DE60209511T2 - Zusammensetzungen zur behandlung des schnupfens, welche ipratropium und xylometazolin enthalten - Google Patents

Zusammensetzungen zur behandlung des schnupfens, welche ipratropium und xylometazolin enthalten Download PDF

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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Kombination von zwei Gruppen therapeutisch aktiver Mittel, eine Gruppe mit lokaler stimulierender Wirkung auf alpha-adrenerge Rezeptoren im Nasalepithel und eine andere Gruppe mit lokaler anticholinerger Wirkung auf das Nasalepithel. Ausgewählte Mittel sind Xylometazolin oder deren Salze und Ipratropium oder deren Salze. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Behandlung üblicher Erkältung unter Anwendung dieser Mittel.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Medikamente zur symptomatischen Linderung von Symptomen für übliche Erkältung sind jahrzehntelang im großen Umfang verwendet worden. Übliche Erkältung ist eine selbstbegrenzte Krankheit, typisch von kurzer Dauer, üblicherweise mit milden Symptomen, die normalerweise von einigen Tagen bis zu in ernsthaften Fällen ungefähr zwei Wochen dauert. Die Symptome für übliche Erkältung umfassen Niesen, Rhinorrea (Schnupfen), Nasalkongestion, Halsschmerzen, Kratzen im Hals, Husten, Heiserkeit und milde generelle Symptome, wie zum Beispiel Kopfschmerzen, Kälte und allgemeines Unwohlsein.
  • Es ist bekannt, dass mehr als 200 verschiedene Viren die Symptome für übliche Erkältung verursachen können. Unten denen sind Rhinoviren für mehr als 30% der Erkältungen bei Erwachsenen verantwortlich. Andere Viren, die eine übliche Erkältung veranlassen, umfassen die Corona-Viren, die Influenza-Viren A, B und C. Infektionen durch Viren können mit Mittelohrentzündung, Nebenhöhlenentzündung, Verschlimmerung von Asthma und chronischer Lungenkrankheit und, bei Säuglingen, ernsthafte Erkrankung der unteren Atemwege verbunden sein.
  • Derzeit ist jedoch kein antivirales Medikament zur Behandlung üblicher Erkältung vorhanden. Deswegen basiert die Behandlung auf der Bewältigung von Symptomen, die mit der üblichen Erkältung verbunden sind.
  • Eine Reihe von Medikamenten sind zur Behandlung von Symptomen, die mit üblicher Erkältung verbunden sind, durch Stimulieren der adrenergen Rezeptoren im sympathischen Nervensystem der Nase oder durch kompetitive Inhibierung von cholinergen Rezeptoren entwickelt worden.
  • Topische sympathomimetisch abschwellende Mittel für den Nasenbereich, wie zum Beispiel imidazolin-alpha-adrenergischer Agonist (ein Vasokonstriktor), z.B. Xylometazolin, sind entweder als Nasenspray oder als Nasentropfen verabreicht worden, um eine Linderung von Nasalkongestion und Vorbeugung von Nebenhöhlenentzündung zu erreichen. Ein im großen Umfang auf dem Markt verwendetes Medikament, das Xylometazolin umfasst, ist der Nasenspray Zymelin®. Andere topisch abschwellende Mittel für den Nasenbereich umfassen Phenylephrin, Oxymetazolin, Naphazolin, Tetrahydrozylin, Ephedrin, Etaphedrin, Clonazolin, Dimepropion, Fenoxazolin und Indanazolin.
  • Mittel mit lokaler anticholinerger Aktivität im oberen Atemweg, wie zum Beispiel Ipratropium, ein Derivat von N-isopropylnoratropin, sind auch für die Behandlung von Symptomen für übliche Erkältung geeignet. Ipratropiumbromid wird heute als ein Mittel verwendet, das zur Normalisierung von Nasensekretion bei Patienten mit Rhinorrhea, verbunden mit beständiger Rhinitis, und zur Reduktion von Nasensekretion bei Patienten, die an übliche Erkältung leiden, wirksam ist. Ipratropiumbromid ist auf dem Markt als ein Nasenspray, Atrovent®, zur symptomatischen Behandlung von Rhinorrhea, verbunden mit beständiger Rhinitis, erhältlich. Andere topische nasal-anticholinerge Mittel umfassen Oxitropiumbromid, Anisotropinmethylbromid, Clidiniumbromid, Glycopyrrolat und Mepenzolatbromid.
  • Nach intranasaler Verabreichung von Xylometazolinhydrochlorid tritt die Vasokonstriktorwirkung im allgemeinen innerhalb von fünf bis zehn Minuten ein, und die Wirkung kann 5–6 Stunden und bis zu 12 Stunden dauern. Auf ähnliche Weise wird die maximale Wirkung nach Verabreichung von Ipratropiumbromid nach 0,5 bis 1,5 Stunden mit einer durchschnittlichen Dauer von 6 Stunden erreicht.
  • Es ist weiter berichtet, dass Ipratropiumbromid die Nasalmukosa durch Austrocknung der Nasalmukosa irritiert, welches ein Unbehagen beim Benutzer von Medikamenten, umfassend Ipratropiumbromid, verursacht.
  • Die Kombination von Xylometazolin und Ipratropium oder geeigneten Derivaten oder deren Salze zu einem Medikament für nasale Verabreichung involviert, dass mehr als ein Symptom gleichzeitig behandelt werden kann, wobei das Ausmaß, in dem der Patient von der üblichen Erkältung betroffen ist, weiter reduziert wird. Darüber hinaus kann die Anzahl der Dosen und/oder die Tagesdosis, die zum Erreichen der lindernden Wirkung der üblichen Erkältung notwendig sind, reduziert werden.
  • Ein solches Medikament ist jedoch heute nicht vorhanden. In der Literatur ist beschrieben worden, dass beide Mittel, Ipratropium oder deren Salze und Xylometazolin oder deren Salze, in wässrigen Lösungen eine geringe Stabilität haben. Daten der Literatur zeigen, dass die Stabilitätsoptima wässriger Lösungen von Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromide bei einem pH-Wert von 2 bzw. 3,5 liegen (Grabowska I et al. Acta, Polon Pharm XLI, 359–363, 1984 and Bell G et al. Pharm Res 7: Suppl S129, 1990). Xylometazolinhydrochlorid ist in sauren Medien ziemlich stabil, während die Abbaugeschwindigkeit in neutralen und alkalischen Medien erheblich erhöht wird. Ipratropiumbromid ist ein Ester und erleidet in wässriger Lösung Hydrolyse, um eine Tropasäure und ein Alkohol zu bilden. Die Hydrolyse steigt bei erhöhten/reduzierten pH-Werten auf einen pH-Wert von mehr als 3,5 und weniger als 3,5. Mit dem Ziel, ein Medikament bereitzustellen, das die zwei aktiven Mittel umfasst, sollte der pH-Wert für nasale Verwendung vorteilhaft sein. Deswegen sollte ein Medikament für nasale Verwendung keinen pH-Wert in der Größenordnung der Stabilitätsoptima, die in bezug auf Ipratropiumbromid bzw. Xylometazolinhydrochlorid beschrieben wird, sondern eher einen pH-Wert von ungefähr 6 bis 7 haben. Unglücklicherweise sind innerhalb dieses pH-Bereichs die beiden Mittel einem Abbau ausgesetzt.
  • Formulierungen, die Ipratropiumbromid umfassen, sind schon vorhanden, z.B. als ein Aerosol formuliert, entweder mit einem Gehalt von bis zu 5% Ipratropiumbromid (Gew.-%) oder in nicht-wässrigen Suspensionen ( US 5,955,058 und WO 99/65464).
  • Darüber hinaus ist die Kombination von Medikamenten mit verschiedener pharmakologischer Aktivität in Verbindung mit der Behandlung oder Vorbeugung von Nasenkrankheiten in der Form eines Nasensprays (WO94/05330) beschrieben worden. Solche Medikamente sind vorzugsweise anti-inflammatorische Mittel, antihistaminische Mittel, anticholinerge Mittel, anti-allergische Mittel oder Vasokonstriktoren. Ferner beschreibt WO98/48839 topisch verwendbare nasale Zusammensetzungen, die ein topisches anti-inflammatorisches Mittel umfassen, das mit mindestens einem Mittel kombiniert ist, das für topische nasale Verabreichung geeignet ist, und das aus der Gruppe bestehend aus einem Vasokonstriktor, einem Neuraminidaseinhibitor, einem Leukotrieninhibitor, einem Antihistamin, einem anti-allergischen Mittel, einem anticholinergen Mittel, einem anästhetischen und einem mukolytischen Mittel ausgewählt ist. Die Zusammensetzungen können als Nasensprays oder als Nasentropfen zur Behandlung von nasalen Zuständen und Sinuszuständen verabreicht werden. In WO 93/09764 wird die Kombination von anti-viralen und anti-inflammatorischen Mitteln zur Behandlung üblicher Erkältung und damit verbundenen Beschwerden beschrieben. In einer Ausführungsform hiervon umfasst die Kombination Ipratropium und Xylometazolin, aufgelöst oder suspendiert in einem wässrigen Treibmittel.
  • Mitverabreichung von Ipratropium und Xylometazolin ist von Borum et al. untersucht worden. In einem Versuch von Borum et al. wurde jedes Nasenloch mit Xylometazolin fünf Minuten vor der Verabreichung von Ipratropium präpariert, um eine ausreichende Verteilung von Ipratropium an das Nasalepithel sicherzustellen (Borum P et al., Am Rev Res Dis, 123, 418–420, (1981) und Borum P et al., European Journal of Respiratory Diseases, 64, Suppl 1281, 65–71, (1983).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass eine neue Zusammensetzung für gleichzeitige, co-unverzögerte Verabreichung einer effektiven Dosis von Ipratropium oder einem geeigneten Salz hiervon und Xylometazolin oder einem geeigneten Salz hiervon an die Nasenhöhle für die Reduzierung des Schnupfens bei Personen, die an üblicher Erkältung leiden, effektiver sind als Zusammensetzungen, die Xylometazolinhydrochlorid als das einzig aktive Mittel umfasst.
  • Überraschenderweise wurde auch herausgefunden, dass sich solche Kombinationen von zwei therapeutisch aktiven Mitteln, Ipratropium und Xylometazolin oder deren Salze, in einer Zusammensetzung formulieren lässt, die für nasale Verabreichung verwendbar ist, so dass die Zusammensetzung ausreichend stabil ist, um eine Aufbewahrung bei 25°C für mindestens 9 Monate zu ermöglichen. Darüber hinaus führt eine solch formulierte Zusammensetzung nicht zu einer Irritation der Nasalmukosa.
  • Dementsprechend betrifft die Erfindung in einem ersten Aspekt stabilisierte Zusammensetzungen und/oder stabilisierte Dosierungseinheiten, umfassend a) Ipratropium oder ein Salz hiervon und b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon in einer wässrigen Lösung. Wichtig ist, dass solche Zusammensetzungen einen pH-Wert im Bereich 4 bis 7 haben und/oder einen oder mehrere Komplexbildner und/oder ein oder mehrere Antioxidationsmittel umfassen können. Die Zusammensetzungen umfassen nicht mehr als zwei therapeutisch aktive Mittel.
  • Die Kombination von Ipratropiumbromid und Xylometazolin kann auf die Verminderung, die Erleichterung oder Heilung von Symptomen, die mit üblicher Erkältung trotz der Verursachung der üblichen Erkältung verbunden sind, gerichtet sein. Dementsprechend betrifft ein zweiter Aspekt der Erfindung die Anwendung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon für die Herstellung eines Medikaments, wobei das Medikament für Mukosalieferung einer effektiven Menge von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon für die Behandlung von Symptomen, die mit der üblichen Erkältung und Rhinitis verbunden sind, formuliert wird.
  • Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon in wässriger Lösung, umfassend die Anwendung von mindestens einem Mittel, das aus der Gruppe bestehend aus pH-regulierenden Mitteln, Antioxidationsmitteln, Radikalfängern und Komplexbildnern ausgewählt ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Ausdruck "Ipratropium oder ein Salz hiervon" wird beabsichtigt, sich auf Ipratropium, ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, eine Mischung von Ipratropium und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, oder eine Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Ipratropium zu beziehen.
  • Auf ähnliche Weise wird beabsichtigt, dass sich der Ausdruck "Xylometazolin oder ein Salz hiervon" Xylometazolin auf ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, eine Mischung von Xylometazolin und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, oder eine Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Xylometazolin bezieht.
  • Der Ausdruck "formuliert" wird beabsichtigt, sich auf die Selektion von Hilfsstoffen, Trägern, Bindemitteln, Lösungsmitteln, Mitlösungsmitteln, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Aromastoffen usw. für die Herstellung eines Medikaments unter Anwendung der Zusammensetzung zu beziehen. Der Ausdruck "formuliert" wird ferner beabsichtigt, sich auf die Selektion der Anordnung für die Bereitstellung der Zusammensetzung oder die Selektion einer Sicherheitsanordnung für die Verabreichung oder Aufbewahrung der Zusammensetzung zu beziehen.
  • Der Ausdruck "Dosierung" betrifft die Menge aktiver Medikamente, die durch einen Lieferungsvorgang an eine Mukosa verabreicht wird. In der Ausführungsform, wo die aktiven Medikamente für die Verabreichung an eine Nasalmukosa formuliert sind, betrifft der Ausdruck "Dosierung" die Menge aktiver Medikamente, die durch einen Lieferungsvorgang an ein Nasenloch verabreicht wird.
  • Der Ausdruck Lieferungsvorgang ist ein Vorgang, wo eine Dosierung an eine Mukosa geliefert wird. In der Ausführungsform, worin der Lieferungsvorgang die Lieferung einer Dosierung an die Nasalmukosa betrifft, ist der Ausdruck "Lieferungsvorgang" ein Vorgang, wo eine Dosierung an ein Nasenloch geliefert wird. Der Lieferungsvorgang wird vorzugsweise an beiden Nasenlöchern vorgenommen. In einer Ausführungsform ist ein Lieferungsvorgang die Verabreichung einer Dosierung an die Nasenhöhle mit Hilfe eines Lieferungssystems, wie zum Beispiel eines Nasensprays oder anderer Mittel, die einem Fachmann bekannt sind. Geeignete Anordnungen sind kommerziell vorhanden.
  • Der Ausdruck "Dosierungseinheit" betrifft eine Zusammensetzung, die durch einen oder mehrere Lieferungsvorgänge verabreicht wird. In der Ausführungsform, worin die Zusammensetzung eine Flüssigkeit ist, ist eine Dosierungseinheit das Volumen der Zusammensetzung, die durch einen oder mehrere Lieferungsvorgänge verabreicht wird.
  • Der Ausdruck "Tagesdosis" betrifft die Menge aktiver Stoffe, die innerhalb von 24 Stunden durch einen oder mehrere Lieferungsvorgänge an eine Mukosa geliefert wird. In der Ausführungsform, worin die aktiven Stoffe an die Nasenhöhle verabreicht werden sollen, betrifft die Tagesdosis die Menge der aktiven Stoffe, die innerhalb von 24 Stunden an beide Nasenlöcher verabreicht werden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" ist angegeben, Stoffe, die nach Verabreichung an eine Mukosa im wesentlichen nicht-toksisch sind, und die einer spezifischen chemischen oder mikrobiellen Qualität entsprechen, zu bedeuten. Pharmazeutisch akzeptable Salze sollten im allgemeinen die Spezifikationen für Medikamentstoffe, wie in den Richtlinien beschrieben, erfüllen, wie zum Beispiel USP (United States Pharmacopoeia) und European Pharmacopoeia.
  • Der Ausdruck "Feuchthaltemittel" betrifft ein Mittel, das eine Befeuchtungswirkung am Target, wo es angewendet wird, herbeiführt.
  • Der Ausdruck "Haltbarkeit" wird beabsichtigt, sich auf den Zeitraum, worin die therapeutisch aktiven Stoffe in einer Zusammensetzung bei Umgebungsbedingungen, z.B. 25°C und 60% RH (relative Luftfeuchtigkeit), stabil sind, zu beziehen, so dass mindestens 90%, vorzugsweise 95%, mehr bevorzugt 97,5% der anfänglichen Menge der Stoffe während der spezifizierten Haltbarkeit noch vorhanden ist.
  • Der Ausdruck "stabilisierte Zusammensetzung" wird beabsichtigt, sich auf eine Zusammensetzung zu beziehen, worin der Gehalt der therapeutisch aktiven Stoffe, wie zum Beispiel Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid, stabil ist, so dass mindestens 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 95 Gew.-%, insbesondere 98 Gew.-% der spezifizierten Komponente nach mindestens 9-monatiger Aufbewahrung bei 25°C und 60% RH in Dunkelheit in der Zusammensetzung vorhanden ist.
  • Der Ausdruck "Mukosallieferung" betrifft die Lieferung einer Zusammensetzung an eine Schleimhaut, wie zum Beispiel die bukkale oder labiale Mukosa oder die Mukosa des Atemweges, wie zum Beispiel die Nasalmukosa.
  • Wie angegeben betrifft ein erster Aspekt der Erfindung eine stabilisierte Zusammensetzung, die a) Ipratropium oder ein Salz hiervon und b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon in wässriger Lösung umfasst. Ein weiterer damit verbundener Aspekt ist eine stabile Dosierungseinheit, die als aktive Verbindungen a) Ipratropium oder ein Salz hiervon und b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon in wässriger Lösung umfasst.
  • Ein charakteristisches Merkmal der Erfindung besteht darin, dass eine Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit, umfassend Ipratropiumsalz oder ein Salz hiervon und das Xylometazolin oder ein Salz hiervon in wässriger Lösung, stabil sind, so dass mindestens 80 Gew.-% des Ipratropiums oder ein Salz hiervon in der Zusammenseztung oder Dosierungseinheit nach mindestens 6-monatiger Aubewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit vorhanden sind. Vorzugsweise mindestens 85 Gew.-%, mehr bevorzugt 90 Gew.-%, insbesondere mindestens 95 Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens 98 Gew.-% des Ipratropiums oder ein Salz hiervon sind in der Zusammensetzung oder Dosierungseinheit nach mindestens 6-monatiger Aufbewahrung bei den obenerwähnten Bedingungen vorhanden. Solche Zusammensetzungen oder Dosierungseinheiten können auch stabil sein, so dass mindestens 80 Gew.-% des Xylometazolins oder ein Salz hiervon in der Zusammensetzung oder Dosierungseinheit nach mindestens 6-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit vorhanden sind. Vorzugsweise mindestens 85 Gew.-%, mehr bevorzugt 90 Gew.-%, insbesondere mindestens 95 Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens 98 Gew.-% des Xylometazolins oder ein Salz hiervon ist in der Zusammensetzung oder Dosierungseinheit nach mindestens 6-monatiger Aufbewahrung bei den obenerwähnten Bedingungen vorhanden.
  • Darüber hinaus umfasst ein charakteristisches Merkmal der Erfindung, dass eine Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit geringe Mengen des Abbauprodukts der aktiven Verbindungen umfassen.
  • Eine wässrige Lösung, die Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid umfasst, ist somit stabil, so dass höchstens 5 Gew.-% Tropasäure nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit aus Ipratropium oder einem Salz hiervon entsteht. Vorzugsweise höchstens 4 Gew.-%, höchstens 3 Gew.-%, mehr bevorzugt höchstens 2,5 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens 2 Gew.-%, 1,5 Gew.-% oder 1 Gew.-%, insbesondere höchstens 0,5 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens 0,4 Gew.-% und höchstens 0,3 Gew-% und insbesondere höchstens 0,2 Gew.-% und 0,1 Gew.-% Tropasäure entsteht aus Ipratropium oder einem Salz hiervon nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit.
  • Eine Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit, umfassend Ipratropium oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein Salz hiervon, sind geeigneterweise, besonders für pharmazeutische Anwendung, für langfristige Aufbewahrung stabil, wie zum Beispiel für mindestens 6 Monate bei Umgebungsbedingungen, z.B. 25°C und 60% RH, vor Tageslicht geschützt. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind allerdings nach mindestens 1-jähriger, bevorzugt nach mindestens 2-jähriger und mehr bevorzugt nach mindestens 3-jähriger Aufbewahrung bei physischen Bedingungen bei 25°C, 60% RH und vor Tageslicht geschützt, stabil. Darüber hinaus umfassen typische Ausführungsformen auch diejenige, die bei niedrigeren oder höheren Temperaturen sowie bei höherer oder niedrigerer relativer Luftfeuchtigkeit stabil sind. Ausführungsformen können zum Beispiel nach mindestens 6-monatiger, wie zum Beispiel nach mindestens 1-jähriger, Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit stabil sein. Auf ähnliche Weise sind typische Ausführungsformen der Erfindung auch nach mindestens 6-monatiger, wie zum Beispiel nach mindestens 1-jähriger Aussetzung mit Streutageslicht stabil. Deswegen sind typische Ausführungsformen nach mindestens 6-monatiger, wie zum Beispiel nach mindestens 1-jähriger Aufbewahrung, bei 25°C/60% RH in Streutageslicht stabil.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellen hierbei Beispiele zur Verfügung, die zeigen, dass saure pH-Werte sowie Mittel, die der Gruppe von Antioxidationsmitteln und Komplexbindern angehören, die Stabilität von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid in wässriger Lösung verbessern.
  • Ein Mittel, das zur Verbesserung von Stabilität nach der vorliegenden Erfindung führt, bedeutet irgendein Mittel, das den Abbau von Ipratropium oder einem Salz hiervon und/oder den Abbau von Xylometazolin oder einem Salz hiervon in einer Zusammensetzung oder in einer Dosierungseinheit hindern oder verringern kann, und worin der Abbau eventuell auf irgendeine physische und/oder chemische Aktivität zurückzuführen ist. Ein solches Mittel kann somit die Nützlichkeit und Beständigkeit der Zusammensetzung verlängern.
  • Wie angegeben ist der pH-Wert ein, zumindest teilweise, wichtiger Faktor, um eine korrekte Haltbarkeit von Zusammensetzungen oder Dosierungseinheiten zu erreichen, die Ipratropium oder ein Salz hiervon und/oder Xylometazolin oder ein Salz hiervon umfassen. In einer Ausführungsform hat die Zusammensetzung oder Doiserungseinheit somit einen pH-Wert von höchstens 7. Der pH-Wert ist vorzugsweise höchstens pH 6,5, zum Beispiel höchstens pH 6, z.B. pH 5,8, insbesondere ist der pH-Wert höchstens 5,5, pH 5,3 oder höchstens pH 5,0. Vorausgesetzt, dass die Zusammensetzung oder Dosierungseinheit an eine Mukosa, insbesondere eine Nasalmukosa, verabreicht werden kann, muss der pH-Wert für diesen Zweck geeignet sein, wie zum Beispiel einen pH-Wert über pH 3, pH 3,5 oder noch besser über pH 4. Obwohl die Zusammensetzung oder Dosierungseinheit bei einem pH-Wert unter 3 oder 4 stabiler sein kann, liegt der pH-Wert somit vorzugsweise in einem Bereich von pH 3 bis 7. In einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt der pH-Wert somit zwischen pH 3 und 7, vorzugsweise zwischen pH 4 und 7. In interessanten Ausführungsformen hiervon liegt der pH-Wert zwischen pH 4 und pH 6,8, wie zum Beispiel zwischen pH 4 und 6,5, vorzugsweise zwischen pH 4 und 6,2, wie zum Beispiel zwischen pH 4 und 6,0 oder zwischen pH 4,2 und 5,8. Am meisten bevorzugt liegt der pH-Wert zwischen pH 4,0 und pH 5,5.
  • Wie es verstanden ist, kann es notwendig sein, den pH-Wert in wässriger Lösung, die Ipratropiumbromid und/oder Xylometazolinhydrochlorid umfasst, zu regulieren. Geeignete Ausführungsformen der Erfindung betreffen somit diese, worin der pH-Wert reguliert ist. Dementsprechend können Zusammensetzungen, Dosierungseinheiten sowie irgendeine wässrige Lösung, die Ipratropium oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein Salz hiervon umfasst, ferner ein pH-regulierendes Mittel umfassen. Das pH-regulierende Mittel kann irgendeine geeignete anorganische Base, anorganische Säure, organische Base oder organische Säure, hierunter Säuren und Basen mit einem oder mehreren pKa- Werten, sein. Eine anorganische Säure ist typisch Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Hydrojodsäure oder Fluorwasserstoffsäure, und eine organische Säure ist typisch eine wasserlösliche organische Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Propionsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Die Zusammensetzung kann auch Mischungen von organischen und anorganischen Säuren umfassen. Ausführungsformen der Erfindung, worin das pH-regulierende Mittel Salzsäure ist, sind von besonderer Interesse.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung ist eine angemessene Wirkung eines Mittels der Beitrag, einen stabilen pH-Wert innerhalb einer erwünschten Grenze zu erreichen. Wie es aus der Abbaukinetik des Ipratropiumbromids und/oder Xylometazolinhydrochlorids (siehe Beispiel 1) hervorgeht, steigt der Abbau drastisch, wenn der pH-Wert steigt. Eine geringe Änderung des pH-Werts kann somit zu einem höheren Abbau der therapeutisch aktiven Stoffe führen, wobei es schwierig wird, eine verlässliche Haltbarkeit zu erreichen, es sei denn dass der ph-Wert korrekt kontrolliert wird. Aufgrund von Vorschriften gemäß der medizinischen Gesetze sind Puffermittel in Formulierungen mit einem pH-Wert außerhalb des physiologischen Bereichs, der für Nasalverabreichung vorgesehen ist, jedoch nicht erlaubt. Deswegen umfasst die Zusammensetzung im Hinblick auf pharmazeutische Anwendung zu der Nasalmukosa nicht ein Puffermittel, oder die Zusammensetzung ist im wesentlichen bufferfrei.
  • Aufgrund der Bedeutung der pH-Stabilität betreffen interessante Ausführungsformen der Erfindung Zusammensetzungen, Dosierungseinheiten oder irgendwelche Kombinationen von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon in wässriger Lösung, wobei die Ausführungsform stabil ist, so dass der pH-Wert der Ausführungsform nicht um mehr als 0,2 pH-Werten nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit steigt oder abnimmt.
  • Größere Toleranzen hinsichtlich der pH-Variabilität können gleichwohl zu stabilen Ausführungsformen führen, so dass der pH-Wert um nicht mehr als eine 1 pH-Einheit, wie zum Beispiel nicht mehr als 0,5 pH-Einheiten, vorzugsweise nicht mehr als 0,4 pH-Einheiten, wie zum Beispiel nicht mehr als 0,3 pH-Einheiten nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit steigen oder abnehmen sollte. Wie angegeben wird der pH-Wert mehr bevorzugt um nicht mehr als 0,2 pH-Einheiten und insbesondere um nicht mehr als 0,1 pH-Einheiten und am meisten bevorzugt um nicht mehr als 0,05 pH-Einheiten nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkeltheit erhöht oder reduziert.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung zeigen, dass sehr verwendbare Stabilisierungsmittel Mittel umfassen, die anderswo als Komplexbildner klassifiziert werden. Dementsprechend umfassen Ausführungsformen dieser Erfindung diejenige, worin die Zusammensetzung oder Dosierungseinheit ferner mindestens einen oder mehrere Komplexbildner umfasst. Typische Beispiele für Komplexbildner sind diejenigen, die imstande sind, anorganische Metallionen, d.h. alkalische Metallionen, Erdalkalimetall-Ionen oder Schwermetallionen zu binden. In spezifischen Ausführungsformen der Erfindung ist der Komplexbildner Edetinsäure, Pentetinsäure, Nitrilotriessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Rindensäure, Zitronensäure und/oder deren Salze. In interessanten Ausführungsformen hiervon ist der eine oder mehrere Komplexbildner Edetinsäure, deren Salze und Metallkomplexe; Pentetinsäure, deren Salze und Metallkomplexe; Nitrilotriessigsäure und deren Salze; oder Zitronensäure und deren Salze oder Mischungen von einem oder mehreren der Komplexbildner. Der Komplexbildner ist vorzugsweise in der Form eines Salzes, z.B. di-Natriumedetat, vorhanden. Theoretisch mag es jedoch nicht sein, dass die stabilisierende Wirkung von Komplexbildnern ausschließlich mit den besonderen Eigenschaften eines Komplexbildners verbunden sind, andre Moleküle mit den Komplexbildnern verknüpfen zu können. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Stabilisierungsmittel, die die Eigenschaften eines Komplexbildners teilen, eine Kombination von Ipratropium oder einem Salz hiervon sowie Xylometazolin oder einem Salz hiervon in wässrigen Lösungen zu stabilisieren, deswegen von den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung betroffen. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der Komplexbildner Edetinsäure, deren Salze und Metallkomplexe, bevorzugte Edetinsäure in der Form deren Salze und/oder Metallkomplexe, wie zum Beispiel Disodiumedetat.
  • Wie angegeben können Antioxidationsmittel auch eine stabilisierende Wirkung herbeiführen. Dementsprechend umfassen einige Ausführungsformen der Erfindung mindestens ein oder mehrere Antioxidationsmittel. Typische Beispiele für Antioxidationsmittel hören der Gruppe der wasserlöslichen Vitamine, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, an, oder sie können sich auf Radikalfänger, wie zum Beispiel wasserlösliche Aminosäuren (beispielsweise Cystein, N,N-dimethylglycin oder N-acetyl-cystein) und Flavonoide beziehen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Antioxidationsmittel eine Ascorbinsäure.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann die stabilisierende Wirkung durch jeden der obenerwähnten Faktoren, pH-Werte, Komplexbildner, Antioxidationsmittel aleine oder in Kombination erreicht werden. Interessante Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich somit auf diejenigen, die einen pH-Wert innerhalb des Bereichs 4 bis 7 und/oder einen oder mehrere Komplexbildner und/oder ein oder mehrere Antioxidationsmittel umfassen. Der pH-Wert, Komplexbildner und Antioxidationsmittel können denjenigen, die oben beschrieben sind, ähnlich sein.
  • Ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung einer wässrigen Lösung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und/oder Xylometazolin oder einem Salz hiervon, umfassend die Anwendung von mindestens einem Stabilisierungsmittel. In einer Ausführungsform ist das Stabilisierungsmittel ein pH-regulierendes Mittel. In anderen Ausführungsformen ist der Stabilisator ein Komplexbildner, und in weiteren Ausführungsformen ist der Stabilisator Antioxidationsmittel oder Radikalfänger. In noch interessanten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei Stabilisierungsmittel, insbesondere ein pH-regulierendes Mittel und einen Komplexbildner. Das Verfahren zur Stabilisierung einer wässrigen Lösung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und/oder Xylometazolin oder einem Salz hiervon umfasst somit die Stufe, wo mindestens ein Mittel, das aus der Gruppe bestehend aus pH-regulierenden Mitteln, Antioxidationsmitteln, Radikalfängern und Komplexbildnern ausgewählt ist, beigefügt wird. Im Zusammenhang mit der Erfindung beziehen sich solche pH-regulierenden Mittel, Antioxidationsmittel, Radikalfänger und Komplexbildner auf diejenigen, die oben erwähnt sind.
  • Um die notwendige stabilisierende Wirkung zu erreichen, liegt die Konzentration des mindestens einen Hilfsstoffs, der imstande ist, als ein Stabilisierungsmittel zu wirken, z.B. einen Komplexbildner oder eine Mischung von Komplexbildnern, innerhalb eines bestimmten Bereichs. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich somit auf diejenigen, wo der eine oder mehrere Komplexbildner und/oder ein oder mehrere Antioxidationsmittel in einer Konzentration von 0,05 mg/ml bis 30 mg/ml vorhanden ist. Die Konzentration von dem mindestens einen Hifsstoff, der imstande ist, als ein Stabilisierungsmittel zu wirken, ist vorzugsweise 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml, mehr bevorzugt 0,2 mg/ml bis 4 mg/ml, noch mehr bevorzugt 0,3 mg/ml bis 2 mg/ml, am meisten bevorzugt 0,4 mg/ml bis 0,8 mg/ml.
  • Darüber hinaus kann die stabilisierende Wirkung von dem korrekten Molarverhältnis zwischen dem Stabilisierungsmittel, z.B. einem Komplexbildner oder einer Mischung von Komplexbildnern und Ipratropium oder einem Salz hiervon, abhängen. Somit ist/sind eine oder mehrere Komplexbildner und/oder das eine oder mehrere Antioxidationsmittel Stabilisierungsmittel im Verhältnis zu Ipratropium oder einem Salz hiervon in einem Molarverhältnis von 0,0004 bis 10, vorzugsweise von 0,01 bis 5, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2, noch mehr bevorzugt von 0,3 bis 0,8 vorhanden. In ähnlicher Weise ist das Stabilisierungsmittel im Verhältnis zu Xylometazolin oder einem Salz hiervon in einem Molarverhältnis von 0,0004 bis 10, vorzugsweise 0,01 bis 5, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2, noch mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 vorhanden.
  • Wie angegeben ist eine Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit, die Ipratropium oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein Salz hiervon umfassen, in wässriger Lösung. Im Zusammenhang mit der Erfindung bezieht sie sich auf Lösungen, die mindestens 10 Gew.-% Wasser umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen, die für die Anwendung für nasale Verwendung geeignet sind, ist der Wassergehalt jedoch mindestens 95 Gew.-%. Irgendwelcher Wassergehalt oberhalb von mindestens 10 Gew.-% ist jedoch für Anwendung geeignet, wie zum Beispiel mindestens 20 Gew.-% oder mindestens 30 Gew.-%. Der Wassergehalt ist mehr bevorzugt mindestens 40 Gew.-%, wie zum Beispiel mindestens 50 Gew.-% oder mindestens 60 Gew.-%. Der Wassergehalt ist noch mehr bevorzugt mindestens 70 Gew.-%, wie zum Beispiel mindestens 80 Gew.-% oder mindestens 90 Gew.-%. Die Zusammensetzung umfasst am meisten bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, wie zum Beispiel mindestens 97 Gew.-% oder mindestens 99 Gew.-% Wasser. Das Wasser, das zur Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung geeignet ist, kann von irgendwelcher Art und irgendwelcher chemischer Reinheit sowie von mikrobieller Reinheit und Sterilität sein. Entsprechend der Erfindung können geeignete Ipratropium-Salze irgendwelche pharmazeutisch akzeptable Salze sein. Geeignete Ipratropium-Salze sind durch Ipratropiumbromid, Ipratropiumchlorid, Ipratropiumiodid, Ipratropiumfluorid oder Ipratropiumhydroxid ausgeführt. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen jedoch Ipratropiumbromid.
  • Xylometazolin ist ein Imidazolin, das einer Säureadditionssalz-Reaktion ausgesetzt werden kann, wobei die Verbindung ionisiert und damit wasserlöslicher wird, welches für die Lieferung von Medikamentmitteln für topische Behandlung von Mukosagewebe, hierunter Nasalmukosa, vorteilhaft sein kann. Ein bevorzugtes Salz von Xylometazolin ist deswegen ein Xylometazolin-Säureadditionssalz. In geeigneten Ausführungsformen kann das Satz anorganisch oder organisch sein. Solche Säureadditionssalze können aus irgendwelcher pharmazeutisch akzeptabler Säure hergestellt sein, welches somit zur Bildung von Xylometazolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrobromid, Xylometazolinhydroiodid, Xylometazolinhydrofluorid, Xylometazolinsulfat, Xylometazolinnitrat, Xylometazolinformat, Xylometazolinacetat, Xylometazolincitrat, Xylometazolintartrat oder Xylometazolinfumarat führt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen Xylometazolinhydrochlorid.
  • Entsprechend der Erfindung können andere topisch aktive nasale anticholinerge Mittel in Kombination mit Ipratropium oder Salzen hiervon, hierunter Ephedrin, Phenylephrin, Naphazolin, Oxymethazolin, Tetrahydrozolin, Etaphedrin, Clonazolin, Dimepropion, Fenoxazolin, Indanazolin oder Salzen hiervon, verwendet werden. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung somit auf eine Zusammensetzung, umfassend a) Ipratropium oder ein Salz hiervon; und b) einen Vasokonstriktor, der aus der Gruppe bestehend aus Ephedrin, Phenylephrin, Naphazolin, Oxymethazolin, Tetrahydrozolin, Etaphedrin, Clonazolin, Dimepropion, Fenoxazolin, Indanazolin und Salzen hiervon in wässriger Lösung ausgewählt ist. Xylometazolinhydrochlorid kann vorzugsweise durch Ephedrin, Phenylephrin, Naphazolin, Oxymethazolin oder Salze hiervon, z.B. das Hydrochloridsalz oder das Hydrobromidsalz, ersetzt werden. Die verwendbaren Dosen, die in der kombinierten Therapie mit Ipratropiumbromid verwendet werden können, sind diejenige, die bekanntlich zur Behandlung von Nasalkongestion durch Monotherapie wirksam sind. Die Dosen sind jedoch vorzugsweise die Hälfte der üblich verwendeten Dosen in der Monotherapie.
  • Darüber hinaus können alternative anticholinerge Mittel zu Ipratropium oder einem Salz hiervon in Kombination mit Xylometazolin oder einem Salz hiervon, wie zum Beispiel Oxitropium, Anisotropin, Clidinium, Glycopyrrolat, Mepenzolat oder Salzen hiervon, verwendet werden. Dementsprechend bezieht sich die Erfindung in einem weiteren Aspekt auf eine Zusammensetzung, umfassend a) Xylometazolin oder ein Salz hiervon; und b) ein anticholinerges Mittel, das aus der Gruppe bestehend aus Oxitropium, Anisotropin, Clidinium, Glycopyrrolat, Mepenzolat und Salzen hiervon in wässriger Lösung ausgewählt ist. In interessanten Ausführungsformen hiervon ist das anticholinerge Mittel Oxitropium oder ein Salz hiervon, wie zum Beispiel Oxitropiumbromid. Die verwendbaren Dosen, die in der kombinierten Therapie mit Xylometazolin oder einem Salz hiervon verwendet werden können, sind diejenige, die bekanntlich zur Behandlung von Nasalkongestion durch Monotherapie wirksam sind.
  • Entsprechend der Erfindung ist die Menge der beiden Medikamentmittel in der Zusammensetzung in der Weise, dass das Ipratropium oder ein Salz hiervon per ml der Zusammensetzung vorhanden ist, in einer Menge von 0,05 mg bis 30 mg, vorzugsweise 0,1 mg bis 10 mg, mehr bevorzugt 0,15 mg bis 5 mg, noch mehr bevorzugt 0,2 mg bis 2 mg, am meisten bevorzugt 0,3 mg bis 1,2 mg. Xylometazolin oder ein Salz hiervon ist per ml der Zusammensetzung vorhanden, in einer Menge von 0,05 mg bis 30 mg, vorzugsweise 0,2 mg bis 10 mg, mehr bevorzugt 0,4 mg bis 5 mg, noch mehr bevorzugt 0,5 mg bis 2 mg, am meisten bevorzugt 0,7 mg bis 1,5 mg per ml der Zusammensetzung.
  • Alternativ ist das Ipratropium oder ein Salz hiervon in einer Menge von 0,005 Gew.-% bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,015 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 0,02 Gew.-% bis 0,2 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,03 Gew.-% bis 0,12 Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden, und das Xylometazolin oder ein Salz hiervon ist in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,4 Gew.-% bis 5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,7 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise für Verabreichung an eine Mukosa, vorzugsweise eine Nasalmukosa, geeigneterweise formuliert. Entsprechend der Erfindung wird eine Dosierungseinheit auch für Mukosaverabreichung formuliert, vorzugsweise wo die Mukosaverabreichung die aktiven Verbindungen an die Nasalmukosa liefert. Geeigneterweise formuliert bezeichnet die Präparate, die ein pharmazeutischer Fachmann für die Mukosaverabreichung, und insbesondere für die Lieferung an eine Nasalmukosa, entwickeln kann.
  • Besonders geeignete Ausführungsformen der Erfindung umfassen somit diejenigen, die mindestens einen Hilfsstoff umfasst, der die Fähigkeit zur Tonizitätsregulierung besitzt. Solche Hilfsstoffe sind Natriumchlorid oder bekannte Äquivalente für Natriumchlorid, z.B. Dextrose, verschiedene organische Säuren und deren anorganischen Salze, wie zum Beispiel Borsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Phosphorsäuren. Die Tonizität wird mit Vorteil durch Mischungen von tonizitätsregulierenden Hilfsstoffen reguliert. Die resultierende Lösung kann eine Osmolalität innerhalb des Bereichs 100 bis 500 mOsm/kg H2O haben. Die Osmolalität ist vorzugsweise innerhalb des Bereichs 150 bis 450 mOsm/kg H2O, mehr bevorzugt innerhalb des Bereichs 200 bis 400 mOsm/kg H2O, noch mehr bevorzugt innerhalb des Bereichs 220 bis 350 mOsm/kg H2O. Die Osmolalität ist am meisten geeignet innerhalb des Bereichs 230 bis 320 mOsm/kg H2O, wie zum Beispiel innerhalb des Bereichs 250 bis 300 mOsm/kg H2O. In weiteren geeigneten Ausführungsformen hiervon ist die Osmolalität innerhalb des Bereichs 260 bis 290, wie zum Beispiel 275 mOsm/kg H2O.
  • Wie oben beschrieben kann die Verabreichung von Ipratropium oder Salzen hiervon an eine Nasalmukosa zu Dehydrierung der Mukosa führen. Günstige Ausführungsformen der Erfindung umfassen somit mindestens ein Feuchthaltemittel. Feuchthaltemittel beziehen sich auf pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, die die Fähigkeit haben, Feuchtigkeit, wie zum Beispiel Wasser, zu absorbieren oder speichern. Geeignete Feuchthaltemittel sind Mineralöle, Pflanzenöle, Beruhigunsmittel, Zellulosederivate, Zucker, Alkohole, Polymere oder Membranverbesserer.
  • Typische Feuchthaltemittel nach der Erfindung sind Sorbitol, Propylenglycol, Glyzerol, Glyzerin, Polyethylenglycole, Triazetin, Hydroxypropylmethylzellulosemethylzellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Poloxamer. In einer besonders geeigneten Ausführungsform der Erfindung ist das Feuchthaltemittel Glyzerol.
  • Die Formulierung ist zur Lieferung der aktiven Mittel aus einer wässrigen Lösung vorteilhaft formuliert, wobei die wässrige Lösung mindestens 10% Wasser umfasst, und wobei die Zusammensetzung in bevorzugten Ausführungsformen im wesentlichen frei von Treibmittel ist. Wie es daraus hervorgeht, ist Treibmittel schlecht mit Wasser mischbar. Die Zusammensetzung umfasst somit nicht ein Treibmittel, wie zum Beispiel ein flüssiges Treibmittel, oder sie ist mindestens im wesentlichen frei von einem flüssigen Treibmittel, so dass die Zusammensetzung weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, am meisten bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% des Treibmittels umfasst. Darüber hinaus führt die Auswahl der Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Feuchthaltemittel, zu einer Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung nach Verabreichung an die Nasenhöhle kein Gel bildet.
  • In geeigneten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Zusammensetzungen und/oder Dosierungseinheiten darüber hinaus kein Konservierungsmittel. Zum Beispiel mag Benzalkoniumchlorid nicht für Anwendung geeignet sein.
  • Ein interessanter Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe bestehend aus Symptomen, die mit der üblichen Erkältung, und Symptomen, die mit Rhinitis verbunden sind, ausgewählt ist, die für die Verabreichung in Kombination mit therapeutisch wirksamer Menge von a) Ipratropium oder einem Salz hiervon; und b) Xylometazolin oder einem Salz hiervon vorgesehen ist, wobei die zwei Mittel vorzugsweise in wässriger Lösung gelöst oder suspendiert werden. Die Behandlung ist vorzugsweise auf Menschen gerichtet, aber irgendein Säugetier, wie zum Beispiel ein Tier, kann auch mit dieser Kombination von topisch aktivem anticholinergem Mittel und einem topisch aktiven Vasokonstriktor behandelt werden. In weiteren interessanten Ausführungsformen umfasst das Verfahren eine Zusammensetzung, die einem Kind verabreicht werden soll, das höchstens 15 Jahre, vorzugsweise höchstens 12 Jahre, mehr bevorzugt höchstens 10 Jahre alt ist.
  • Im Fall, wo die Zusammensetzung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon in ein endgültiges Medikament hineinformuliert wird, das zur Anwendung in der Behandlung oder Linderung üblicher Erkältung bereit ist, betrifft ein weiteres Aspekt der Erfindung die Anwendung einer Kombination von a) Ipratropium oder einem Salz hiervon; und b) Xylometazolin oder einem Salz hiervon zur Herstellung eines Medikaments, wobei das Medikament zur Mukosalieferung einer effektiven Menge von Ipratropium oder einem Salz hiervon und einem Xylometazolin oder einem Salz hiervon zur Behandlung von Zuständen formuliert wird, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Symptomen, die mit üblicher Erkältung verbunden sind, und Symptomen, die mit Rhinitis verbunden sind.
  • Wie es aus den hier angegebenen Beispielen hervorgeht, kann die Kombination von Ipratronium und Xylometazolin Schnupfen in einer viel wirksameren Weise als nur durch Verabreichung eines topisch aktiven Vasokonstriktors reduzieren, alleine wie durch die Kombination von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid beispielhaft erläutert.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die Zustände, die geeigneterweise behandelt werden, Nasalkongestion, Niesen und/oder Hypersekretion (Rhinorrea).
  • Diese Zustände, die mit üblicher Erkältung verbunden sind, können durch virale Infektion, Rhinitis allergica, Rhinitis non-allergica und/oder anhaltende Rhinitis verursacht werden. Übliche Erkältung kann man sich jedoch auch ohne jegliche weitere Indikation der Präsenz einer viraler Infektion spontan zuziehen.
  • Rhinitis bezieht sich auf einen Zustand, der die Entzündung der Nasalmukosa als Reaktion auf verschiedene Reizmittel umfasst, und kann entweder als allergisch oder nicht-allergisch gegen saisonbedingte oder beständige Natur betrachtet werden. Anhaltende Rhinitis betrifft allergie-vermittelnde Rhinitis, verursacht durch verschiedene Allergene, die während des Jahres unabhängig der Jahreszeit in der Natur vorhanden sind.
  • Entsprechend der Erfindung ist es en Vorteil, verschiedene Zustände von üblicher Erkältung durch gleichzeitige, d.h. co-unverzögerte, Verabreichung eines topisch aktiven anticholinergen Mittels, wie zum Beispiel Ipratropium oder ein Salz hiervon, und eines topisch aktiven Vasokonstriktors, wie zum Beispiel Xylometazolin oder ein Salz hiervon, an eine Nasalmukosa. Das kann vorteilhaft zu einer Reduzierung der Härte und Dauer von beispielsweise Rhinorrhea führen. Diese Reduzierung kann auf der Grundlage von Symptompunkten, Anzahl von Nasenputzen und/oder Reduzierung des Gewichtes von Sekretionen observiert werden.
  • Darüber hinaus kann die Wirksamkeit der Behandlung von Symptomen für die übliche Erkältung durch gleichzeitige Mitverabreichung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon verbessert werden, welches den Bedarf von geringeren Dosen von einem oder jedem der zwei Medikamente, zum Beispiel Xylometazolin oder einem Salz hiervon, herbeiführt. Deswegen kann das Risiko von Nebenwirkungen reduziert werden, und es kann für die Anwendung bei Kindern mehr geeignet sein. Im wesentlichen kann die Kombination der zwei Medikamentmittel in ein Medikament auf Grund der Reduzierung der Häufigkeit, wo der Patient den Bedarf hat, das Medikament zu verabreichen, die Behandlungscompliance verbessern.
  • Entsprechend der Erfindung ist die Verabreichung einer Zusammensetzung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon an eine Mukosa somit vorzugsweise eine Nasalmukosa.
  • Die ausreichende Tagesdosis für die Verminderung, Linderung oder Heilung von Symptomen für die übliche Erkältung kann abhängig von der Härte der üblichen Erkältung sowie dem individuellen Bedarf einer Linderung der Symptome bei dem einzelnen Patient variieren. Die Tagesdosis von Ipratropium oder einem Salz hiervon entspricht somit einer Menge von 50 μg bis 1500 μg Ipratropiumbromid. Die Tagesdosis entspricht typisch einer Menge von 75 μg bis 1100 μg, vorzugsweise 75 bis 900 μg, mehr bevorzugt 100 bis 50 μg, am meisten bevorzugt 150 bis 500 μg, wie zum Beispiel 156 μg, 312 μg oder 468 μg Ipratropiumbromid. In ähnlicher Weise kann die ausreichende Tagesdosis von Xylometazolin oder einem Salz hiervon auch variieren. Die Tagesdosis von Xylometazolin oder einem Salz hiervon entspricht einer Menge von 40 μg bis 1300 μg Xylometazolinhydrochlorid. Die Tagesdosis ist vorzugsweise 80 bis 1100 μg, mehr bevorzugt 100 bis 1000 μg, am meisten bevorzugt 120 bis 800 μg, und typisch 260 μg, 390 μg, 520 μg oder 780 μg Xylometazolinhydrochlorid.
  • Darüber hinaus kann das korrekte Molarverhältnis zwischen den zwei Gruppen therapeutisch aktiver Mittel einem Einfluss darauf haben, in welchem Umfang die Symptome für die übliche Erkältung reduziert werden können. Das Molarverhältnis oder Gewichtsverhältnis in einer Tagesdosis von Ipratropium oder einem Salz hiervon in Verbindung mit Xylometazolin oder einem Salz hiervon kann folglich 0,2 zu 10, wie zum Beispiel 0,3 zu 5, mehr bevorzugt 0,4 zu 3, 0,5 zu 2, wie zum Beispiel 0,6 zu 1,5, sein.
  • Zur Erlangung einer Linderung von Symptomen für die übliche Erkältung kann es wichtig sein, dass die Nasalmukosa häufig Ipratropium und Xylometazolin ausgesetzt wird. Die Verabreichung des obenerwähnten topisch aktiven Ipratropiums und Xylometazolins kann somit an einem oder beiden Nasenlöchern vorgenommen werden, ein Mal oder mehrere Male pro Tag, abhängig von der Härte der üblichen Erkältung. Die Verabreichung findet vorzugsweise bis zu drei oder vier Malen pro Tag in einem oder beiden Nasenlöchern statt.
  • Die typischen Dosen, die an ein oder beide Nasenlöcher und ein Mal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden, können auch variieren. Nach einer Verabreichung von Ipratropium oder einem Salz hiervon an ein Nasenloch wird ein Äquivalent von 5 μg bis 800 μg Ipratropiumbromid, vorzugsweise 10 μg bis 400 μg, mehr bevorzugt 25 bis 220 μg, wie zum Beispiel 39 μg, 78 μg und 156 μg Ipratropiumbromid, geliefert. In ähnlicher Weise wird nach einer Verabreichung von Xylometazolin oder einem Salz hiervon an ein Nasenloch ein Äquivalent von 5 μg bis 700 μg Xylometazolinhydrochlorid, vorzugsweise 10 μg bis 350 μg, mehr bevorzugt 20 μg bis 200 μg, wie zum Beispiel 32 μg, 65 μg und 130 μg Xylometazolinhydrochlorid, geliefert.
  • Die effektiven Dosen vom Ipratropium oder von einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon werden typisch mit Hilfe einer Dosierungseinheit geliefert, die ein Volumen von 10 bis 500 μl liefert. Bevorzugte Volumen sind jedoch höchstens 200 μl, da es im Fall von Nasalverabreichung von Volumen von mehr als 200 μl ein Risiko geben kann, dass ein Formulierungsverlust an den Larynx oder ein Verlust durch die Nasenlöcher entsteht. Die Dosis hat somit vorzugsweise ein Volumen von 10 bis 200 μl, am meisten bevorzugt 50 bis 150 μl, wie zum Beispiel 130 μl bis 140 μl.
  • Entsprechend der Erfindung wird die Verminderung, Linderung oder Heilung von den Symptomen, die mit üblicher Erkältung verbunden sind, beeinflusst, unter Anwendung einer Kombination von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon, die zu einer stabilen Zusammensetzung, welche die anderswo in dieser Beschreibung beschriebenen Merkmale hat, formuliert werden.
  • Mindestens ein vorteilhafter Aspekt der Erfindung besteht darin, dass er zu einer verbesserten Behandlung üblicher Erkältung führen kann. Dies ist, zumindest teilweise, auf die Erfinder der vorligenden Erfindung zurückzuführen, die ein stabiles Medikament zur Nasalverabreichung bereitstellen, das zwei therapeutisch aktive Mittel in wässriger Lösung umfasst, wobei solche Lösungen erwartungsgemäß zum Abbau der zwei Mittel führt. Das Medikament ist für langfristige Anwendung und Aufbewahrung. Durch eine einzige Nasalverabreichung des Medikaments an ein oder beide Nasenlöcher bei Patienten, die an üblicher Erkältung leiden, werden die zwei Mittel gleichzeitig an die Nasenhöhle geliefert, wo sie individuell auf die sympathischen und cholinergen Nerven einwirken, welches zu einer Linderung von nasaler Hypersekretion (Rhinorrhea) als auch Nasalkongestion führt. Ein großer Vorteil des vorliegenden Medikaments betrifft somit eine bessere Behandlungscompliance auf Grund der reduzierten Anzahl täglicher Verabreichungen in Verbindung mit getrennter Nasalverabreichung von jedem der Mittel.
  • Ein anderer Vorteil des vorliegenden Medikaments kann eine positive Synergie zwischen den aktiven Mitteln sein, welches im Vergleich zu getrennter Nasalverabreichung von jedem der Mittel zu einer reduzierten Dosis von einem oder beiden der Mittel führt. Darüber hinaus ist die verbesserte Behandlung, zumindest teilweise, mit einem reduzierten Risiko von Austrocknung der Nasalmukosa auf Grund von Zusatz geeigneter Feuchthaltemittel zum Medikament verbunden. Darüber hinaus ist die Verbesserung, zumindest teilweise, mit dem Linderungsgrad verbunden, den jeder individuelle Benutzer des Medikaments auf Grund der gleichzeitig therapeutischen Wirkung der beiden Mittel erleben kann, z.B. kann der individuelle Benutzer erleben, dass das Medikament eine langfristige Linderung der Symptome für übliche Erkältung hat.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Stabilität der verschiedenen pH-Zustände.
  • Vier Zusammensetzungen wurden nach dem folgende Schema (Tabelle 1) hergestellt. 0,1 M K-Phosphatpuffer wurde beigefügt, um den pH-Wert zu regulieren.
  • Tabelle 1
    Figure 00210001
  • Testlösungen wurden in Glasfläschchen mit luftdichten Verschlüssen gefüllt und bei 40°C/75% RH (relative Luftfeuchtigkeit) aufbewahrt. Nach der Aufbewahrung während 0, 1 und 4 Monaten wurde der Gehalt eines großen Abbauprodukts von Ipratropiumbromid, Tropasäure, sowohl als auch eines großen Abbauprodukts von Xylometazolinhydrochlorid, N-(2-aminoethyl)-2-(4-1,1-dimethylethyl-2,6-dimethylphenyl)-Acetamid (NADDA) unter Anwendung von Umkehrphasen-HPLC (Xterra RP18-Säule) mit UV-Detektion bei 206 nm quantifiziert. Ein Zwei-Lösungsmittelgradient wurde verwendet, mit Phosphatpuffer pH 5,5 als Lösungsmittel 1 und mit Phosphatpuffer plus Acetonitril (55:45) reguliert auf pH 5,5 als Lösungsmittel 2. Die resultierenden Retentionszeiten von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid sind ungefähr 12 bzw. 21,5 Minuten. Der pH-Wert wurde mit Hilfe eines pH-Meters festgestellt.
  • Der Gehalt der Abbauprodukte, NADDA und Tropasäure, festgestellt als Prozent der Anfangsmenge der Mutterverbindung, geht aus den folgenden Tabellen 2 und 3 hervor.
  • Tabelle 2
    Figure 00220001
  • Tabelle 3
    Figure 00220002
  • Die Ergebnisse zeigen, dass steigende Mengen beider Abbauprodukte nach Erhöhung des pH-Wertes gebildet werden. Es wird insbesondere angemerkt, das es bei 40°C einen umfassenden Abbau von Ipratropiumbromid gibt, besonders bei pH-Werten, die fast neutral sind.
  • Beispiel 2
  • Stabilität einer Zusammensetzung, die pH 4,5 und Na2-EDTA umfasst
  • Eine Zusammensetzung, enthaltend die folgenden Bestandteile, wurde hergestellt:
    Ipratropiumbromid: 1,2 mg/ml
    Xylometazolinhydrochlorid: 1 mg/ml
    Glyzerol 85%: 2,70% (w/v)
    Disodiumedetat: 0,5 mg/ml
    HCI, verdünnt: q.s. ad pH 4,5
    Gereinigtes Wasser: ad 1 ml
  • Die Zusammensetzung wurde in braune Glasflaschen mit luftdichtem Verschluss angebracht und bei 40°C/25% RH aufbewahrt.
  • Nach Aufbewahrung während 0, 1,5, 3, 4,5 und 6 Monaten wurde der Gehalt von Ipratropiumbromid und dessen Abbauprodukt, Tropasäure sowie Xylometazolinhydrochlorid und dessen Abbauprodukt, N-(2-aminoethyl)-2-(4-1,1-dimethylethyl-2,6-dimethylphenyl)-Acetamid (NADDA) mit Hilfe des HPLC-Verfahrens in Beispiel 1 quantifiziert.
  • Tabelle 4 zeigt die wiederhergestellte Menge der Mutterverbindungen sowie den Prozentsatz der Abbauprodukte in Verbindung mit der Anfangsmenge der Mutterverbindungen.
  • Tabelle 4
    Figure 00230001
  • Beispiel 3
  • Stabilität der Zusammensetzungen, die pH 4,5 und/oder einen Komplexbildner umfassen
  • Vier Zusammensetzungen, die entweder einen pH-Wert von 4,5, einen Komplexbildner oder sowohl einen pH-Wert von 4,5 als auch einen Komplexbildner umfassen, wurden nach folgendem Schema hergestellt:
  • Tabelle 5
    Figure 00240001
  • Die Zusammensetzungen wurden bei 40°C/nmt 25% RT angebracht. Nach 1-, 2-, 3-, 4- bzw. 6-monatiger Aufbewahrung wurden die Proben herausgenommen und auf pH-Wert, Assay und Abbauprodukte unter Anwendung des HPLC-Verfahrens in Beispiel 1 analysiert.
  • Der Gehalt der stabilitätsanzeigenden Abbauprodukte geht aus Tabelle 6 und 7 hervor. Der Gehalt wird als die Menge von Tropasäure und NADDA als Prozentsatz der Anfangsmenge von Ipratropiumbromid bzw. Xylometazolinhydrochlorid ausgedrückt.
  • Tabelle 6
    Figure 00250001
  • Tabelle 7
    Figure 00250002
  • Die Daten zeigen, dass weniger der stabilitätsanzeigenden Abbauprodukte in Zusammensetzungen gebildet werden, die einen pH-Wert von 4,5 und/oder Disodiumedetat umfassen. Nach 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C umfassen die Zusammensetzungen 2, 3 und 4 deutlich weniger der Abbauprodukte. Dies deutet somit an, dass die Zusammensetzungen, die ein Mittel zur Regulierung des pH-Wertes zu einem leicht sauren pH und/oder einen Komplexbildner umfassen, eine überlegene Stabiltät im Verhältnis zur Zusammensetzung 1 besitzt, wobei kein Komplexbildner oder pH-regulierendes Mittel beigefügt worden ist.
  • Beispiel 4
  • Stabilität der Zusammensetzungen, die variierende Komplexbildner oder Antioxidationsmittel umfassen
  • Eine Reihe verschiedener Mittel wurden auf ihre stabilisierende Wirkungen in Zusammensetzungen, die Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid umfassen, untersucht.
  • Eine Basiszusammensetzung wurde hergestellt, so dass nach der Beifügung weiterer Mittel die endgültige Konzentration von jedem der aktiven Bestandteile und Hilfsstoffe wie folgt waren:
    • – 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid
    • – 1,0 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
    • – 27,3 mg/ml Glyzerol 85%
    • – aufgelöst in gereinigtem Wasser.
  • Eines der folgende Mittel wurde beigefügt:
    • – 0,125 mg/ml Disodiumedentat
    • – 0,125 mg/ml Calciumdinatriumedentat
    • – 0,125 mg/ml Dikaliumedentat
    • – 0,125 mg/ml Trisodiumedentat
    • – Ad pH 4,5 mit Ascorbinsäure
    • – Ad pH 4,5 mit Zitronensäure
  • Den Zusammensetzungen, die mit dem Mittel selbst (d.h. mit Ascorbinsäure oder Zitronensäure) nicht pH-reguliert waren, wurden 0,1 M HCl beigefügt ad pH 4,5.
  • Die Formulierungen wurden bei 40°C/75% RT aufbewahrt, und die Proben wurden nach 4-monatiger Aufbewahrung analysiert. Das Assay und der Gehalt der Abbauprodukte wurden mit Hilfe des in Beispiel 1 erwähnten HPLC-Verfahrens analysiert, und der pH-Wert wurde unter Anwendung eines pH-Meters gemessen.
  • Die Ergebnisse sind als die wiederhergestellte Menge von Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromid als Prozentsatz derer Anfangsmenge dargestellt. Was den Gehalt der Abbauprodukte angeht, ist er als Prozentsatz der Anfangsmenge derer Mutterverbindungen dargestellt.
  • Tabelle 8
    Figure 00270001
  • Die Ergebnisse in der Tabelle 8 zeigen eine deutliche Hemmung der Bildung von Abbauprodukten von sowohl Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromid nach Beifügung der obenerwähnten Mittel zu der Basiszusammensetzung. Die Referenz besteht aus der Basiszusammensetzung, der 0,1 M HCl ad pH 4,5 beigefügt wurde. Insbesondere hinderten die beigefügten Mittel bedeutsam den Abbau von Ipratropiumbromid. Die Zusammensetzungen, die Edetatsalze, Ascorbinsäure oder Zitronensäure umfassen, haben somit eine verbesserte Stabilität.
  • Beispiel 5
  • Stabilität der Zusammensetzungen, die andere Vasokonstriktormittel in Kombination mit Ipratropiumbromid umfassen.
  • Zusammensetzungen, die Vasokonstriktormittel als Alternative zu Xylometazolin, wie zum Beispiel Ephedrin und Oxymethazolin, umfassen, wurden nach folgendem Schema hergestellt:
  • Tabelle 9
    Figure 00280001
  • Die Formulierungen wurden in geschlossenen Glasfläschchen angebracht, durchsichtig, und bei 40°C/75% RT bzw. 60°C/Luftfeuchtigkeit aufbewahrt. Proben wurden mit Hilfe von HPLC auf den Gehalt von Mutterverbindungen und Abbauprodukten geprüft. Ipratropiumbromid, Ephedrin und Verunreinigungen wurden durch das in Beispiel 1 beschriebenen HPLC-Verfahren festgestellt. Oxymetazolin wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung einer Waters Symmetry C18-Säule und eines UV-Detektors bei 220 nm analysiert. Das Verfahren war isokratisch unter Anwendung einer Mischung von Phosphatpuffer, Triethanolamin und Acetonitril als die mobile Phase.
  • Der Gehalt von Ephedrin bzw. Oxymetazolin als Prozentsatz des ursprünglichen Gehalts geht aus Tabelle 10 hervor. Die Menge von Tropasäure als Prozentsatz der ursprünglichen Menge von Ipratropiumbromid geht aus Tabelle 11 hervor.
  • Tabelle 10
    Figure 00280002
  • Diese Stabilitätsdaten zeigen deutlich, dass Zusammensetzungen, die Ephedrin bzw. Oxymethazolin umfassen, nach Aufbewahrung bei beschleunigten Zuständen stabil sind.
  • Tabelle 11
    Figure 00290001
  • Auf Grund dieser Ergebnisse scheint es, dass der Abbau von Ipratropiumbromid zu Tropasäure in Zusammensetzungen, die Dinatriumedetat umfassen, reduziert oder blockiert wird, welches somit deutlich eine stabilisierende Wirkung von Edetatsalzen auf Ipratropiumbromid anzeigt.
  • Beispiel 6
  • Zusammensetzungen, die verschiedene Feuchthaltemittel umfassen.
  • Die verschiedenen aktiven Stoffe und Hilfsstoffe wurden zur Herstellung verschiedener Zusammensetzungen verwendet:
  • Figure 00290002
  • Die Hilfsstoffe der Gruppe IV (Feuchthaltemittel) können in der Zusammensetzung einzeln oder in Kombination vorhanden sein. Bevorzugte Hilfsstoffe der Gruppe IV sind diejenige Hilfsstoffe oder diejenige Kombination von Hilfsstoffen, die die Irritation der Nasalmukosa nach Verabreichung der Zusammensetzungen reduzieren/reduziert. Hilfsstoffe mit irgendeiner chemischen oder mikrobiellen Qualität sind für die Anwendung in den obenerwähnten Beispielen geeignet. Beispiele von Hilfsstoffen der Gruppe IV sind, aber sind nicht darauf begrenzt:
  • Zellulosederivate:
    • Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose.
  • Zucker:
    • Glucose, Glucoseanhydrat, Sorbitol, Mannitol, Glyzerol/Glyzerin, Triazetin (1,2,3-Propanetrioltriacetat), Dextran 70.
  • Alkohole:
    • Propylenglycol, Polyethyleneglycol 400 oder Polyethyleneglycol 300, Polyvinylalkoholoctoxynol (ethoxylatiertes Alkylphenol).
  • Polymere:
    • Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, Tyloxapol, Poloxamer (alpha-Hydroomegahydroxypoly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)Blockcopolymer)
  • Öle:
    • Mineralöl, Pflanzenöl.
  • Übriges:
    • Beruhigungsmittel, Membranverbesserer, Trometamol.
  • Die Formulierung kann andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe (Hilfsstoffe der Gruppe V) umfassen, die einem Fachmann bekannt sind, wie zum Beispiel Tonizitätsregulatoren (z.B. Natriumchlorid, Glyzerol, Glyzerin, Sorbitol, Propylenglycol und Polyethylenglycol), Stoffe, die die organoleptischen Eigenschaften der Formulierung verbessern (z.B. Süßstoffe, Menthol und Aromastoffe) und Konservierungsmittel (z.B. Benzalconiumchlorid, Benzylalkohol, Parabene, Quecksilbersalze, Phenole). Die Hilfsstoffe der Gruppe V können in der Zusammensetzung einzeln oder in Kombination vorhanden sein.
  • Die am meisten bevorzugten Mengen der aktiven Stoffe und Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen sind wie folgt:
  • Figure 00310001
  • Verfahren:
  • Ipratropiumbromid, Xylometazolinhydrochlorid, Disodiumedetat und das eine oder mehrere Feuchthaltemittel nach Tabelle 12 wurden gewogen und auf einem magnetischen Rührer mit ungefähr 480 ml destilliertem Wasser gemischt. 0,1 M HCl wurde tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 4,5 beigefügt, und destilliertes Wasser wurde dann ad 500 ml beigefügt. Das Präparat wurde mit Hilfe eines magnetischen Rührers ständig umgerührt, bis die festen Mittel aufgelöst waren, und dann durch einen 0,45 μm Filter filtriert.
  • Die folgenden Bestandteile waren in allen Zusammensetzungen vorhanden, und die in Tabelle 12 angegebenen Feuchthaltemittel wurden ferner beigefügt, um individuell verschiedene Zusammensetzungen herbeizuführen:
    Ipratropiumbromid: 600 mg
    Xylometazolinhydrochlorid: 500 mg
    Disodiumedetat: 250 mg
    0,1 M HCl: ad pH 4,5
    Destilliertes Wasser: Ad 500 ml
  • Tabelle 12
    Figure 00320001
  • Beispiel 7
  • Stabilitätsprüfung der Zusammensetzungen, die verschiedene Feuchthaltemittel umfassen
  • Es wurde eine langfristige Stabiltät einer Reihe von Zusammensetzungen, umfassend die zwei aktiven Stoffe (Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid), Disodiumedetat und verschiedene Feuchthaltemittel, durchgeführt.
  • Stabilitätsprüfung
  • Die Zusammensetzungen C bis L wurden in Glasbehälter gefüllt und mit luftdichtem Verschluss verschlossen und bei 25°C/60% RT in Dunkelheit und bei 40°C/25% RT in Dunkelheit aufbewahrt.
  • Proben wurden nach 0, 3, 6 und 9 Monaten herausgenommen und mengenmäßig auf den Gehalt von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid sowie auf deren bedeutenden Abbauprodukte, siehe Beispiel 1, analysiert.
  • Ergebnisse
  • Alle Zusammensetzungen C–L waren während der 9-monatigen Aufbewahrung klar wie Wasser.
  • Der Gehalt der beiden aktiven Stoffe Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid sind nach 2-monatiger Aufbewahrung bei 25°C und 60% RT oder bei 40°C bzw. max. 25% RT im wesentlichen unverändert. Darüber hinaus waren die Zusammensetzungen C bis H nach einer längerdauernden Aufbewahrung bei ähnlichen Bedingungen auch stabil. Es fehlen Daten für die Zusammensetzungen I–L. Ferner ist der pH-Wert während der Aufbewahrung im wesentlichen konstant (siehe Tabellen 13 bis 18).
  • Tabelle 13
    Figure 00330001
  • Tabelle 14
    Figure 00330002
  • Tabelle 15
    Figure 00340001
  • Tabelle 16
    Figure 00340002
  • Tabelle 17
    Figure 00350001
  • Tabelle 18
    Figure 00350002
  • Beispiel 8
  • Klinische Wirkungskraft und Sicherheit mit verschiedenen Dosen von Ipratropiumbromid.
  • ZWECK:
  • Ein doppelblinder, willkürlicher Versuch zur Feststellung der klinischen Dosis im Hinblick auf die Einschätzung der Wirkungskraft und Sicherheit einer Kombination von Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromid bei der Behandlung nasaler Symptome für übliche Erkältung. Die Wirkungskraft und Sicherheit wird nach Behandlung mit Zymelin®-Nasenspray, umfassend Xylometazolinhydrochlorid als einziger aktiver Stoff, verglichen.
  • VERSUCHSDESIGN:
  • Doppelblinder, kontrollierter, willkürlicher ParallelgruppenPhase II-Versuch mit vier Behandlungsarmen. Die Kontrollgruppe wird Xylometazolinhydrochlorid erhalten. Die Behandlungsgruppen werden die gleiche Dosis von Xylometazolinhydrochlorid wie die Kontrollgruppe und darüber hinaus Ipratropiumbromid in einem von drei Dosen erhalten. Jede Behandlung dauert mindestens 2 × 24 Stunden, und daraufhin können die Testpersonen wenn notwendig die Behandlung für einen weiteren Zeitraum von 2 × 24 Stunden fortsetzen. Besuch 2 findet am Tag 8, 9 oder 10 nach Einleitung der Testbehandlung statt.
  • Testpersonen werden gleichmäßig zwischen Testbehandlungen verteilt. Testpersonen werden entsprechend der Bewertungsnote des Schnupfens beim Screening eingeschichtet, d.h. zwei Schichten; eine mit Bewertungsnote 2 (moderat), die andere mit Bewertungsnote 3 (heftig).
  • BEHANDLUNG
    • A: 1,2 mg/ml Ipratropiumbromid + 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
    • B: 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid + 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
    • C: 0,3 mg/ml Ipratropiumbromid + 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
    • D: 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid (Zymelin®)
  • EINSCHLUSSKRITERIEN
  • Die wichtigsten Einschlusskriterien betreffen:
    • 1. Alter zwischen 18 und 65 Jahren
    • 2. Eine Vorgeschichte in Bezug auf Symptome für übliche Erkältung von höchstens 48 Stunden
    • 3. Eine Bewertungsnote beim Screening von mindestens moderat (2) auf einer 4-Punkte-Skala hinsichtlich des Symptoms Schnupfen innerhalb der letzten 24 Stunden
    • 4. Eine Bewertungsnote beim Screening von mindestens mild (1) auf einer 4-Punkte-Skala hinsichtlich des Symptoms Nasalkongestion innerhalb der letzten 24 Stunden
  • AUSSCHLUSSKRITERIEN
  • Um einbezogen zu werden, müssen alle Einbeziehungskriterien mit "Nein" beantwortet werden.
    • 1. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Xylometazolinhydrochlorid oder Ipratropiumbromid
    • 2. Teilnahme an einem anderen Medikamentversuch innerhalb eines Monats vor Anfang dieses Versuchs
    • 3. Wesentliche kardiovaskuläre, renale, hepatische, endokrine, metabolische, neurologische, pulmonale, psychiatrische oder andere systemische Krankheit
    • 4. Anhaltende oder allergische Rhinitis, verursacht durch Allergen der Saison
    • 5. Nasale Polypen oder andere wesentliche Abnormitäten
    • 6. Glaukom
    • 7. Prostatische Hypertrophie
    • 8. Häufige Komplikationen, verbunden mit Infektionen in den oberen Atemwegen, wie zum Beispiel Sinusitis oder Bronchitis
    • 9. Schwangerschaft oder Stillen
    • 10. Irgendeine Vorgeschichte von Rhinitis Medicamentosa
    • 11. Anwendung von nasaler Antikongestions- oder Antisekretionsmedikation innerhalb 1 Woche vor der Unterschreibung der Einverständniserklärung
    • 12. Anwendung von Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOI) innerhalb 1 Monats vor der Unterschreibung der Einverständniserklärung
    • 13. Irgendein Patient, der Rhinitis entwickelt und ärztliche Betreuung benötigt
    • 14. Teilnahme an Sportaktivitäten während des Behandlungszeitraums.
  • VERSUCHSPRODUKTE
  • Die Kombination von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid wird in einer Anordnung mit nasaler multipler Dosis ohne Konservierungsmittel geliefert. Die Anordnung besteht aus einer Glasflasche (19 ml), einer nicht-belüfteten Pumpe mit einem nominalen Volumen von 130 μl und einem Aktuator. Diese Kombination von Glasflasche, Pumpe und Aktuator und ein Füllvolumen von 10 ml liefert 130 μl +/– 10% pro Puste und ungefähr 70 Dosen pro Anordnung.
  • Die Formulierung der Kombination von Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromid in drei verschiedenen Konzentrationen sowie die Formulierung des Kontrollmedikaments (Xylometazolinhydrochlorid alleine) ist unten beschrieben:
    Figure 00380001
    • * Formulierung D ist das Zymelin-Produkt, das einen pH-Wert von 5,5 und keinen Gehalt von Glyzerol hat.
  • BEURTEILUNG:
  • Tag 1.
  • Testpersonen, die in Bezug auf die Symptome für übliche Erkältung für den Versuch geeignet sind, müssen eine Bewertung von mindestens 2 hinsichtlich Schnupfen und eine Bewertung von mindestens 1 hinsichtlich blockierter Nase innerhalb der letzten 24 Stunden haben. Die Testpersonen werden von einer 4-Punkte-Skala für das subjektive Gefühl der folgenden Symptome für übliche Erkältung (Schnupfen; blockierte Nase; Husten; Halsschmerzen; Kopfschmerzen) bewertet. Die Skala ist in folgender Weise eingeteilt:
    Bewertung 0: fehlende Symptome (kein Zeichen/Symptom erkennbar)
    Bewertung 1: milde Symptome (Zeichen/Symptom deutlich vorhanden, aber minimales Bewusstsein; leicht erträglich)
    Bewertung 2: moderate Symptome (klares Bewusstsein des Zeichens/Symptoms, das störend, aber erträglich, ist)
    Bewertung 3: heftige Symptome (Zeichen/Symptom, das schwierig zu ertragen ist; beeinflusst die alltäglichen Aktivitäten und/oder das Schlafen).
  • Der primäre Endpunkt der Wirkungskraft ist: Veränderung der Nasalsekretion während des ersten Zeitraums von 24 Stunden nach Einleitung der Testbehandlung, gemessen durch die Anzahl von Papiertaschentüchern, die während dieses Zeitraums verwendet wurden. Die sekundären Endpunkte der Wirkungskraft sind: 1) Veränderung der Nasalsekretion während des zweiten Zeitraums von 24 Stunden nach Einleitung der Testbehandlung, gemessen durch die Anzahl von Papiertaschentüchern, die während dieses Zeitraums verwendet wurden, 2) subjektive tägliche Beurteilung der während der Behandlung erfassten Behandlung und 3) subjektive tägliche Beurteilung der während der Behandlung erfassten Nasalkongestion. Endpunkte der Sicherheit sind Herzfrequenz, Blutdruck und Aufmerksamkeit. Ungünstige Ereignisse werden vom Screening bis "Ende der Versuchskontrolle" erfasst. Jeder Endpunkt der Sicherheit wird bei der Basislinie bei Besuch 1 vor der ersten Dosis, 30 Minuten und 60 Minuten nach der ersten Dosis, beurteilt, und eine Messung der Basislinie wird bei Besuch 2 wiederholt.
  • Medikamentverabreichung. Testpersonen werden angewiesen, die Versuchsmedikation drei Mal pro Tag mit einem Interval von 6 Stunden selbst zu verabreichen; ein Mal am Morgen um 08.00 Uhr +/– 3 Stunden, ein Mal am Nachmittag um 14.00 Uhr +/– 3 Stunden und ein Mal am Abend um 20.00 Uhr +/– 3 Stunden mindestens 2 × 24 Stunden nach der ersten Dosis. Darüber hinaus wird den Testpersonen gesagt, dass sie die Behandlung gegebenenfalls für einen weiteren Zeitraum von 2 × 24 Stunden fortsetzen dürfen.
  • Erfassung der verwendeten Papiertaschentücher. Die Erfassung der verwendeten Papiertaschentücher wird vorübergehend nach Verabreichung der ersten Medikationsdosis eingeleitet. Der genaue Zeitpunkt der Einleitung der Testbehandlung ist in der CRF und in dem Tagebuch der Testperson angegeben.
  • Testpersonen werden sorgfältig angewiesen, sich die Nase nur ein Mal in jedem Papiertaschentuch zu putzen. Ein Taschentuch sollte für beide Nasenlöcher verwendet werden. Testpersonen werden angewiesen, wie sie die Papiertaschentücher während des ersten bzw. zweiten Zeitraums von 24 Stunden verwenden sollen.
  • Endpunkte der Sicherheit werden beurteilt, hierunter Messung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und der Aufmerksamkeit 30 Minuten und 60 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis.
  • Selbstbeurteilung. Testpersonen werden angewiesen, die wahrgenommene Nasalsekretion und Nasalkongestion auf einer Zuhause-Basis während des Zeitraums der Verabreichung der Testbehandlung, d.h. 2–4 Tage, auszubewerten. Diese Bewertungen werden als reflektive Symptombewertungen, d.h. bei mindestens den ersten 2 Tagen am gleichen Zeitpunkt wie dem Zeitpunkt der Verabreichung der ersten Dosis und vor der Verabreichung der nächsten Dosis durchgeführt, wobei die allgemeine Härte der Symptome in jedem Zeitraum von 2 × 24 Stunden beurteilt wird. Auch augenblickliche Bewertungen werden beurteilt, d.h. unmittelbar vor jeder Dosis und 3 Stunden nach jeder Dosis, wobei die Härte der Symptome in jedem Dosierungsintervall beurteilt wird. Symptome werden unter Anwendung der 4-Punkte-Skala eingeschätzt und im Tagebuch erfasst.
  • Tag 2–3
  • Medikamentverabreichung. Testpersonen verabreichen selbst die vom Versuchsleiter angewiesene Testbehandlung TID. Die Medikamentverabreichung umfasst 3 tägliche Dosen in jedem Nasenloch für alle Testpersonen innerhalb des ersten Zeitraums von 2 × 24 Stunden, wobei die Behandlung am Morgen, Nachmittag und Abend in Intervallen von 6 Stunden verabreicht wird. Nach diesem Zeitraum dürfen die Testpersonen die Behandlung gegebenenfalls für einen weiteren Zeitraum von 2 × 24 Stunden fortsetzen.
  • Erfassung der verwendeten Papiertaschentücher. Alle Papiertaschentücher, die während des ersten und zweiten Zeitraums von 24 Stunden nicht verwendet wurden, werden für die Rückgabe beim Besuch 2 getrennt aufbewahrt und in der CRF beim Besuch 2 erfasst.
  • Selbstbeurteilung. Testpersonen bewerten die wahrgenommene Nasalsekretion und Nasalkongestion auf einer Zuhause-Basis während des Zeitraums der Verabreichung der Testbehandlung. Diese Bewertungen werden als reflektive Symptombewertungen durchgeführt, d.h. mindestens während jeder ersten zwei Tagen am gleichen Zeitpunkt wie am Zeitpunkt der Verabreichung der nächsten Dosis und als augenblickliche Bewertungen, d.h. unmittelbar vor jeder Dosis und 3 Stunden nach jeder Dosis, wobei die Härte des Symptoms in jedem Dosierungsintervall beurteilt wird. Symptome werden unter Anwendung der 4-Punkte-Skala eingeschätzt und im Tagebuch erfasst.
  • Ungünstige Ereignisse. Eventuelle ungünstige Ereignisse sind im Tagebuch angegeben.
  • Tag 4–5
  • Medikamentverabreichung. Testpersonen verabreichen gegebenenfalls (falls es immer noch Symptome gibt) selbst die Testbehandlung TID bis zum vierten Zeitraum von 24 Stunden am Tag 5. Die Testbehandlung wird somit durch Erfüllung des Zeitraums von 4 × 24 Stunden der Versuchsmedikation abgeschlossen.
  • Selbstbeurteilung. Wird am Tag 4 und 5 eine Behandlung vorgenommen, bewerten die Testpersonen die wahrgenommene Nasalsekretion und Nasalkongestion auf einer Zuhause-Basis. Diese Bewertungen werden als reflektive Symptombewertungen am gleichen Zeitpunkt wie am Zeitpunkt der Verabreichung der ersten Dosis und vor der Verabreichung der nächsten Dosis und als augenblickliche Bewertungen, d.h. unmittelbar vor jeder Dosis und 3 Stunden nach jeder Dosis, durchgeführt, wobei die Härte des Symptoms in jedem Dosierungsintervall beurteilt wird. Symptome werden unter Anwendung der 4-Punkte-Skala eingeschätzt und im Tagebuch erfasst.
  • Besuch 2/Tag 8–10
  • Die Testpersonen erstatten der Klinik einen Bericht und bringen die verbleibende Versuchsmedikation, nicht verwendete Taschentücher und das komplette Tagebuch zurück. Die Begleitmedikation und Seiten über ungünstige Ereignisse werden fertiggestellt. Es wird eine Nasenuntersuchung und physische Untersuchung, umfassend vitale Zeichen und Sicherheit (Herzfrequenz, Blutdruck und Aufmerksamkeit), vorgenommen. Der Versuchsleiter füllt das Haftungsformular des Medikaments aus.
  • ERGEBNISSE:
  • Die Nasalsekretion für Tag 1 und 2 geht aus der Tabelle 19 hervor, und die subjektive Beurteilung von Schnupfen und Nasalkongestion geht aus der Tabelle 20 hervor. Tabelle 19
    Figure 00420001
    • N
    = Anzahl von Patienten
  • Der primäre Endpunkt, d.h. die durchschnittliche Anzahl von Nasenputzen während der ersten 24 Stunden, war 38 für Ipra 0,0 und 35, 26 und 28 für Ipra 0,3, 0,6 bzw. 1,2. Das Ergebnis für Ipra 0,6 war erheblich (p = 0,03). Der sekundäre Endpunkt: Die durchschnittliche Anzahl von Nasenputzen während der zweiten 24 Stunden war zwischen Behandlungsgruppen nicht verschieden; verglichen mit Tag 1 wurde die Anzahl um ungefähr 1/3 reduziert. Tabelle 20
    Figure 00420002
    Figure 00430001
    • N
    = Anzahl von Patienten
  • Die durchschnittliche Summe von subjektiven Bewertungen für Schnupfen am Tag 1+2 war 2,4 für Ipra 0,6 und Ipra 1,2, verglichen mit 2,9 für Ipra 0,0 (p = 0,07). Die durchschnittliche Summe von subjektiven Bewertungen für Kongestion am Tag 1+2 variierte zwischen 2,3 und 2,8; die niedrigste Bewertung wurde für Ipra 0,0 festgestellt. Die Bewertungen (0–3) für die zwei Symptome wurden auch in Übereinstimmung mit Patienten (%) verteilt. Es scheint, dass Schnupfen durch Beifügung von Ipratropium an Xylometazolin reduziert wurde.
  • Anzeige ungünstiger Ereignisse
  • Die ungünstigen Ereignisse, die in mehr als 1% vorkamen, d.h. bei zwei oder mehreren Patienten, gehen aus der Tabelle 21 hervor. Tabelle 21 Ungünstige Ereignisse mit einer Häufigkeitsfrequenz > 1%
    Figure 00430002
    • N = Anzahl der Patienten; n = Anzahl der Patienten mit Ereignis; % = Anzahl der Patienten mit Ereignis bei allen Patienten (%); E = Anzahl ungünstiger Ereignisse
  • Wie aus Tabelle 21 hervorgeht, tritt das Gefühl von Nasenirritation und Nasalbrennen bei Patienten auf, die die Formulierung mit hohem Gehalt von Ipratropiumbromid (Formulierung A) oder die Formulierung, die nur Xylometazolinhydrochlorid (Formulierung D) umfasst, erhalten. Es sei angemerkt, dass die Formulierung D kein Fecuhhaltemittel umfasst, das die Nasenirritation reduzieren kann.
  • Beispiel 9
  • Testmodell zur Untersuchung der klinischen Wirkungskraft und Sicherheit von Zusammensetzungen, die verschiedene Mengen von Xylometazolinhydrochlorid umfassen.
  • Ein doppelblinder und willkürlicher Versuch zur Beurteilung der Wirkungskraft und Sicherheit von zwei Kombinationen von Ipratropium und Xylometazolin, und zwar 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid kombiniert mit 0,5 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid (niedrig) und 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid kombiniert mit 1,0 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid (hoch), im Vergleich zu Formulierungen, die nur einen der aktiven Stoffe umfassen (Formulierung, umfassend Ipratropiumbromid 0,6 mg/ml, und eine Formulierung, umfassend Xylometazolinhydrochlorid 1,0 mg/ml (Zymelin®)) und auch im Vergleich zu einem Placebo (formuliert nach Beispiel 2, aber ohne Beifügung therapeutisch aktiver Stoffe) für nasale Symptome für übliche Erkältung.
  • Versuchsdesign:
  • Doppelblinder, willkürlicher Parallelgruppenversuch mit zwei Festdosis-Kombinationen von Ipratropium und Xylometazolin, Zymelin® und ein Placebo wie oben beschrieben. Die Testbehandlung muss drei Mal täglich für 24 Stunden und hiernach bis zum Verschwinden von Rhinorrhea und Nasalkongestion, aber nicht länger als 7 Tage, vorgenommen werden. Testpersonen füllen ein Tagebuch für 9, 10 oder 11 Tage aus. Testpersonen bewerten ihre subjektive Beurteilung von Schnupfen, Nasalkongestion und generelle Impression während der Behandlung aus und notieren eventuelle ungünstige Ereignisse von Randomisierung am Ende des Versuchs in ein Tagebuch. Testpersonen werden gleichmäßig zwischen den fünf Behandlungsgruppen verteilt.
  • Versuchspopulation:
  • Männliche oder weibliche Testpersonen, die 18 Jahre oder darüber sind, mit Symptomen für übliche Erkältung, aber ansonsten gesund sind.
  • Beurteilungen:
    • • Die primären Endpunkte der Wirkungskraft sind: Subjektive Rhinorrhea-Bewertung auf einer 4-Punkte-Beurteilungsskala auf der Grundlage einer allgemeinen Bewertung nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden.
    • • Subjektive Nasalkongestion auf einer 4-Punkte-Beurteilungsskala auf der Grundlage einer allgemeinen Bewertung nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden.
  • Die sekundären Endpunkte der Wirkungskraft sind:
    • • Subjektive Rhinorrhea-Bewertung auf der Grundlage von allgemeinen Bewertungen nach jedem Zeitraum von 24 Stunden während der Behandlung.
    • • Subjektive Nasalkongestion-Bewertung auf der Grundlage von allgemeinen Bewertungen nach jedem Zeitraum von 24 Stunden während der Behandlung.
    • • Rhinorrhea, gemessen durch die Anzahl von Papiertaschentüchern, die während jedes Zeitraums von 24 Stunden während der Behandlung verwendet wurden.
    • • Kombinierte Rhinorrhea und Nasalkongestion-Bewertung auf der Grundlage von allgemeinen Bewertungen nach jedem Zeitraum von 24 Stunden während der Behandlung.
    • • Generelle Impressionsbewertung auf einer 5-Punkte-Beurteilungsskala nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden und am Ende des Versuchs.
  • Die Endpunkte der Sicherheit sind:
    Ungünstige Ereignisse, die von der Testperson erfasst wurden, die das Einverständnisformular unterschrieb, und bis zum Ende der Versuchskontrolle und gegebenenfalls mit Weiterverfolgung.
  • Testbehandlung
  • Testbehandlungen werden als wässrige Lösungen in Nasensprayflaschen geliefert. Die fünf Behandlungsgruppen erhalten eine von zwei Kombinationen von Ipratropium (0,6 mg/ml) und Xylometazolin (0,5 mg/ml ("niedrig") oder 1,0 mg/ml ("hoch")), Ipratropium, Zymelin® oder ein Placebo wie in der Tabelle unten dargestellt. Die Dosierung ist ein Spray pro Nasenloch drei Mal täglich für 24 Stunden und hiernach bis zum Verschwinden von Rhinorrhea und Nasenkongestion, aber nicht länger als 7 Tage. Alle Formulierungen mit Ausnahme von Zymelin® enthalten Disodiumedetat, Glyzerol und Salzsäure/Natriumhydroxid, mit pH 4,5. Zymelin® enthält Natriumedetat, Dinatriumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Natriumchlorid. Die Konzentrationen und Dosierungen der Formulierungen sind unten verzeichnet.
  • Figure 00460001
  • Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien wie in Beispiel 8.
  • Kontrolle 1/Tag 1/Nach Randomisierung
    • • Testbehandlung. Die Testperson erhält eine Nasensprayflasche entsprechend Randomisierung, ein Tagebuch und 1 × 150, 1 × 100, 3 × 50 und 2 × 30 Papiertaschentücher – gekennzeichnet 'Tag 1' bis 'Tag 7'. Die Testperson nimmt die erste Testbehandlung unter Aufsicht, und der genaue Zeitpunkt wird in der CRF und im Tagebuch notiert.
    • • Die Anwendung von Papiertaschentüchern beginnt so bald wie notwendig nach Verabreichung der ersten Testdosierung. Testpersonen werden angewiesen, sich die Nase nicht abzuwischen. Sie müssen sich die Nase nur ein Mal in jedem Papiertaschentuch putzen, das für beide Nasenlöcher verwendet werden sollte. Papiertaschentücher, die für jeden Zeitraum von 24 Stunden nicht verwendet wurden, müssen im Hinblick auf die Abgabe bei Besuch 2 getrennt aufbewahrt werden.
    • • Selbstbeurteilung. Testpersonen werden angewiesen, Rhinorrhea und Nasalkongestion so lange auszuwerten, wie die Testbehandlung vorgenommen wird. Dies muss unmittelbar vor und 3 Stunden nach jeder Dosierung vorgenommen werden. Es wird eine allgemeine Bewertung nach jedem Zeitraum von 24 Stunden vorgenommen. Es wird eine generelle Impression der Testbehandlung nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden und am Ende des Versuchs ausgewertet.
    • • Ungünstige Ereignisse. Die Testpersonen werden angewiesen, alle ungünstigen Ereignisse von der Unterschreibung des Einverständnisformulares bis zum Ende des Versuchs im Tagebuch einzutragen.
  • Tag 2–7
    • • Die Testbehandlung muss für 24 Stunden und hiernach bis zum Verschwinden von Rhinorrhea und Nasenkongestion, aber nicht länger als 7 Tage, vorgenommen werden.
  • Der Zeitpunkt der Einnahme und Beurteilungen von Rhinorrhea und Nasalkongestion für die ersten 24 Stunden müssen für die nachfolgenden Zeiträume von 24 Stunden kopiert werden.
  • Tag 8
  • Testpersonen mussen damit fortsetzen, eine eventuelle Begleitmedikation und eventuelle ungünstige Ereignisse zu erfassen.
  • Während des Versuchs
  • Testpersonen werden angewiesen, die Testbehandlung drei Mal täglich mit Intervallen von 6 Stunden, d.h. am Morgen um 08.00 Uhr +/– 3 Stunden, am nachmittag um 14.00 Uhr +/– 3 Stunden und am Abend um 20.00 Uhr +/– 3 Stunden selbst zu verabreichen. Die subjektive Beurteilung von Rhinorrhea und Nasalkongestion muss unmittelbar vor und 3 Stunden nach jeder Dosierung ausgewertet werden, solange die Testbehandlung verwendet wird. Darüber hinaus muss eine allgemeine Bewertung von Rhinorrhea und Nasalkongestion nach jedem Zeitraum von 24 Stunden vorgenommen werden. Die Anwendung der Testbehandlung muss aufhören, wenn beide Symptome für Rhinorrhea und Nasalkongestion verschwunden sind. Der tatsächliche Zeitpunkt des Verschwindens von Rhinorrhea und Nasalkongestion muss subjektiv beurteilt werden.
  • Die generelle Impression der Testbehandlung muss auf einer kategorischen 5-Punkte-Beurteilungsskala (1 = gering, 2 = angemessen, 3 = gut, 4 = sehr gut und 5 = hervorragend) nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden und am Ende des Versuchs (28) ausgewertet werden.
  • Anwendungsvorschrift
    • • Die Testbehandlung wird als ein Spray in jedem Nasenloch drei Mal täglich vorgenommen.
  • Ungünstiges Ereignis (UE)
  • Ein ungünstiges Ereignis (UE) ist irgendein unpassendes medizinisches Ereignis in einem klinischen Versuch bei einer Testperson, der ein medizinisches Produkt verabreicht wird, und das nicht notwendigerweise ein kausales Verhältnis zu der Behandlung hat. Dies umfasst Ereignisse, die nicht auf der Basislinie gesehen werden, oder die verschlechtert werden, wenn sie auf der Basislinie vorhanden sind.
  • Die folgenden Punkte sollten nicht als ungünstige Ereignisse (UE) erfasst werden, wenn sie bei der Screening erfasst werden:
    • • Vorgeplantes Verfahren, es sei denn, dass der Zustand, bei dem das Verfahren geplant war, sich verschlechtert hat seit der Basislinie.
    • • Vorher vorhandene Zustände, die als ein Ergebnis von Screeningverfahren gefunden worden sind.
    • • Veränderungen in Bezug auf Symptome für übliche Erkältung (d.h. Verschlechterung von Rhinorrhea, Nasalkongestion, Halsschmerzen, Husten und Kopfschmerzen).
  • Berurteilung der Härte
    • Mild: Vorübergehende Symptome, keine Beeinflussung der täglichen Aktivitäten der Testperson
    • Moderat: Markierte Symptome, moderate Beeinflussung der täglichen Aktivitäten der Testperson
    • Heftig: Erhebliche Beeinflussung der täglichen Aktivitäten der Testperson, unakzeptabel
  • Analysen der Wirkungskraft
  • Die zwei primären Endpunkte sind Rhinorrhea und Nasalkongestion während des ersten Zeitraums von 24 Stunden.
  • Rhinorrhea, erfasst als die Anzahl der verwendeten Papiertaschentücher während des Versuchs, wird log-überführt und analysiert unter Anwendung eines Linearmodells, hierunter Behandlung, Land und Rhinorrhea-Bewertung beim Screening als Ausdrücke im Modell. Andere sekundäre Endpunkte der Wirkungskraft sind die subjektive Beurteilung von Nasalkongestion (für den verbleibenden Zeitraums des Versuchs), Rhinorrhea (für den verbleibenden Zeitraum), beide ein Mal täglich auf einer 4-Punkte-Skalapoint ausgewertet, und eine kombinierte Bewertung von beiden Symptomen. Für diese Variablen wird die AUC (Tag 1 bis 7) berechnet, log-überführt und analysiert unter Anwendung eines Linearmodells, hierunter Behandlung, Land und die jeweilige Bewertung bei Screening als Ausdrücke im Modell. Die Bewertung auf einer 5-Punkte-Skala von genereller Impression wird analysiert unter Anwendung einer ähnlichen Methode als für die zwei primären Endpunkte.

Claims (12)

  1. Eine Zusammensetzung in der Form einer wässrigen Lösung, welche Zusammensetzung folgendes umfasst: a) Ipratropium oder ein Salz hiervon; und b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon, der pH-Wert der betreffenden Lösung liegt innerhalb des Bereichs 4,2 bis 5,8.
  2. Die Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, welche Zusammensetzung ausserdem mindestens ein Feuchthaltemittel umfasst.
  3. Die Zusammensetzung gemäss irgendeinem der oben erwähnten Patentanspruche, welche Zusammensetzung ausserdem mindestens einen Komplexbildner umfasst.
  4. Die Zusammensetzung gemäss irgendeinem der Patentanspruche 2 oder 3, wo der Komplexbildner ausgewählt ist aus der Gruppe von Edetinsäure, Pentetinsäure, Nitrilotriessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und deren Salze.
  5. Die Zusammensetzung gemäss irgendeinem der oben erwähnten Patentanspruche, wo Ipratropium oder ein Salz hiervon ausgewählt ist aus der Gruppe von Ipratropiumbromid, Ipratropiumchlorid, Ipratropiumiodid, Ipratropiumfluorid und Ipratropiumhydroxid.
  6. Die Zusammensetzung gemäss irgendeinem der oben erwähnten Patentansprüche, wo Xylometazolin oder ein Salz hiervon ausgewählt ist aus der Gruppe von Xylometazolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrobromid, Xylometazolinhydroiodid, Xylometazolinhydrofluorid, Xylometazolinsulfat, Xylometazolinnitrat, Xylometazolinformat, Xylometazolinazetat, Xylometazolinzitrat, Xylometazolintartrat und Xylometazolinfumarat.
  7. Die Zusammensetzung gemäss irgendeinem der Patentansprüche 2 bis 6, wo das Feuchthaltemittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Sorbitol, Propylenglycol, Glyzerol, Glyzerin, Polyethylenglycole, Triazetin, Hydroxypropylmethylzellulose Methylzellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Poloxamer.
  8. Die Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, formuliert in der Form einer wässrigen Lösung für die Verabreichung an eine Mukosa, welche Zusammensetzung folgendes umfasst: a) Ipratropium oder ein Salz hiervon; b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon; c) ein Feuchthaltemittel; und d) wahlweise ein Komplexbildner.
  9. Die Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 8, formuliert in der Form einer wässrigen Lösung, welche Zusammensetzung folgendes umfasst: a) Ipratropiumbromid in einer Menge von 0,2 Mg bis 2 Mg pro mL; b) Xylometazolinhydrochlorid in einer Menge von 0,4 Mg bis 5 Mg pro mL; c) Glyzerol; und d) Disodiumedetat in einer Menge von 0,1 Mg bis 10 Mg pro mL.
  10. Anwendung einer Kombination von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Zuständen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Symptomen, die mit der üblichen Erkältung verbunden sind, sowie Symptome, die mit Rhinitis in einem Menschen verbunden sind, wo das Medikament in der Form einer wässrigen Lösung vorhanden ist, die das betreffende Ipratropium oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein Salz hiervon umfasst; und einen pH-Wert besitzt, die innerhalb des Bereichs 4,2 bis 5,8 liegt; und für die Mukosalieferung einer effektiven Menge von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon formuliert ist.
  11. Die Anwendung gemäss Patentanspruch 10, wo die Bedingungen ausgewählt sind aus der Gruppe von Nasalkongestion, Niesen und Hypersekretion (Rhinorrea).
  12. Die Anwendung gemäss irgendeinem der Patentansprüche 10 bis 11, wo das Medikament eine Zusammensetzung umfasst, wie in irgendeinem der Patentansprüche 1–9 definiert.
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