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BEREICH DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft die Kombination von zwei Gruppen therapeutisch
aktiver Mittel, eine Gruppe mit lokaler stimulierender Wirkung auf
alpha-adrenerge Rezeptoren im Nasalepithel und eine andere Gruppe
mit lokaler anticholinerger Wirkung auf das Nasalepithel. Ausgewählte Mittel
sind Xylometazolin oder deren Salze und Ipratropium oder deren Salze.
Darüber
hinaus betrifft die Erfindung die Behandlung üblicher Erkältung unter Anwendung dieser
Mittel.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Medikamente
zur symptomatischen Linderung von Symptomen für übliche Erkältung sind jahrzehntelang im
großen
Umfang verwendet worden. Übliche
Erkältung
ist eine selbstbegrenzte Krankheit, typisch von kurzer Dauer, üblicherweise
mit milden Symptomen, die normalerweise von einigen Tagen bis zu
in ernsthaften Fällen
ungefähr
zwei Wochen dauert. Die Symptome für übliche Erkältung umfassen Niesen, Rhinorrea (Schnupfen),
Nasalkongestion, Halsschmerzen, Kratzen im Hals, Husten, Heiserkeit
und milde generelle Symptome, wie zum Beispiel Kopfschmerzen, Kälte und
allgemeines Unwohlsein.
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Es
ist bekannt, dass mehr als 200 verschiedene Viren die Symptome für übliche Erkältung verursachen
können.
Unten denen sind Rhinoviren für
mehr als 30% der Erkältungen
bei Erwachsenen verantwortlich. Andere Viren, die eine übliche Erkältung veranlassen,
umfassen die Corona-Viren, die Influenza-Viren A, B und C. Infektionen
durch Viren können
mit Mittelohrentzündung,
Nebenhöhlenentzündung, Verschlimmerung von
Asthma und chronischer Lungenkrankheit und, bei Säuglingen,
ernsthafte Erkrankung der unteren Atemwege verbunden sein.
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Derzeit
ist jedoch kein antivirales Medikament zur Behandlung üblicher
Erkältung
vorhanden. Deswegen basiert die Behandlung auf der Bewältigung
von Symptomen, die mit der üblichen
Erkältung
verbunden sind.
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Eine
Reihe von Medikamenten sind zur Behandlung von Symptomen, die mit üblicher
Erkältung
verbunden sind, durch Stimulieren der adrenergen Rezeptoren im sympathischen
Nervensystem der Nase oder durch kompetitive Inhibierung von cholinergen
Rezeptoren entwickelt worden.
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Topische
sympathomimetisch abschwellende Mittel für den Nasenbereich, wie zum
Beispiel imidazolin-alpha-adrenergischer Agonist (ein Vasokonstriktor),
z.B. Xylometazolin, sind entweder als Nasenspray oder als Nasentropfen verabreicht
worden, um eine Linderung von Nasalkongestion und Vorbeugung von
Nebenhöhlenentzündung zu
erreichen. Ein im großen
Umfang auf dem Markt verwendetes Medikament, das Xylometazolin umfasst,
ist der Nasenspray Zymelin®. Andere topisch abschwellende
Mittel für
den Nasenbereich umfassen Phenylephrin, Oxymetazolin, Naphazolin,
Tetrahydrozylin, Ephedrin, Etaphedrin, Clonazolin, Dimepropion,
Fenoxazolin und Indanazolin.
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Mittel
mit lokaler anticholinerger Aktivität im oberen Atemweg, wie zum
Beispiel Ipratropium, ein Derivat von N-isopropylnoratropin, sind
auch für
die Behandlung von Symptomen für übliche Erkältung geeignet. Ipratropiumbromid
wird heute als ein Mittel verwendet, das zur Normalisierung von
Nasensekretion bei Patienten mit Rhinorrhea, verbunden mit beständiger Rhinitis,
und zur Reduktion von Nasensekretion bei Patienten, die an übliche Erkältung leiden,
wirksam ist. Ipratropiumbromid ist auf dem Markt als ein Nasenspray,
Atrovent®,
zur symptomatischen Behandlung von Rhinorrhea, verbunden mit beständiger Rhinitis,
erhältlich.
Andere topische nasal-anticholinerge Mittel umfassen Oxitropiumbromid,
Anisotropinmethylbromid, Clidiniumbromid, Glycopyrrolat und Mepenzolatbromid.
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Nach
intranasaler Verabreichung von Xylometazolinhydrochlorid tritt die
Vasokonstriktorwirkung im allgemeinen innerhalb von fünf bis zehn
Minuten ein, und die Wirkung kann 5–6 Stunden und bis zu 12 Stunden dauern.
Auf ähnliche
Weise wird die maximale Wirkung nach Verabreichung von Ipratropiumbromid
nach 0,5 bis 1,5 Stunden mit einer durchschnittlichen Dauer von
6 Stunden erreicht.
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Es
ist weiter berichtet, dass Ipratropiumbromid die Nasalmukosa durch
Austrocknung der Nasalmukosa irritiert, welches ein Unbehagen beim
Benutzer von Medikamenten, umfassend Ipratropiumbromid, verursacht.
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Die
Kombination von Xylometazolin und Ipratropium oder geeigneten Derivaten
oder deren Salze zu einem Medikament für nasale Verabreichung involviert,
dass mehr als ein Symptom gleichzeitig behandelt werden kann, wobei
das Ausmaß,
in dem der Patient von der üblichen
Erkältung
betroffen ist, weiter reduziert wird. Darüber hinaus kann die Anzahl
der Dosen und/oder die Tagesdosis, die zum Erreichen der lindernden
Wirkung der üblichen
Erkältung
notwendig sind, reduziert werden.
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Ein
solches Medikament ist jedoch heute nicht vorhanden. In der Literatur
ist beschrieben worden, dass beide Mittel, Ipratropium oder deren
Salze und Xylometazolin oder deren Salze, in wässrigen Lösungen eine geringe Stabilität haben.
Daten der Literatur zeigen, dass die Stabilitätsoptima wässriger Lösungen von Xylometazolinhydrochlorid
und Ipratropiumbromide bei einem pH-Wert von 2 bzw. 3,5 liegen (Grabowska
I et al. Acta, Polon Pharm XLI, 359–363, 1984 and Bell G et al.
Pharm Res 7: Suppl S129, 1990). Xylometazolinhydrochlorid ist in
sauren Medien ziemlich stabil, während
die Abbaugeschwindigkeit in neutralen und alkalischen Medien erheblich
erhöht
wird. Ipratropiumbromid ist ein Ester und erleidet in wässriger
Lösung
Hydrolyse, um eine Tropasäure
und ein Alkohol zu bilden. Die Hydrolyse steigt bei erhöhten/reduzierten
pH-Werten auf einen pH-Wert von mehr als 3,5 und weniger als 3,5.
Mit dem Ziel, ein Medikament bereitzustellen, das die zwei aktiven
Mittel umfasst, sollte der pH-Wert für nasale Verwendung vorteilhaft
sein. Deswegen sollte ein Medikament für nasale Verwendung keinen
pH-Wert in der Größenordnung
der Stabilitätsoptima,
die in bezug auf Ipratropiumbromid bzw. Xylometazolinhydrochlorid
beschrieben wird, sondern eher einen pH-Wert von ungefähr 6 bis
7 haben. Unglücklicherweise
sind innerhalb dieses pH-Bereichs die beiden Mittel einem Abbau
ausgesetzt.
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Formulierungen,
die Ipratropiumbromid umfassen, sind schon vorhanden, z.B. als ein
Aerosol formuliert, entweder mit einem Gehalt von bis zu 5% Ipratropiumbromid
(Gew.-%) oder in nicht-wässrigen
Suspensionen (
US 5,955,058 und
WO 99/65464).
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Darüber hinaus
ist die Kombination von Medikamenten mit verschiedener pharmakologischer
Aktivität in
Verbindung mit der Behandlung oder Vorbeugung von Nasenkrankheiten
in der Form eines Nasensprays (WO94/05330) beschrieben worden. Solche
Medikamente sind vorzugsweise anti-inflammatorische Mittel, antihistaminische
Mittel, anticholinerge Mittel, anti-allergische Mittel oder Vasokonstriktoren.
Ferner beschreibt WO98/48839 topisch verwendbare nasale Zusammensetzungen,
die ein topisches anti-inflammatorisches Mittel umfassen, das mit
mindestens einem Mittel kombiniert ist, das für topische nasale Verabreichung
geeignet ist, und das aus der Gruppe bestehend aus einem Vasokonstriktor,
einem Neuraminidaseinhibitor, einem Leukotrieninhibitor, einem Antihistamin,
einem anti-allergischen Mittel, einem anticholinergen Mittel, einem
anästhetischen
und einem mukolytischen Mittel ausgewählt ist. Die Zusammensetzungen
können
als Nasensprays oder als Nasentropfen zur Behandlung von nasalen
Zuständen
und Sinuszuständen
verabreicht werden. In WO 93/09764 wird die Kombination von anti-viralen
und anti-inflammatorischen Mitteln zur Behandlung üblicher
Erkältung
und damit verbundenen Beschwerden beschrieben. In einer Ausführungsform
hiervon umfasst die Kombination Ipratropium und Xylometazolin, aufgelöst oder
suspendiert in einem wässrigen
Treibmittel.
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Mitverabreichung
von Ipratropium und Xylometazolin ist von Borum et al. untersucht
worden. In einem Versuch von Borum et al. wurde jedes Nasenloch
mit Xylometazolin fünf
Minuten vor der Verabreichung von Ipratropium präpariert, um eine ausreichende
Verteilung von Ipratropium an das Nasalepithel sicherzustellen (Borum
P et al., Am Rev Res Dis, 123, 418–420, (1981) und Borum P et
al., European Journal of Respiratory Diseases, 64, Suppl 1281, 65–71, (1983).
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass eine
neue Zusammensetzung für
gleichzeitige, co-unverzögerte
Verabreichung einer effektiven Dosis von Ipratropium oder einem
geeigneten Salz hiervon und Xylometazolin oder einem geeigneten
Salz hiervon an die Nasenhöhle
für die
Reduzierung des Schnupfens bei Personen, die an üblicher Erkältung leiden, effektiver sind
als Zusammensetzungen, die Xylometazolinhydrochlorid als das einzig
aktive Mittel umfasst.
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Überraschenderweise
wurde auch herausgefunden, dass sich solche Kombinationen von zwei
therapeutisch aktiven Mitteln, Ipratropium und Xylometazolin oder
deren Salze, in einer Zusammensetzung formulieren lässt, die
für nasale
Verabreichung verwendbar ist, so dass die Zusammensetzung ausreichend
stabil ist, um eine Aufbewahrung bei 25°C für mindestens 9 Monate zu ermöglichen.
Darüber
hinaus führt
eine solch formulierte Zusammensetzung nicht zu einer Irritation
der Nasalmukosa.
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Dementsprechend
betrifft die Erfindung in einem ersten Aspekt stabilisierte Zusammensetzungen und/oder
stabilisierte Dosierungseinheiten, umfassend a) Ipratropium oder
ein Salz hiervon und b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon in einer
wässrigen
Lösung.
Wichtig ist, dass solche Zusammensetzungen einen pH-Wert im Bereich 4
bis 7 haben und/oder einen oder mehrere Komplexbildner und/oder
ein oder mehrere Antioxidationsmittel umfassen können. Die Zusammensetzungen
umfassen nicht mehr als zwei therapeutisch aktive Mittel.
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Die
Kombination von Ipratropiumbromid und Xylometazolin kann auf die
Verminderung, die Erleichterung oder Heilung von Symptomen, die
mit üblicher
Erkältung
trotz der Verursachung der üblichen
Erkältung verbunden
sind, gerichtet sein. Dementsprechend betrifft ein zweiter Aspekt
der Erfindung die Anwendung von Ipratropium oder einem Salz hiervon
und Xylometazolin oder einem Salz hiervon für die Herstellung eines Medikaments,
wobei das Medikament für
Mukosalieferung einer effektiven Menge von Ipratropium oder einem Salz
hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon für die Behandlung
von Symptomen, die mit der üblichen
Erkältung
und Rhinitis verbunden sind, formuliert wird.
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Schließlich betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung von Ipratropium oder
einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon in
wässriger
Lösung,
umfassend die Anwendung von mindestens einem Mittel, das aus der
Gruppe bestehend aus pH-regulierenden Mitteln, Antioxidationsmitteln,
Radikalfängern
und Komplexbildnern ausgewählt
ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Der
Ausdruck "Ipratropium
oder ein Salz hiervon" wird
beabsichtigt, sich auf Ipratropium, ein pharmazeutisch akzeptables
Salz hiervon, eine Mischung von Ipratropium und ein oder mehrere
pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, oder eine Mischung von
pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Ipratropium zu beziehen.
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Auf ähnliche
Weise wird beabsichtigt, dass sich der Ausdruck "Xylometazolin oder ein Salz hiervon" Xylometazolin auf
ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, eine Mischung von Xylometazolin
und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, oder
eine Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Xylometazolin
bezieht.
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Der
Ausdruck "formuliert" wird beabsichtigt,
sich auf die Selektion von Hilfsstoffen, Trägern, Bindemitteln, Lösungsmitteln,
Mitlösungsmitteln,
Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Aromastoffen usw. für die Herstellung
eines Medikaments unter Anwendung der Zusammensetzung zu beziehen.
Der Ausdruck "formuliert" wird ferner beabsichtigt,
sich auf die Selektion der Anordnung für die Bereitstellung der Zusammensetzung
oder die Selektion einer Sicherheitsanordnung für die Verabreichung oder Aufbewahrung
der Zusammensetzung zu beziehen.
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Der
Ausdruck "Dosierung" betrifft die Menge
aktiver Medikamente, die durch einen Lieferungsvorgang an eine Mukosa
verabreicht wird. In der Ausführungsform,
wo die aktiven Medikamente für
die Verabreichung an eine Nasalmukosa formuliert sind, betrifft
der Ausdruck "Dosierung" die Menge aktiver
Medikamente, die durch einen Lieferungsvorgang an ein Nasenloch
verabreicht wird.
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Der
Ausdruck Lieferungsvorgang ist ein Vorgang, wo eine Dosierung an
eine Mukosa geliefert wird. In der Ausführungsform, worin der Lieferungsvorgang
die Lieferung einer Dosierung an die Nasalmukosa betrifft, ist der
Ausdruck "Lieferungsvorgang" ein Vorgang, wo
eine Dosierung an ein Nasenloch geliefert wird. Der Lieferungsvorgang
wird vorzugsweise an beiden Nasenlöchern vorgenommen. In einer
Ausführungsform
ist ein Lieferungsvorgang die Verabreichung einer Dosierung an die
Nasenhöhle
mit Hilfe eines Lieferungssystems, wie zum Beispiel eines Nasensprays
oder anderer Mittel, die einem Fachmann bekannt sind. Geeignete
Anordnungen sind kommerziell vorhanden.
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Der
Ausdruck "Dosierungseinheit" betrifft eine Zusammensetzung,
die durch einen oder mehrere Lieferungsvorgänge verabreicht wird. In der
Ausführungsform,
worin die Zusammensetzung eine Flüssigkeit ist, ist eine Dosierungseinheit
das Volumen der Zusammensetzung, die durch einen oder mehrere Lieferungsvorgänge verabreicht
wird.
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Der
Ausdruck "Tagesdosis" betrifft die Menge
aktiver Stoffe, die innerhalb von 24 Stunden durch einen oder mehrere
Lieferungsvorgänge
an eine Mukosa geliefert wird. In der Ausführungsform, worin die aktiven Stoffe
an die Nasenhöhle
verabreicht werden sollen, betrifft die Tagesdosis die Menge der
aktiven Stoffe, die innerhalb von 24 Stunden an beide Nasenlöcher verabreicht
werden.
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Der
Ausdruck "pharmazeutisch
akzeptable Salze" ist
angegeben, Stoffe, die nach Verabreichung an eine Mukosa im wesentlichen
nicht-toksisch sind, und die einer spezifischen chemischen oder
mikrobiellen Qualität
entsprechen, zu bedeuten. Pharmazeutisch akzeptable Salze sollten
im allgemeinen die Spezifikationen für Medikamentstoffe, wie in
den Richtlinien beschrieben, erfüllen,
wie zum Beispiel USP (United States Pharmacopoeia) und European
Pharmacopoeia.
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Der
Ausdruck "Feuchthaltemittel" betrifft ein Mittel,
das eine Befeuchtungswirkung am Target, wo es angewendet wird, herbeiführt.
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Der
Ausdruck "Haltbarkeit" wird beabsichtigt,
sich auf den Zeitraum, worin die therapeutisch aktiven Stoffe in
einer Zusammensetzung bei Umgebungsbedingungen, z.B. 25°C und 60%
RH (relative Luftfeuchtigkeit), stabil sind, zu beziehen, so dass
mindestens 90%, vorzugsweise 95%, mehr bevorzugt 97,5% der anfänglichen
Menge der Stoffe während
der spezifizierten Haltbarkeit noch vorhanden ist.
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Der
Ausdruck "stabilisierte
Zusammensetzung" wird
beabsichtigt, sich auf eine Zusammensetzung zu beziehen, worin der
Gehalt der therapeutisch aktiven Stoffe, wie zum Beispiel Ipratropiumbromid
und Xylometazolinhydrochlorid, stabil ist, so dass mindestens 90
Gew.-%, mehr bevorzugt 95 Gew.-%, insbesondere 98 Gew.-% der spezifizierten
Komponente nach mindestens 9-monatiger Aufbewahrung bei 25°C und 60%
RH in Dunkelheit in der Zusammensetzung vorhanden ist.
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Der
Ausdruck "Mukosallieferung" betrifft die Lieferung
einer Zusammensetzung an eine Schleimhaut, wie zum Beispiel die
bukkale oder labiale Mukosa oder die Mukosa des Atemweges, wie zum
Beispiel die Nasalmukosa.
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Wie
angegeben betrifft ein erster Aspekt der Erfindung eine stabilisierte
Zusammensetzung, die a) Ipratropium oder ein Salz hiervon und b)
Xylometazolin oder ein Salz hiervon in wässriger Lösung umfasst. Ein weiterer
damit verbundener Aspekt ist eine stabile Dosierungseinheit, die
als aktive Verbindungen a) Ipratropium oder ein Salz hiervon und
b) Xylometazolin oder ein Salz hiervon in wässriger Lösung umfasst.
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Ein
charakteristisches Merkmal der Erfindung besteht darin, dass eine
Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit, umfassend Ipratropiumsalz
oder ein Salz hiervon und das Xylometazolin oder ein Salz hiervon
in wässriger
Lösung,
stabil sind, so dass mindestens 80 Gew.-% des Ipratropiums oder
ein Salz hiervon in der Zusammenseztung oder Dosierungseinheit nach
mindestens 6-monatiger Aubewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit vorhanden
sind. Vorzugsweise mindestens 85 Gew.-%, mehr bevorzugt 90 Gew.-%,
insbesondere mindestens 95 Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens
98 Gew.-% des Ipratropiums oder ein Salz hiervon sind in der Zusammensetzung
oder Dosierungseinheit nach mindestens 6-monatiger Aufbewahrung
bei den obenerwähnten
Bedingungen vorhanden. Solche Zusammensetzungen oder Dosierungseinheiten
können
auch stabil sein, so dass mindestens 80 Gew.-% des Xylometazolins
oder ein Salz hiervon in der Zusammensetzung oder Dosierungseinheit
nach mindestens 6-monatiger
Aufbewahrung bei 40°C
und 25% RH in Dunkelheit vorhanden sind. Vorzugsweise mindestens
85 Gew.-%, mehr bevorzugt 90 Gew.-%, insbesondere mindestens 95
Gew.-%, am meisten bevorzugt mindestens 98 Gew.-% des Xylometazolins
oder ein Salz hiervon ist in der Zusammensetzung oder Dosierungseinheit
nach mindestens 6-monatiger Aufbewahrung bei den obenerwähnten Bedingungen
vorhanden.
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Darüber hinaus
umfasst ein charakteristisches Merkmal der Erfindung, dass eine
Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit geringe Mengen des
Abbauprodukts der aktiven Verbindungen umfassen.
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Eine
wässrige
Lösung,
die Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid umfasst, ist
somit stabil, so dass höchstens
5 Gew.-% Tropasäure
nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25% RH in Dunkelheit aus
Ipratropium oder einem Salz hiervon entsteht. Vorzugsweise höchstens
4 Gew.-%, höchstens
3 Gew.-%, mehr bevorzugt höchstens
2,5 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens
2 Gew.-%, 1,5 Gew.-% oder 1 Gew.-%, insbesondere höchstens
0,5 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens
0,4 Gew.-% und höchstens 0,3
Gew-% und insbesondere höchstens
0,2 Gew.-% und 0,1 Gew.-% Tropasäure
entsteht aus Ipratropium oder einem Salz hiervon nach mindestens
4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C
und 25% RH in Dunkelheit.
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Eine
Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit, umfassend Ipratropium
oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein Salz hiervon, sind
geeigneterweise, besonders für
pharmazeutische Anwendung, für
langfristige Aufbewahrung stabil, wie zum Beispiel für mindestens
6 Monate bei Umgebungsbedingungen, z.B. 25°C und 60% RH, vor Tageslicht
geschützt.
Bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung sind allerdings nach mindestens 1-jähriger,
bevorzugt nach mindestens 2-jähriger
und mehr bevorzugt nach mindestens 3-jähriger Aufbewahrung bei physischen
Bedingungen bei 25°C,
60% RH und vor Tageslicht geschützt,
stabil. Darüber
hinaus umfassen typische Ausführungsformen
auch diejenige, die bei niedrigeren oder höheren Temperaturen sowie bei
höherer
oder niedrigerer relativer Luftfeuchtigkeit stabil sind. Ausführungsformen
können zum
Beispiel nach mindestens 6-monatiger, wie zum Beispiel nach mindestens
1-jähriger,
Aufbewahrung bei 40°C
und 25% RH in Dunkelheit stabil sein. Auf ähnliche Weise sind typische
Ausführungsformen
der Erfindung auch nach mindestens 6-monatiger, wie zum Beispiel
nach mindestens 1-jähriger
Aussetzung mit Streutageslicht stabil. Deswegen sind typische Ausführungsformen
nach mindestens 6-monatiger, wie zum Beispiel nach mindestens 1-jähriger Aufbewahrung,
bei 25°C/60%
RH in Streutageslicht stabil.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung stellen hierbei Beispiele zur
Verfügung,
die zeigen, dass saure pH-Werte sowie Mittel, die der Gruppe von
Antioxidationsmitteln und Komplexbindern angehören, die Stabilität von Ipratropiumbromid
und Xylometazolinhydrochlorid in wässriger Lösung verbessern.
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Ein
Mittel, das zur Verbesserung von Stabilität nach der vorliegenden Erfindung
führt,
bedeutet irgendein Mittel, das den Abbau von Ipratropium oder einem
Salz hiervon und/oder den Abbau von Xylometazolin oder einem Salz
hiervon in einer Zusammensetzung oder in einer Dosierungseinheit
hindern oder verringern kann, und worin der Abbau eventuell auf
irgendeine physische und/oder chemische Aktivität zurückzuführen ist. Ein solches Mittel
kann somit die Nützlichkeit
und Beständigkeit
der Zusammensetzung verlängern.
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Wie
angegeben ist der pH-Wert ein, zumindest teilweise, wichtiger Faktor,
um eine korrekte Haltbarkeit von Zusammensetzungen oder Dosierungseinheiten
zu erreichen, die Ipratropium oder ein Salz hiervon und/oder Xylometazolin
oder ein Salz hiervon umfassen. In einer Ausführungsform hat die Zusammensetzung oder
Doiserungseinheit somit einen pH-Wert von höchstens 7. Der pH-Wert ist
vorzugsweise höchstens
pH 6,5, zum Beispiel höchstens
pH 6, z.B. pH 5,8, insbesondere ist der pH-Wert höchstens
5,5, pH 5,3 oder höchstens
pH 5,0. Vorausgesetzt, dass die Zusammensetzung oder Dosierungseinheit
an eine Mukosa, insbesondere eine Nasalmukosa, verabreicht werden
kann, muss der pH-Wert
für diesen
Zweck geeignet sein, wie zum Beispiel einen pH-Wert über pH 3,
pH 3,5 oder noch besser über
pH 4. Obwohl die Zusammensetzung oder Dosierungseinheit bei einem
pH-Wert unter 3 oder 4 stabiler sein kann, liegt der pH-Wert somit
vorzugsweise in einem Bereich von pH 3 bis 7. In einigen Ausführungsformen
der Erfindung liegt der pH-Wert somit zwischen pH 3 und 7, vorzugsweise
zwischen pH 4 und 7. In interessanten Ausführungsformen hiervon liegt
der pH-Wert zwischen pH 4 und pH 6,8, wie zum Beispiel zwischen
pH 4 und 6,5, vorzugsweise zwischen pH 4 und 6,2, wie zum Beispiel
zwischen pH 4 und 6,0 oder zwischen pH 4,2 und 5,8. Am meisten bevorzugt
liegt der pH-Wert zwischen pH 4,0 und pH 5,5.
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Wie
es verstanden ist, kann es notwendig sein, den pH-Wert in wässriger
Lösung,
die Ipratropiumbromid und/oder Xylometazolinhydrochlorid umfasst,
zu regulieren. Geeignete Ausführungsformen
der Erfindung betreffen somit diese, worin der pH-Wert reguliert
ist. Dementsprechend können
Zusammensetzungen, Dosierungseinheiten sowie irgendeine wässrige Lösung, die
Ipratropium oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein Salz
hiervon umfasst, ferner ein pH-regulierendes
Mittel umfassen. Das pH-regulierende Mittel kann irgendeine geeignete
anorganische Base, anorganische Säure, organische Base oder organische
Säure,
hierunter Säuren
und Basen mit einem oder mehreren pKa- Werten, sein. Eine
anorganische Säure
ist typisch Salzsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Hydrojodsäure
oder Fluorwasserstoffsäure,
und eine organische Säure
ist typisch eine wasserlösliche
organische Säure,
wie zum Beispiel Ameisensäure,
Essigsäure,
Oxasäure,
Propionsäure,
Zitronensäure
oder Ascorbinsäure.
Die Zusammensetzung kann auch Mischungen von organischen und anorganischen
Säuren
umfassen. Ausführungsformen
der Erfindung, worin das pH-regulierende Mittel Salzsäure ist,
sind von besonderer Interesse.
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Im
Zusammenhang dieser Erfindung ist eine angemessene Wirkung eines
Mittels der Beitrag, einen stabilen pH-Wert innerhalb einer erwünschten
Grenze zu erreichen. Wie es aus der Abbaukinetik des Ipratropiumbromids
und/oder Xylometazolinhydrochlorids (siehe Beispiel 1) hervorgeht,
steigt der Abbau drastisch, wenn der pH-Wert steigt. Eine geringe Änderung
des pH-Werts kann somit zu einem höheren Abbau der therapeutisch
aktiven Stoffe führen,
wobei es schwierig wird, eine verlässliche Haltbarkeit zu erreichen,
es sei denn dass der ph-Wert
korrekt kontrolliert wird. Aufgrund von Vorschriften gemäß der medizinischen
Gesetze sind Puffermittel in Formulierungen mit einem pH-Wert außerhalb
des physiologischen Bereichs, der für Nasalverabreichung vorgesehen
ist, jedoch nicht erlaubt. Deswegen umfasst die Zusammensetzung
im Hinblick auf pharmazeutische Anwendung zu der Nasalmukosa nicht
ein Puffermittel, oder die Zusammensetzung ist im wesentlichen bufferfrei.
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Aufgrund
der Bedeutung der pH-Stabilität
betreffen interessante Ausführungsformen
der Erfindung Zusammensetzungen, Dosierungseinheiten oder irgendwelche
Kombinationen von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin
oder einem Salz hiervon in wässriger
Lösung,
wobei die Ausführungsform
stabil ist, so dass der pH-Wert der Ausführungsform nicht um mehr als
0,2 pH-Werten nach mindestens 4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C und 25%
RH in Dunkelheit steigt oder abnimmt.
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Größere Toleranzen
hinsichtlich der pH-Variabilität
können
gleichwohl zu stabilen Ausführungsformen führen, so
dass der pH-Wert um nicht mehr als eine 1 pH-Einheit, wie zum Beispiel
nicht mehr als 0,5 pH-Einheiten, vorzugsweise nicht mehr als 0,4
pH-Einheiten, wie zum Beispiel nicht mehr als 0,3 pH-Einheiten nach mindestens
4-monatiger Aufbewahrung bei 40°C
und 25% RH in Dunkelheit steigen oder abnehmen sollte. Wie angegeben
wird der pH-Wert mehr bevorzugt um nicht mehr als 0,2 pH-Einheiten
und insbesondere um nicht mehr als 0,1 pH-Einheiten und am meisten
bevorzugt um nicht mehr als 0,05 pH-Einheiten nach mindestens 4-monatiger
Aufbewahrung bei 40°C
und 25% RH in Dunkeltheit erhöht
oder reduziert.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung zeigen, dass sehr verwendbare
Stabilisierungsmittel Mittel umfassen, die anderswo als Komplexbildner
klassifiziert werden. Dementsprechend umfassen Ausführungsformen
dieser Erfindung diejenige, worin die Zusammensetzung oder Dosierungseinheit
ferner mindestens einen oder mehrere Komplexbildner umfasst. Typische
Beispiele für
Komplexbildner sind diejenigen, die imstande sind, anorganische
Metallionen, d.h. alkalische Metallionen, Erdalkalimetall-Ionen
oder Schwermetallionen zu binden. In spezifischen Ausführungsformen
der Erfindung ist der Komplexbildner Edetinsäure, Pentetinsäure, Nitrilotriessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Rindensäure, Zitronensäure und/oder
deren Salze. In interessanten Ausführungsformen hiervon ist der
eine oder mehrere Komplexbildner Edetinsäure, deren Salze und Metallkomplexe;
Pentetinsäure,
deren Salze und Metallkomplexe; Nitrilotriessigsäure und deren Salze; oder Zitronensäure und
deren Salze oder Mischungen von einem oder mehreren der Komplexbildner.
Der Komplexbildner ist vorzugsweise in der Form eines Salzes, z.B.
di-Natriumedetat, vorhanden. Theoretisch mag es jedoch nicht sein,
dass die stabilisierende Wirkung von Komplexbildnern ausschließlich mit
den besonderen Eigenschaften eines Komplexbildners verbunden sind,
andre Moleküle
mit den Komplexbildnern verknüpfen
zu können.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Stabilisierungsmittel,
die die Eigenschaften eines Komplexbildners teilen, eine Kombination
von Ipratropium oder einem Salz hiervon sowie Xylometazolin oder
einem Salz hiervon in wässrigen Lösungen zu
stabilisieren, deswegen von den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
betroffen. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der Komplexbildner
Edetinsäure,
deren Salze und Metallkomplexe, bevorzugte Edetinsäure in der
Form deren Salze und/oder Metallkomplexe, wie zum Beispiel Disodiumedetat.
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Wie
angegeben können
Antioxidationsmittel auch eine stabilisierende Wirkung herbeiführen. Dementsprechend
umfassen einige Ausführungsformen
der Erfindung mindestens ein oder mehrere Antioxidationsmittel.
Typische Beispiele für
Antioxidationsmittel hören
der Gruppe der wasserlöslichen
Vitamine, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, an, oder sie können sich
auf Radikalfänger,
wie zum Beispiel wasserlösliche
Aminosäuren
(beispielsweise Cystein, N,N-dimethylglycin oder N-acetyl-cystein)
und Flavonoide beziehen. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Antioxidationsmittel eine Ascorbinsäure.
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Im
Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann die stabilisierende
Wirkung durch jeden der obenerwähnten
Faktoren, pH-Werte, Komplexbildner, Antioxidationsmittel aleine
oder in Kombination erreicht werden. Interessante Ausführungsformen
der Erfindung beziehen sich somit auf diejenigen, die einen pH-Wert innerhalb des
Bereichs 4 bis 7 und/oder einen oder mehrere Komplexbildner und/oder
ein oder mehrere Antioxidationsmittel umfassen. Der pH-Wert, Komplexbildner
und Antioxidationsmittel können
denjenigen, die oben beschrieben sind, ähnlich sein.
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Ein
weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Stabilisierung einer wässrigen
Lösung
von Ipratropium oder einem Salz hiervon und/oder Xylometazolin oder
einem Salz hiervon, umfassend die Anwendung von mindestens einem
Stabilisierungsmittel. In einer Ausführungsform ist das Stabilisierungsmittel
ein pH-regulierendes Mittel. In anderen Ausführungsformen ist der Stabilisator
ein Komplexbildner, und in weiteren Ausführungsformen ist der Stabilisator
Antioxidationsmittel oder Radikalfänger. In noch interessanten
Ausführungsformen
umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei Stabilisierungsmittel,
insbesondere ein pH-regulierendes Mittel und einen Komplexbildner.
Das Verfahren zur Stabilisierung einer wässrigen Lösung von Ipratropium oder einem
Salz hiervon und/oder Xylometazolin oder einem Salz hiervon umfasst
somit die Stufe, wo mindestens ein Mittel, das aus der Gruppe bestehend
aus pH-regulierenden Mitteln, Antioxidationsmitteln, Radikalfängern und
Komplexbildnern ausgewählt
ist, beigefügt
wird. Im Zusammenhang mit der Erfindung beziehen sich solche pH-regulierenden
Mittel, Antioxidationsmittel, Radikalfänger und Komplexbildner auf
diejenigen, die oben erwähnt
sind.
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Um
die notwendige stabilisierende Wirkung zu erreichen, liegt die Konzentration
des mindestens einen Hilfsstoffs, der imstande ist, als ein Stabilisierungsmittel
zu wirken, z.B. einen Komplexbildner oder eine Mischung von Komplexbildnern,
innerhalb eines bestimmten Bereichs. Bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung beziehen sich somit auf diejenigen, wo der eine oder
mehrere Komplexbildner und/oder ein oder mehrere Antioxidationsmittel
in einer Konzentration von 0,05 mg/ml bis 30 mg/ml vorhanden ist.
Die Konzentration von dem mindestens einen Hifsstoff, der imstande
ist, als ein Stabilisierungsmittel zu wirken, ist vorzugsweise 0,1
mg/ml bis 10 mg/ml, mehr bevorzugt 0,2 mg/ml bis 4 mg/ml, noch mehr
bevorzugt 0,3 mg/ml bis 2 mg/ml, am meisten bevorzugt 0,4 mg/ml
bis 0,8 mg/ml.
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Darüber hinaus
kann die stabilisierende Wirkung von dem korrekten Molarverhältnis zwischen
dem Stabilisierungsmittel, z.B. einem Komplexbildner oder einer
Mischung von Komplexbildnern und Ipratropium oder einem Salz hiervon,
abhängen.
Somit ist/sind eine oder mehrere Komplexbildner und/oder das eine
oder mehrere Antioxidationsmittel Stabilisierungsmittel im Verhältnis zu
Ipratropium oder einem Salz hiervon in einem Molarverhältnis von
0,0004 bis 10, vorzugsweise von 0,01 bis 5, mehr bevorzugt von 0,1
bis 2, noch mehr bevorzugt von 0,3 bis 0,8 vorhanden. In ähnlicher
Weise ist das Stabilisierungsmittel im Verhältnis zu Xylometazolin oder
einem Salz hiervon in einem Molarverhältnis von 0,0004 bis 10, vorzugsweise
0,01 bis 5, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2, noch mehr bevorzugt 0,3
bis 0,8 vorhanden.
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Wie
angegeben ist eine Zusammensetzung sowie eine Dosierungseinheit,
die Ipratropium oder ein Salz hiervon und Xylometazolin oder ein
Salz hiervon umfassen, in wässriger
Lösung.
Im Zusammenhang mit der Erfindung bezieht sie sich auf Lösungen,
die mindestens 10 Gew.-% Wasser umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen,
die für
die Anwendung für
nasale Verwendung geeignet sind, ist der Wassergehalt jedoch mindestens
95 Gew.-%. Irgendwelcher Wassergehalt oberhalb von mindestens 10
Gew.-% ist jedoch für
Anwendung geeignet, wie zum Beispiel mindestens 20 Gew.-% oder mindestens
30 Gew.-%. Der Wassergehalt ist mehr bevorzugt mindestens 40 Gew.-%,
wie zum Beispiel mindestens 50 Gew.-% oder mindestens 60 Gew.-%.
Der Wassergehalt ist noch mehr bevorzugt mindestens 70 Gew.-%, wie
zum Beispiel mindestens 80 Gew.-% oder mindestens 90 Gew.-%. Die
Zusammensetzung umfasst am meisten bevorzugt mindestens 95 Gew.-%,
wie zum Beispiel mindestens 97 Gew.-% oder mindestens 99 Gew.-%
Wasser. Das Wasser, das zur Herstellung der Zusammensetzungen dieser
Erfindung geeignet ist, kann von irgendwelcher Art und irgendwelcher
chemischer Reinheit sowie von mikrobieller Reinheit und Sterilität sein.
Entsprechend der Erfindung können
geeignete Ipratropium-Salze irgendwelche pharmazeutisch akzeptable
Salze sein. Geeignete Ipratropium-Salze sind durch Ipratropiumbromid,
Ipratropiumchlorid, Ipratropiumiodid, Ipratropiumfluorid oder Ipratropiumhydroxid
ausgeführt.
Bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung umfassen jedoch Ipratropiumbromid.
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Xylometazolin
ist ein Imidazolin, das einer Säureadditionssalz-Reaktion
ausgesetzt werden kann, wobei die Verbindung ionisiert und damit
wasserlöslicher
wird, welches für
die Lieferung von Medikamentmitteln für topische Behandlung von Mukosagewebe,
hierunter Nasalmukosa, vorteilhaft sein kann. Ein bevorzugtes Salz
von Xylometazolin ist deswegen ein Xylometazolin-Säureadditionssalz.
In geeigneten Ausführungsformen
kann das Satz anorganisch oder organisch sein. Solche Säureadditionssalze
können
aus irgendwelcher pharmazeutisch akzeptabler Säure hergestellt sein, welches
somit zur Bildung von Xylometazolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrobromid,
Xylometazolinhydroiodid, Xylometazolinhydrofluorid, Xylometazolinsulfat,
Xylometazolinnitrat, Xylometazolinformat, Xylometazolinacetat, Xylometazolincitrat,
Xylometazolintartrat oder Xylometazolinfumarat führt.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung umfassen Xylometazolinhydrochlorid.
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Entsprechend
der Erfindung können
andere topisch aktive nasale anticholinerge Mittel in Kombination mit
Ipratropium oder Salzen hiervon, hierunter Ephedrin, Phenylephrin,
Naphazolin, Oxymethazolin, Tetrahydrozolin, Etaphedrin, Clonazolin,
Dimepropion, Fenoxazolin, Indanazolin oder Salzen hiervon, verwendet
werden. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung somit
auf eine Zusammensetzung, umfassend a) Ipratropium oder ein Salz
hiervon; und b) einen Vasokonstriktor, der aus der Gruppe bestehend
aus Ephedrin, Phenylephrin, Naphazolin, Oxymethazolin, Tetrahydrozolin,
Etaphedrin, Clonazolin, Dimepropion, Fenoxazolin, Indanazolin und
Salzen hiervon in wässriger
Lösung
ausgewählt
ist. Xylometazolinhydrochlorid kann vorzugsweise durch Ephedrin,
Phenylephrin, Naphazolin, Oxymethazolin oder Salze hiervon, z.B.
das Hydrochloridsalz oder das Hydrobromidsalz, ersetzt werden. Die
verwendbaren Dosen, die in der kombinierten Therapie mit Ipratropiumbromid
verwendet werden können,
sind diejenige, die bekanntlich zur Behandlung von Nasalkongestion
durch Monotherapie wirksam sind. Die Dosen sind jedoch vorzugsweise
die Hälfte
der üblich
verwendeten Dosen in der Monotherapie.
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Darüber hinaus
können
alternative anticholinerge Mittel zu Ipratropium oder einem Salz
hiervon in Kombination mit Xylometazolin oder einem Salz hiervon,
wie zum Beispiel Oxitropium, Anisotropin, Clidinium, Glycopyrrolat,
Mepenzolat oder Salzen hiervon, verwendet werden. Dementsprechend
bezieht sich die Erfindung in einem weiteren Aspekt auf eine Zusammensetzung,
umfassend a) Xylometazolin oder ein Salz hiervon; und b) ein anticholinerges
Mittel, das aus der Gruppe bestehend aus Oxitropium, Anisotropin,
Clidinium, Glycopyrrolat, Mepenzolat und Salzen hiervon in wässriger
Lösung
ausgewählt
ist. In interessanten Ausführungsformen
hiervon ist das anticholinerge Mittel Oxitropium oder ein Salz hiervon,
wie zum Beispiel Oxitropiumbromid. Die verwendbaren Dosen, die in
der kombinierten Therapie mit Xylometazolin oder einem Salz hiervon
verwendet werden können,
sind diejenige, die bekanntlich zur Behandlung von Nasalkongestion
durch Monotherapie wirksam sind.
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Entsprechend
der Erfindung ist die Menge der beiden Medikamentmittel in der Zusammensetzung
in der Weise, dass das Ipratropium oder ein Salz hiervon per ml
der Zusammensetzung vorhanden ist, in einer Menge von 0,05 mg bis
30 mg, vorzugsweise 0,1 mg bis 10 mg, mehr bevorzugt 0,15 mg bis
5 mg, noch mehr bevorzugt 0,2 mg bis 2 mg, am meisten bevorzugt
0,3 mg bis 1,2 mg. Xylometazolin oder ein Salz hiervon ist per ml
der Zusammensetzung vorhanden, in einer Menge von 0,05 mg bis 30
mg, vorzugsweise 0,2 mg bis 10 mg, mehr bevorzugt 0,4 mg bis 5 mg,
noch mehr bevorzugt 0,5 mg bis 2 mg, am meisten bevorzugt 0,7 mg
bis 1,5 mg per ml der Zusammensetzung.
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Alternativ
ist das Ipratropium oder ein Salz hiervon in einer Menge von 0,005
Gew.-% bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-%, mehr
bevorzugt 0,015 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 0,02
Gew.-% bis 0,2 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,03 Gew.-% bis 0,12
Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden, und das Xylometazolin oder
ein Salz hiervon ist in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise
0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,4 Gew.-% bis 5 Gew.-%,
noch mehr bevorzugt 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-%, am meisten bevorzugt
0,7 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise für Verabreichung
an eine Mukosa, vorzugsweise eine Nasalmukosa, geeigneterweise formuliert.
Entsprechend der Erfindung wird eine Dosierungseinheit auch für Mukosaverabreichung
formuliert, vorzugsweise wo die Mukosaverabreichung die aktiven
Verbindungen an die Nasalmukosa liefert. Geeigneterweise formuliert
bezeichnet die Präparate,
die ein pharmazeutischer Fachmann für die Mukosaverabreichung,
und insbesondere für
die Lieferung an eine Nasalmukosa, entwickeln kann.
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Besonders
geeignete Ausführungsformen
der Erfindung umfassen somit diejenigen, die mindestens einen Hilfsstoff
umfasst, der die Fähigkeit
zur Tonizitätsregulierung
besitzt. Solche Hilfsstoffe sind Natriumchlorid oder bekannte Äquivalente
für Natriumchlorid,
z.B. Dextrose, verschiedene organische Säuren und deren anorganischen
Salze, wie zum Beispiel Borsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure
und Phosphorsäuren.
Die Tonizität
wird mit Vorteil durch Mischungen von tonizitätsregulierenden Hilfsstoffen
reguliert. Die resultierende Lösung
kann eine Osmolalität
innerhalb des Bereichs 100 bis 500 mOsm/kg H2O
haben. Die Osmolalität
ist vorzugsweise innerhalb des Bereichs 150 bis 450 mOsm/kg H2O,
mehr bevorzugt innerhalb des Bereichs 200 bis 400 mOsm/kg H2O, noch
mehr bevorzugt innerhalb des Bereichs 220 bis 350 mOsm/kg H2O. Die
Osmolalität ist
am meisten geeignet innerhalb des Bereichs 230 bis 320 mOsm/kg H2O,
wie zum Beispiel innerhalb des Bereichs 250 bis 300 mOsm/kg H2O.
In weiteren geeigneten Ausführungsformen
hiervon ist die Osmolalität innerhalb
des Bereichs 260 bis 290, wie zum Beispiel 275 mOsm/kg H2O.
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Wie
oben beschrieben kann die Verabreichung von Ipratropium oder Salzen
hiervon an eine Nasalmukosa zu Dehydrierung der Mukosa führen. Günstige Ausführungsformen
der Erfindung umfassen somit mindestens ein Feuchthaltemittel. Feuchthaltemittel
beziehen sich auf pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, die die
Fähigkeit
haben, Feuchtigkeit, wie zum Beispiel Wasser, zu absorbieren oder
speichern. Geeignete Feuchthaltemittel sind Mineralöle, Pflanzenöle, Beruhigunsmittel,
Zellulosederivate, Zucker, Alkohole, Polymere oder Membranverbesserer.
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Typische
Feuchthaltemittel nach der Erfindung sind Sorbitol, Propylenglycol,
Glyzerol, Glyzerin, Polyethylenglycole, Triazetin, Hydroxypropylmethylzellulosemethylzellulose,
Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Poloxamer. In einer besonders
geeigneten Ausführungsform
der Erfindung ist das Feuchthaltemittel Glyzerol.
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Die
Formulierung ist zur Lieferung der aktiven Mittel aus einer wässrigen
Lösung
vorteilhaft formuliert, wobei die wässrige Lösung mindestens 10% Wasser
umfasst, und wobei die Zusammensetzung in bevorzugten Ausführungsformen
im wesentlichen frei von Treibmittel ist. Wie es daraus hervorgeht,
ist Treibmittel schlecht mit Wasser mischbar. Die Zusammensetzung
umfasst somit nicht ein Treibmittel, wie zum Beispiel ein flüssiges Treibmittel,
oder sie ist mindestens im wesentlichen frei von einem flüssigen Treibmittel,
so dass die Zusammensetzung weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger
als 1 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, am meisten
bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% des Treibmittels umfasst. Darüber hinaus
führt die Auswahl
der Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Feuchthaltemittel, zu einer Zusammensetzung,
wobei die Zusammensetzung nach Verabreichung an die Nasenhöhle kein
Gel bildet.
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In
geeigneten Ausführungsformen
der Erfindung umfassen die Zusammensetzungen und/oder Dosierungseinheiten
darüber
hinaus kein Konservierungsmittel. Zum Beispiel mag Benzalkoniumchlorid
nicht für
Anwendung geeignet sein.
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Ein
interessanter Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe bestehend aus
Symptomen, die mit der üblichen
Erkältung,
und Symptomen, die mit Rhinitis verbunden sind, ausgewählt ist,
die für
die Verabreichung in Kombination mit therapeutisch wirksamer Menge
von a) Ipratropium oder einem Salz hiervon; und b) Xylometazolin
oder einem Salz hiervon vorgesehen ist, wobei die zwei Mittel vorzugsweise
in wässriger
Lösung
gelöst
oder suspendiert werden. Die Behandlung ist vorzugsweise auf Menschen
gerichtet, aber irgendein Säugetier,
wie zum Beispiel ein Tier, kann auch mit dieser Kombination von
topisch aktivem anticholinergem Mittel und einem topisch aktiven
Vasokonstriktor behandelt werden. In weiteren interessanten Ausführungsformen
umfasst das Verfahren eine Zusammensetzung, die einem Kind verabreicht
werden soll, das höchstens
15 Jahre, vorzugsweise höchstens
12 Jahre, mehr bevorzugt höchstens
10 Jahre alt ist.
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Im
Fall, wo die Zusammensetzung von Ipratropium oder einem Salz hiervon
und Xylometazolin oder einem Salz hiervon in ein endgültiges Medikament
hineinformuliert wird, das zur Anwendung in der Behandlung oder
Linderung üblicher
Erkältung
bereit ist, betrifft ein weiteres Aspekt der Erfindung die Anwendung
einer Kombination von a) Ipratropium oder einem Salz hiervon; und
b) Xylometazolin oder einem Salz hiervon zur Herstellung eines Medikaments,
wobei das Medikament zur Mukosalieferung einer effektiven Menge
von Ipratropium oder einem Salz hiervon und einem Xylometazolin
oder einem Salz hiervon zur Behandlung von Zuständen formuliert wird, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Symptomen, die mit üblicher Erkältung verbunden sind, und Symptomen,
die mit Rhinitis verbunden sind.
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Wie
es aus den hier angegebenen Beispielen hervorgeht, kann die Kombination
von Ipratronium und Xylometazolin Schnupfen in einer viel wirksameren
Weise als nur durch Verabreichung eines topisch aktiven Vasokonstriktors
reduzieren, alleine wie durch die Kombination von Ipratropiumbromid
und Xylometazolinhydrochlorid beispielhaft erläutert.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung sind die Zustände,
die geeigneterweise behandelt werden, Nasalkongestion, Niesen und/oder
Hypersekretion (Rhinorrea).
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Diese
Zustände,
die mit üblicher
Erkältung
verbunden sind, können
durch virale Infektion, Rhinitis allergica, Rhinitis non-allergica
und/oder anhaltende Rhinitis verursacht werden. Übliche Erkältung kann man sich jedoch
auch ohne jegliche weitere Indikation der Präsenz einer viraler Infektion
spontan zuziehen.
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Rhinitis
bezieht sich auf einen Zustand, der die Entzündung der Nasalmukosa als Reaktion
auf verschiedene Reizmittel umfasst, und kann entweder als allergisch
oder nicht-allergisch gegen saisonbedingte oder beständige Natur
betrachtet werden. Anhaltende Rhinitis betrifft allergie-vermittelnde
Rhinitis, verursacht durch verschiedene Allergene, die während des
Jahres unabhängig
der Jahreszeit in der Natur vorhanden sind.
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Entsprechend
der Erfindung ist es en Vorteil, verschiedene Zustände von üblicher
Erkältung
durch gleichzeitige, d.h. co-unverzögerte, Verabreichung eines
topisch aktiven anticholinergen Mittels, wie zum Beispiel Ipratropium
oder ein Salz hiervon, und eines topisch aktiven Vasokonstriktors,
wie zum Beispiel Xylometazolin oder ein Salz hiervon, an eine Nasalmukosa.
Das kann vorteilhaft zu einer Reduzierung der Härte und Dauer von beispielsweise
Rhinorrhea führen.
Diese Reduzierung kann auf der Grundlage von Symptompunkten, Anzahl
von Nasenputzen und/oder Reduzierung des Gewichtes von Sekretionen
observiert werden.
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Darüber hinaus
kann die Wirksamkeit der Behandlung von Symptomen für die übliche Erkältung durch gleichzeitige
Mitverabreichung von Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin
oder einem Salz hiervon verbessert werden, welches den Bedarf von
geringeren Dosen von einem oder jedem der zwei Medikamente, zum
Beispiel Xylometazolin oder einem Salz hiervon, herbeiführt. Deswegen
kann das Risiko von Nebenwirkungen reduziert werden, und es kann
für die
Anwendung bei Kindern mehr geeignet sein. Im wesentlichen kann die
Kombination der zwei Medikamentmittel in ein Medikament auf Grund
der Reduzierung der Häufigkeit,
wo der Patient den Bedarf hat, das Medikament zu verabreichen, die
Behandlungscompliance verbessern.
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Entsprechend
der Erfindung ist die Verabreichung einer Zusammensetzung von Ipratropium
oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem Salz hiervon
an eine Mukosa somit vorzugsweise eine Nasalmukosa.
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Die
ausreichende Tagesdosis für
die Verminderung, Linderung oder Heilung von Symptomen für die übliche Erkältung kann
abhängig
von der Härte
der üblichen
Erkältung
sowie dem individuellen Bedarf einer Linderung der Symptome bei
dem einzelnen Patient variieren. Die Tagesdosis von Ipratropium
oder einem Salz hiervon entspricht somit einer Menge von 50 μg bis 1500 μg Ipratropiumbromid.
Die Tagesdosis entspricht typisch einer Menge von 75 μg bis 1100 μg, vorzugsweise
75 bis 900 μg,
mehr bevorzugt 100 bis 50 μg,
am meisten bevorzugt 150 bis 500 μg,
wie zum Beispiel 156 μg,
312 μg oder
468 μg Ipratropiumbromid.
In ähnlicher
Weise kann die ausreichende Tagesdosis von Xylometazolin oder einem
Salz hiervon auch variieren. Die Tagesdosis von Xylometazolin oder
einem Salz hiervon entspricht einer Menge von 40 μg bis 1300 μg Xylometazolinhydrochlorid.
Die Tagesdosis ist vorzugsweise 80 bis 1100 μg, mehr bevorzugt 100 bis 1000 μg, am meisten
bevorzugt 120 bis 800 μg,
und typisch 260 μg,
390 μg,
520 μg oder
780 μg Xylometazolinhydrochlorid.
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Darüber hinaus
kann das korrekte Molarverhältnis
zwischen den zwei Gruppen therapeutisch aktiver Mittel einem Einfluss
darauf haben, in welchem Umfang die Symptome für die übliche Erkältung reduziert werden können. Das
Molarverhältnis
oder Gewichtsverhältnis
in einer Tagesdosis von Ipratropium oder einem Salz hiervon in Verbindung
mit Xylometazolin oder einem Salz hiervon kann folglich 0,2 zu 10,
wie zum Beispiel 0,3 zu 5, mehr bevorzugt 0,4 zu 3, 0,5 zu 2, wie
zum Beispiel 0,6 zu 1,5, sein.
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Zur
Erlangung einer Linderung von Symptomen für die übliche Erkältung kann es wichtig sein,
dass die Nasalmukosa häufig
Ipratropium und Xylometazolin ausgesetzt wird. Die Verabreichung
des obenerwähnten
topisch aktiven Ipratropiums und Xylometazolins kann somit an einem
oder beiden Nasenlöchern
vorgenommen werden, ein Mal oder mehrere Male pro Tag, abhängig von
der Härte
der üblichen
Erkältung.
Die Verabreichung findet vorzugsweise bis zu drei oder vier Malen
pro Tag in einem oder beiden Nasenlöchern statt.
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Die
typischen Dosen, die an ein oder beide Nasenlöcher und ein Mal oder mehrere
Male pro Tag verabreicht werden, können auch variieren. Nach einer Verabreichung
von Ipratropium oder einem Salz hiervon an ein Nasenloch wird ein Äquivalent
von 5 μg
bis 800 μg
Ipratropiumbromid, vorzugsweise 10 μg bis 400 μg, mehr bevorzugt 25 bis 220 μg, wie zum
Beispiel 39 μg,
78 μg und
156 μg Ipratropiumbromid,
geliefert. In ähnlicher
Weise wird nach einer Verabreichung von Xylometazolin oder einem
Salz hiervon an ein Nasenloch ein Äquivalent von 5 μg bis 700 μg Xylometazolinhydrochlorid,
vorzugsweise 10 μg
bis 350 μg,
mehr bevorzugt 20 μg
bis 200 μg,
wie zum Beispiel 32 μg,
65 μg und
130 μg Xylometazolinhydrochlorid,
geliefert.
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Die
effektiven Dosen vom Ipratropium oder von einem Salz hiervon und
Xylometazolin oder einem Salz hiervon werden typisch mit Hilfe einer
Dosierungseinheit geliefert, die ein Volumen von 10 bis 500 μl liefert.
Bevorzugte Volumen sind jedoch höchstens
200 μl,
da es im Fall von Nasalverabreichung von Volumen von mehr als 200 μl ein Risiko
geben kann, dass ein Formulierungsverlust an den Larynx oder ein
Verlust durch die Nasenlöcher
entsteht. Die Dosis hat somit vorzugsweise ein Volumen von 10 bis
200 μl,
am meisten bevorzugt 50 bis 150 μl,
wie zum Beispiel 130 μl
bis 140 μl.
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Entsprechend
der Erfindung wird die Verminderung, Linderung oder Heilung von
den Symptomen, die mit üblicher
Erkältung
verbunden sind, beeinflusst, unter Anwendung einer Kombination von
Ipratropium oder einem Salz hiervon und Xylometazolin oder einem
Salz hiervon, die zu einer stabilen Zusammensetzung, welche die
anderswo in dieser Beschreibung beschriebenen Merkmale hat, formuliert
werden.
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Mindestens
ein vorteilhafter Aspekt der Erfindung besteht darin, dass er zu
einer verbesserten Behandlung üblicher
Erkältung
führen
kann. Dies ist, zumindest teilweise, auf die Erfinder der vorligenden
Erfindung zurückzuführen, die
ein stabiles Medikament zur Nasalverabreichung bereitstellen, das
zwei therapeutisch aktive Mittel in wässriger Lösung umfasst, wobei solche
Lösungen
erwartungsgemäß zum Abbau
der zwei Mittel führt.
Das Medikament ist für
langfristige Anwendung und Aufbewahrung. Durch eine einzige Nasalverabreichung
des Medikaments an ein oder beide Nasenlöcher bei Patienten, die an üblicher
Erkältung
leiden, werden die zwei Mittel gleichzeitig an die Nasenhöhle geliefert,
wo sie individuell auf die sympathischen und cholinergen Nerven
einwirken, welches zu einer Linderung von nasaler Hypersekretion
(Rhinorrhea) als auch Nasalkongestion führt. Ein großer Vorteil
des vorliegenden Medikaments betrifft somit eine bessere Behandlungscompliance
auf Grund der reduzierten Anzahl täglicher Verabreichungen in
Verbindung mit getrennter Nasalverabreichung von jedem der Mittel.
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Ein
anderer Vorteil des vorliegenden Medikaments kann eine positive
Synergie zwischen den aktiven Mitteln sein, welches im Vergleich
zu getrennter Nasalverabreichung von jedem der Mittel zu einer reduzierten Dosis
von einem oder beiden der Mittel führt. Darüber hinaus ist die verbesserte
Behandlung, zumindest teilweise, mit einem reduzierten Risiko von
Austrocknung der Nasalmukosa auf Grund von Zusatz geeigneter Feuchthaltemittel
zum Medikament verbunden. Darüber
hinaus ist die Verbesserung, zumindest teilweise, mit dem Linderungsgrad
verbunden, den jeder individuelle Benutzer des Medikaments auf Grund
der gleichzeitig therapeutischen Wirkung der beiden Mittel erleben
kann, z.B. kann der individuelle Benutzer erleben, dass das Medikament
eine langfristige Linderung der Symptome für übliche Erkältung hat.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Stabilität der verschiedenen
pH-Zustände.
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Vier
Zusammensetzungen wurden nach dem folgende Schema (Tabelle 1) hergestellt.
0,1 M K-Phosphatpuffer wurde beigefügt, um den pH-Wert zu regulieren.
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Testlösungen wurden
in Glasfläschchen
mit luftdichten Verschlüssen
gefüllt
und bei 40°C/75%
RH (relative Luftfeuchtigkeit) aufbewahrt. Nach der Aufbewahrung
während
0, 1 und 4 Monaten wurde der Gehalt eines großen Abbauprodukts von Ipratropiumbromid,
Tropasäure,
sowohl als auch eines großen
Abbauprodukts von Xylometazolinhydrochlorid, N-(2-aminoethyl)-2-(4-1,1-dimethylethyl-2,6-dimethylphenyl)-Acetamid
(NADDA) unter Anwendung von Umkehrphasen-HPLC (Xterra RP18-Säule) mit
UV-Detektion bei 206 nm quantifiziert. Ein Zwei-Lösungsmittelgradient
wurde verwendet, mit Phosphatpuffer pH 5,5 als Lösungsmittel 1 und mit Phosphatpuffer
plus Acetonitril (55:45) reguliert auf pH 5,5 als Lösungsmittel
2. Die resultierenden Retentionszeiten von Ipratropiumbromid und
Xylometazolinhydrochlorid sind ungefähr 12 bzw. 21,5 Minuten. Der pH-Wert
wurde mit Hilfe eines pH-Meters festgestellt.
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Der
Gehalt der Abbauprodukte, NADDA und Tropasäure, festgestellt als Prozent
der Anfangsmenge der Mutterverbindung, geht aus den folgenden Tabellen
2 und 3 hervor.
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Die
Ergebnisse zeigen, dass steigende Mengen beider Abbauprodukte nach
Erhöhung
des pH-Wertes gebildet werden. Es wird insbesondere angemerkt, das
es bei 40°C
einen umfassenden Abbau von Ipratropiumbromid gibt, besonders bei
pH-Werten, die fast
neutral sind.
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Beispiel 2
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Stabilität einer
Zusammensetzung, die pH 4,5 und Na2-EDTA
umfasst
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Eine
Zusammensetzung, enthaltend die folgenden Bestandteile, wurde hergestellt:
Ipratropiumbromid: | 1,2
mg/ml |
Xylometazolinhydrochlorid: | 1
mg/ml |
Glyzerol
85%: | 2,70%
(w/v) |
Disodiumedetat: | 0,5
mg/ml |
HCI,
verdünnt: | q.s.
ad pH 4,5 |
Gereinigtes
Wasser: | ad
1 ml |
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Die
Zusammensetzung wurde in braune Glasflaschen mit luftdichtem Verschluss
angebracht und bei 40°C/25%
RH aufbewahrt.
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Nach
Aufbewahrung während
0, 1,5, 3, 4,5 und 6 Monaten wurde der Gehalt von Ipratropiumbromid und
dessen Abbauprodukt, Tropasäure
sowie Xylometazolinhydrochlorid und dessen Abbauprodukt, N-(2-aminoethyl)-2-(4-1,1-dimethylethyl-2,6-dimethylphenyl)-Acetamid
(NADDA) mit Hilfe des HPLC-Verfahrens
in Beispiel 1 quantifiziert.
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Tabelle
4 zeigt die wiederhergestellte Menge der Mutterverbindungen sowie
den Prozentsatz der Abbauprodukte in Verbindung mit der Anfangsmenge
der Mutterverbindungen.
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Beispiel 3
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Stabilität der Zusammensetzungen,
die pH 4,5 und/oder einen Komplexbildner umfassen
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Vier
Zusammensetzungen, die entweder einen pH-Wert von 4,5, einen Komplexbildner
oder sowohl einen pH-Wert von 4,5 als auch einen Komplexbildner
umfassen, wurden nach folgendem Schema hergestellt:
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Die
Zusammensetzungen wurden bei 40°C/nmt
25% RT angebracht. Nach 1-, 2-, 3-, 4- bzw. 6-monatiger Aufbewahrung
wurden die Proben herausgenommen und auf pH-Wert, Assay und Abbauprodukte
unter Anwendung des HPLC-Verfahrens in Beispiel 1 analysiert.
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Der
Gehalt der stabilitätsanzeigenden
Abbauprodukte geht aus Tabelle 6 und 7 hervor. Der Gehalt wird als
die Menge von Tropasäure
und NADDA als Prozentsatz der Anfangsmenge von Ipratropiumbromid
bzw. Xylometazolinhydrochlorid ausgedrückt.
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Die
Daten zeigen, dass weniger der stabilitätsanzeigenden Abbauprodukte
in Zusammensetzungen gebildet werden, die einen pH-Wert von 4,5
und/oder Disodiumedetat umfassen. Nach 4-monatiger Aufbewahrung
bei 40°C
umfassen die Zusammensetzungen 2, 3 und 4 deutlich weniger der Abbauprodukte.
Dies deutet somit an, dass die Zusammensetzungen, die ein Mittel
zur Regulierung des pH-Wertes
zu einem leicht sauren pH und/oder einen Komplexbildner umfassen,
eine überlegene
Stabiltät
im Verhältnis
zur Zusammensetzung 1 besitzt, wobei kein Komplexbildner oder pH-regulierendes
Mittel beigefügt
worden ist.
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Beispiel 4
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Stabilität der Zusammensetzungen,
die variierende Komplexbildner oder Antioxidationsmittel umfassen
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Eine
Reihe verschiedener Mittel wurden auf ihre stabilisierende Wirkungen
in Zusammensetzungen, die Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid
umfassen, untersucht.
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Eine
Basiszusammensetzung wurde hergestellt, so dass nach der Beifügung weiterer
Mittel die endgültige
Konzentration von jedem der aktiven Bestandteile und Hilfsstoffe
wie folgt waren:
- – 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid
- – 1,0
mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
- – 27,3
mg/ml Glyzerol 85%
- – aufgelöst in gereinigtem
Wasser.
-
Eines
der folgende Mittel wurde beigefügt:
- – 0,125
mg/ml Disodiumedentat
- – 0,125
mg/ml Calciumdinatriumedentat
- – 0,125
mg/ml Dikaliumedentat
- – 0,125
mg/ml Trisodiumedentat
- – Ad
pH 4,5 mit Ascorbinsäure
- – Ad
pH 4,5 mit Zitronensäure
-
Den
Zusammensetzungen, die mit dem Mittel selbst (d.h. mit Ascorbinsäure oder
Zitronensäure)
nicht pH-reguliert waren, wurden 0,1 M HCl beigefügt ad pH
4,5.
-
Die
Formulierungen wurden bei 40°C/75%
RT aufbewahrt, und die Proben wurden nach 4-monatiger Aufbewahrung
analysiert. Das Assay und der Gehalt der Abbauprodukte wurden mit
Hilfe des in Beispiel 1 erwähnten
HPLC-Verfahrens analysiert, und der pH-Wert wurde unter Anwendung
eines pH-Meters gemessen.
-
Die
Ergebnisse sind als die wiederhergestellte Menge von Xylometazolinhydrochlorid
und Ipratropiumbromid als Prozentsatz derer Anfangsmenge dargestellt.
Was den Gehalt der Abbauprodukte angeht, ist er als Prozentsatz
der Anfangsmenge derer Mutterverbindungen dargestellt.
-
-
Die
Ergebnisse in der Tabelle 8 zeigen eine deutliche Hemmung der Bildung
von Abbauprodukten von sowohl Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromid
nach Beifügung
der obenerwähnten
Mittel zu der Basiszusammensetzung. Die Referenz besteht aus der
Basiszusammensetzung, der 0,1 M HCl ad pH 4,5 beigefügt wurde.
Insbesondere hinderten die beigefügten Mittel bedeutsam den Abbau
von Ipratropiumbromid. Die Zusammensetzungen, die Edetatsalze, Ascorbinsäure oder
Zitronensäure
umfassen, haben somit eine verbesserte Stabilität.
-
Beispiel 5
-
Stabilität der Zusammensetzungen,
die andere Vasokonstriktormittel in Kombination mit Ipratropiumbromid umfassen.
-
Zusammensetzungen,
die Vasokonstriktormittel als Alternative zu Xylometazolin, wie
zum Beispiel Ephedrin und Oxymethazolin, umfassen, wurden nach folgendem
Schema hergestellt:
-
-
Die
Formulierungen wurden in geschlossenen Glasfläschchen angebracht, durchsichtig,
und bei 40°C/75%
RT bzw. 60°C/Luftfeuchtigkeit
aufbewahrt. Proben wurden mit Hilfe von HPLC auf den Gehalt von Mutterverbindungen
und Abbauprodukten geprüft.
Ipratropiumbromid, Ephedrin und Verunreinigungen wurden durch das
in Beispiel 1 beschriebenen HPLC-Verfahren festgestellt. Oxymetazolin
wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung einer Waters Symmetry
C18-Säule
und eines UV-Detektors bei 220 nm analysiert. Das Verfahren war
isokratisch unter Anwendung einer Mischung von Phosphatpuffer, Triethanolamin
und Acetonitril als die mobile Phase.
-
Der
Gehalt von Ephedrin bzw. Oxymetazolin als Prozentsatz des ursprünglichen
Gehalts geht aus Tabelle 10 hervor. Die Menge von Tropasäure als
Prozentsatz der ursprünglichen
Menge von Ipratropiumbromid geht aus Tabelle 11 hervor.
-
-
Diese
Stabilitätsdaten
zeigen deutlich, dass Zusammensetzungen, die Ephedrin bzw. Oxymethazolin umfassen,
nach Aufbewahrung bei beschleunigten Zuständen stabil sind.
-
-
Auf
Grund dieser Ergebnisse scheint es, dass der Abbau von Ipratropiumbromid
zu Tropasäure
in Zusammensetzungen, die Dinatriumedetat umfassen, reduziert oder
blockiert wird, welches somit deutlich eine stabilisierende Wirkung
von Edetatsalzen auf Ipratropiumbromid anzeigt.
-
Beispiel 6
-
Zusammensetzungen, die
verschiedene Feuchthaltemittel umfassen.
-
Die
verschiedenen aktiven Stoffe und Hilfsstoffe wurden zur Herstellung
verschiedener Zusammensetzungen verwendet:
-
-
Die
Hilfsstoffe der Gruppe IV (Feuchthaltemittel) können in der Zusammensetzung
einzeln oder in Kombination vorhanden sein. Bevorzugte Hilfsstoffe
der Gruppe IV sind diejenige Hilfsstoffe oder diejenige Kombination
von Hilfsstoffen, die die Irritation der Nasalmukosa nach Verabreichung
der Zusammensetzungen reduzieren/reduziert. Hilfsstoffe mit irgendeiner
chemischen oder mikrobiellen Qualität sind für die Anwendung in den obenerwähnten Beispielen
geeignet. Beispiele von Hilfsstoffen der Gruppe IV sind, aber sind
nicht darauf begrenzt:
-
Zellulosederivate:
-
- Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose,
mikrokristalline Zellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose,
Hydroxyethylzellulose.
-
Zucker:
-
- Glucose, Glucoseanhydrat, Sorbitol, Mannitol, Glyzerol/Glyzerin,
Triazetin (1,2,3-Propanetrioltriacetat),
Dextran 70.
-
Alkohole:
-
- Propylenglycol, Polyethyleneglycol 400 oder Polyethyleneglycol
300, Polyvinylalkoholoctoxynol (ethoxylatiertes Alkylphenol).
-
Polymere:
-
- Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, Tyloxapol, Poloxamer (alpha-Hydroomegahydroxypoly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)Blockcopolymer)
-
Öle:
-
-
Übriges:
-
- Beruhigungsmittel, Membranverbesserer, Trometamol.
-
Die
Formulierung kann andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe (Hilfsstoffe
der Gruppe V) umfassen, die einem Fachmann bekannt sind, wie zum
Beispiel Tonizitätsregulatoren
(z.B. Natriumchlorid, Glyzerol, Glyzerin, Sorbitol, Propylenglycol
und Polyethylenglycol), Stoffe, die die organoleptischen Eigenschaften der
Formulierung verbessern (z.B. Süßstoffe,
Menthol und Aromastoffe) und Konservierungsmittel (z.B. Benzalconiumchlorid,
Benzylalkohol, Parabene, Quecksilbersalze, Phenole). Die Hilfsstoffe
der Gruppe V können
in der Zusammensetzung einzeln oder in Kombination vorhanden sein.
-
Die
am meisten bevorzugten Mengen der aktiven Stoffe und Hilfsstoffe
in den verschiedenen Formulierungen sind wie folgt:
-
-
Verfahren:
-
Ipratropiumbromid,
Xylometazolinhydrochlorid, Disodiumedetat und das eine oder mehrere
Feuchthaltemittel nach Tabelle 12 wurden gewogen und auf einem magnetischen
Rührer
mit ungefähr
480 ml destilliertem Wasser gemischt. 0,1 M HCl wurde tropfenweise
bis zu einem pH-Wert von 4,5 beigefügt, und destilliertes Wasser
wurde dann ad 500 ml beigefügt.
Das Präparat
wurde mit Hilfe eines magnetischen Rührers ständig umgerührt, bis die festen Mittel
aufgelöst
waren, und dann durch einen 0,45 μm
Filter filtriert.
-
Die
folgenden Bestandteile waren in allen Zusammensetzungen vorhanden,
und die in Tabelle 12 angegebenen Feuchthaltemittel wurden ferner
beigefügt,
um individuell verschiedene Zusammensetzungen herbeizuführen:
Ipratropiumbromid: | 600
mg |
Xylometazolinhydrochlorid: | 500
mg |
Disodiumedetat: | 250
mg |
0,1
M HCl: | ad
pH 4,5 |
Destilliertes
Wasser: | Ad
500 ml |
-
-
Beispiel 7
-
Stabilitätsprüfung der
Zusammensetzungen, die verschiedene Feuchthaltemittel umfassen
-
Es
wurde eine langfristige Stabiltät
einer Reihe von Zusammensetzungen, umfassend die zwei aktiven Stoffe
(Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid), Disodiumedetat
und verschiedene Feuchthaltemittel, durchgeführt.
-
Stabilitätsprüfung
-
Die
Zusammensetzungen C bis L wurden in Glasbehälter gefüllt und mit luftdichtem Verschluss
verschlossen und bei 25°C/60%
RT in Dunkelheit und bei 40°C/25%
RT in Dunkelheit aufbewahrt.
-
Proben
wurden nach 0, 3, 6 und 9 Monaten herausgenommen und mengenmäßig auf
den Gehalt von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid sowie
auf deren bedeutenden Abbauprodukte, siehe Beispiel 1, analysiert.
-
Ergebnisse
-
Alle
Zusammensetzungen C–L
waren während
der 9-monatigen Aufbewahrung klar wie Wasser.
-
Der
Gehalt der beiden aktiven Stoffe Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid
sind nach 2-monatiger Aufbewahrung bei 25°C und 60% RT oder bei 40°C bzw. max.
25% RT im wesentlichen unverändert.
Darüber
hinaus waren die Zusammensetzungen C bis H nach einer längerdauernden
Aufbewahrung bei ähnlichen
Bedingungen auch stabil. Es fehlen Daten für die Zusammensetzungen I–L. Ferner
ist der pH-Wert während
der Aufbewahrung im wesentlichen konstant (siehe Tabellen 13 bis
18).
-
-
-
-
-
-
-
Beispiel 8
-
Klinische Wirkungskraft
und Sicherheit mit verschiedenen Dosen von Ipratropiumbromid.
-
ZWECK:
-
Ein
doppelblinder, willkürlicher
Versuch zur Feststellung der klinischen Dosis im Hinblick auf die
Einschätzung
der Wirkungskraft und Sicherheit einer Kombination von Xylometazolinhydrochlorid
und Ipratropiumbromid bei der Behandlung nasaler Symptome für übliche Erkältung. Die
Wirkungskraft und Sicherheit wird nach Behandlung mit Zymelin®-Nasenspray,
umfassend Xylometazolinhydrochlorid als einziger aktiver Stoff, verglichen.
-
VERSUCHSDESIGN:
-
Doppelblinder,
kontrollierter, willkürlicher
ParallelgruppenPhase II-Versuch mit vier Behandlungsarmen. Die Kontrollgruppe
wird Xylometazolinhydrochlorid erhalten. Die Behandlungsgruppen
werden die gleiche Dosis von Xylometazolinhydrochlorid wie die Kontrollgruppe
und darüber
hinaus Ipratropiumbromid in einem von drei Dosen erhalten. Jede
Behandlung dauert mindestens 2 × 24
Stunden, und daraufhin können
die Testpersonen wenn notwendig die Behandlung für einen weiteren Zeitraum von
2 × 24
Stunden fortsetzen. Besuch 2 findet am Tag 8, 9 oder 10 nach Einleitung
der Testbehandlung statt.
-
Testpersonen
werden gleichmäßig zwischen
Testbehandlungen verteilt. Testpersonen werden entsprechend der
Bewertungsnote des Schnupfens beim Screening eingeschichtet, d.h.
zwei Schichten; eine mit Bewertungsnote 2 (moderat), die andere
mit Bewertungsnote 3 (heftig).
-
BEHANDLUNG
-
- A: 1,2 mg/ml Ipratropiumbromid + 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
- B: 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid + 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
- C: 0,3 mg/ml Ipratropiumbromid + 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
- D: 1 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid (Zymelin®)
-
EINSCHLUSSKRITERIEN
-
Die
wichtigsten Einschlusskriterien betreffen:
- 1.
Alter zwischen 18 und 65 Jahren
- 2. Eine Vorgeschichte in Bezug auf Symptome für übliche Erkältung von
höchstens
48 Stunden
- 3. Eine Bewertungsnote beim Screening von mindestens moderat
(2) auf einer 4-Punkte-Skala
hinsichtlich des Symptoms Schnupfen innerhalb der letzten 24 Stunden
- 4. Eine Bewertungsnote beim Screening von mindestens mild (1)
auf einer 4-Punkte-Skala
hinsichtlich des Symptoms Nasalkongestion innerhalb der letzten
24 Stunden
-
AUSSCHLUSSKRITERIEN
-
Um
einbezogen zu werden, müssen
alle Einbeziehungskriterien mit "Nein" beantwortet werden.
- 1. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Xylometazolinhydrochlorid
oder Ipratropiumbromid
- 2. Teilnahme an einem anderen Medikamentversuch innerhalb eines
Monats vor Anfang dieses Versuchs
- 3. Wesentliche kardiovaskuläre,
renale, hepatische, endokrine, metabolische, neurologische, pulmonale, psychiatrische
oder andere systemische Krankheit
- 4. Anhaltende oder allergische Rhinitis, verursacht durch Allergen
der Saison
- 5. Nasale Polypen oder andere wesentliche Abnormitäten
- 6. Glaukom
- 7. Prostatische Hypertrophie
- 8. Häufige
Komplikationen, verbunden mit Infektionen in den oberen Atemwegen,
wie zum Beispiel Sinusitis oder Bronchitis
- 9. Schwangerschaft oder Stillen
- 10. Irgendeine Vorgeschichte von Rhinitis Medicamentosa
- 11. Anwendung von nasaler Antikongestions- oder Antisekretionsmedikation
innerhalb 1 Woche vor der Unterschreibung der Einverständniserklärung
- 12. Anwendung von Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOI) innerhalb
1 Monats vor der Unterschreibung der Einverständniserklärung
- 13. Irgendein Patient, der Rhinitis entwickelt und ärztliche
Betreuung benötigt
- 14. Teilnahme an Sportaktivitäten während des Behandlungszeitraums.
-
VERSUCHSPRODUKTE
-
Die
Kombination von Ipratropiumbromid und Xylometazolinhydrochlorid
wird in einer Anordnung mit nasaler multipler Dosis ohne Konservierungsmittel
geliefert. Die Anordnung besteht aus einer Glasflasche (19 ml),
einer nicht-belüfteten
Pumpe mit einem nominalen Volumen von 130 μl und einem Aktuator. Diese
Kombination von Glasflasche, Pumpe und Aktuator und ein Füllvolumen
von 10 ml liefert 130 μl
+/– 10%
pro Puste und ungefähr
70 Dosen pro Anordnung.
-
Die
Formulierung der Kombination von Xylometazolinhydrochlorid und Ipratropiumbromid
in drei verschiedenen Konzentrationen sowie die Formulierung des
Kontrollmedikaments (Xylometazolinhydrochlorid alleine) ist unten
beschrieben:
- *
Formulierung D ist das Zymelin-Produkt, das einen pH-Wert von 5,5
und keinen Gehalt von Glyzerol hat.
-
BEURTEILUNG:
-
Tag 1.
-
Testpersonen,
die in Bezug auf die Symptome für übliche Erkältung für den Versuch
geeignet sind, müssen
eine Bewertung von mindestens 2 hinsichtlich Schnupfen und eine
Bewertung von mindestens 1 hinsichtlich blockierter Nase innerhalb
der letzten 24 Stunden haben. Die Testpersonen werden von einer
4-Punkte-Skala für
das subjektive Gefühl
der folgenden Symptome für übliche Erkältung (Schnupfen;
blockierte Nase; Husten; Halsschmerzen; Kopfschmerzen) bewertet.
Die Skala ist in folgender Weise eingeteilt:
Bewertung 0: fehlende
Symptome (kein Zeichen/Symptom erkennbar)
Bewertung 1: milde
Symptome (Zeichen/Symptom deutlich vorhanden, aber minimales Bewusstsein;
leicht erträglich)
Bewertung
2: moderate Symptome (klares Bewusstsein des Zeichens/Symptoms,
das störend,
aber erträglich, ist)
Bewertung
3: heftige Symptome (Zeichen/Symptom, das schwierig zu ertragen
ist; beeinflusst die alltäglichen Aktivitäten und/oder
das Schlafen).
-
Der
primäre
Endpunkt der Wirkungskraft ist: Veränderung der Nasalsekretion
während
des ersten Zeitraums von 24 Stunden nach Einleitung der Testbehandlung,
gemessen durch die Anzahl von Papiertaschentüchern, die während dieses
Zeitraums verwendet wurden. Die sekundären Endpunkte der Wirkungskraft
sind: 1) Veränderung
der Nasalsekretion während
des zweiten Zeitraums von 24 Stunden nach Einleitung der Testbehandlung,
gemessen durch die Anzahl von Papiertaschentüchern, die während dieses
Zeitraums verwendet wurden, 2) subjektive tägliche Beurteilung der während der
Behandlung erfassten Behandlung und 3) subjektive tägliche Beurteilung
der während
der Behandlung erfassten Nasalkongestion. Endpunkte der Sicherheit sind
Herzfrequenz, Blutdruck und Aufmerksamkeit. Ungünstige Ereignisse werden vom
Screening bis "Ende der
Versuchskontrolle" erfasst.
Jeder Endpunkt der Sicherheit wird bei der Basislinie bei Besuch
1 vor der ersten Dosis, 30 Minuten und 60 Minuten nach der ersten
Dosis, beurteilt, und eine Messung der Basislinie wird bei Besuch
2 wiederholt.
-
Medikamentverabreichung.
Testpersonen werden angewiesen, die Versuchsmedikation drei Mal
pro Tag mit einem Interval von 6 Stunden selbst zu verabreichen;
ein Mal am Morgen um 08.00 Uhr +/– 3 Stunden, ein Mal am Nachmittag
um 14.00 Uhr +/– 3
Stunden und ein Mal am Abend um 20.00 Uhr +/– 3 Stunden mindestens 2 × 24 Stunden
nach der ersten Dosis. Darüber
hinaus wird den Testpersonen gesagt, dass sie die Behandlung gegebenenfalls
für einen
weiteren Zeitraum von 2 × 24
Stunden fortsetzen dürfen.
-
Erfassung
der verwendeten Papiertaschentücher.
Die Erfassung der verwendeten Papiertaschentücher wird vorübergehend
nach Verabreichung der ersten Medikationsdosis eingeleitet. Der
genaue Zeitpunkt der Einleitung der Testbehandlung ist in der CRF
und in dem Tagebuch der Testperson angegeben.
-
Testpersonen
werden sorgfältig
angewiesen, sich die Nase nur ein Mal in jedem Papiertaschentuch
zu putzen. Ein Taschentuch sollte für beide Nasenlöcher verwendet
werden. Testpersonen werden angewiesen, wie sie die Papiertaschentücher während des
ersten bzw. zweiten Zeitraums von 24 Stunden verwenden sollen.
-
Endpunkte
der Sicherheit werden beurteilt, hierunter Messung der Herzfrequenz,
des Blutdrucks und der Aufmerksamkeit 30 Minuten und 60 Minuten
nach Verabreichung der ersten Dosis.
-
Selbstbeurteilung.
Testpersonen werden angewiesen, die wahrgenommene Nasalsekretion
und Nasalkongestion auf einer Zuhause-Basis während des Zeitraums der Verabreichung
der Testbehandlung, d.h. 2–4
Tage, auszubewerten. Diese Bewertungen werden als reflektive Symptombewertungen,
d.h. bei mindestens den ersten 2 Tagen am gleichen Zeitpunkt wie
dem Zeitpunkt der Verabreichung der ersten Dosis und vor der Verabreichung
der nächsten
Dosis durchgeführt,
wobei die allgemeine Härte
der Symptome in jedem Zeitraum von 2 × 24 Stunden beurteilt wird.
Auch augenblickliche Bewertungen werden beurteilt, d.h. unmittelbar vor
jeder Dosis und 3 Stunden nach jeder Dosis, wobei die Härte der
Symptome in jedem Dosierungsintervall beurteilt wird. Symptome werden
unter Anwendung der 4-Punkte-Skala eingeschätzt und im Tagebuch erfasst.
-
Tag 2–3
-
Medikamentverabreichung.
Testpersonen verabreichen selbst die vom Versuchsleiter angewiesene Testbehandlung
TID. Die Medikamentverabreichung umfasst 3 tägliche Dosen in jedem Nasenloch
für alle Testpersonen
innerhalb des ersten Zeitraums von 2 × 24 Stunden, wobei die Behandlung
am Morgen, Nachmittag und Abend in Intervallen von 6 Stunden verabreicht
wird. Nach diesem Zeitraum dürfen
die Testpersonen die Behandlung gegebenenfalls für einen weiteren Zeitraum von
2 × 24
Stunden fortsetzen.
-
Erfassung
der verwendeten Papiertaschentücher.
Alle Papiertaschentücher,
die während
des ersten und zweiten Zeitraums von 24 Stunden nicht verwendet
wurden, werden für
die Rückgabe
beim Besuch 2 getrennt aufbewahrt und in der CRF beim Besuch 2 erfasst.
-
Selbstbeurteilung.
Testpersonen bewerten die wahrgenommene Nasalsekretion und Nasalkongestion auf
einer Zuhause-Basis während
des Zeitraums der Verabreichung der Testbehandlung. Diese Bewertungen werden
als reflektive Symptombewertungen durchgeführt, d.h. mindestens während jeder
ersten zwei Tagen am gleichen Zeitpunkt wie am Zeitpunkt der Verabreichung
der nächsten
Dosis und als augenblickliche Bewertungen, d.h. unmittelbar vor
jeder Dosis und 3 Stunden nach jeder Dosis, wobei die Härte des
Symptoms in jedem Dosierungsintervall beurteilt wird. Symptome werden
unter Anwendung der 4-Punkte-Skala
eingeschätzt
und im Tagebuch erfasst.
-
Ungünstige Ereignisse.
Eventuelle ungünstige
Ereignisse sind im Tagebuch angegeben.
-
Tag 4–5
-
Medikamentverabreichung.
Testpersonen verabreichen gegebenenfalls (falls es immer noch Symptome
gibt) selbst die Testbehandlung TID bis zum vierten Zeitraum von
24 Stunden am Tag 5. Die Testbehandlung wird somit durch Erfüllung des
Zeitraums von 4 × 24
Stunden der Versuchsmedikation abgeschlossen.
-
Selbstbeurteilung.
Wird am Tag 4 und 5 eine Behandlung vorgenommen, bewerten die Testpersonen die
wahrgenommene Nasalsekretion und Nasalkongestion auf einer Zuhause-Basis.
Diese Bewertungen werden als reflektive Symptombewertungen am gleichen
Zeitpunkt wie am Zeitpunkt der Verabreichung der ersten Dosis und
vor der Verabreichung der nächsten
Dosis und als augenblickliche Bewertungen, d.h. unmittelbar vor
jeder Dosis und 3 Stunden nach jeder Dosis, durchgeführt, wobei
die Härte
des Symptoms in jedem Dosierungsintervall beurteilt wird. Symptome
werden unter Anwendung der 4-Punkte-Skala
eingeschätzt
und im Tagebuch erfasst.
-
Besuch 2/Tag 8–10
-
Die
Testpersonen erstatten der Klinik einen Bericht und bringen die
verbleibende Versuchsmedikation, nicht verwendete Taschentücher und
das komplette Tagebuch zurück.
Die Begleitmedikation und Seiten über ungünstige Ereignisse werden fertiggestellt.
Es wird eine Nasenuntersuchung und physische Untersuchung, umfassend
vitale Zeichen und Sicherheit (Herzfrequenz, Blutdruck und Aufmerksamkeit),
vorgenommen. Der Versuchsleiter füllt das Haftungsformular des
Medikaments aus.
-
ERGEBNISSE:
-
Die
Nasalsekretion für
Tag 1 und 2 geht aus der Tabelle 19 hervor, und die subjektive Beurteilung
von Schnupfen und Nasalkongestion geht aus der Tabelle 20 hervor. Tabelle
19
- N
- = Anzahl von Patienten
-
Der
primäre
Endpunkt, d.h. die durchschnittliche Anzahl von Nasenputzen während der
ersten 24 Stunden, war 38 für
Ipra 0,0 und 35, 26 und 28 für
Ipra 0,3, 0,6 bzw. 1,2. Das Ergebnis für Ipra 0,6 war erheblich (p
= 0,03). Der sekundäre
Endpunkt: Die durchschnittliche Anzahl von Nasenputzen während der
zweiten 24 Stunden war zwischen Behandlungsgruppen nicht verschieden;
verglichen mit Tag 1 wurde die Anzahl um ungefähr 1/3 reduziert. Tabelle
20
- N
- = Anzahl von Patienten
-
Die
durchschnittliche Summe von subjektiven Bewertungen für Schnupfen
am Tag 1+2 war 2,4 für
Ipra 0,6 und Ipra 1,2, verglichen mit 2,9 für Ipra 0,0 (p = 0,07). Die
durchschnittliche Summe von subjektiven Bewertungen für Kongestion
am Tag 1+2 variierte zwischen 2,3 und 2,8; die niedrigste Bewertung
wurde für
Ipra 0,0 festgestellt. Die Bewertungen (0–3) für die zwei Symptome wurden
auch in Übereinstimmung
mit Patienten (%) verteilt. Es scheint, dass Schnupfen durch Beifügung von
Ipratropium an Xylometazolin reduziert wurde.
-
Anzeige ungünstiger
Ereignisse
-
Die
ungünstigen
Ereignisse, die in mehr als 1% vorkamen, d.h. bei zwei oder mehreren
Patienten, gehen aus der Tabelle 21 hervor. Tabelle
21 Ungünstige Ereignisse
mit einer Häufigkeitsfrequenz > 1%
- N = Anzahl der Patienten; n = Anzahl der
Patienten mit Ereignis; % = Anzahl der Patienten mit Ereignis bei allen
Patienten (%); E = Anzahl ungünstiger
Ereignisse
-
Wie
aus Tabelle 21 hervorgeht, tritt das Gefühl von Nasenirritation und
Nasalbrennen bei Patienten auf, die die Formulierung mit hohem Gehalt
von Ipratropiumbromid (Formulierung A) oder die Formulierung, die
nur Xylometazolinhydrochlorid (Formulierung D) umfasst, erhalten.
Es sei angemerkt, dass die Formulierung D kein Fecuhhaltemittel
umfasst, das die Nasenirritation reduzieren kann.
-
Beispiel 9
-
Testmodell zur Untersuchung
der klinischen Wirkungskraft und Sicherheit von Zusammensetzungen,
die verschiedene Mengen von Xylometazolinhydrochlorid umfassen.
-
Ein
doppelblinder und willkürlicher
Versuch zur Beurteilung der Wirkungskraft und Sicherheit von zwei Kombinationen
von Ipratropium und Xylometazolin, und zwar 0,6 mg/ml Ipratropiumbromid
kombiniert mit 0,5 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid (niedrig) und
0,6 mg/ml Ipratropiumbromid kombiniert mit 1,0 mg/ml Xylometazolinhydrochlorid
(hoch), im Vergleich zu Formulierungen, die nur einen der aktiven
Stoffe umfassen (Formulierung, umfassend Ipratropiumbromid 0,6 mg/ml,
und eine Formulierung, umfassend Xylometazolinhydrochlorid 1,0 mg/ml
(Zymelin®))
und auch im Vergleich zu einem Placebo (formuliert nach Beispiel
2, aber ohne Beifügung
therapeutisch aktiver Stoffe) für
nasale Symptome für übliche Erkältung.
-
Versuchsdesign:
-
Doppelblinder,
willkürlicher
Parallelgruppenversuch mit zwei Festdosis-Kombinationen von Ipratropium und Xylometazolin,
Zymelin® und
ein Placebo wie oben beschrieben. Die Testbehandlung muss drei Mal täglich für 24 Stunden
und hiernach bis zum Verschwinden von Rhinorrhea und Nasalkongestion,
aber nicht länger
als 7 Tage, vorgenommen werden. Testpersonen füllen ein Tagebuch für 9, 10
oder 11 Tage aus. Testpersonen bewerten ihre subjektive Beurteilung
von Schnupfen, Nasalkongestion und generelle Impression während der
Behandlung aus und notieren eventuelle ungünstige Ereignisse von Randomisierung
am Ende des Versuchs in ein Tagebuch. Testpersonen werden gleichmäßig zwischen
den fünf
Behandlungsgruppen verteilt.
-
Versuchspopulation:
-
Männliche
oder weibliche Testpersonen, die 18 Jahre oder darüber sind,
mit Symptomen für übliche Erkältung, aber
ansonsten gesund sind.
-
Beurteilungen:
-
- • Die
primären
Endpunkte der Wirkungskraft sind: Subjektive Rhinorrhea-Bewertung auf einer
4-Punkte-Beurteilungsskala auf der Grundlage einer allgemeinen Bewertung
nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden.
- • Subjektive
Nasalkongestion auf einer 4-Punkte-Beurteilungsskala auf der Grundlage
einer allgemeinen Bewertung nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden.
-
Die
sekundären
Endpunkte der Wirkungskraft sind:
- • Subjektive
Rhinorrhea-Bewertung auf der Grundlage von allgemeinen Bewertungen
nach jedem Zeitraum von 24 Stunden während der Behandlung.
- • Subjektive
Nasalkongestion-Bewertung auf der Grundlage von allgemeinen Bewertungen
nach jedem Zeitraum von 24 Stunden während der Behandlung.
- • Rhinorrhea,
gemessen durch die Anzahl von Papiertaschentüchern, die während jedes
Zeitraums von 24 Stunden während
der Behandlung verwendet wurden.
- • Kombinierte
Rhinorrhea und Nasalkongestion-Bewertung auf der Grundlage von allgemeinen
Bewertungen nach jedem Zeitraum von 24 Stunden während der Behandlung.
- • Generelle
Impressionsbewertung auf einer 5-Punkte-Beurteilungsskala nach dem
ersten Zeitraum von 24 Stunden und am Ende des Versuchs.
-
Die
Endpunkte der Sicherheit sind:
Ungünstige Ereignisse, die von
der Testperson erfasst wurden, die das Einverständnisformular unterschrieb, und
bis zum Ende der Versuchskontrolle und gegebenenfalls mit Weiterverfolgung.
-
Testbehandlung
-
Testbehandlungen
werden als wässrige
Lösungen
in Nasensprayflaschen geliefert. Die fünf Behandlungsgruppen erhalten
eine von zwei Kombinationen von Ipratropium (0,6 mg/ml) und Xylometazolin
(0,5 mg/ml ("niedrig") oder 1,0 mg/ml
("hoch")), Ipratropium,
Zymelin® oder
ein Placebo wie in der Tabelle unten dargestellt. Die Dosierung
ist ein Spray pro Nasenloch drei Mal täglich für 24 Stunden und hiernach bis
zum Verschwinden von Rhinorrhea und Nasenkongestion, aber nicht
länger
als 7 Tage. Alle Formulierungen mit Ausnahme von Zymelin® enthalten
Disodiumedetat, Glyzerol und Salzsäure/Natriumhydroxid, mit pH
4,5. Zymelin® enthält Natriumedetat,
Dinatriumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Natriumchlorid.
Die Konzentrationen und Dosierungen der Formulierungen sind unten
verzeichnet.
-
-
Einschlusskriterien und
Ausschlusskriterien wie in Beispiel 8.
-
Kontrolle 1/Tag 1/Nach
Randomisierung
-
- • Testbehandlung.
Die Testperson erhält
eine Nasensprayflasche entsprechend Randomisierung, ein Tagebuch
und 1 × 150,
1 × 100,
3 × 50
und 2 × 30
Papiertaschentücher – gekennzeichnet 'Tag 1' bis 'Tag 7'. Die Testperson
nimmt die erste Testbehandlung unter Aufsicht, und der genaue Zeitpunkt
wird in der CRF und im Tagebuch notiert.
- • Die
Anwendung von Papiertaschentüchern
beginnt so bald wie notwendig nach Verabreichung der ersten Testdosierung.
Testpersonen werden angewiesen, sich die Nase nicht abzuwischen.
Sie müssen
sich die Nase nur ein Mal in jedem Papiertaschentuch putzen, das
für beide
Nasenlöcher
verwendet werden sollte. Papiertaschentücher, die für jeden Zeitraum von 24 Stunden
nicht verwendet wurden, müssen
im Hinblick auf die Abgabe bei Besuch 2 getrennt aufbewahrt werden.
- • Selbstbeurteilung.
Testpersonen werden angewiesen, Rhinorrhea und Nasalkongestion so
lange auszuwerten, wie die Testbehandlung vorgenommen wird. Dies
muss unmittelbar vor und 3 Stunden nach jeder Dosierung vorgenommen
werden. Es wird eine allgemeine Bewertung nach jedem Zeitraum von
24 Stunden vorgenommen. Es wird eine generelle Impression der Testbehandlung
nach dem ersten Zeitraum von 24 Stunden und am Ende des Versuchs
ausgewertet.
- • Ungünstige Ereignisse.
Die Testpersonen werden angewiesen, alle ungünstigen Ereignisse von der
Unterschreibung des Einverständnisformulares
bis zum Ende des Versuchs im Tagebuch einzutragen.
-
Tag 2–7
-
- • Die
Testbehandlung muss für
24 Stunden und hiernach bis zum Verschwinden von Rhinorrhea und
Nasenkongestion, aber nicht länger
als 7 Tage, vorgenommen werden.
-
Der
Zeitpunkt der Einnahme und Beurteilungen von Rhinorrhea und Nasalkongestion
für die
ersten 24 Stunden müssen
für die
nachfolgenden Zeiträume
von 24 Stunden kopiert werden.
-
Tag 8
-
Testpersonen
mussen damit fortsetzen, eine eventuelle Begleitmedikation und eventuelle
ungünstige Ereignisse
zu erfassen.
-
Während des Versuchs
-
Testpersonen
werden angewiesen, die Testbehandlung drei Mal täglich mit Intervallen von 6
Stunden, d.h. am Morgen um 08.00 Uhr +/– 3 Stunden, am nachmittag
um 14.00 Uhr +/– 3
Stunden und am Abend um 20.00 Uhr +/– 3 Stunden selbst zu verabreichen.
Die subjektive Beurteilung von Rhinorrhea und Nasalkongestion muss
unmittelbar vor und 3 Stunden nach jeder Dosierung ausgewertet werden,
solange die Testbehandlung verwendet wird. Darüber hinaus muss eine allgemeine
Bewertung von Rhinorrhea und Nasalkongestion nach jedem Zeitraum
von 24 Stunden vorgenommen werden. Die Anwendung der Testbehandlung
muss aufhören,
wenn beide Symptome für
Rhinorrhea und Nasalkongestion verschwunden sind. Der tatsächliche
Zeitpunkt des Verschwindens von Rhinorrhea und Nasalkongestion muss
subjektiv beurteilt werden.
-
Die
generelle Impression der Testbehandlung muss auf einer kategorischen
5-Punkte-Beurteilungsskala (1 = gering, 2 = angemessen, 3 = gut,
4 = sehr gut und 5 = hervorragend) nach dem ersten Zeitraum von 24
Stunden und am Ende des Versuchs (28) ausgewertet werden.
-
Anwendungsvorschrift
-
- • Die
Testbehandlung wird als ein Spray in jedem Nasenloch drei Mal täglich vorgenommen.
-
Ungünstiges Ereignis (UE)
-
Ein
ungünstiges
Ereignis (UE) ist irgendein unpassendes medizinisches Ereignis in
einem klinischen Versuch bei einer Testperson, der ein medizinisches
Produkt verabreicht wird, und das nicht notwendigerweise ein kausales
Verhältnis
zu der Behandlung hat. Dies umfasst Ereignisse, die nicht auf der
Basislinie gesehen werden, oder die verschlechtert werden, wenn
sie auf der Basislinie vorhanden sind.
-
Die
folgenden Punkte sollten nicht als ungünstige Ereignisse (UE) erfasst
werden, wenn sie bei der Screening erfasst werden:
- • Vorgeplantes
Verfahren, es sei denn, dass der Zustand, bei dem das Verfahren
geplant war, sich verschlechtert hat seit der Basislinie.
- • Vorher
vorhandene Zustände,
die als ein Ergebnis von Screeningverfahren gefunden worden sind.
- • Veränderungen
in Bezug auf Symptome für übliche Erkältung (d.h.
Verschlechterung von Rhinorrhea, Nasalkongestion, Halsschmerzen,
Husten und Kopfschmerzen).
-
Berurteilung der Härte
-
- Mild: Vorübergehende
Symptome, keine Beeinflussung der täglichen Aktivitäten der
Testperson
- Moderat: Markierte Symptome, moderate Beeinflussung der täglichen
Aktivitäten
der Testperson
- Heftig: Erhebliche Beeinflussung der täglichen Aktivitäten der
Testperson, unakzeptabel
-
Analysen der Wirkungskraft
-
Die
zwei primären
Endpunkte sind Rhinorrhea und Nasalkongestion während des ersten Zeitraums von
24 Stunden.
-
Rhinorrhea,
erfasst als die Anzahl der verwendeten Papiertaschentücher während des
Versuchs, wird log-überführt und
analysiert unter Anwendung eines Linearmodells, hierunter Behandlung,
Land und Rhinorrhea-Bewertung beim Screening als Ausdrücke im Modell.
Andere sekundäre
Endpunkte der Wirkungskraft sind die subjektive Beurteilung von
Nasalkongestion (für
den verbleibenden Zeitraums des Versuchs), Rhinorrhea (für den verbleibenden
Zeitraum), beide ein Mal täglich
auf einer 4-Punkte-Skalapoint ausgewertet, und eine kombinierte
Bewertung von beiden Symptomen. Für diese Variablen wird die
AUC (Tag 1 bis 7) berechnet, log-überführt und analysiert unter Anwendung
eines Linearmodells, hierunter Behandlung, Land und die jeweilige
Bewertung bei Screening als Ausdrücke im Modell. Die Bewertung
auf einer 5-Punkte-Skala von genereller Impression wird analysiert
unter Anwendung einer ähnlichen
Methode als für
die zwei primären
Endpunkte.