DE602005001918T2 - S-tenatoprazolnatrium-monohydrat-salz und dessen verwendung in form eines protonenpumpenhemmers - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Tenatoprazolsalz, genauer gesagt ein Monohydrat-Salz des (–)-Enantiomers von Tenatoprazol oder S-Tenatoprazol, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung in der human- oder veterinärmedizinischen Therapie, insbesondere als Hemmer der Protonenpumpe zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux, Blutungen im Verdauungstrakt und Dyspepsien.
  • Verschiedene Sulfoxidderivate, und insbesondere Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazole, wurden in der Literatur in Bezug auf ihre therapeutischen Eigenschaften beschrieben, die eine Erwägung ihrer Verwendung als Medikamente mit Eigenschaften zur Hemmung der Protonenpumpe ermöglichen, d.h. als Medikamente, die die Sekretion von Magensäure hemmen, und sind zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren wirksam.
  • Omeprazol oder 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, das in Patent EP 005.129 beschrieben wird, ist eines der ersten aus der Reihe der Protonenpumpehemmer bekannten Derivate, das die Magensäuresekretion hemmende Eigenschaften aufweist, und wird weitgehend als Medikament gegen Magen- und Darmgeschwüre in der humanmedizinischen Therapie eingesetzt. Zu den anderen bekannten Derivaten von Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazolen mit ähnlicher Struktur gehören beispielsweise Rabeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol.
  • Tenatoprazol oder 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl]sulfinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin, das im Patent EP 254.588 beschrieben wird, gehört auch zu den Medikamenten, die als Protonenpumpenhemmer gelten, und kann zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux, Blutungen im Verdauungstrakt und Dyspepsien eingesetzt werden.
  • Diese Sulfoxide weisen auf der Ebene des Schwefelatoms eine Asymmetrie auf und können deshalb in Form eines racemischen Gemischs zweier Enantiomere oder in Form des einen oder des anderen Enantiomers vorkommen. Diese Enantiomere können herkömmlicherweise in Form von Salzen, wie z.B. Magnesium-, Kalium- oder Natriumsalzen, eingesetzt werden, die im Allgemeinen leichter zu verwenden sind als die Basen.
  • Das Patent EP 652.872 beschreibt das Magnesiumsalz von Esomeprazol, des (–)-Enantiomers von Omeprazol, sowie ein Herstellungsverfahren, die Trennung der Diastereomere und die Solvolyse in alkalischer Lösung. Die enantioselektive Herstellung des (–)-Enantiomers von Omeprazol oder von Natriumsalzen davon durch Oxidation des entsprechenden Sulfids mit einem Hydroperoxid in Gegenwart eines Titankomplexes und eines chiralen Liganden wird im US-Patent 5.948.789 beschrieben. Das in diesem Patent beschriebene Verfahren ermöglicht es, in Abhängigkeit von dem verwendeten Liganden, ein mit dem (–)- oder mit dem (+)-Enantiomer angereichertes Gemisch zu erhalten.
  • Es wurden verschiedene Formulierungen zur Verbesserung der Eigenschaften oder der Aktivität von Protonenpumpenhemmern vorgeschlagen. Die Anmeldung WO 01/28558 beschreibt beispielsweise eine stabile flüssige Formulierung auf Omeprazol-Basis, die dadurch erhalten wird, dass in situ durch Einwirkung eines Hydroxids auf Omeprazol in Polyethylenglykol gelöste Natrium- oder Kaliumsalze gebildet werden. Das auf diese Weise formulierte Medikament kann bei den üblichen Indikationen von Protonenpumpenhemmern eingesetzt werden.
  • Kürzliche Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass Tenatoprazol unerwarteterweise und im Gegensatz zu allen anderen Protonenpumpenhemmern, wie z.B. Omeprazol oder Lansoprazol, eine deutlich längere Wirkungsdauer aufweist, die sich aus einer etwa 7-mal längeren Plasmahalbwertszeit ergibt. Die gesammelten medizinischen Daten zeigen, dass Tenatoprazol die Symptome und die Narbenbildung bei Magenverletzungen in stärkerem Ausmaß lindert als die anderen Medikamente, die zu derselben therapeutischen Klasse der Protonenpumpenhemmer gehören, was, wie oben erwähnt, eine wirksame Verwendung zur Behandlung von atypischen und ösophagealen Symptomen von gastroösophagealem Reflux, Blutungen im Verdauungstrakt und Dyspepsien ermöglicht. Weiters wurde gezeigt, dass beide Enantiomere, (+) und (–) oder R und S, auf andere Weise zu den Eigenschaften von Tenatoprazol beitragen und dass S-Tenatoprazol deutlich andere pharmakokinetische Eigenschaften aufweist als das racemische Gemisch und das andere Enantiomer. S-Tenatoprazol wird in der französischen Patentanmeldung 2.848.555 , veröffentlicht am 18. Juni 2004, beschrieben.
  • Die Arbeiten des Anmelders konnten zu zeigen, dass das S-Tenatoprazolnatriummonohydrat-Salz unerwartete Eigenschaften aufweist, die es von S-Tenatoprazol selbst und anderen Protonenpumpenhemmern unterscheiden, genauer gesagt eine ausgezeichnete Löslichkeit, die die Möglichkeiten, um dieses in eine pharmazeutische Form zu bringen, erleichtern und die Absorption und therapeutische Wirksamkeit des Medikaments, das selbiges enthält, verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz und seine Verwendung in der human- und veterinärmedizinischen Therapie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiters eine konzentrierte Lösung des S-Tenatoprazol-Salzes und genauer gesagt eine wässrige Lösung, deren S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz-Konzentration mindestens 50 g/l und vorzugsweise mindestens 100 g/l beträgt.
  • Weiters betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz, das im Wesentlichen frei von dem (+)-Enantiomer oder R-Tenatoprazol ist, in Verbindung mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern und pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstrakts, bei denen die Säureproduktion zur Behandlung der Symptome und Verletzungen aufgrund von gastroösophagealem Reflux, Blutungen des Verdauungstrakts, die gegenüber der Behandlung mit anderen Protonenpumpenhemmern resistent sind, sowie zur Behandlung dieser Erkrankungen bei Patienten, die mit mehreren Medikamenten behandelt werden, intensiv und für einen längeren Zeitraum zu hemmen ist.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes zur Herstellung eines Medikaments, das eine deutliche Verbesserung der Narbenbildung sowie eine schnellere Normalisierung der histologischen Veränderungen der gastrischen und ösophagealen Verletzungen bei Tieren und Menschen und somit eine starke Verringerung von Rückfällen bewirkt.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes zur Herstellung eines Medikaments mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften, die bei entsprechenden Indikationen, wie nachstehend erläutert, die Dosierung nur einer Medikamentendosis pro Tag ermöglichen, insbesondere zur Ausrottung von Heliobacter pylori bei der Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die täglich zwei Dosen, morgens und abends, anderer Protonenpumpenhemmer erfordern.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung des S-Tenatoprazoinatrium-monohydrat-Salzes, durch das das Salz des (–)-Enantiomers in guter Reinheit und zufrieden stellender Ausbeute erhalten wird.
  • Das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz kann durch enantioselektive Oxidation eines Sulfids der nachstehenden allgemeinen Formel (I): A-CH2-S-B (1)worin A ein substituierter Pyridyl-Kern und B ein Imidazopyridyl-Kern ist,
    unter Einsatz eines Oxidationsmittels in Gegenwart eines Katalysators auf Vanadium-Basis und eines chiralen Liganden in einem spezifischen Lösungsmittel für das Sulfid und einem spezifischen Lösungsmittel für den Liganden gemäß dem in der FR-Patentanmeldung 2.863.611 beschriebenen Herstellungsverfahren, gefolgt von einer Salzbildung mit Natriumhydroxid erhalten werden.
  • In der obigen allgemeinen Formel (I) handelt es sich bei der Pyridylgruppe A um eine 4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl-Gruppe, und B steht für eine 5-Methoxyimidazo[4,5-b]pyridyl-Gruppe.
  • Bei dem eingesetzten Oxidationsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein Peroxid, beispielsweise um Wasserstoffperoxid. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid in höheren Konzentrationen, beispielsweise von mehr als 30 %, eingesetzt.
  • Der Katalysator kann beispielsweise aus Katalysatoren wie einem Oxo-Vanadium(V)-Komplex und noch bevorzugter Vanadiumacetylacetonat ausgewählt werden. Solche Katalysatoren sind im Handel erhältlich.
  • Vorzugsweise wird ein Ligand, wie z.B. ein Derivat einer Schiffschen Base eines substituierten Salicylaldehyds und eines chiralen Aminoalkohols, gemeinsam mit dem Katalysator eingesetzt. Die Wahl des Liganden ermöglicht es, die Reaktion selektiv in Richtung des gewünschten Enantiomers zu steuern. Auf diese Weise ermöglicht die Verwendung von 2,4-Di-tert-butyl-6-[1-R-hydroxymethyl-2-methylpropylimino)methyl]phenol, die Oxidationsreaktion von 5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]imidazo[4,5-b]pyridin selektiv zu steuern, um selektiv S-Tenatoprazol zu erhalten.
  • Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel und vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch in neutralem oder leicht basischem Milieu, wobei ein spezifisches Lösungsmittel für das Sulfid und ein spezifisches Lösungsmittel für den Liganden ausgewählt werden, die aus der aus Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Aceton und N-Methylpyrrolidon oder Toluol und Gemischen davon bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Bei der gegebenenfalls eingesetzten Base kann es sich um ein tertiäres Amin, wie z.B. Pyridin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin, handeln. Die Oxidation erfolgt unter Kühlung oder bei Raumtemperatur.
  • Es ist besonders vorteilhaft, den Katalysator auf Vanadium-Basis und den Liganden in Acetonitril gelöst einzusetzen, während das Sulfid in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, gelöst wird, und die beiden Lösungen zu vereinigen und dann das Oxidationsmittel einwirken zu lassen.
  • Genauer gesagt ermöglicht es die Oxidation des Sulfids der Formel (I) unter Einsatz eines Katalysators auf Vanadium-Basis in Verbindung mit einem Liganden aus in Acetonitril gelöstem 2,4-Di-tert-butyl-6-[1-R-hydroxymethyl-2-methylpropylimino)methyl]phenol, während das Sulfid in Dichlormethan gelöst ist, das (–)-Enantiomer, d.h. S-Tenatoprazol, in ausgezeichneter Reinheit und ausgezeichneter Ausbeute zu erhalten. Unter den Verfahrensbedingungen bildet der Ligand mit dem Metallkatalysator einen asymmetrischen Komplex, in dem das Metall durch das Oxidationsmittel oxidiert wird.
  • Die Oxidationsreaktion läuft unter Kühlung oder bei Raumtemperatur leicht ab, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 °C zur Förderung der Enantioselektivität.
  • Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Sulfid der obenstehenden Formel (I) ist bekannt und kann durch verschiedene in der Literatur beschriebene Verfahren und beispielsweise durch die in den Patenten EP 254.588 und EP 103.553 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Auf diese Weise wird S-Tenatoprazol, d.h. das linksdrehende Enantiomer von Tenatoprazol, das durch nachstehende Strukturformel dargestellt werden kann, erhalten:
    Figure 00070001
  • Das (–)-Enantiomer von Tenatoprazol oder S-Tenatoprazol entspricht (–)-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin oder (–)-Tenatoprazol. Diese Form kann gemäß den herkömmlichen Verfahren durch Maßnahmen der optischen Drehung bestimmt werden. Demnach ist der Winkel der optischen Drehung von (–)-Tenatoprazol in Dimethylformamid und Acetonitril linksdrehend, und sein Schmelzpunkt liegt bei 130 °C (Zersetzung).
  • Alternativ dazu kann S-Tenatoprazol durch bekannte Verfahren in optisch reiner Form ausgehend vom racemischen Gemisch unter Einsatz eines geeigneten Trennverfahrens, wie z.B. durch präparative Säulenchromatographie, wie z.B. chirale Chromatographie oder HPLC, erhalten werden. Das Prinzip des Verfahrens der chiralen Chromatographie beruht auf dem Affinitätsunterschied zwischen den Enantiomeren und dem chiralen Selektor der stationären Phase.
  • Das racemische Gemisch, das als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, kann durch bekannte Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch das im Patent EP 254.588 beschriebenen Verfahren. Demnach kann es durch die Behandlung des entsprechenden Sulfids, das das Ergebnis einer Kondensation eines Thiols und eines Pyridins ist, mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. einer Perbenzoesäure, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in der Hitze in Gegenwart einer Base, wie z.B. von Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol. Das auf diese Weise erhaltene racemische Gemisch kann wie oben erläutert durch HPLC-Chromatographie getrennt werden.
  • Unter Verwendung des unter Einsatz eines der beiden oben beschriebenen Verfahren erhaltene S-Tenatoprazols wird anschließend ein Salz gebildet, um das Salz der unten stehenden Formel (II) zu erhalten:
    Figure 00080001
  • In der obigen Formel kann das Natriumatom an das zweite Stickstoffatom des Imidazopyridyl-Kerns nahe der Sulfoxidgruppe gebunden sein, wobei die beiden Isomere im Gleichgewicht vorliegen.
  • Die Salzbildung erfolgt durch die Einwirkung von Natriumhydroxid auf das S-Tenatoprazol bei einer Temperatur zwischen 50 und 70 °C, vorzugsweise bei etwa 60 °C, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Chloroform, DMSO oder einem erotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, wonach das erhaltene Salz nach der Entfernung des Lösungsmittels ausgefällt wird. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Edelgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon).
  • Das Salz wird auf herkömmliche Weise unter Einsatz eines wassermischbaren Lösungsmittels, in dem das Salz wenig löslich ist, ausgefällt, beispielsweise eines Ketons, wie z.B. Aceton und Methylethylketon. Das Monohydrat-Salz kann anhand seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften wie weiter unten erläutert identifiziert werden.
  • Das Salz des racemischen Tenatoprazols kann durch dasselbe Verfahren hergestellt werden, um Vergleichsversuche, insbesondere in Bezug auf die Löslichkeit, mit dem Natriumsalz des Enantiomers anzustellen.
  • Thermoanalyse- und Röntgenbeugungsmessungen haben eine Charakterisierung der Struktur des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes ermöglicht und die Exis tenz des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes bewiesen, das sich deutlich von anderen Formen, wie z.B. der wasserfreien Form, der amorphen Form und den Solvaten, unterscheidet.
  • Auf diese Weise können andere kristalline Phasen des Natriumsalzes durch Modifikation der Kristallisationsbedingungen (Temperatur, Isolierungsart) und der Lösungsmittel (Änderung der Polarität) hergestellt werden. Die Verwendung von Dioxan führt beispielsweise zur Bildung eines perfekt kristallisierten und charakterisierten Solvats des Natriumsalzes des Isomers. Die Gegenwart von Dioxan im Kristallgitter scheint jedoch für den pharmazeutischen Einsatz ungeeignet.
  • Die amorphe Form, deren Herstellung nachstehend in Beispiel 6 beschrieben wird, ist nicht kristallin, instabil und kann nur schwer in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden.
  • Eine weitere kristalline Phase, die erhalten werden kann, ist das wasserfreie Natriumsalz, das nachstehend in Beispiel 4 beschrieben wird. Eine Untersuchung mittels DVS ("Dynamic Vapor Sorption", dynamische Dampfsorption) hat die Instabilität dieses Polymorphs unter üblichen Luftfeuchtigkeitsbedingungen gezeigt, was ein Zerfließen des Produkts zur Folge hat. Aufgrund dieser Instabilität ist dieses Polymorph nicht für den pharmazeutischen Einsatz, insbesondere in herkömmlichen Formulierungen, geeignet.
  • Das thermogravimetrische Profil des Natriumsalzes zeigt, dass ein variabler Wasseranteil (zwischen 1 und 4 %) bei niedrigen Temperaturen (von 30 °C bis 50 °C) desorbiert und einen labilen und reversiblen Wasseranteil bildet. Bei 130 °C ist die Dehydratisierung eines Wassermoleküls zu beobachten (etwa 5 % Gewichtsverlust). Das Natriummonohydrat-Salz wurde ebenfalls mittels DVS ("Dynamic Vapor Sorption") charakterisiert.
  • Das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz weist, wie weiter oben erwähnt, ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser und in den wichtigsten Lösungsmitteln auf. Die Lös lichkeit in Wasser liegt bei 25 °C in der Größenordnung von 140 bis 150 g/l und bei 45 °C in der Größenordnung von 240 bis 290 g/l, was deutlich höher ist als jene des Natriumsalzes von racemischem Tenatoprazol (etwa 18 bis 19 g/l), während die Löslichkeit von racemischem Tenatoprazol und S-Tenatoprazol unter 1 g/l liegen.
  • Dieses Ergebnis ist im Vergleich zur Löslichkeit von anderen bekannten Protonenpumpenhemmern völlig unerwartet.
  • S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz ermöglicht somit die Herstellung von hochkonzentrierten Lösungen des Medikamentenwirkstoffs mit Konzentrationen von mehr als 50 g/l, vorzugsweise von mehr als 100 g/l. Zum Vergleich: Das Natriumsalz des racemischen Gemischs ermöglicht bei Raumtemperatur keine Konzentrationen von mehr als 19 g/l.
  • S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz weist unter herkömmlichen Temperatur-, Druck- und Feuchtigkeitsbedingungen gute Stabilitätseigenschaften auf. In Abhängigkeit von Umgebungs- und Lagerbedingungen kann sich das stöchiometrische Verhältnis zwischen dem Natriumsalz und dem Wasser verändern und zwischen 1 und 2 liegen. Auf diese Weise kann der Wassergehalt der Sesqui- und Dihydrat-Formen nachgewiesen werden. Dieses Phänomen ist jedoch reversibel. Die vorliegende Anmeldung betrifft gleichzeitig das Natriummonohydrat-Salz und die Sesqui- und Dihydrate des S-Tenatoprazolnatrium-Salzes.
  • Eine Studie mit Hunden hat gezeigt, dass die Verwendung von S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit als die mit S-Tenatoprazol erzielte ermöglicht, d.h. eine höhere Konzentration (C max) sowie eine höhere Exposition bei derselben Dosis, wobei diese anhand der Fläche unter der Kurve der Konzentration als Funktion der Zeit (AUC t) gemessen wird. Weiters ermöglicht es die schnellere Freisetzung (Tmax 1,3 h für das Natriummonohydrat-Salz im Vergleich zu 2,5 h für S-Tenatoprazol), deutlich schneller therapeutische Konzentrationen zu erreichen und somit die Verzögerung der Wirkung des Medikaments zu verbessern, wodurch die Möglichkeiten der Behandlung bei Bedarf verbessert werden.
  • Diese Ergebnisse sind in der unten stehenden Tabelle angeführt, wobei das Natriummonohydrat-Salz (Salz) mit S-Tenatoprazol (freie Säure) verglichen wird.
    Dosis T max (h) C max (ng·ml–1) AUC t (ng·h·ml–1)
    100 mg/kg (Salz) 1,3 183.021 822.785
    100 mg/kg (freie Säure) 2,5 104.751 434.017
  • Die Verbesserung ermöglicht eine Verringerung der verabreichten Dosis um einen Faktor zwischen 1,5 und 2, um die gleiche Exposition zu erzielen. Daraus folgt, dass die therapeutische Wirksamkeit für dieselbe Dosis des Wirkstoffs durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Natriummonohydrat-Salzes verdoppelt wird.
  • Eine pharmakokinetische Studie mit Hunden (n = 6) über 4 Wochen hinweg, bei der die Wirkung von racemischem Tenatoprazol und von S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz verglichen wurde, hat die neuen Eigenschaften von Letzterem gezeigt.
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angeführt.
    Dosis T max (h) C max (ng·ml–1) AUC t (ng·h·ml–1)
    5 mg/kg (Salz) 0,5 15.648 42.208
    25 mg/kg (Salz) 0,5 77.548 148.633
    50 mg/kg (Salz) 0,7 125.883 323.942
    50 mg/kg racemisches Tenatoprazol 1,5 50.179 155.592
  • Die Abkürzungen in dieser Tabelle haben die übliche Bedeutung, d.h. Cmax steht für die maximale Plasmakonzentration, Tmax steht für die Zeit (Dauer), in der die maximale Plasmakonzentration zu beobachten ist, AUCt steht für die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve.
  • Diese Ergebnisse wurden am 28. Tag der Verabreichung gemessen.
  • In dieser Studie wurden S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz in Dosierungen von 5 mg/kg Körpergewicht, 25 mg/kg und 50 mg/kg und racemisches Tenatoprazol in einer Dosierung von 50 mg/kg in Form von Pulver in Gelatinekapseln verabreicht.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass das Natriummonohydrat-Salz, unabhängig von der verwendeten Dosis, schneller wirkt (kürzere Tmax) als das racemische Gemisch und bei derselben Dosierung doppelt so hohe AUC- und Cmax-Werte liefert.
  • Diese Ergebnisse wurden durch eine klinische Studie mit Menschen (n = 6) bestätigt, im Zuge derer Patienten nacheinander eine Einheitsdosis verabreicht wurde, die aus Folgendem bestand:
    • a) S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz-Gelatinekapseln in magensaftresistenter Form gemäß einem herkömmlichen Verfahren,
    • b) demselben Natriummonohydrat-Salz in Pulverform (nicht magensaftgeschützt) und
    • c) racemischem Tenatoprazol, aus dem kein Salz gebildet wurde, ebenfalls in Gelatinekapseln, die nicht magensaftgeschütztes Pulver enthielten.
  • Die erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angeführt.
    Formulierung Cmax (ng·ml–1) AUCinf (ng·h·ml–1) T1/2 (h)
    a) 5340 50844 7,81
    b) 3199 31223 8,36
    c) 2488 21058 7,29
  • AUCinf steht für die Fläche unter der von der Verabreichung bis ins Unendliche berechneten Plasmakonzentrationskurve, wobei die Endphase extrapoliert ist, und T1/2 steht für die Plasmahalbwertszeit.
  • Demnach ist festzustellen, dass das Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz, auch wenn es nicht magensaftgeschützt ist, eine deutliche Verbesserung der Parameter liefert.
  • Diese Ergebnisse bestätigen die Untersuchungen an Tieren und zeigen, dass das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz im Vergleich mit racemischem Tenatoprazol eine Steigerung der Exposition (AUC) um etwa 50 % ermöglicht. Dasselbe gilt für die Maximalkonzentration (Cmax).
  • S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz weist somit nicht nur andere pharmakokinetische Eigenschaften auf, sondern ermöglicht bei vergleichbarer Wirksamkeit auch eine Reduzierung der Dosis um etwa ein Drittel.
  • Zur Behandlung der nachstehend angeführten Erkrankungen kann S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz in den üblichen, an die gewählte Verabreichungsart, beispielsweise oral oder parenteral, vorzugsweise oral oder intravenös, angepassten Formen verabreicht werden. Die ausgezeichnete Löslichkeit des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes ermöglicht insbesondere eine intravenöse Verabreichung, wodurch eine maximale Bioverfügbarkeit des Medikaments sichergestellt werden kann.
  • Es können die herkömmlichen Formulierungen der Pharmatechnik eingesetzt werden, beispielsweise Tabletten oder Gelatinekapseln, die das S-Tenatoprazolnatriummonohydrat-Salz als Wirkstoff enthalten, oder trinkbare Lösungen oder Emulsionen oder Lösungen zur parenteralen Verabreichung, die das Tenatoprazolnatrium-Salz in Verbindung mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform können magensaftresistente Granulate hergestellt werden, die in eine Gelatinekapsel gefüllt oder in eine Tablettenformulierung integriert werden können. Die magensaftresistenten Granulate können beispielsweise durch das Auftragen eines geeigneten Polymers, wie z.B. eines Cellulose- oder Methacrylatpolymers, beispielsweise Eudragit®, auf einen neutralen Kern, der eine Schicht aufweist, die den Wirkstoff enthält, hergestellt werden.
  • Gemäß einer anderen Form, die speziell an die Löslichkeit des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes angepasst ist, besteht der Kern aus einem Gemisch aus einem Verdünnungsmittel, beispielsweise einem Celluloseverdünnungsmittel, einem Zerfallsbeschleuniger und dem S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz, wobei dieser Kern mit einem magensaftresistenten Film überzogen ist, beispielsweise mit Acetophtalat oder Methacrylat.
  • Bei dem Zerfallsbeschleuniger kann es sich um ein Cellulosepolymer handeln, beispielsweise um ein Carboxymethylcellulosepolymer, wie z.B. Natriumcroscarmellose. Bei dem verwendeten Verdünnungsmittel handelt es sich vorzugsweise um einen Arzneimittelträger zur unmittelbaren Komprimierung, wodurch der Schritt des Feuchtgranulierens vermieden wird. Der magensaftresistente Überzug kann aus Eudragit® bestehen.
  • Eine solche Formulierung dient der Freisetzung des Wirkstoffs in weniger als 25 min bei einem pH von etwa 6,8, d.h. im Zwölffingerdarm nach dem Passieren des Magens, in dem ein saurerer pH-Wert vorliegt.
  • Gemäß einer anderen Eigenschaft weist das Natriummonohydrat-Salz in einem sauren Umfeld eine relative Stabilität auf, was es von anderen Protonenpumpenhemmern unterscheidet. Diese Eigenschaft ermöglicht den Einsatz des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes in Formulierungen ohne magensaftresistenten Überzug, entsprechend der gewünschten Behandlungsform. Solche Formulierungen weisen eine optimierte Pharmakokinetik auf und stellen einen idealen Kompromiss zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs, dessen unmittelbarer Wirkung und dessen relativ geringer Zersetzung im Magen dar. Sie ermöglichen Ärzten so eine Alternative zu den weiter oben beschriebenen magensaftresistenten Formulierungen.
  • Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz kann zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstrakts eingesetzt werden, insbesondere von jenen, bei denen die Säureproduktion intensiv und über einen längeren Zeitraum hinweg zu hemmen ist, um die Symptome und Verletzungen aufgrund von gastroösophagealem Reflux und Blutungen im Verdauungstrakt, die gegenüber anderen Protonenpumpenhemmern resistent sind, zu behandeln.
  • Die Dosierung wird durch vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und der Schwere der Erkrankung bestimmt. Sie liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 120 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 80 mg, noch bevorzugter zwischen 15 und 40 mg, des Wirkstoffs pro Tag.
  • Die ausgezeichnete Löslichkeit des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes ermöglicht die Sicherstellung einer besseren Absorption des Wirkstoffs und somit eine bessere Bioverfügbarkeit.
  • Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in einer Form zur oralen Verabreichung, wie z.B. einer Tablette oder Gelatinekapsel, entspricht insbesondere annähernd jener, die durch intravenöse Verabreichung erzielt werden kann, was eine hohe Wirksamkeit des Produkts induziert.
  • Die Herstellung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes sowie seine neuen Eigenschaften werden nachstehend zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung beschrieben, ohne deren Umfang zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (S)-(–)-Tenatoprazol
  • In einen 5-l-Kolben werden 3 l Dichlormethan, dann 360 g 5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl]-2-pyridupmethyl]thio]imidazo[4,5-b]pyridin gefüllt und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • In einen 2-l-Kolben werden nacheinander 700 ml Acetonitril, 5,22 g 2,4-Di-tert-butyl-6-[1-R-hydroxymethyl-2-methylpropylimino)-methyl]-phenol, dann 2,90 g Vanadylacetylacetonat gefüllt. Das Gemisch wird an der Luft bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30-minütigem Rühren wird diese Lösung zu der ersten zugesetzt.
  • Zu diesem Gemisch werden unter Rühren im Verlauf von 20 h bei Raumtemperatur 135 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Nach dem Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase zwei Mal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Man erhält 283 g des gewünschten Enantiomers mit einem Enantiomerüberschuss von mehr als 80 % (Ausbeute: 75 %). In einem Methanol/Wasser- oder einem DMF/Ethylacetat-Gemisch wird nacheinander zweimal umkristallisiert, wodurch das Enantiomer in einem Enantiomerüberschuss von mehr als 99 % erhalten wird.
    Fp.: 127,5 °C
    [α]D: –182 (c 0,1, DMF)
    UV-Spektrum (Methanol-Wasser): λmax: 272 nm (ε = 6180), 315 nm (ε = 24877).
    IR (KBr): 3006, 1581, 1436, 1364, 1262 cm–1
    13C-NMR (KOH, Referenz: Natrium-3-(trimethylsilyl)-1-propansulfonat) δ (ppm): 13,2; 15,0; 56,6; 60,8; 62,6; 107,2; 129,5; 130,4; 131,9; 135,1; 150,5; 151,4; 156,9; 160,7; 163,0; 166,6.
    1H-NMR (DMSO-d6, Referenz: TMS) δ (ppm): 2,20 (s, 6H); 3,70 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,69-4,85 (m, 2H); 6,80 (d, J 8,5 Hz, 1H); 7,99 (d, J 8,5 Hz, 1H); 8,16 (s, H); 13,92 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz
  • In einen mit einem Rührer, einem Temperaturfühler und einem Kühler ausgestatteten 50-ml-Kolben wird 1,0 g des wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen S-(–)-Tenatoprazols gefüllt und unter leichtem Rühren 1,0 ml Wasser, dann 0,6 ml Natriumhydroxid in wässriger Lösung (5 M) bei Raumtemperatur zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf 60 °C erhitzt und 2,5 h lang gerührt. Eine ölige Flüssigkeit wird erhalten, die auf Raumtemperatur abgekühlt wird, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 40 °C in einem Rotationsverdampfer entfernt wird. Nach Zugabe von 6 ml Aceton und Rühren fällt das hellgelbe Produkt aus, wird mit einer Glassinternutsche abfiltriert und anschließend mit 2,0 ml Aceton oder Diethylether gespült.
  • Nach 20-stündigem Trocknen bei 40 °C unter reduziertem Druck werden 1,1 g S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz in einer Ausbeute von mehr als 90 % erhalten.
  • Die Charakterisierung des Natriummonohydrat-Salzes erfolgte mittels Thermoanalyse und Röntgenbeugung.
    Fp.: 235 °C (Kapillarverfahren, Büchi B545-Apparat)
    Wassergehalt: 5,8 % (Karl Fischer)
    Enantiomerüberschuss: mehr als 99 % (chirale Chromatographie)
    1H-NMR (DMSO d6, Referenz: TMS) δ (ppm): 8,23 (1H, s); 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz); 6,37 (1H, d, J = 8,4 Hz); 4,73 (1H, d, J = 12,9 Hz); 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz); 3,82 (3H, s); 3,70 (3H, s); 2,22 (3H, s); 2,21 (3H, s).
  • Thermogravimetrische Analyse:
  • Die thermogravimetrische Analyse erfolgte unter Einsatz einer Netzsch SCA 409 PC/PG-Thermowaage. Die Messungen werden in einem Aluminiumtiegel zwischen 20 und 150 °C mit einer Heizrate von 2 °C/min unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Das thermogravimetrische Profil zeigt drei aufeinanderfolgende Stufen:
    • – zwischen 10 und 40 °C: Verdampfung, Verlust von 1,35 % Wasser;
    • – zwischen 90 und 130 °C: Dehydratisierung, Verlust: 4,65 % (Desorption eines Wassermoleküls);
    • – zwischen 160 und 230 °C: Zersetzung, Verlust: 9,42 %.
  • Röntgenbeugungsdiagramm:
  • Die Analyse erfolgte unter Einsatz eines Diffraktometers Siemens D5005 (Kupfer-Antikathode, Spannung: 40 kV, Stromstärke: 30 mA; Raumtemperatur, Messbereich: 3° bis 30°; Inkrementierung zwischen den Messungen: 0,04°; Messdauer pro Schritt: 4 s).
  • Nachstehend ist eine Tabelle der Messwerte angeführt:
    S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz
    Winkel 2-Theta (°) d-Wert (Angstrom) Intensität (Peaks) Intensität (%)
    5,965 6,585 10,389 12,891 13,264 14,80418 13,41257 8,50818 6,8615 6,66969 508 17768 446 1352 670 2,9 100 2,5 7,6 3,8
    15,341 17,294 19,247 19,896 20,925 5,77085 5,12337 4,60779 4,45871 4,24174 676 507 444 1763 740 3,8 2,9 2,5 9,9 4,2
    21,6 21,824 22,316 22,885 23,457 4,11076 4,06909 3,98048 3,88278 3,78939 627 609 484 1106 2731 3,5 3,4 2,7 6,2 15,4
    25,479 26,151 26,636 27,506 28,32 3,49302 3,40479 3,34392 3,2401 3,14875 637 864 709 380 396 3,6 4,9 4 2,1 2,2
    28,526 29,708 3,12648 3,00467 467 570 2,6 3,2
  • Das Natriummonohydrat-Salz wurde auch mittels DVS ("Dynamic Vapor Sorption") charakterisiert.
  • Die Aufnahmen erfolgten unter Einsatz eines SMS-("Surface Measurement System"; Oberflächenmesssystem) Apparats mit folgenden Eigenschaften:
    • – Maximalkapazität: 1,5 g
    • – Empfindlichkeit: 0,1 μg
    • – Temperaturbereich: 5-48 °C
    • – Feuchtigkeitsbereich: 0-98 % r.L.
    • – Genauigkeit: 1 % r.L.
  • Dieses Verfahren ermöglicht die Bestimmung der Fähigkeit eines Produkts, sich mit Wasser zu verbinden, dehydratisiert, solvatisiert und desolvatisiert zu werden, indem die Gewichtszunahme oder der Gewichtsverlust in Abhängigkeit von der Atmosphäre, deren Wasser- oder Lösungsmittelgehalt bei einer mittleren Temperatur gesteuert wird, gemessen wird.
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angeführt:
    Restfeuchtigkeit % Wassergehalt (Gew./Gew.-%)
    Absorption Desorption
    20 3,75 4,40
    40 4,45 4,52
    60 4,62 4,63
    80 4,71 4,71
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Stöchiometrie der Monohydrat-Phase von 20 bis 80 % relativer Feuchtigkeit aufrechterhalten wird, ohne dass, im Gegensatz zur wasserfreien Phase, das Phänomen des Zerfließens auftritt (siehe Beispiel 3). Das zeigt die ausgezeichnete Stabilität des Natriummonohydrat-Salzes in Gegenwart von Feuchtigkeit.
  • Unter Bedingungen mit hoher relativer Feuchtigkeit von mehr als 80 % kann sich die Stöchiometrie des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes verändern, wobei die Anzahl der Wassermoleküle zwischen 1 und 2 betragen kann. Diese Form, die ebenfalls Teil des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist, weist ein anderes Röntgenbeugungsdiagramm auf, das untenstehend angeführt ist:
    S-Tenatoprazolnatriu-monohydrat-Salz + partielle zweite Hydratisierung
    Winkel 2-Theta (°) d-Wert (Angstrom) Intensität (Peaks) Intensität (%)
    5,921 14,91531 497 3
    6,586 13,40893 16710 100
    12,867 6,87461 1252 7,5
    13,275 6,6642 675 4
    17,269 5,13084 501 3
    19,302 4,61808 590 3,5
    20,999 4,44894 1967 11,8
    23,509 4,22702 946 5,7
    25,511 3,78109 1685 10,1
    26,262 3,48876 457 2,7
    26,727 3,39065 650 3,9
    27,544 3,33264 729 4,4
    28,602 3,23569 707 4,2
    29,765 3,11837 471 2,8
    2,99907 675 4
  • Beispiel 3
  • Herstellung von S-(–)-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz
  • Gemäß einer Variante des Verfahrens aus Beispiel 2 wird das Natriummonohydrat-Salz wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • In einen mit einem Rührer, einem Kühler und einem Temperaturfühler ausgestatteten 250-ml-Dreihalskolben werden 25 ml Chloroform gefüllt. 20 g wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenes S-Tenatoprazol werden zugesetzt und bis zur Lösung in dem Chloroform gerührt. Dann folgt eine Kühlung auf Wasser/Eis-Bad auf 4-5 °C, wonach 150 ml Aceton zugesetzt werden und das Gemisch auf 4-5 °C gehalten wird.
  • Unter Rühren werden 3,85 g Natronlauge (30 %) zugesetzt, wobei die Temperatur auf 4-5 °C gehalten wird, wonach das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur (20-25 °C) erwärmen gelassen wird, wobei es 16 h lang gerührt wird. Nach einer Stunde des Kontakts ist eine beginnende Ausfällung zu beobachten.
  • Das Reaktionsmedium wird auf einem Eisbad auf eine Temperatur von 4-5 °C abgekühlt und 4 h lang gerührt. Nach Filtration des Reaktionsmediums über eine Glassinternutsche wird ein Pulver gewonnen, das mit 15 ml zuvor gefrorenem Aceton gespült wird. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockner über Nacht bei 60 °C werden etwa 10 g des Produkts in Form von S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz in einer Ausbeute von mehr als 90 % erhalten.
  • Die Eigenschaften des Salzes entsprechen jenen aus Beispiel 2.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Herstellung von wasserfreiem S-Tenatoprazolnatriumsalz
  • Ausgehend von dem S-(–)-Tenatoprazol aus Beispiel 1 und unter Einsatz des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wird Natriumhydroxid in wässriger Lösung mit S-Tenatoprazol bei 60 °C umgesetzt, um eine ölige Flüssigkeit erhalten, die nach Entfernung des Wassers unter reduziertem Druck erneut in Aceton gelöst wird, wonach es gespült und getrocknet wird. Das erhaltene Produkt wird in einem Methanol/Acetonitril-Gemisch (25/75) bei 50 °C suspendiert, danach auf 5 °C abgekühlt, um einen weißen Niederschlag zu bilden, der unter Feuchtigkeitsausschluss abfiltriert wird. Ausbeute von Kristallisation: 85 %.
  • Das Röntgenbeugungsdiagramm, das unter Einsatz einer Vorrichtung vom Typ Brüker D5000 (Kupfer-Antikathode, 40 V, 30 mA) erstellt wird, liefert folgende Ergebnisse:
    Winkel (°) 2-Theta d-Wert Intensität
    6,6 13,3 100
    9,5 9,3 1
    14,3 6,2 2
    15,1 5,9 2
    15,9 5,6 2
    17,4 5,1 1
    18,3 4,8 2
    19,9 4,5 8
    20,9 4,2 2
    21,4 4,1 2
    22,1 4,0 1
    22,7 3,9 2
    22,9 3,9 2
    23,9 3,7 2
    24,9 3,6 1
    26,4 3,4 2
    27,2 3,3 2
    27,6 3,2 1
    29,5 3,0 2
    30,5 2,9 1
    36,3 2,5 1
  • DVS-Eigenschaften (die Aufzeichnungen erfolgten unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 2):
    Restfeuchtigkeit (%) Wassergehalt (Gew./Gew.-%)
    Absorption Desorption
    0 0,00 3,41
    20 0,12 12,09
    40 0,25 16,45
    60 0,65 19,14
    80 24,86 24,86
  • Es ist festzustellen, dass die wasserfreie Phase im Gegensatz zur Monohydrat-Phase bei mehr als 60 % relativer Feuchtigkeit (Restfeuchtigkeit) irreversibel zerfließend wird.
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Herstellung von S-(–)-Tenatoprazol-1,4-Dioxan-Solvat/Natriumsalz
  • Ausgehend vom S-(–)-Tenatoprazol aus Beispiel 1 wird Natriumhydroxid in wässriger Lösung bei 60 °C unter Einsatz des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens mit S-Tenatoprazol umgesetzt, um eine ölige Flüssigkeit erhalten, die nach Entfernung des Wassers unter reduziertem Druck erneut in Aceton gelöst wird, wonach es gespült und getrocknet wird.
  • Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in einem ausreichenden Volumen 1,4-Dioxan bei 25 °C suspendiert (1 g pro etwa 100 ml Dioxan). Die Suspension wird bei Raumtemperatur 48 h lang langsam eingeengt, wonach sie filtriert wird, um das 1,4-Dioxan-Solvat/Natriumsalz (1/1) in Form eines weißen Pulvers zu erhalten.
  • Thermogravimetrische Analyse:
  • Die thermogravimetrische Analyse erfolgte unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen.
  • In einer ersten Phase ist Verdampfung zu beobachten.
  • In einer zweiten Phase zwischen 70 und 100 °C erfolgt die Desolvatisierung von 1,4-Dioxan. Der Gewichtsverlust in der dritten und vierten Phase bestätigt die Stöchiometrie des 1/1-Solvats.
  • Röntgenbeugungsdiagramm:
  • Das Röntgenbeugungsdiagramm wird unter Einsatz einer Vorrichtung vom Typ Brüker D5000 (Kupfer-Antikathode, 40 V, 30 mA) erstellt. Die Ergebnisse sind nachstehend angeführt.
    Winkel (°) 2-Theta d-Wert Intensität
    7,7 11,5 12
    11,5 7,7 39
    12,6 7,0 100
    13,1 6,8 9
    13,3 6,6 8
    14,2 6,2 8
    14,6 6,1 5
    15,2 5,8 17
    15,5 5,7 20
    17,5 5,1 17
    18,2 4,9 15
    18,8 4,7 7
    20,4 4,4 6
    23,3 3,8 57
    24,1 3,7 36
    25,0 3,6 5
    26,5 3,4 7
    26,8 3,3 14
    34,7 2,6 12
    35,3 2,5 13
    36,0 2,5 8
  • Vergleichsbeispiel 6
  • Herstellung von amorphem S-(–)-Tenatoprazolnatriumsalz
  • Zu einem 50-ml-Kolben, der 1,0 g des wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen S-(–)-Tenatoprazols enthält, werden 1,0 ml Wasser, dann 0,6 ml Natriumhydroxid in wässriger Lösung (5 M) bei Raumtemperatur zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf 60 °C erhitzt und 2,5 h lang gerührt. Eine ölige Flüssigkeit wird erhalten, die auf Raumtemperatur abgekühlt wird, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 40 °C entfernt wird. Nach Zusatz von 5 ml Wasser und Rühren fällt das das amorphe Salz aus und wird abfiltriert. Das Röntgenbeugungsspektrum zeigt keine Beugungsbanden.

Claims (19)

  1. S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz der nachstehenden allgemeinen Formel (II):
    Figure 00250001
  2. Konzentrierte Lösung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Monohydrat-Salzes 50 g/l oder mehr beträgt.
  3. Konzentrierte Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Monohydrat-Salzes 100 g/l oder mehr beträgt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern und pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfasst.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Einheitsdosis vorliegt, die 10 bis 80 mg des Wirkstoffs umfasst.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosis zwischen 15 und 40 mg beträgt.
  7. Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes, das im Wesentlichen frei vom (+)-Enantiomer oder R-Tenatoprazol ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstrakts.
  8. Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstrakts, bei denen die Säureproduktion intensiv und für einen längeren Zeitraum zu hemmen ist.
  9. Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstrakts, von gastroösophagealem Reflux und Blutungen im Verdauungstrakt bei Patienten, die mit mehreren Medikamenten behandelt werden.
  10. Verwendung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes zur Herstellung eines Medikaments, das verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften aufweist.
  11. Verfahren zur Herstellung des S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumhydroxid auf S-Tenatoprazol bei einer Temperatur zwischen 50 und 70 °C einwirken gelassen wird, wonach das nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Salz ausfallen gelassen wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur etwa 60 °C beträgt.
  13. Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Chloroform, DMSO oder einem erotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, durchgeführt wird.
  14. Verfahren zur enantioselektiven Herstellung des S-Tenatoprazolnatriummonohydrat-Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass es darin besteht, eine enantioselektive Oxidation eines Sulfids der nachstehenden allgemeinen Formel (I) A-CH2-S-B (I)worin A eine 4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl-Gruppe und B eine 5-Methoxyimidazo[4,5-b]pyridyl-Gruppe ist, mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines Katalysators auf Vanadiumbasis und eines chiralen Liganden in einem spezifischen Lösungsmittel für das Sulfid und einem spezifischen Lösungsmittel für den Liganden durchzuführen, wonach eine Salzbildung mit Natriumhydroxid erfolgt, um das S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz zu erhalten.
  15. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung des S-Tenatoprazolnatriummonohydrat-Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Gemisch aus einem Verdünnungsmittel, einem Zerfallsbeschleuniger und dem S-Tenatoprazolnatrium-monohydrat-Salz besteht, wobei dieser Kern mit einem magensaftresistenten Film beschichtet ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel ein Cellulose-Verdünnungsmittel ist.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel ein Arzneimittelträger zur direkten Kompaktierung ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Zerfallsbeschleuniger ein Cellulosepolymer, wie z.B. ein Carboxymethylcellulosepolymer, ist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Zerfallsbeschleuniger Croscarmellosenatrium ist.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2909380B1 (fr) * 2006-12-04 2009-02-20 Sidem Pharma Sa Sa Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole
CN102276602A (zh) * 2011-06-30 2011-12-14 福建省福抗药业股份有限公司 一种泰妥拉唑盐的精制方法
KR102104507B1 (ko) * 2019-08-23 2020-04-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPH07157430A (ja) * 1993-10-12 1995-06-20 Tokyo Tanabe Co Ltd 安定化された医薬組成物
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JPH08239381A (ja) * 1995-03-02 1996-09-17 Toa Eiyoo Kk 安定なベンズイミダゾール誘導体金属塩の溶媒和物及びその製造法並びにそれを含有する抗潰瘍剤
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
WO2002012225A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sels de composé à base de benzimidazole et leurs applications
CN1876647A (zh) * 2001-02-02 2006-12-13 特瓦制药工业有限公司 苯并咪唑化合物产品
CN1453278A (zh) * 2002-04-23 2003-11-05 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 一种拉唑类化合物及其制备方法与应用
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
FR2845916B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine
NZ540815A (en) * 2002-12-06 2008-03-28 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
FR2848555B1 (fr) * 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
CN100558726C (zh) * 2003-02-24 2009-11-11 田边三菱制药株式会社 泰妥拉唑的对映体及其在治疗中的应用
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
WO2004087702A2 (fr) * 2003-03-28 2004-10-14 Sidem Pharma Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes.

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