DE602004007304T2 - Verwendung von N2O zur Behandlung von postischemischen cerebralen zellulären Beschädigungen - Google Patents
Verwendung von N2O zur Behandlung von postischemischen cerebralen zellulären Beschädigungen Download PDFInfo
- Publication number
- DE602004007304T2 DE602004007304T2 DE602004007304T DE602004007304T DE602004007304T2 DE 602004007304 T2 DE602004007304 T2 DE 602004007304T2 DE 602004007304 T DE602004007304 T DE 602004007304T DE 602004007304 T DE602004007304 T DE 602004007304T DE 602004007304 T2 DE602004007304 T2 DE 602004007304T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- xenon
- volume
- drug
- use according
- gas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 title description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 title description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title description 3
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 claims abstract description 12
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 24
- 229960001730 nitrous oxide Drugs 0.000 claims description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013842 nitrous oxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 9
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 240000003517 Elaeocarpus dentatus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Distickstoffmonoxid (N2O) und Xenon zur Herstellung eines Arzneimittels insgesamt oder eines Teils desselben, wobei dieses Arzneimittel dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln oder diesen vorzubeugen, und zwar insbesondere solche Schäden, die in Folge eines Schlaganfalls (CVA) auftreten, und wobei das Arzneimittel insgesamt oder der Teil desselben insbesondere als Gas vorliegt und von Menschen oder Tieren inhaliert werden kann.
- Bei Ischämien des Gehirns, wie sie in Folge eines CVA auftreten, und ganz allgemein bei einem CVA ist in neurochemischer Hinsicht üblicherweise eine Beeinträchtigung der Funktion zahlreicher Neurotransmissionssysteme festzustellen, insbesondere eine Zunahme der Freisetzung von Glutamat, dessen Excitotoxizität und dessen Beteiligung am Absterben von Nervenzellen bekannt sind, wie Dirnagl et al. in Trends Neurosci; 22:391, 1999 in Erinnerung rufen.
- Darüber hinaus ist im Falle globaler Ischämien bei der Ratte hinsichtlich der Körperfunktionen eine Erhöhung der Bewegungstätigkeit festzustellen, welche insbesondere von Wang und Corbett in Brain Res. 533:78, 1990 und von Baldwin et al. in Neurodegenration 2:139, 1993 beschrieben wurde und deren Auftreten im Allgemeinen eher einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen zur räumlichen Orientierung als einer Beeinträchtigung der Wahrnehmungs- und Bewegungsfunktionen zugeschrieben wird.
- In der Tat ist eine mögliche therapeutische Rolle der Antagonisten der ionotropen und metabotropen glutamatergen Rezeptoren bereits angedeutet worden, insbesondere von Chazot in Curr Opin Innest Drugs 1:370, 2000 und von Drian et al. in Neurochem Int 38:509, 2001.
- Es scheint zudem, dass die schädlichen Wirkungen von nachweislich eingetretenen Ischämien des Gehirns mit lokalen Ischämien einhergehen, welche offenbar durch eine glutamaterge Excitotoxizität ausgelöst werden.
- In der Tat wird das therapeutische Potenzial der Antagonisten von glutamatergen Rezeptoren oftmals hinsichtlich der Behandlung von Nervenerkrankungen mit excitotoxischer Ursache, insbesondere von Ischämien des Gehirns, wie von Dirnagl et al. in Trends Neurosci 22: 391, 1999 beschrieben wird, sowie von produktiven Störungen, wie von Benes in Brain Res. Review 31: 251, 2000 beschrieben wird, hervorgehoben.
- Die Physiologie der glutamatergen Rezeptoren ist indes komplex, und es scheint so, als könnten die Antagonisten mit hoher Affinität auch neurotoxische Eigenschaften aufweisen, wie Burns et al. in Psychopharmacology 115:516, 1994 berichten.
- Daher ist in jüngerer Zeit ein therapeutisches Potenzial der Antagonisten mit geringer Affinität, insbesondere gegenüber NMDA, von Palmer und Widzowski in Amino acids 19:151, 2000 vorgeschlagen worden.
- Darüber hinaus ist auch das Schriftstück
WO-A-02/09731 - Darüber hinaus offenbart das Schriftstück
EP-A-861672 - Schließlich offenbart das Schriftstück
FR-A-2812545 - Zurzeit gibt es somit kein wirksames Arzneimittel, mittels dessen postischämische Zellschäden, die im Gehirn in Folge von Schlaganfällen auftreten, mindestens teilweise behandelt können oder diesen vorgebeugt werden kann.
- Hier setzt die vorliegende Erfindung an, indem sie darauf abzielt, ein Arzneimittel insgesamt oder einen Teil eines solchen vorzuschlagen, wobei dieses Arzneimittel dazu verwendet werden kann, jede Art von postischämischen Schäden an Hirnzellen, insbesondere wenn diese in Folge eines Schlaganfalls (CVA) auftreten, beim Menschen oder beim Tier zu verringern, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
- Die Erfindung betrifft also die Verwendung von Distickstoffmonoxid (N2O) und Xenon zur Herstellung eines Arzneimittels insgesamt oder eines Teils desselben, wobei dieses Arzneimittel dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln oder diesen vorzubeugen oder diese so gering wie möglich zu halten.
- Je nach dem vorliegenden Fall kann die erfindungsgemäße Verwendung eines oder mehrere der folgenden technischen Eigenschaftsmerkmale umfassen:
- – Das gasförmige Arzneimittel insgesamt oder ein Teil davon liegt in inhalierbarer Form vor.
- – Die postischämischen Schäden im Gehirn sind durch einen Schlaganfall (CVA) entstanden oder treten in Folge eines solchen auf.
- – Das Distickstoffmonoxid (N2O) liegt in Form eines Gases vor oder ist Bestandteil eines Gases oder einer Gasmischung.
- – Das Arzneimittel enthält einen wirksamen Anteil an Distickstoffmonoxid (N2O).
- – Das Arzneimittel enthält Xenon, welches in Form eines Gases vorliegt oder Bestandteil eines Gases oder einer Gasmischung ist.
- – Das Arzneimittel enthält einen wirksamen Anteil an Xenon.
- – Das Arzneimittel enthält darüber hinaus mindestens eine weitere gasförmige Verbindung, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Argon, vorzugsweise jedoch aus Stickstoff und Sauerstoff gewählt ist.
- – Das Arzneimittel enthält Xenon in einer Menge von weniger als 60 Volumen%, vorzugsweise von nicht mehr als 50 Volumen%.
- – Das Arzneimittel enthält N2O in einer Menge von bis zu ungefähr 80 Volumen%, vorzugsweise von bis zu 75 Volumen%.
- – Das Arzneimittel enthält 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff.
- Die Erfindung betrifft daher ebenfalls ein inhalierbares Arzneimittel, welches im Gehirn eine neuroprotektive Wirkung entfaltet und eine wirksame Menge an Distickstoffmonoxid (N2O) und an Xenon enthält, wobei das Arzneimittel insbesondere dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln, diesen vorzubeugen oder diese so gering wie möglich zu halten.
- Je nach dem vorliegenden Fall kann das erfindungsgemäße Arzneimittel eines oder mehrere der folgenden technischen Eigenschaftsmerkmale umfassen:
- – Es enthält eine Menge an gasförmigem N2O, die bis zu 80 Volumen% betragen kann.
- – Es enthält eine wirksame Menge an Distickstoffmonoxid (N2O).
- – Es enthält eine wirksame Menge an Xenon.
- – Es enthält eine Menge an Xenon, die weniger als 60 Volumen% beträgt.
- – Es enthält darüber hinaus 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Idee zugrunde, sich den Umstand, dass gasförmiges N2O mit Xenonzusatz ein Antagonist der NMDA-Rezeptoren ist, zunutze zu machen, um dessen neuroprotektive Eigenschaften zur Vorbeugung oder zu Behandlung von postischämischen Krankheitsbildern, die in Folge von Schlaganfällen auftreten, einzusetzen.
- In der Tat haben neuere Forschungsarbeiten, die in vitro durchgeführt wurden, gezeigt, dass N2O ebenso wie Xenon möglicherweise gegenüber glutamatergen Rezeptoren für N-Methyl-D-Aspartat NMDA dasselbe Verhalten zeigen wie Antagonisten mit geringer Affinität (Franks et al., Nature 396:324, 1998; Jevtovic-Todorovic et al., Nature Med. 4:460, 199; Yamakura and Harris, Anesthesiology, 20008).
- Auf der Grundlage dieser Beobachtungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Versuche durchgeführt worden, die das Ziel hatten, die neuroprotektiven Wirkungen des N2O und des Xenons hinsichtlich des Absterbens von Nervenzellen in Folge einer vorübergehenden zerebralen Ischämie bei der Ratte zu bestimmen.
- Um die positive Wirkung aufzuzeigen, welche eine Verabreichung von N2O und von Xenon nach einer zerebralen Ischämie auf Hirnzellen ausübt, wurden erwachsene Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 350 g dem folgenden Versuchsprotokoll unterzogen.
- Am Tag 1 wurden bei jeder der Ratten durch eine Okklusion der mittleren Zerebralarterie (Middle Cerebral Artery Occlusion = MCAO), welche für eine Zeitdauer von 1 Std. und 30 Minuten aufrechterhalten wurde, fokalisierte Ischämien herbeigeführt.
- Die vorübergehende fokalisierte zerebrale Ischämie mittels MCAO wird herkömmlicherweise herbeigeführt, indem ein geschmeidigen Nylonfadens
1 , der in der1 schematisch dargestellt ist (Länge 6,5 mm, Durchmesser 180 μm) und dessen Abschnitt2 am proximalen Ende einen Durchmesser aufweist, der größer als derjenige des Fadens ist (Länge 3 mm, Durchmesser 380 μm), in das vaskuläre System der Ratte eingeführt wird, bis er in den Bereich der ipsilateralen Hemisphäre vordringt und dort eine Embolie, d.h. eine Ischämie auslöst. - Anschließend werden die Ratten 10 bis 20 Minuten lang einer Reperfusion unterzogen, woraufhin sie mehreren Gasmischungen zur Inhalation ausgesetzt werden, wobei es sich um die folgenden Mischungen handelt:
- – Mischung Nr.1: Luft (Blindversuch)
- – Mischung Nr.2: N2O (75 Vol%), wobei Sauerstoff den Rest (25 %) ausmacht
- – Mischung Nr.3: Xenon (50 Vol%), wobei Sauerstoff (20 bzw. 25 %) und Stickstoff (30 bzw. 25 %) den Rest ausmachen
- – Mischung Nr.4: Xenon (75 Vol%), wobei Sauerstoff den Rest (25 %) ausmacht
- Am Tag 2, also 24 Stunden nach der Reperfusion, wurden die Ratten getötet, woraufhin ihnen die Gehirne entnommen, tiefgefroren und dann in feine Scheiben einer Dicke von 40 μm geschnitten wurden, welche schließlich gemäß der Darstellung in
5 mit Kresylviolett angefärbt wurden. - Anhand der erhaltenen angefärbten Schnittpräparate wird das Volumen der abgestorbenen Nervenzellen auf die herkömmliche Art und Weise unter Verwendung einer geeigneten herkömmlichen Software, die im Handel erhältlich ist, berechnet.
- Die Darstellung in
2 zeigt in der Tat, dass die zerebrale Ischämie innerhalb von 24 Stunden im Allgemeinen im blutleeren Bereich (Penumbra) zu einem Infarkt führt, der wiederum in großen Teilen dieses Bereiches ein Absterben der zerebralen Nervenzellen zur Folge hat. - Die Ergebnisse, die bei diesen Messungen erhalten wurden, sind in den
3a bis3d aufgeführt, wobei anhand dieser Figuren die neuroprotektive Wirkung, welche die Mischungen Nr. 2 bis 4 nach einer zerebralen Ischämie auszuüben, sichtbar wird, und zwar im Vergleich mit der Mischung Nr. 1, die als Blindansatz dient. - So zeigt die
3a eindeutig, dass das Gesamtvolumen des Infarktbereiches erheblich verringert werden kann, wenn die Ratten nach einer Ischämie Distickstoffmonoxid (N2O) oder Xenon (Xe) inhalieren, da im Falle einer Inhalation der Mischungen Nr. 2 und Nr. 3 anstelle von Luft (Mischung Nr. 1, die als Blindansatz dient) dieses Volumen um ungefähr 50 % verringert werden kann, und bei einer Inhalation der Mischung Nr. 4 um ungefähr 30 %. - In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass eine Inhalation von 50 Volumen% an Xenon (Mischung Nr. 3) wirksamer ist als eine Inhalation einer höheren Xenondosis, nämlich 75 % (Mischung Nr. 4), weshalb davon ausgegangen wird, dass die Dosis mit der höchsten Wirksamkeit für Xenon näher an 50 % als an 75 % liegt.
- Die
3b bis3d bestätigen die Ergebnisse der3a , denn sie führen zu der Feststellung, dass durch die Inhalation von Xenon oder von N2O das Volumen eines postischämisch auftretenden kortikal lokalisierten Infarktes (3b ), eines solchen striatal lokalisierten Infarktes (3c ) beziehungsweise das Volumen eines solchen Ödems (3d ) im Vergleich mit der Inhalation von Luft (Blindansatz = Mischung Nr. 1) verringert werden kann. - Ausgehend von dieser Feststellung wurden ergänzende Untersuchungen durchgeführt, um die neurotoxischen Wirkungen, welche Xenon und Distickstoffmonoxid (N2O) bei unterschiedlichen Gehalten auf die zerebralen Rezeptoren des Typs NMDA ausüben, im Vergleich mit Luft zu bestimmen.
- Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in
4 aufgeführt, welche eindeutig zeigt, dass die Verabreichung von Xenon oder von Distickstoffmonoxid dazu führt, dass das geschädigte Volumen (in mm3) an NMDA-Rezeptoren geringer ist als beim Blindansatz (Luft), wobei das Distickstoffmonoxid in Dosen von 50 Volumen% oder 75 Volumen% (Rest = 25 % an O2) eingesetzt wurde und das Xenon in Dosen von 50 % oder 75 % (Rest = Mischung von 25 % an O2 + 25 % an N2 bzw. 25 % an O2). - Es zeigt sich dabei jedoch, dass die neurotoxische Wirkung in Abhängigkeit von der verabreichten Dosierung variiert, was zu der Feststellung führt, dass N2O mit 75 Volumen% und Xenon mit 50 Volumen% eine stärkere neuroprotektive Wirkung ausüben als N2O in einer Dosierung von 50 % und Xenon in einer Dosierung von 75 %.
- Anders ausgedrückt, bestätigen diese Angaben, dass eine Verabreichung von N2O in einer Dosierung von 75 Volumen% (oder weniger) oder von Xenon in einer Dosierung von 50 Volumen% (oder weniger) zu einer neuroprotektiven Wirkung bei Ischämien im Gehirn und bei anderen, ähnlich gelagerten, excitotoxisch bedingten Krankheiten führt.
- Das erfindungsgemäße inhalierbare Arzneimittel wird in Gasbehältern, die unter Druck stehen, wie etwa in Gasflaschen, dargeboten und dem Patienten über ein geeignetes Gasverabreichungssystem, welches mit einer Atemmaske, einer Trachealsonde oder Ähnlichem versehen ist, zugeführt.
- Auf der Grundlage dieser Ausführungen wird im Rahmen der Erfindung die Verwendung von gasförmigem Distickstoffmonoxid (N2O) der Verwendung von Xenon vorgezogen, um ein Arzneimittel herzustellen, welches dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen, wie etwa CVA-Fälle, zu behandeln, ihnen vorzubeugen oder sie so gering wie möglich zu halten.
Claims (15)
- Verwendung von Distickstoffmonoxid (N2O) und Xenon zur Herstellung eines gasförmigen Arzneimittels insgesamt oder eines Teils desselben, wobei dieses Arzneimittel dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln, diesen vorzubeugen oder diese so gering wie möglich zu halten.
- Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gasförmige Arzneimittel insgesamt oder ein Teil desselben in inhalierbarer Form vorliegt.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die postischämischen Hirnschäden durch einen Schlaganfall (CVA) entstehen oder in Folge eines solchen auftreten.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gasförmiges Xenon oder ein Gas oder eine Gasmischung, das/die Xenon umfasst, enthält.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Distickstoffmonoxid (N2O) als Gas vorliegt oder Teil eines Gases oder einer Gasmischung ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel einen wirksamen Anteil an Distickstoffmonoxid (N2O) oder Xenon enthält.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel darüber hinaus eine weitere gasförmige Verbindung enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Argon, vorzugsweise jedoch aus Stickstoff und Sauerstoff, gewählt ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Xenon in einer Menge von weniger als 60 Volumen%, vorzugsweise von nicht mehr als 50 Volumen%, enthält.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel N2O in einer Menge von bis zu 80 Volumen%, vorzugsweise von bis zu 75 Volumen%, enthält.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff enthält.
- Inhalierbares Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung auf das Gehirn, wobei das Arzneimittel eine wirksame Menge an Distickstoffmonoxid (N2O) und an Xenon enthält.
- Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es N2O in einer Menge von bis zu 80 Volumen% enthält.
- Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es Xenon in einer Menge von weniger als 60 Volumen% enthält.
- Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es darüber hinaus 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff enthält.
- Druckbehälter für Gase, welcher ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 14 enthält, wobei es sich bei dem Druckbehälter insbesondere um eine Gasflasche handelt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0350002A FR2849779B1 (fr) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Utilisation de xenon ou de n2o dans le traitement des deteriorations cellulaires cerebrales post-ischemiques |
FR0350002 | 2003-01-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE602004007304D1 DE602004007304D1 (de) | 2007-08-16 |
DE602004007304T2 true DE602004007304T2 (de) | 2008-03-13 |
Family
ID=32525026
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE602004007304T Expired - Lifetime DE602004007304T2 (de) | 2003-01-15 | 2004-01-06 | Verwendung von N2O zur Behandlung von postischemischen cerebralen zellulären Beschädigungen |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7405241B2 (de) |
EP (1) | EP1438963B1 (de) |
AT (1) | ATE366113T1 (de) |
CA (1) | CA2453053A1 (de) |
DE (1) | DE602004007304T2 (de) |
DK (1) | DK1438963T3 (de) |
ES (1) | ES2289458T3 (de) |
FR (1) | FR2849779B1 (de) |
PT (1) | PT1438963E (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0409100B1 (pt) * | 2003-04-09 | 2014-08-05 | Osmose Inc | Produto de madeira, e, método para conservar um produto de madeira |
US8637089B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-01-28 | Osmose, Inc. | Micronized wood preservative formulations |
CA2685446A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Nnoxe Pharmaceutiques Inc. | Pharmaceutical composition comprising at least one thrombolytic agent (a) and at least one gas (b) selected from the group consisting of nitrous oxide, argon, xenon, helium, neon |
CN103565745A (zh) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | 德克萨斯州大学***董事会 | 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法 |
JP6625966B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-12-25 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 希ガスが豊富な液体ならびにその調製及び使用の方法 |
WO2022212929A1 (en) * | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Peter Nagele | Compositions and methods for treating treatment-resistant depressive disorders with nitrous oxide |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3876773A (en) * | 1973-05-15 | 1975-04-08 | British Oxygen Co Ltd | Gas mixtures containing nitrous oxide |
FR2596989B1 (fr) * | 1986-04-14 | 1990-05-18 | Air Liquide | Produit de radiosensibilisation des tissus biologiques en radiotherapie |
AU2789192A (en) * | 1991-10-04 | 1993-05-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
RU2072241C1 (ru) * | 1995-09-20 | 1997-01-27 | Панина Елена Владимировна | Способ формирования дыхательной газовой смеси и аппарат для его осуществления |
FR2812197B1 (fr) * | 2000-07-27 | 2003-01-03 | Air Liquide Sante Int | Utilisation de co dans le traitement de l'inflammation des voies aeriennes superieures ou des bronches |
FR2812545B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-03-28 | Air Liquide Sante Int | Aerosol medicamenteux inhalable dans le traitement ou la prevention de la douceur |
-
2003
- 2003-01-15 FR FR0350002A patent/FR2849779B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-30 CA CA002453053A patent/CA2453053A1/fr not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-06 PT PT04300008T patent/PT1438963E/pt unknown
- 2004-01-06 AT AT04300008T patent/ATE366113T1/de active
- 2004-01-06 DE DE602004007304T patent/DE602004007304T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-06 ES ES04300008T patent/ES2289458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-06 DK DK04300008T patent/DK1438963T3/da active
- 2004-01-06 EP EP04300008A patent/EP1438963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-15 US US10/758,513 patent/US7405241B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1438963A1 (de) | 2004-07-21 |
CA2453053A1 (fr) | 2004-07-15 |
DE602004007304D1 (de) | 2007-08-16 |
ES2289458T3 (es) | 2008-02-01 |
FR2849779A1 (fr) | 2004-07-16 |
PT1438963E (pt) | 2007-09-11 |
EP1438963B1 (de) | 2007-07-04 |
US7405241B2 (en) | 2008-07-29 |
FR2849779B1 (fr) | 2006-07-14 |
ATE366113T1 (de) | 2007-07-15 |
DK1438963T3 (da) | 2007-10-01 |
US20040258766A1 (en) | 2004-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69511374T2 (de) | Neue und verbesserte aminoglykosidformulierung als aerosol | |
DE602004012403T2 (de) | Zusammensetzungen zur beeinflussung des gewichtsverlusts | |
DE60103527T2 (de) | Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung | |
EP1750700B1 (de) | Flüssige zubereitung für die veterinärmedizin; verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
DE60209511T2 (de) | Zusammensetzungen zur behandlung des schnupfens, welche ipratropium und xylometazolin enthalten | |
WO1997004762A1 (de) | Verwendung von adamantan-derivaten zur behandlung von erkrankungen des innenohrs | |
DE1792410B2 (de) | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion | |
EP1121112A2 (de) | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol | |
DE60111025T2 (de) | Verwendung von Topiramat zur Behandlung und Diagnostizierung von Atemstörungen während des Schlafens und Mittel zur Durchführung der Behandlung und Diagnose | |
EP0856312B1 (de) | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten | |
DE602004007304T2 (de) | Verwendung von N2O zur Behandlung von postischemischen cerebralen zellulären Beschädigungen | |
DE60206871T2 (de) | Pharmazeutische Formulierung enhaltend Midazolam zur buccalen Verabreichung | |
DE69328792T2 (de) | Behandlung von migräne | |
EP1121109B1 (de) | Zweiphasige Zusammensetzung mit Tramadol | |
DE19726871C1 (de) | Synergistisch wirkende Zusammensetzungen zur selektiven Bekämpfung von Tumorgewebe | |
DE3324964C2 (de) | ||
DE60203106T2 (de) | Azolylcarbynol-derivative von aryl (oder heteroaryl) zur behandlung von atemwegserkrankungen | |
EP0979083B1 (de) | Verwendung von 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur behandlung von angst- und spannungszuständen | |
DE69000621T2 (de) | Pentamidinloesungen. | |
DE2719770A1 (de) | Ophthalmische pharmazeutische zubereitung mit langsamen freigabeeigenschaften unter verwendung von collagenen und verfahren zu deren herstellung | |
EP2818167A1 (de) | Antiviral wirksame pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE202016100357U1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung bei viralen, entzündlichen Erkrankungen der oberen Atemwege | |
DE60202299T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend salmeterol und budesonid zur behandlung von atemkrankheiten | |
DE10319837A1 (de) | Verwendung von Edelgasen, insbesondere Argon oder Xenon, zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohrerkrankungen | |
AT413078B (de) | Verwendung eines puffers auf basis von apfelsäure für die herstellung einer nasal applizierbaren zubereitung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |