로겐-C1-C8-알킬카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112007089816294-pct00098
    를 의미하고,
    이때 m은 0 또는 1이고;
    n은 1이고;
    R3은 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 및 C1-C8-알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R9 및 R10이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112007089816294-pct00099
    를 의미하고,
    이때 m은 0 또는 1이고;
    t는 1이고;
    R4는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    X는 O인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 삭제
  15. 제 13 항에 있어서,
    m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112007089816294-pct00100
    를 의미하고,
    이때 p는 0 또는 1이고;
    R5가 C1-C8-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R5가 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 16 항에 있어서,
    p가 0인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 16 항에 있어서,
    p가 1인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112007089816294-pct00101
    를 의미하고,
    이때 q는 0 또는 1이고;
    R6은 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    q가 0인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 20 항에 있어서,
    q가 1인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112007089816294-pct00102
    를 의미하고,
    이때 s가 1이고;
    R7은 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 삭제
  25. 제 1 항에 있어서,
    피페리딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (4-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
    (2-메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
    [6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
    (4-메톡시-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    [6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
    {6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-피롤리딘-1-일-메탄온,
    [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온,
    (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드,
    [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온,
    6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
    [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    [6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
    6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-페네틸-아미드 1:1 염산 염,
    6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-이소프로필-아미드 1:1 염산 염,
    아제판-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
    6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 에틸-(2-플루오로-벤질)-아미드 1:1 염산 염,
    6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-에틸-아미드 1:2 염산 염,
    (4-벤질-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
    (2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온 1:1 염산 염,
    6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미드 1:2 염산 염,
    [6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 1:1 염산 염 및
    [6-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄온
    의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    (4-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온,
    [6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온 및
    {6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-일}-피롤리딘-1-일-메탄온
    의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  27. (a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 알코올을 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀과 디아조 화합물의 존재 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고 필요에 따라, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계 또는 다르게는
    (b) 염기성 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 커플링 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고 필요에 따라, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항, 제 3 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 23 항, 제 25 항 또는 제 26 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007089816294-pct00103
    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 III
    Figure 112007089816294-pct00104
    [상기 식에서,
    A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 I
    Figure 112007089816294-pct00105
    화학식 VII
    Figure 112007089816294-pct00106
    [상기 식에서,
    A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 V
    Figure 112007089816294-pct00107
    [상기 식에서,
    R1과 R2은 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
  28. 삭제
  29. 피페리딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온, 6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드 및 (4-메틸-피페리딘-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조약을 포함하는, 비만증, 대사증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 멀미, 수면 장애, 기면증, 천식, 알레르기, 울혈 및 만성 폐색성 폐 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  30. 삭제
  31. 제 1 항, 제 3 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 23 항, 제 25 항 또는 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제 1 항, 제 3 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 23 항, 제 25 항 또는 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 피페리딘-1-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄온, 6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-메틸-아미드 및 (4-메틸-피페리딘-1-일)-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일}-메탄온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증, 대사증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이관련 기억 기능장애, 경증의 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 멀미, 수면 장애, 기면증, 천식, 알레르기, 울혈 및 만성 폐색성 폐 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  34. 삭제
  35. 제 29 항에 있어서,
    비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  36. 삭제
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1988143A4 (en) * 2006-02-20 2009-11-25 Konica Minolta Holdings Inc ORGANIC ELECTROLUMINESCENT ELEMENT, WHITE LIGHT EMITTING ELEMENT, DISPLAY DEVICE, AND LIGHTING DEVICE
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
MX2009011787A (es) 2007-05-03 2009-11-13 Cephalon Inc Procesos para preparar (r)-2-metilpirrolidina y (s)-2-metilpirrolidina y sales de tartrato de las mismas.
US8119809B2 (en) * 2007-11-16 2012-02-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AMPK-activating heterocycloalkyloxy(hetero)aryl carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same
ES2553340T3 (es) 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
CN112079769A (zh) 2008-04-23 2020-12-15 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
JP5968307B2 (ja) 2010-05-11 2016-08-10 サノフイ 置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用
TW201206889A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143148A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
TW201206444A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
AR081383A1 (es) 2010-05-11 2012-08-29 Sanofi Aventis N-heteroaril bipirrolidin carboxamidas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
JP2013529198A (ja) * 2010-05-11 2013-07-18 サノフイ 置換されたｎ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体、その製造及び治療上の使用
KR101408699B1 (ko) 2012-02-29 2014-06-19 중앙대학교 산학협력단 지르코늄 선택적 형광 프루브
TWI631097B (zh) * 2012-07-27 2018-08-01 百健Ｍａ公司 作爲ｓ１ｐ調節劑及／或ａｔｘ調節劑之化合物
EP2877185B1 (en) 2012-07-27 2018-05-23 Biogen MA Inc. 2-(1-(1-(6-((cyclohexyl)oxy)-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl)ethyl)piperidin-3-yl)acetic acid derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammations and autoimmune disorders
EP2888243B1 (en) * 2012-08-23 2016-08-17 Suven Life Sciences Limited Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002076925A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2004037788A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Bicyclic benzamide compounds as histamine h3 receptor ligand useful in the treatment of neurological diseases
WO2004043458A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2584318A1 (en) * 2004-10-19 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002076925A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2004037788A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Bicyclic benzamide compounds as histamine h3 receptor ligand useful in the treatment of neurological diseases
WO2004043458A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands

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Publication number Publication date
AU2005249196B2 (en) 2011-06-09
ZA200609678B (en) 2008-06-25
AR049433A1 (es) 2006-08-02
ES2299074T3 (es) 2008-05-16
ATE383857T1 (de) 2008-02-15
TWI299992B (en) 2008-08-21
PL1755593T3 (pl) 2008-06-30
AU2005249196A1 (en) 2005-12-15
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