DE10319837A1

DE10319837A1 - Verwendung von Edelgasen, insbesondere Argon oder Xenon, zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohrerkrankungen

Info

Publication number: DE10319837A1
Application number: DE2003119837
Authority: DE
Inventors: Johann Prof. Dr.med. Gross; Jouri Dr.med. Jarine; Birgit Dr.med. Mazurer
Original assignee: Universitatsklinikum Charite Berlin
Current assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2004-01-22

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Edelgases, ausgewählt aus Argon, Xenos, Krypton, Helium oder Neon oder eines Gemisches aus zwei oder mehreren dieser Edelgase, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylase und Therapie von Innenohrerkrankungen, insbesondere solchen, die mit Ischämie und/oder Hypoxie einhergehen oder durch ototexisch wirksame Substanzen, z. B. Chemotherapeutika, hervorgerufen werden. Gegenstand der Erfindung sind auch die Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohrerkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Edelgases ausgewählt aus Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder eines Gemisches aus zwei oder mehreren dieser Edelgase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Innenohrerkrankungen, insbesondere solchen, die mit Ischämie und/oder Hypoxie einhergehen. Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohr- oder Gleichgewichtserkrankungen.

Zu den Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln prophylaktisch und/oder therapeutisch behandelt werden können, gehören beispielsweise Hörsturz, Knall- und Explosionstrauma, Lärmschwerhörigkeit, Tinnitus, Infektionen des Innenohres (z.B. Otitis media mit Innenohrbeteiligung), Altersschwerhörigkeit, Kompressions- und Dekompressionsschäden des Innenohres, Ruptur des runden Fensters oder Erkrankungen des Vestibularapparates. Eine erfindungsgemäße prophylaktische Behandlung kann beispielsweise für Personen sinnvoll sein, die in ihrer Umgebung einer kontinuierlichen Lärmeinwirkung ausgesetzt sind.

Ganz besonders eignet sich die erfindungsgemäße Behandlung zur Prophylaxe und Therapie von Schädigungen des Innenohres, die bei einer Therapie mit Medikamenten mit ototoxischen Wirkungen wie z. B. Salizylaten, Chininderivaten, Schleifendiuretika, Aminoglycosid-Antibiotika und Chemotherapeutika auftreten und sich letztlich in Schwerhörigkeit und Tinnitus äußern.

Ein häufig eingesetztes Chemotherapeutikum bei Hoden-, Eierstock-, Kehlkopf-, Blasen- und Lungenkrebs ist z. B. Cisplatin [cis-Diammin(dichloro)platin(II)]. Das Medikament ist seit 1979 zugelassen und hat die Heilungschancen von Tumoren bzw. die Überlebensraten von betroffenen Patienten deutlich erhöht. Seit 1983 ist Cisplatin das umsatzstärkste Zytostatikum in den USA.

Cisplatin wird intravenös als wässrige Lösung injiziert. Nebenwirkungen des Medikamentes sind Übelkeit und Erbrechen, des weiteren Schädigung des Innenohres (Ototoxizität), aber auch Schädigung der Niere und der Blutbildung. Diese Nebenwirkungen sind das Haupthindernis für den Einsatz ausreichend hoher Dosen. Durch die zusätzliche Gabe von Schwefelverbindungen wie Thioharnstoff oder Natriumdiethyldithiocarbamat hat man versucht, die Nebenwirkungen zurückzudrängen. Leider sind auch diese Substanzen nicht frei von Nebenwirkungen oder setzen die anti-neoplastische Wirkung von Cisplatin herab. Daher besteht ein dringender Bedarf für neue Verfahren zur Vorbeugung der Innenohrschädigung durch die genannten Medikamente.

Es ist seit langem bekannt, dass Edelgase biologische Aktivität besitzen. Insbesondere Xenon ist heute als Anästhetikum anerkannt. Auch Argon und Krypton zeigen narkotische Wirkung, allerdings nur unter hyperbaren Bedingungen. von Helium, Neon und Radon sind keine narkotischen Eigenschaften bekannt.

In der Patentliteratur werden Edelgaspräparationen, insbesondere Xenonpräparationen zur intravenösen Verabreichung (WO 98/40083) oder zur nicht-invasiven Verabreichung durch die Haut ( DE 199 38 800 ) offenbart. In WO 02/22141 wird Xenon auch als Herz-Kreislaufmittel, als Blutdruckmittel, als Analgetikum und als Sedativum beschrieben. US 6,274,633 B1 offenbart Xenon als NMDA-Antagonist, und WO 00/53192 beschreibt Xenon zur Behandlung von Neurointoxikationen.

Die bisherige Therapie bei Hypoxie und Ischämie des Innenohres basiert auf der Hypothese einer Durchblutungsstörung und besteht aus einer rheologischen Infusionstherapie mit Dextranen (z.B. HAES 6%) oder Pentoxyphyllin über 8–10 Tage. Zusätzlich können Glucokortikoide in einer absteigenden Dosierung mit dem Ziel gegeben werden, Gewebeschwellungen zu minimieren. Neben den zu verzeichnenden Therapieerfolgen mit dieser Methode wird auch über Nebenwirkungen berichtet. Pentoxyphyllin kann zu Hautreaktionen im Sinne von Überempfindlichkeiten und Flush führen, aber auch gastrointestinale Störungen, Schwindel, Schlafstörungen, Tachykardie und Blutdruckabfall werden beschrieben. Dextrane, wie z.B. HAES, können zu allergischen Reaktionen, zur Gefahr der Volumenüberladung, Gefahr der tubulären Insuffizienz und zu langanhaltendem Juckreiz führen. Auch Glucokortikoide haben eine Reihe von Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Dosierung, wie z.B. Magenbeschwerden, Diabetes mellitus, Natriumretention mit Ödembildung, Hypertonie, Erhöhung des Thromboserisikos und Depression.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Innenohrerkrankungen zur Verfügung zu stellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist. Insbesondere sollen auch Protektiva gegenüber ototoxischen Substanzen wie z. B. Chemotherapeutika bereitgestellt werden.

Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind den Unteransprüchen und der Beschreibung entnehmbar.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Edelgase Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Edelgase sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie von Innenohrerkrankungen eingesetzt werden können. Dies betrifft insbesondere die Innenohrerkrankungen, die Ischämie- und/oder Hypoxie- bedingt sind und solche, die durch ototoxisch wirksame Substanzen hervorgerufen werden.

Erfindungsgemäß kann das reine Edelgas eingesetzt werden, z.B. Argon oder Xenon, oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren der genannten Edelgase, z.B. ein Gemisch aus Argon und Xenon oder aus Argon, Xenon und Krypton. Erfindungsgemäß bevorzugt werden Argon und/oder Xenon als Wirkstoff eingesetzt oder ein Edelgasgemisch mit Argon oder Xenon als Hauptbestandteil. Das Edelgas oder Edelgasgemisch sollte vorzugsweise in subanästhetischen Konzentrationen verabreicht werden.

Das Edelgas oder Edelgasgemisch wird erfindungsgemäß bevorzugt im Gemisch mit Sauerstoff und/oder Luft bereitgestellt bzw. verabreicht, wobei der Edelgasanteil von 5–79 Vol% betragen kann. Dies gilt für eine Applikation unter Normaldruck. Der Anteil an Sauerstoff im Gasgemisch sollte besonders bevorzugt maximal 40 Vol% betragen, ganz besonders bevorzugt von 21 bis 30 Vol%. Das Edelgas oder Edelgasgemisch kann auch CO₂ enthalten, vorzugsweise bis zu 5 Vol%. Die Anwesenheit von CO₂, z.B. in Form des Carbogens, hat den Vorteil, dass die lokale Durchblutung gefördert wird und damit- auch die Aufnahme des Edelgases. Ganz besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß ein Argon oder Xenon/Sauerstoff/C0₂-Gemisch wobei im Fall des Argongemisches ca. 74% Argon, ca. 21% Sauerstoff und ca. 5% CO₂ enthalten sind.

Bei Applikation eines Argon-Sauerstoff- oder Argon-Luftgemisches unter hyperbaren Bedingungen (z.B. einem Druck von ca. 1,5 bar) sollte der Argonanteil im Gemisch 25 Vol% nicht überschreiten, um eine anästhetische Wirkung zu vermeiden. Das Gleiche gilt für Krypton-Sauerstoff bzw. Krypton-Luftgemische.

Das erfindungsgemäße Edelgas oder Edelgasgemisch kann als gasförmiges oder flüssiges Arzneimittel bereitgestellt und appliziert werden. Es kommen erfindungsgemäß alle z.B. für Carbogen, hyperbare Sauerstofftherapie und Xenon bereits bekannten Applikationsformen in Frage. So wird das erfindungsgemäße gasförmige Arzneimittel z.B. als komprimiertes Gas/Gasgemisch in Druckgasbehältern (Flaschen oder Dosen) bereitgestellt und inhalativ verabreicht. Die Inhalationstherapie zur Behandlung von Innenohrerkrankungen gemäß der Erfindung kann beispielsweise gemäß dem Schema der Gesellschaft für Tauch- und Überdruckmedizin (10–15 Behandlungen, 1 × 30 min/Tag) erfolgen (vgl. auch W. Delb et al., HNO 1999, Bd. 47, S. 1038–1045).

Das gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung flüssige Arzneimittel stellt z.B. eine wässrige Lösung dar, in der das erfindungsgemäße Gas/Gasgemisch gelöst vorliegt.

Wieviel ml Gas pro 100 ml Wasser/Puffer gelöst werden können, bestimmt sich durch die unterschiedlichen Löslichkeiten der Gase in Wasser. Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen flüssigen Arzneimittels, das Argon enthält, werden z.B. 1–5 ml Argon in 100 ml Flüssigkeit gelöst.

Das erfindungsgemäße flüssige Arzneimittel kann z.B. tröpfchenweise über einen Katheter in das Mittelohr eingebracht werden.

Eine weitere einfache Möglichkeit, das erfindungsgemäße flüssige Arzneimittel transtympanal zu applizieren, besteht z.B. in der Anwendung eines Wattebausches, der mit einer therapeutischen Menge in Wasser/Puffer gelösten Gases/Gasgemisches getränkt und im Ohr platziert wird, bis das Gas/Gasgemisch durch die Haut diffundiert ist.

Das erfindungsgemäße flüssige Arzneimittel kann selbstverständlich auch transdermal appliziert werden, so wie es z.B. für Xenonapplikationen bereits im Stand der Technik beschrieben ist.

Auch als intravenöse Injektionslösung (Bolus oder Infusion) kann es bereitgestellt und verabreicht werden.

Da die erfindungsgemäß eingesetzten Gase/Gasgemische auch in bestimmtem Maße fettlöslich sind, kommen erfindungsgemäß als flüssige Arzneimittel auch Fettemulsionen zur Anwendung, die die Gase/Gasgemische gelöst und/oder dispergiert enthalten. Auch solche Präparationen sind z.B. für Xenon aus dem Stand der Technik bereits bekannt.

Selbstverständlich können die beschriebenen Arzneimittel zusätzlich pharmakologisch unbedenkliche Hilfsmittel wie z.B. Puffer oder Penetrationsverstärker enthalten. Auch zusätzliche pharmakologisch wirksame Mittel, die z.B. einen Begleitschmerz, eine begleitende Entzündung oder eine Gewebeschwellung beeinflussen, können in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sein.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie einer Innenohrerkrankung eines Menschen oder Tieres, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame, subanästhetische Menge eines Edelgases, ausgewählt aus Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder eines Gemisches aus zwei oder mehreren dieser Edelgase appliziert wird, vorzugsweise Argon oder ein Edelgasgemisch mit Argon als Hauptbestandteil.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Edelgase, insbesondere Argon oder Xenon, zur Prophylaxe von Innenohrschädigungen bei der Gabe von ototoxisch wirksamen Arzneimitteln, insbesondere von Chemotherapeutika, verwendet, also in Kombination mit diesen. Dabei kann das Edelgas oder Edelgasgemisch beispielsweise vor Beginn der Applikation des Chemotherapeutikums, parallel mit dem Chemotherapeutikum oder auch nach Beendigung der Gabe des Chemotherapeutikums in einer getrennten Darreichungsform verabreicht werden.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Einfluss von Argon auf die Hypoxie-induzierte Schädigung von äußeren und inneren Haarzellen an einem in vitro Modell der neugeborenen Ratte
Es wurde eine organotypische Kultur der neugeborenen Ratte verwendet. Die Cochleae von 3–5 Tage alten Wistar Ratten wurden jeweils in den apikalen, medialen und basalen Bereich geteilt. Die Anzahl der vorhandenen inneren und äußeren Haarzellen pro 100μm entlang der Basilarmembran in den 3 cochleären Bereichen diente als Parameter für den Vergleich der experimentellen Gruppen.
Zur Untersuchung des Einflusses von Argon auf das Cortische Organ wurden drei Gruppen gebildet: N-Normoxie; N₂-Hy-Exposition der Kulturen für 30 Stunden in einer Billupskammer bei 95% N₂ und 5% CO₂; Ar-Hy-Exposition der Kulturen für 30 Stunden in einer Billupskammer bei 95% Argon und 5% CO₂.
In 1 ist die Anzahl der inneren Haarzellen, die in den 3 cochleären Segmenten nach 30h unter normoxischen Bedingungen (n=22), unter N₂-Hypoxie und unter Argon-Hypoxie (je n=17) gezählt wurden, dargestellt. Im Vergleich zur Normoxie-Gruppe waren in den beiden hypoxischen Gruppen signifikant weniger innere Haarzellen vorhanden (ANOVA: p<0,0001), wobei die Argon-Gruppe aber in allen 3 Bereichen um durchschnittlich 24% geringer geschädigt war als die N_Z-Gruppe (p>0,u001).
Bei den äußeren Haarzellen (2) ergab Argon im apikalen, medialen und basalen Bereich durchschnittlich einen um 28% (p<0,001) niedrigeren Haarzellverlust. In beiden Hypoxie-Gruppen wurden wieder signifikant weniger Zellen gezählt als in der Normoxie-Gruppe (p<0,0001, * bedeutet Signifikanz).
Die Ergebnisse zeigen, dass Argon einen protektiven Effekt auf beide Haarzellarten gegenüber Hypoxie hat.
Beispiel 2
Einfluss von Argon auf die Cisplatin-induzierte Schädigung von äußeren und inneren Haarzellen an einem in vitro Modell der neugeborenen Ratte
Es wurde eine organtypische Kultur der neugeborenen Ratte verwendet. Dem Organkultur-Medium wurde Cisplatin in ansteigender Konzentration (5–25 μM) zugesetzt. Die Organ Corti-Kulturen des ipsilateralen Ohres wurden in einem normalen Inkubator (95% Luft, 5% CO₂) kultiviert. Die kontralateralen Organ Corti-Fragmente wurden in einer Billupskammer einer Argon-haltigen Atmosphäre ausgesetzt (21% O₂, 5% CO₂ und 74% Argon). Nach 48 Stunden wurden die Fragmente fixiert, gefärbt und die Zahl der Haarzellen gezählt.
Ein Vergleich zweier organtypischer Kulturen des Corti-Organs nach 48 Stunden Wachstum in einer Luft/CO₂-Atmosphäre und in einer Argon/Sauerstoff/CO₂-Atmosphäre zeigt, dass in beiden Kulturen sowohl die inneren als auch die äußeren Haarzellen dem normalen Wachstum entsprechen. Alle Haarzellen sind vorhanden und zeigen die normale Morphologie.
Unter Zusatz von 15 μM Cisplatin ist eine deutliche Schädigung der Haarzellen in beiden Kulturen zu verzeichnen. Die Reihen der äußeren Haarzellen sind deformiert und die Anzahl intakter Haarzellen ist vermindert. Die Haarzellen, die in der Argon-Atmosphäre kultiviert wurden, zeigen jedoch einen deutlich besseren Zustand gegenüber denen der Luft-Kultur. Die Haarzellreihen sind relativ regelmäßig angeordnet. Darüber hinaus sind mehr intakte Haarzellen pro Längeneinheit erhalten.
Ein Vergleich der Organ-Corti-Kulturen, die einer Luft/CO₂- bzw. Argon/Sauerstoff/CO₂-Atmosphäre und einer 20 μM Cisplatin-Konzentration ausgesetzt wurden, zeigt, dass die Schädigung von inneren und äußeren Haarzellen stärker ist als bei einer 15μM Cisplatin-Konzentration. Unter Luftbedingungen sind fast keine Haarzellen mehr nachweisbar. Organ Corti-Kulturen, die in einer Argon-Atmosphäre kultiviert wurden, zeigen deutlich mehr Haarzellen.
In 3 ist die statistische Auswertung der Versuche dargestellt. Die Anzahl intakter innerer und äußerer Haarzellen fällt in den Kulturen, die unter Luft gehalten wurden, ab einer 15 μM Cisplatin Konzentration ab. Der Verlust an Haarzellen ist deutlich geringer in jenen Kulturen, die unter Argon gehalten wurden.

Claims

Verwendung eines Edelgases ausgewählt aus Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder eines Gemisches aus zwei oder mehreren dieser Edelgase zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohrerkrankungen.
Verwendung eines Edelgases ausgewählt aus Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder eines Gemisches aus zwei oder mehreren dieser Edelgase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohrerkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Edelgas oder Edelgasgemisch im Gemisch mit Sauerstoff, CO₂ und/oder Luft eingesetzt wird.
Verwendung eines Edelgases oder Edelgasgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines gasförmigen Arzneimittels.
Verwendung eines Edelgases oder Edelgasgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines flüssigen Arzneimittels, das das/die Gas e) in gelöster und/oder dispergierter Form enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Edelgas Argon oder Xenon oder ein Edelgasgemisch mit Argon oder Xenon als Hauptbestandteil eingesetzt wird.
Verwendung eines Edelgases gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe von Innenohrerkrankungen in Kombination mit ototoxisch wirkenden Arzneimitteln.
Verwendung nach Anspruch 7 in Kombinationen mit Chemotherapeutika.
Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohr- oder Gleichgewichtserkrankungen, umfassend ein Edelgas ausgewählt aus Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Edelgase.
Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es neben dem Edelgas oder Edelgasgemisch Sauerstoff, CO₂ und/oder Luft enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass es das/die Gas (e) in gasförmiger, gelöster und/oder dispergierter Form enthält.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es Argon oder Xenon oder ein Edelgasgemisch mit Argon oder Xenon als Hauptbestandteil enthält.
Verfahren zur Prophylaxe oder Therapie einer Innenohrerkrankung eines Menschen oder Tieres, dadurch gekennzeichnet, dass eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame, subanästhetische Menge eines Edelgases ausgewählt aus Argon, Xenon, Krypton, Helium oder Neon oder eines Gemisches aus zwei oder mehreren dieser Edelgase appliziert wird, vorzugsweise Argon oder Xenon oder ein Edelgasgemisch mit Argon oder Xenon als Hauptbestandteil.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein Edelgas oder Edelgasgemisch im Gemisch mit Sauerstoff, CO₂ und/oder Luft appliziert wird.
Verfahren zur Prophylaxe einer Innenohrerkrankung eines Menschen oder Tieres gemäß Anspruch 13 oder 14 dadurch gekennzeichnet, dass die prophylaktisch wirksame Menge des Edelgases in Kombination mit ototoxisch wirkenden Arzneimitteln, vorzugsweise Chemotherapeutika, verabreicht wird.