DE602004004663T2 - Verfahren zur herstellung von 2- (chinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamid-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Durch die vorliegende Erfindung werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitgestellt, die CCK2-Rezeptor-Modulatoren sind. Insbesondere werden durch die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Chinoxalinen bereitgestellt, die CCK2-Rezeptor-Modulatoren sind, die für die Behandlung von Erkrankungszuständen nützlich sind, die durch CCK2-Rezeptor-Aktivität vermittelt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Gastrin- und Cholecystokinin(CCK)-Rezeptor-Liganden. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher Liganden und Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei solchen Verfahren nützlich sind. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Liganden umfassen, und Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die Gastrine und Cholecystokinine sind strukturell verwandte Neuropeptide, die in gastrointestinalem Gewebe, Gastrinomen und, im Falle der Cholecystokinine, dem zentralen Nervensystem vorkommen (J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, Hrg., Raven Press, New York, 1994, S. 1).
  • Mehrere Formen von Gastrin sind zu finden, einschließlich 34, 17 und 14 Aminosäuren lange Spezies, wobei das minimale aktive Fragment das C-terminale Tetrapeptid (TrpMetAspPhe-NH2) ist, über das in der Literatur berichtet worden ist, daß es vollständige pharmakologische Aktivität besitzt (H.J. Tracy und R.A. Gregory, Nature (London), 1964, 204:935-938). Viel Anstrengungen sind der Synthese von Analogen dieses Tetrapeptids (und des N-geschützten Derivats Boc-TrpMetAspPhe-NH2) in einem Versuch gewidmet worden, die Beziehung zwischen Struktur und Aktivität zu erhellen.
  • Natürliches Cholecystokinin ist ein 33 Aminosäuren langes Peptid (CCK-33), dessen C-terminate 5 Aminosäuren identisch zu denjenigen von Gastrin sind. Ebenfalls natürlich zu finden ist das C-terminale Octapeptid (CCK-8) von CCK-33. Ein Überblick über CCK-Rezeptoren, -Liganden und die Aktivitäten derselben sind zu finden in P. de Tullio et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1):129-146).
  • Gastrin und Cholecystokinin sind Schlüsselregulatoren der gastrointestinalen Funktion. Zusätzlich ist Cholecystokinin ein Neurotransmitter im Gehirn. Gastrin ist eines der drei primären Stimulantien der Magensäuresekretion. Zusätzlich zur akuten Stimulation von Magensäure hat Gastrin eine trophische Wirkung auf die gastrointestinale Schleimhaut und ist inpliziert als ein trophisches Hormon mehrerer Adenokarzinome, einschließlich Pankreas-Kolorektalern, Speiseröhren- und kleinzelligem Lungen-Adenokarzinome.
  • Cholecystokinin stimuliert die Darmbeweglichkeit, Gallenblasenkontraktion und Pankreasenzymsekretion und ist dafür bekannt, trophische Wirkungen auf den Pankreas zu haben, wodurch unter anderem die Pankreasenzymproduktion erhöht wird. Cholecystokinin hemmt auch die Magenleerung und hat verschiedene Wirkungen im zentralen Nervensystem, einschließlich der Regulation von Appetit und Schmerz.
  • Gastrin wirkt auf CCK2 (ansonsten bekannt als Gastrin/CCK-B-Rezeptoren), wohingegen Cholecystokinin auf sowohl CCK2- als auch CCK1-Rezeptoren (ansonsten bekannt als Cholecystokinin/CCK-A-Rezeptoren) wirkt. Verbindungen, die an Cholecystokinin- und/oder Gastrin-Rezeptoren binden, sind wegen ihrer potentiellen pharmazeutischen Verwendung als Antagonisten der natürlichen Peptide oder Mimetika der natürlichen Peptide, die als teilweise oder vollständige Antagonisten an den Cholecystokinin- und/oder Gastrin-Rezeptoren wirken, wichtig. Ein selektiver Gastrin-Rezeptor-Antagonist ist bisher nicht vermarktet worden. Mehrere durchlaufen jedoch gegenwärtig eine klinische Bewertung. JB95008 (Gastrazol) wird von The James Black Foundation und Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC zur potentiellen Behandlung fortgeschrittenen Pankreaskrebses (Pankreas-Adenokarzinom) entwickelt und befindet sich gegenwärtig in klinischen Versuchen in Phase II. ML Laboratories und Panos entwickeln L-365,260 (Colycade), das für Schmerz in klinischen Versuchen der Phase II ist. Weitere potentielle Indikationen schlossen Eßstörungen und Krebs ein. YF-476 (früher YM-220), unter gemeinsamer Entwicklung von Yamanouchi und Ferring Research Institute, ist für gastrooesophageale Refluxkrankheit (GERD) in klinischen Versuchen der Phase I. In Versuchen der Phase I untersucht Zeria Pharmaceutical Z-360, ein oral verfügbares 1,5-Benzodiazepin-Derivat (WO-09825911), als eine potentielle Behandlung für Magen-Zwölffingerdarm-Ulcera und Refluxoesophagitis. CR 2945 (Itriglumid), ein oral wirksames Anthranilsäure-Derivat, ist von Rotta in Versuchen der Phase I für Angststörungen, Krebs (insbesondere 'Kolonkrebs) und peptischen Ulcus untersucht worden.
  • Gastrimmune, ein Antigastrin-Impfstoff, von Aphton Corporation, der durch chemische Neutralisierung des Hormons wirkt, durchläuft klinische Versuche des späten Stadiums für Krebsindikationen, insbesondere Pankreas- und Magentumore.
  • Zusätzlich zu denjenigen Indikationen, die oben beschrieben sind, sind Gastrin(CCK2)-Antagonisten für die folgenden mit Gastrin zusammenhängenden Störungen vorgeschlagen worden: gastrointestinale Ulcera, Barrett-Oeosphagus, Polak-Syndrom, perniziöse Anämie, Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Zustände, bei denen niedrige Gastrinaktivität oder geringe Säuresekretion wünschenswert ist.
  • Es ist gezeigt worden, daß Cholecystokinin(CCK1)-Rezeptoren Cholecystokinin-stimulierte Gallenblasenkontraktion, Pankreasenzymsekretion, Sättigungsgefühl, Magenleerungshemmung und Regulation der Peristaltik vermitteln, was auf eine Schlüsselrolle in der integrierten physiologischen gastrointestinalen Reaktion auf eine Mahlzeit hinweist. Zusätzlich gibt es Belege, daß Cholecystokinin-Rezeptoren eine mitogene Wirkung von Cholecystokinin auf einige Adenokarzinome vermitteln. Folglich sind selektive Cholecystokinin-Rezeptor-Antagonisten, zum Beispiel Devazepid (Merck), Lorglumid (Rotta), 2-NAP (JBF), Dexloxiglumid (Rotta) und Lintitript (Sanofi) in der Klinik auf potentielle Anwendungen bei unter anderem Reizdarmsyndrom, chronischer Verstopfung, Nicht-Ulcus-Dyspepsie, akuter und chronischer Pankreatitis, Gallenerkrankung und Pankreaskrebs untersucht worden. Zusätzliche Rollen von Cholecystokinin-Rezeptoren schließen die Regulation von Appetit und Stoffwechsel ein, was auf potentielle therapeutische Anwendungen bei der Behandlung von solchen Störungen wie Fettleibigkeit und Anorexia nervosa hinweist. Weitere mögliche Verwendungen liegen in der Potenzierung von Opiat(zum Beispiel Morphin)-Analgesie und in der Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere des Pankreas. Überdies ist für Liganden für Cholecystokinin/Gastrin-Rezeptoren im Gehirn beansprucht worden, daß sie anxiolytische Aktivität besitzen, und man würde erwarten, daß Gastrin-Rezeptor-Antagonisten als neurologische Mittel zur Linderung von Angst und verwandten Neurosen und Psychosen wirken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Chinoxalinsulfonamid-Verbindung von Formel (I):
    Figure 00040001
    worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • a) H, C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C4-7-Cycloalkyl, wobei der Bindungspunkt ein Kohlenstoffatom benachbart zur Ringverknüpfung ist, C3-7-Cycloalkyl-C1-7-alkyl,
    • b) Naphthyl-(CRs 2)-, Benzoyl-C0-3-alkyl-(CRs 2)-, Phenyl, wobei besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist, Phenyl-(CRs 2)-, wobei besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist, wobei Rf eine lineare 3- bis 5-gliedrige Kohlenwasserstoff-Einheit mit 0 oder 1 ungesättigten Bindungen und mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern ist, das ein Carbonyl ist,
    • c) Ar6-(CRs 2)-, wobei Ar6 ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Kohlenstoff als einem Bindungspunkt, mit 1 oder 2 Heteroatomgliedern, die -N= sind, und fakultativ Benzo-kondensiert,
    • d) Ar5-(CRs 2)-, wobei Ar5 ein 5-gliedriges Heteroaryl ist, mit Kohlenstoff als einem Bindungspunkt, mit 1 Heteroatomglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, >NH oder >NC1-4-Alkyl, mit 0 oder 1 zusätzlichem Heteroatomglied, das -N= ist, und fakultativ Benzokondensiert,
    • e) Ar6-6-(CRs 2)-, wobei Ar6-6 Phenyl ist, mit dem Bindungspunkt und kondensiert an ein 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Heteroatomgliedern, die -N= sind,
    • f) Ar6-5-(CRs 2)-, wobei Ar6-5 Phenyl ist, mit dem Bindungspunkt und kondensiert an ein 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 Heteratomglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, >NH oder >NC1-4-Alkyl, und mit 0 oder 1 zusätzlichem Heteroatomglied, das -N= ist,
    • g) C1-4-AlkylO- und HSC1-4-Alkyl,
    wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H sind, und jedes von a) bis g), ausgenommen an Positionen, wo Rs angegeben ist, substituiert ist mit 0, 1, 2 oder 3 von Rq, wobei Rq unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-14-alkyl, HO-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylO-C1-4-alkyl, HS-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylS-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4-AlkylS-,
    Rs unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Perhalo-C1-4-alkyl, Mono- oder Dihalo-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, HO-C1-4-Alkyl, HS-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylO-C1-4-alkyl, C1-4-AlkylS-C1-4-alkyl und Phenyl;
    oder alternativ
    R1 und R2 mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, zusammengenommen sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • i) 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl, fakultativ mono- oder disubstituiert mit Rp, wobei Rp unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Phenyl, mono-, di- oder trihalo-substituiertem Phenyl und Hydroxyphenyl,
    • ii) einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, fakultativ mit einem Kohlenstoffglied, das eine Brücke bildet, und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp,
    • iii) einem Benzo-kondensierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0 oder 1 zusätzlichen ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, mit 0, 1, 2 oder 3 Halo-Substituenten nur am Benzolring und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp
    • iv) einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind, und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, und fakultativ mit einem Kohlenstoffglied, das eine Brücke bildet, wobei der heterocyclische Ring an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen kondensiert ist, wodurch eine gesättigte Bindung gebildet wird, oder einem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom, wodurch eine gesättigte Bindung zu einem 4- bis 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring gebildet wird, mit 0 oder 1 möglicherweise zusätzlichem Heteroatomglied, nicht an der Ringverknüpfung, ausgewählt aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp;
    • v) 8-Oxo-1,5,6,8-tetrahydro-2H,4H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl, fakultativ mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp;
    Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Pyrrol-1-yl, -OH, -OC1-6-Alkyl, OC3-6-Cycloalkyl, -OPhenyl, -OBenzyl, -SH, -SC1-6-Alkyl, -SC3-6-Cycloalkyl, -SPhenyl, -SBenzyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C1-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl), -(C=O)C1-4-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3 und -COOC1-4-Alkyl, oder alternativ zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Ring zu bilden, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl;
    oder alternativ R2 und eines von Ra zusammengenommen sein können, um -CH2- oder >C=O zu sein und einen kondensierten Ring an dem Phenyl zu bilden;
    Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl und Halogen;
    und Enantiomere, Diastereomere, Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide davon.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Vorzugsweise sind R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H,
    • a) C1-7-Alkyl, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Indan-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl, CyclobutylC1-4-alkyl, CyclopentylC1-4-alkyl, CyclohexylC1-4-alkyl, CycloheptylC1-4-alkyl,
    • b) Phenyl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1,2,3 oder 4-yl, fakultativ 5-,6-,7-,8- oder 9-Oxo-substituiert, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1,2,3 oder 4-yl, fakultativ mit 5-,6-,7- oder 8-Oxo-substituiert, Benzyl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzoyclohepten-1,2,3 oder 4-ylmethyl, fakultativ mit 5-,6-,7-,8- oder 9-Oxo-substituiert, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1,2,3 oder 4-ylmethyl, fakultativ mit 5-,6-,7- oder 8-Oxo-substituiert, 1-Phenyleth-1-yl, Benzhydryl, Naphthylmethyl, Benzoylmethyl, 1-Benzoyleth-1-yl,
    • c) Pyridylmethyl, Pyrazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Chinolin-2,3 oder 4-ylmethyl, Isoxhinonlin-1,2 oder 4-ylmethyl, Chinazolin-2 oder 4-ylmethyl, Chinoxalin-2 oder 3-ylmethyl,
    • d) Furanylmethyl, Thiophenylmethyl; 1-(H oder C1-4-Alkyl)pyrrolylmethyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Imidazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Isothiazolylmethyl, Benzofuran-2 oder 3-ylmethyl, Benzothiophen- 2 oder 3-ylmethyl, 1-(H oder C1-4-Alkyl)-1H-indol-2 oder 3-ylmethyl, 1-(H oder C1-4-Alkyl)-1H-benzimidazol-2-ylmethyl, Benzooxazol-2-ylmethyl, Benzothiazol-2-ylmethyl,
    • e) Chinolin-5,6,7 oder 8-ylmethyl, Isochinolin-5,6,7 oder 8-ylmethyl, Chinazolin-5,6,7 oder 8-ylmethyl, Chinoxalin-5,6,7 oder 8-ylmethyl,
    • f) Benzofuran-4,5,6 oder 7-ylmethyl, Benzothiophen-4,5,6 oder 7-ylmethyl, 1-(H oder C1-4-Alkyl)-1H-indol-4,5,6 oder 7-ylmethyl, 1-(H oder C1-4-Alkyl)-1H-benzimidazol-4,5,6 oder 7-ylmethyl, Benzooxazol-4,5,6 oder 7-ylmethyl, Benzothiazol-4,5,6 oder 7-ylmethyl,
    • g) C1-4-AlkylO- und HSC1-4-Alkyl,
    wobei jedes von a) bis g) mit 0, 1, 2 oder 3 Rq substituiert ist und für diejenigen Gruppen, in denen Rs Wasserstoff ist, bis zu ein Rs von Wasserstoff verschieden sein kann.
  • Am bevorzugtesten sind R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, Hexyl, Phenyl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl, fakultativ 5-,6-,7-,8- oder 9-Oxo-substituiert, Benzyl, 1-Phenyleth-1-yl, Furanylmethyl, Benzoylethyl, 1-Benzoyleth-1-yl, MethylO-, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Pyridylethyl, Naphthylmethyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl, Benzhydryl, wobei jede Gruppe mit 0, 1, 2 oder 3 Rq substituiert ist und fakultativ für diejenigen Gruppen, in denen Rs Wasserstoff ist, bis zu ein Rs von Wasserstoff verschieden sein kann.
  • Spezifische R1 und R2 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Brombenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,4,6-Trichlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,4,6-Trifluorbenzyl, 2-Chlor-4-fluorbenzyl, 2-Fluor-4-brombenzyl, 2-Fluor-4-chlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Methylsulfanylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 1-Phenyleth-1-yl, 1-Phenylprop-1-yl, 1-(4-Bromphenyl)eth-1-yl, 1-(4-Fluorphenyl)eth-1-yl, 1-(2,4-Dibromphenyl)eth-1-yl, 1-(2,4-Dichlorphenyl)eth-1-yl, 1-(3,4-Dichlorphenyl)eth-1-yl, 1-(2,4-Difluorphenyl)eth-1-yl, 2-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)eth-1-yl, 2-Fluor-1-(4-fluorphenyl)eth-1-yl, 1-(4-Methylphenyl)eth-1-yl, 1-Methyl-1-phenyleth-1-yl, 2,2,2-Trifluor-1-phenyleth-1-yl, 2,2,2-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)eth-1-yl, 1-Phenyl-2-dimethylaminoeth-1-yl, 1-Benzoyleth-1-yl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexyleth-1-yl, Furan-2-ylmethyl, Naphth-1-ylmethyl, Methoxy, MethylSethyl, 6-Methyl-6-hydroxyhept-2-yl, Pyrid-2-ylethyyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl, 1-Phenyl-2-hydroxyeth-1-yl, Benzhydryl, 4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl, 1-Furan-2-yl-2-phenyleth-1-yl und 9-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl.
  • Es ist bevorzugt, daß eines von R1 und R2 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das andere nicht H oder C1-4-Alkyl ist. Es ist auch bevorzugt, daß eines von R1 und R2 H, Methyl oder Ethyl ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist wenigstens eines von R1 und R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00110001
    mit der Maßgabe, daß besagtes Rs nicht Wasserstoff ist, besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist und, ausgenommen in Positionen, wo „Rs" oder „H" spezifisch angegeben ist, jede Gruppe mit 0, 1, 2 oder 3 Rq substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist Rf ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- und -(C=O)CH2CH2CH2-.
  • Vorzugsweise ist Rs ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Halomethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Thiomethyl, Methylthiomethyl und Phenyl.
  • Am bevorzugtesten ist Rs ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Fluormethyl und Dimethylaminomethyl.
  • Bevorzugt ist Rq ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Thiomethyl, Methylthiomethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto und Ethylmercapto.
  • Am bevorzugtesten ist Rq ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Trifluormethyl.
  • Vorzugsweise sind R1 und R2, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • i) 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl,
    • ii) 2-Pyrrolin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2-Imidazolin-1-yl, 3-(H oder Rp)Imidazolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 3-(H oder Rp)Piperazin-1-yl, Azepan-1-yl, Thiazolidin-3-yl, Oxazolidin-3-yl, 2,5-Dihydro pyrrol-1-yl, Azetidin-1-yl, wobei jede Gruppe von ii) in jedem Ring 0 oder 1 ungesättigte Bindung besitzt und 0, 1 oder 2 Kohlenstoffglieder besitzt, das ein Carbonyl ist,
    • iii) 3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinolin-2-yl, 2,3-Dihydroindol-1-yl, 1,3-Dihydroisoindol-2-yl, 1-Oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl, Tetrahydrobenzo[b, c oder d]azepin-1-yl, 2,3-Dihydrobenzo[e oder f][1,4]oxazepin-4-yl, wobei jede Gruppe von iii) in jedem Ring 0 oder 1 ungesättigte Bindung besitzt und 0, 1 oder 2 Kohlenstoffglieder besitzt, die ein Carbonyl sind,
    • iv) Decahydro-chinolin-1-yl, Octahydroisochinolin-2-yl, Octahydro-[1 oder 2]pyridin-1 oder 2-yl, Octahydroindol-1-yl, Octahydroisoindol2-yl, Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-yl, Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl, (5-,6-,7-oder 8-H oder RP)-Decahydro-[1,5 oder 1,6 oder 1,7 oder 1,8]naphthyridin-1-yl, (5-,6-,7- oder 8-H oder Rp)-Decahydro-[2,5 oder 2,6 oder 2,7 oder 2,8]naphthyridin-2-yl, 1-H oder Rp-Octahydropyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl, 2-H oder Rp-Octahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl, 1-H oder Rp-Octahydropyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl, 1-H oder Rp-Octahydropyrrolo[2,3-b]pyridin-7-yl, 6-H oder Rp-Octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-1-yl, 1-H oder Rp-Octahydropyrrolo[3,2-b]pyridin-4-yl, 5-H oder Rp-Octahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl, 6-H oder Rp-Octahydropyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl, 1-H oder Rp-Octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl, 7-H oder Rp-Octahydropyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl, Octahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl, wobei jede Gruppe von iv) in jedem Ring 0, 1 oder 2 Kohlenstoffglieder besitzt, das ein Carbonyl ist, jeder Bindungsring 0 oder 1 ungesättigte Bindungen besitzt und jeder sekundäre Ring 0, 1 oder 2 ungesättigte Bindungen besitzt,
    • v) 8-Oxo-1,5,6,8-tetrahydro-2H,4H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl,
    wobei jede Gruppe von i), ii), iii), iv) oder v) weiter mit 0, 1 oder 2 Rp substituiert ist.
  • Am bevorzugtesten sind R1 und R2, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl, 2-Pyrrolin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2-Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Azepan-1-yl, Tetrahydrobenzo[c]azepin-1-yl, Tetrahydrohalobenzo[c]azepin-1-yl, 2,3-Dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-yl, 2,3-Dihydrohalobenzo[f][1,4]oxazepin-4-yl, Thiazolidin-3-yl, Oxazolidin-3-yl, 2,5-Dihydropyrrol-1-yl, 8-Oxo-1,5,6,8-tetrahydro-2H,4H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl, Azetidin-1-yl, Octahydrochinolin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinolin-2-yl, wobei jede Gruppe weiter mit 0, 1 oder 2 Rp substituiert ist.
  • Spezifische R1 und R2, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1-Methyl-10-oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, 2,4-Dimethyl-3-ethylpyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 2-Methylpiperidin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, 4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl, 4-Phenylpiperidin-1-yl, Azepan-1-yl, Tetrahydro-benzo[c]azepin-1-yl, 7-Fluortetrahydrobenzo[c]azepin-1-yl, 2,3-Dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-yl, 8-Fluor-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-yl, 6,8-Difluor-2,3-dihydrobenzo [f][1,4]oxazepin-4-yl, 4-(2-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, 2-Methylmorpholin-4-yl, 2,6-Dimethylmorpholin-4-yl, Octahydroisochinolin-2-yl, Decahydrochinolin-1-yl, Thiazolidin-3-yl, 2,5-Dimethyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl, 8-Oxo-1,5,6,8-tetrahydro-2H,4H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl und 3,4-Dihydro-2H-chinolin-2-yl.
  • Vorzugsweise ist Rp ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Phenyl, p-Halophenyl, m-Halophenyl, o-Halophenyl, Phenyl und p-Hydroxyphenyl.
  • Am bevorzugtesten ist Rp ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Phenyl, mono-fluorsubstituiertem Phenyl und mono-chlorsubstituiertem Phenyl.
  • Vorzugsweise ist Ra ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Ethenyl, Propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Benzyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Phenoxy, Benzoxy, -SH, -SMethyl, -SEthyl, -S-t-Butyl, -SCyclopropyl, -SPhenyl, -SBenzyl, Nitro, Cyano, Amino, Dimethylamino, (Cyclohexylmethyl)amino, Acetyl, -SCF3, I, F, Cl, Br, Trifluormethyl, -OCF3 und Carboxymethyl.
  • Vorzugsweise gibt es ein Ra. Am bevorzugtesten gibt es ein Ra, das auf dem Ring para zum Amid-Substituenten angeordnet ist.
  • Vorzugsweise ist, wenn zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, der kondensierte Ring Phenyl.
  • Am bevorzugtesten ist Ra ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Cyano, F, Cl, Br, kondensiertes Phenyl, I, CF3, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, i-Propoxy, Ethenyl, Cyclopentoxy, 2-Propenyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Amino, Pyrrol-1-yl, Dimethylamino, (Cyclohexylmethyl)amino, -SCH3, -SEthyl, -S-t-Butyl, -SBenzyl, -SCF3, i-Propyl und Methyl.
  • Vorzugsweise ist Rb nicht vorhanden oder ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, I, F, Cl und Br.
  • Am bevorzugtesten ist Rb nicht vorhanden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze schließen Aminoadditionssalze ein, die pharmakologisch wirksam sind. Repräsentative Salze schließen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfonat ein. Siehe zum Beispiel, S.M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, die hierin durch Bezugnahme mit einbezogen ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Zusätzliche bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00180002
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • Die Merkmale und Vorteile der Erfindung sind dem Durchschnittsfachmann klar. Beruhend auf dieser Offenbarung, einschließlich der Zusammenfassung, detaillierten Beschreibung, Hintergrund, Beispielen und Ansprüchen, wird ein Durchschnittsfachmann in der Lage sein, Modifikationen und Adaptionen an verschiedene Zustände und Verwendungen vorzunehmen.
  • Die Amidophenylsulfonylaminochinoxaline von Formel (I) können mit einer Reihe von Reaktionsschemata hergestellt werden. In Schema A ist der letzte Schritt des Verfahrens Sulfonylierung und in Schema B ist Sulfonylierung der Anfangsschritt des Verfahrens. Durchschnittsfachleute werden erkennen, daß bestimmte Verbindungen vorteilhafter mit einem Schema, verglichen mit dem anderen, hergestellt werden.
  • Schema A
    Figure 00210001
  • Bezugnehmend auf Schema A wird kommerziell erhältliche Aminonaphthoesäure A1 mit Triphosgen und Hünig-Base umgesetzt, um die Benzo-kondensierte Isatosäureanhydrid-Spezies der Gattung A2 herzustellen. Verschiedene Isatosäureanhydride A2 sind kommerziell erhältlich. Ein Amin wird mit dem Isatosäureanhydrid A2 acyliert, um ein Benzamid A5 herzustellen. Benzamid A5 kann auch aus kommerziell erhältlicher Anthranilsäure A3 durch Peptidkopplung erhalten werden. Benzamid A5 kann zusätzlich aus kommerziell erhältlicher Nitrobenzoesäure A4 durch Peptidkopplung, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe, erhalten werden. In einem Syntheseweg wird Benzamid A5 mit Chinoxalinsulfonylchlorid D1 sulfonyliert, um Chinoxalinsulfonamid-Verbindungen (I) herzustellen. In einem zweiten Syntheseweg wird Benzamid A5 zunächst mit dem Sulfonylchlorid sulfonyliert, um Benzothiadiazol-Verbindungen A6 herzustellen. Nach diesem ersten Schritt folgt Reduktion des Benzothiadiazols, um Schwefel herauszuziehen, was zu Phenylendiamin A7 führt, das mit Glyoxal kondensiert wird, um Chinoxalinsulfonamid-Verbindungen (I) herzustellen. Wo Ra oder Rb ein primäres oder sekundäres Amin oder Hydroxy ist, können sie mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden. Im Falle des primären oder sekundären Amins können Boc oder Cbz eingesetzt werden. Im Falle von Hydroxy können TBS, TES oder Benzyl eingesetzt werden. Natürlich kann ein Präkursor-Substituent in den Reaktionsschritten eingesetzt und später in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden. Wo zum Beispiel A6 mit Ra als Nitro hergestellt wird, kann das Nitro zum Amin reduziert werden und das Amin kann zum Beispiele alkyliert, acyliert, diazotiert, etc. werden.
  • Schema B
    Figure 00220001
  • Bezugnehmend auf Schema B, wurde Anilin B1 zu Sulfonamid B2 sulfonyliert. In dem Fall, daß R'' Ester oder Cyano ist, wird der Ester oder das Cyano zur Carbonsäure B3 hydrolysiert. In einem ersten Weg durchläuft Säure B3 Peptidkopplung unter Standardbedingungen mit einem Amin, um Benzothiadiazol-Verbindungen A6 herzustellen. Auf diese Kopplung folgt Reduktion des Benzothiadiazols, um Schwefel herauszuziehen, was zu Phenylendiamin A7 führt, das mit einem Zwei-Kohlenstoff-Synthon kondensiert wird, um Chinoxalinsulfonamid-Verbindungen (I) herzustellen. In einem zweiten Weg wird Säure B3 reduziert, um Schwefel herauszuziehen, was zu Phenylendiamin B4 führt, das mit einem Zwei-Kohlenstoff-Synthon kondensiert wird, um Chinoxalinsulfonamid C3 herzustellen. Sulfonamid C3 durchläuft Peptidkopplung unter Standardbedingungen, um Chinoxalinsulfonamid-Verbindungen (I) herzustellen. Wo Ra oder Rb ein primäres oder sekundäres Amin oder Hydroxy ist, kann es mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden. Im Falle des primären oder sekundären Amins können Boc oder Cbz eingesetzt werden. Im Falle von Hydroxy können TBS, TES oder Benzyl eingesetzt werden. Natürlich kann ein Präkursor-Substituent in den Reaktionsschritten eingesetzt und später in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden. Wo B4 zum Beispiel mit Ra als Nitro hergestellt wird, kann das Nitro zum Amin reduziert werden und das Amin kann zum Beispiel alkyliert, acyliert, diazotiert, etc. werden. R' kann ausgewählt sein aus geeigneten Schutzgruppen, einschließlich Alkylschutzgruppen, Benzylschutzgruppen und Silylschutzgruppen.
  • Schema C
    Figure 00230001
  • Bezugnehmend auf Schema C, wird Anilin C1 zu Chinoxalin C2 sulfonyliert. In dem Fall, daß R'' ein Ester oder Cyano ist, wird der Ester oder das Cyano zur Säure C3 hydrolysiert. Säure C3 durchläuft Peptidkopplung unter Standardbedingungen mit einem Amin, um Chinoxalinsulfonamid-Verbindungen (I) herzustellen. Wo Ra oder Rb ein primäres oder sekundäres Amin oder Hydroxy ist, kann es mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden. Im Falle des primären oder sekundären Amins, können Boc oder Cbz eingesetzt werden. Im Falle von Hydroxy können TBS, TES oder Benzyl eingesetzt werden. Natürlich kann ein Präkursor-Substituent in den Reaktionsschritten eingesetzt und später in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden. Wo zum Beispiel B4 mit Ra als Nitro hergestellt ist, kann das Nitro zum Amin reduziert werden und das Amin kann zum Beispiel alkyliert, acyliert, diazotiert, etc. werden. R' kann aus geeigneten Schutzgruppen ausgewählt sein, einschließlich Alkylschutzgruppen, Benzylschutzgruppen und Silylschutzgruppen.
  • Schema D
    Figure 00240001
  • Bezugnehmend auf Schema D, wird Phenylendiamin mit Glyoxal kondensiert, um Hydroxychinoxalin herzustellen. Hieraus folgt Acylierung mit Thionocarbamoylchlorid, was ein Thionocarbamat erzeugt. Das Thionocarbamat wird durch Erhitzen zu einem Thiocarbamat isomerisiert, wobei gute Ausbeuten mit Erhitzen auf 240°C für etwa 45 Minuten erreicht werden. Schließlich wird das Thiocarbamat zum entsprechenden Thiol verseift und unmittelbar danach zum Sulfonylchlorid oxidiert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind CCK2-Modulatoren und, wie hierin offenbart, sind viele erwiesene CCK2-Antagonisten. Als solche sind die Verbindungen nützlich bei der Behandlung von CCK2-vermittelten Erkrankungszuständen. Insbesondere können die Verbindungen in der Behandlung oder Prävention von Pankreas Adenokarzinom, Schmerz, Eßstörungen, gastrooesophagealer Refluxkrankheit, Magen-Zwölffingerdarm-Ulcera, Refluxoesophagitis, Angst, Kolonkrebs, peptischen Ulcera, Pankreastumoren, Magentumoren, Barrett-Oesophagus, Polak-Syndrom, perniziöser Anämie und Zollinger-Ellison-Syndrom verwendet werden. Insbesondere sind nunmehr CCK2-Antagonisten zur Behandlung oder Prävention von Pankreas-Adenokarzinom, Schmerz, gastrooesophagealer Refluxkrankheit, Magen-Zwölffingerdarm-Ulcera, Refluxoesophagitis, Angst, Kolonkrebs, peptischen Ulcera, Pankreastumoren und Magentumoren in der Entwicklung.
  • Es wird antizipiert, daß die Verbindungen der Erfindung über orale oder parenterale Wege verabreicht werden können, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, intraperitonealer, subkutaner, rektaler und topischer Verabreichung, und Inhalation. Für orale Verabreichung werden die Verbindungen der Erfindung im allgemeinen in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine wäßrige Lösung oder Suspension bereitgestellt werden. Tabletten für orale Verwendung können den aktiven Inhaltsstoff vermischt mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten, wie etwa inerten Verdünnungsmitteln, Desintegrationsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Färbemitteln und Konservierungsstoffen. Geeignete inerte Verdünnungsmittel schließen Natrium- und Calciumcarbonat, Natrium- und Calciumphosphat und Lactose ein. Maisstärke und Alginsäure sind geeignete Desintegrationsmittel. Bindemittel können Stärke und Gelatine einschließen. Das Gleitmittel, falls vorhanden, wird im allgemeinen Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein. Falls gewünscht, können die Tabletten mit einem Material, wie etwa Glycerolmonostearat oder Glyceroldistearat, beschichtet werden, um Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern. Kapseln für orale Verwendung schließen Hartgelatinekapseln, in denen der aktive Inhaltsstoff mit einem festen Verdünnungsmittel vermischt ist, und Weichgelatinekapseln, in denen der aktive Inhaltsstoff mit Wasser oder einem Öl, wie etwa Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist, ein. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden die Verbindungen der Erfindungen im allgemeinen in sterilen wäßrigen Lösungen oder Suspensionen bereitgestellt werden, die auf einen geeigneten pH und eine geeignete Isotonozität gepuffert sind. Geeignete wäßrige Vehikel schließen Ringer'sche Lösung und isotonisches Natriumchlorid ein. Wäßrige Suspension gemäß der Erfindung können Suspendiermittel, wie etwa Cellulosederivate, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Tragacanthgummi, und ein Benetzungsmittel, wie etwa Lecithin, einschließen. Geeignete Konservierungsstoffe für wäßrige Suspensionen schließen Ethyl- und n-Propyl-p-hydroxybenzoat ein.
  • Wirksame Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit herkömmlichen Methoden bestimmt werden. Das spezifische Dosierungsniveau, das für einen bestimmten Patienten erforderlich ist, wird von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges und des Gewichtes des Patienten. Im allgemeinen wird jedoch antizipiert, daß die tägliche Dosis (ob als eine einzelne Dosis oder als aufgeteilte Dosen verabreicht) im Bereich 0,01 bis 1000 mg pro Tag, üblicher von 1 bis 500 mg pro Tag und am üblichsten von 10 bis 200 mg pro Tag sein wird. Ausgedrückt als Dosierung pro Körpergewichtseinheit wird erwartet werden, daß eine typische Dosis zwischen 0,0001 mg/kg und 15 mg/kg, insbesondere zwischen 0,01 mg/kg und 7 mg/kg und am bevorzugtesten zwischen 0,15 mg/kg und 2,5 mg/kg liegt.
  • BEISPIELE
  • Um die Erfindung zu veranschaulichen, werden die folgenden Beispiele einbezogen.
  • Protokoll für präparative Umkehrphasen-HPLC
    • Gilson®-Gerät
    • Säule: YMC-Packung ODS-A, 5 μm, 75 × 30 mm
    • Durchflußrate: 10 ml/min
    • Nachweis: λ = 220 & 254 nm
    • Gradient (Acetonitril/Wasser, 0,05% Trifluoressigsäure)
    • 1) 0,0 min; 20% Acetonitril/80% Wasser
    • 2) 20,0 min; 99% Acetonitril/1% Wasser
  • Protokoll für HPLC (Umkehrphase)
    • Hewlett Packard Series 1100
    • Säule: Agilent ZORBAX® C8, 5 μm, 4,6 × 150 mm
    • Durchflußrate: 1 ml/min
    • Nachweis: λ = 220 & 254 nm
    • Gradient (Acetonitril/Wasser, 0,05% Trifluoressigsäure)
    • 1) 0,0 min; 1% Acetonitril/99% Wasser
    • 2) 8,0 min; 99% Acetonitril/1% Wasser
  • Massenspektren wurden auf einem Agilent Series 1100 MSD unter Verwendung von Elektrosprayionisierung (ESI) in entweder positiven oder negativen Modi, wie angegeben, erhalten.
  • NMR-Spektren wurden entweder auf einem Spektrophotometer Bruker Model DPX400 (400 MHz) oder DPX500 (500 MHz) erhalten. Das Format der 1H-NMR-Daten unten ist: chemische Verschiebung in ppm feldabwärts der Tetramethylsilan-Referenz (Multiplizität, Kopplungskonstante J in Hz, Integration).
  • BEISPIEL 1
    Figure 00280001
    (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. Diethylthiocarbamidsäure-O-chinoxalin-5-yl-ester. Eine Mischung von 5-Hydroxychinoxalin (2,13 g, 14,6 mmol), feinvermahlenem K2CO3 (4,0 g, 29 mmol) und DMF (50 ml) wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Festes Diethylthicarbamoylchlorid (2,43 g, 16,1 mmol) wurde dann in einer einzigen Portion zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 h gerührt, wurde dann mit H2O (150 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit H2O (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet und zu einem viskosen orangen Öl konzentriert, das ohne Reinigung im anschließenden Schritt verwendet wurde (3,63 g, 95%). MS (ES): Berechnet für C13H15N3OS, 261,1; Gefunden, m/z 262 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,85-8,65 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,18 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 186,6, 149,4, 144,9, 144,5, 143,4, 137,0, 128,9, 127,0, 123,1, 48,2, 44,5, 13,1, 11,5.
  • B. Diethylthicarbamidsäure-S-chinoxalin-5-yl-ester. Reiner Diethylthiocarbamidsäure-O-chinoxalin-5-yl-ester (0,52 g, 2,0 mmol) wurde für 1 h auf 240°C erhitzt. Das resultierende braune Öl wurde chromatographiert (20 bis 50% EtOAc/Hexane), was ein blaßgelbes Öl lieferte (0,49 g, 94%). MS (ESI): Berechnet für C13H15N3OS, 261,1; Gefunden, m/z 262 [M+H]. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 3,61 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 1,38 (br s, 3H), 1,26 (br s, 3H).
  • C. Chinoxalin-5-sulfonylchlorid. Eine Lösung von Diethylthiocarbamidsäure-S-chinoxalin-5-yl-ester (3,20 g, 12,3 mmol), KOH (6,89 g, 123 mmol) und Methanol (100 ml) wurde für 16 h bei Rückfluß erhitzt. Die Lösung ließ man auf 23°C abkühlen, und dann wurde AcOH (7 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit H2O (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet und zu einem gelbbraunen Feststoff konzentriert (1,90 g). Eine Portion dieses Thiols (0,22 g, 1,4 mmol) wurde mit DCM (50 ml), Ameisensäure (25 ml) und H2O (28 ml) vereinigt, und die resultierende zweiphasige Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Chlorgas wurde durch diese Mischung unter schnellem Rühren für 5 min hindurchgeleitet. Die Mischung wurde in einen Trenntrichter überführt, und die organische Phase wurde gesammelt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M NaOH (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert, um die Titelverbindung als einen hellgelben kristallinen Feststoff zu liefern (0,28 g, 86%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8.
  • D. 4-Brom-2-nitrobenzoesäure. Ein Mischung 4-Brom-2-nitrotoluol (5,0 g, 23 mmol), KMnO4 (1 g, 70 mmol) und H2O (250 ml) wurde bei Rückfluß über Nacht in einem 1 1-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator ausgestattet war, erhitzt. Das braune suspendierte MnO2 wurde durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt. Der Filterkuchen wurde mit H2O gewaschen. Das basische Filtrat wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~1 angesäuert und mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die reine Benzoesäure zu liefern (1,22 g, 22%). MS (ESI) Berechnet für C7H4BrNO4, 244,9: Gefunden, m/z 244 [M-H]–. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
  • E. Methyl-2-amino-4-brombenzoat. Zu einer gerührten Lösung von 4-Brom-2-nitrobenzoesäure (3,8 g, 15 mmol) in DMF (30 ml) bei 0°C wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (10,0 ml, 75,0 mmol) zugegeben, gefolgt von Iodmethan (4,7 ml, 75 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 15 min bei 0°C gerührt, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in H2O gegossen und wurde mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (2×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um Methyl-4-brom-3-nitrobenzoat als einen blaßgelben Feststoff zu liefern (3,52 g, 90%). Zu einer Lösung des Nitrobenzoats (3,52 g, 13,5 mmol) in 1:1 EtOAc/DCM (30 ml) bei Raumtemperatur wurde SnCl2·2H2O (15 g, 67 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht rühren gelassen. Lösemittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen ges-wäßrigem NaHCO3 und DCM aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde weiter mit DCM (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um das reine Aminobenzoat als einen weißen Feststoff zu liefern (2,89 g, 93%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,70 (d. J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,78 (br s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • F. 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester. Eine Lösung von Chinoxalin-5-sulfonylchlorid (0,50 g, 2,2 mmol), Methyl-2-amino-4-brombenzoat (0,50 g, 2,2 mmol), Pyridin (0,87 ml, 11 mmol) und DCM (15 ml) wurde bei 23°C für 16 h gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit ges. wäßrigem NaHCO3 (50 ml) gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5 bis 40% EtOAc/Hexane) gereinigt, um das Sulfonamid als einen weißen Feststoff zu liefern (0,78 g, 84%). MS (ESI) Berechnet für C16H12BrN3O4S, 421,0; Gefunden, m/z 422 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,39 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
  • G. 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure. Eine Lösung von LiOH·H2O (0,36 g, 86 mmol) in H2O (5 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester (0,73 g, 1,7 mmol) und THF (10 ml) zugegeben, und die zweiphasige Mischung wurde 16 h schnell gerührt. Die Mischung wurde auf ein Volumen von 5 ml konzentriert und wurde dann mit 1 M HCl auf pH 5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, was die Säure als einen weißen Feststoff lieferte (0,68 g, 96%). MS (ESI) Berechnet für C15H10BrN3O4S, 407,0; gefunden, m/z 408 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 14,1 (br s, 1H), 9,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H).
  • H. S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-2,4-dichlorbenzylidenamid. Eine Suspension von 2,4-Dichlorbenzaldehyd (0,75 g, 4,3 mmol), (S)-tert-Butansulfinamid (0,47 g, 3,9 mmol) und pulverisiertem wasserfreien CuSO4 (1,2 g, 7,8 mmol) in DCM (8 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit DCM gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das rohe N-Sulfinylimin als weißen Feststoff zu ergeben. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) lieferte 0,97 g (90%) des N-Sulfinylimins als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
  • I. S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-1-(R)-[1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-amid. Zu einer gerührten Lösung des obigen N-Sulfinylimins (0,97 g, 3,5 mmol) in DCM (20 ml) bei –50°C wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Diethylether, 2,3 ml, 6,9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –50°C für 1 h gerührt, dann über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von ges. wäßrigem NH4Cl gequencht, und die Mischung wurde in H2O gegossen und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) lieferte die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (1,02 g, 99%, 76% de). Haupt-Diastereomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,43-7,35 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,01 (dq, J = 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
  • J. (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid. Zu einer gerührten Lösung des obigen Sulfinamids (76% de, 1,02 g, 3,47 mmol) in 7:4 Methanol/DCM (11 ml) bei Raumtemperatur wurden 2 ml ges. Lösung von HCl (g) in Methanol zugegeben. Nach mehreren Minuten war ausgefälltes Amin-Hydrochlorid sichtbar. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die heterogene Mischung wurde im Vakuum konzentriert, bis ungefähr 2 ml übrigblieben, und dann wurde das Amin-Hydrochlorid durch Zugabe von Diethylether (10 ml) vollständig ausgefällt. Das HCl-Salz wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um feine weiße Kristalle zu ergeben (722 mg, 92%, 76% ee). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • K. (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-2(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Zu einer Lösung von 4-Bxom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)benzoesäure (0,021 g, 0,051 mmol) in einer Mischung von THF (0,08 ml) und DMF (0,40 ml) bei Raumtemperatur wurde Pyridin (0,012 ml, 0,15 mmol) zugegeben, gefolgt von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) (0,038 g, 0,12 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf einen Rüttler bewegt. (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (0,038 g, 0,10 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (Hünig-Base) (0,017 ml, 0,10 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bewegt. TFA (0,050 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit DMF (1 ml) verdünnt, und das Produktamid wurde durch Reinigung der resultierenden Mischung durch präparative Umkehrphasenchromatographie erhalten. Das Titelamid wurde als eine Feststoff (24 mg, 83%) erhalten. MS (ESI): Masse berechnet für C23H17BrCl2N4O3S, 577,96; m/z gefunden, 577/579/581 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 10,34 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,32 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,36 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,49-5,30 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00330001
    (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Methode 1.
  • A. S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-2,4-difluorbenzylidenamid. Eine Suspension von 2,4-Difluorbenzaldehyd (0,61 g, 4,3 mmol), (S)-tert-Butansulfinamid (0,47 g, 23,9 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem CuSO4 (1,24 g, 7,8 mmol) wurde in DCM (8 ml) über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit DCM gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das rohe N-Sulfinylimin als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) liefert 0,81 g (84%) des N-Sulfinylimins als ein baßgelbes viskoses Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
  • B. S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-1-(R)-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-amid. Zu einer gerührten Lösung von S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-2,4-difluorbenzylidenamid (0,77 g, 3,1 mmol) in DCM (20 ml) bei –50°C wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Dietyhlether, 2,1 ml, 6,3 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –50°C für 1 h gerührt, dann über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von ges. wäßrigem NH4Cl gequencht, und die Mischung wurde in H2O gegossen und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) lieferte die Titelverbindung als ein farbloses, viskoses Öl (0,80 g, 99%, 90% de). Haupt-Diastereomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,28 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 4,82 (dq, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).
  • C. (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)ethylamin-Hydrochlorid. Zu einer gerührten Lösung von S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-1-(R)-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-amid (0,80 g, 3,1 mmol, 90% de) in Methanol (7 ml) bei Raumtemperatur wurden 2 ml einer ges. Lösung von HCl (g) in Methanol zugegeben. Nach mehreren Minuten war ausgefälltes Amin-Hydrochlorid sichtbar. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die heterogene Mischung wurde im Vakuum konzentriert, bis ungefähr 2 ml übrigblieben, und dann wurde das Amin-Hydrochlorid durch die Zugabe von Dietyhlether (10 ml) vollständig ausgefällt. Das HCl-Salz wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um feine weiße Kristalle zu liefern (570 mg, 95%, 99% ee). Enantiomerenreinheit wurde bestimmt durch HPLC-Analyse am Benzamid-Derivat des Amins. Chiralcel-AS-Säule: 90:10 Hexane/Isopropylalkohol, 0,7 ml/min. R Enantiomer, RT = 18,1 min. S-Enantiomer, RT = 21,0 min. [α]D 20 = –3,7° (c 4,37, H2O). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,60-7,53 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • D. (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G; 21 mg, 0,052 mmol) wurde mit (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)ethylamin-Hydrochlorid (27 mg, 0,14 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 1, Schritt K beschrieben ist, gekoppelt, um das gewünschte Amid zu liefern (24 mg, 89%). mp = 200-200,5°C; MS (ESI): Masse berechnet für C23H17BrF2N4O3S, 546,0; m/z gefunden, 547/549 [M+H]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,76 min. Anal. berechnet für C23H17BrF2N4O3S: C 50,47, H 3,13, N 10,24, S 5,86; gefunden: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,33 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Alternativ kann die Titelverbindung über das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • Methode 2.
  • A. (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-2-nitrobenzamid. Eine Suspension von 4-Brom-2-nitrobenzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G; 8,0 g, 32 mmol) in Thionylchlorid (25 ml) wurde bei Rückfluß für 30 min erhitzt. Die Reaktion wurde homogen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlt und im Vakuum konzentriert, um das Säurechlorid als eine gelbe Flüssigkeit zu liefern. Die Flüssigkeit wurde erneut aus DCM (3×) konzentriert, um vollständige Entfernung von Thionylchlorid sicherzustellen. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Zu einer Lösung des Säurechlorids (32,5 mmol) in DCM (60 ml) bei 0°C wurde (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)ethylamin-Hydrochlorid (6,61 g, 34,1 mmol) und Hünig-Base (14 ml, 81 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 1 N HCl gewaschen, und jede wäßrige Waschlösung wurde mit DCM rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Amin als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (12,3 g, 98%). HPLC (Umkehrphase): RT = 9,190 min. 1H-NMR 500 MHz, CDCl3): 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,20 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,38 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • B. (R)-2-Amino-4-brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-benzamid. Zu einer gerührten Lösung von (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2-nitrobenzamid (12,3 g, 32,0 mmol) in 1:1 DCM/EtOAC (400 ml) bei Raumtemperatur wurde SnCl2·2H2O (29,0 g, 128 mmol) zugegeben. Eine milde Exotherme wurde beobachtet, als sich das Zinnchlorid langsam löste. Die Mischung wurde für 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von ges. NaHCO3 (800 ml) basisch gemacht, was Ausfällung von Zinnsalzen bewirkte. Diatomeenerde (30 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde gründlich durchmischt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde unter Waschen mit Überschuß mit EtOAc filtriert. Das zweiphasige Filtrat wurde getrennt, und die wäßrige Schicht wurde einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das gewünschte Aminobenzamid als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (11,1 g, 98%). TLC (Silica, 66% EtOAc/Hexane): Rf = 0,39. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,461 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3). 7,30 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,78 (m, 3H), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,60 (br s, 2H), 5,34 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
  • C. (R-2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-benzamid. Zu einer Lösung von (R)-2-Amino-4-brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-benzamid (11,1 g, 31,2 mmol) und Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylchlorid (11 g, 44 mmol) in DCM (100 ml) bei 0°C wurde Pyridin (12,6 ml, 156 mmol) langsam über Spritze zugegeben. Die resultierende orange Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur rühren gelassen, wurde dann mit 1 N HCl (2 × 100 ml) gewaschen. Jede wäßrige Waschlösung wurde mit DCM rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das rohe Sulfonamid zu ergeben. Der rohe gelbbraune Feststoff wurde durch Trituration mit Diethylether (300 ml) gereinigt. Das Produkt wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, mit zusätzlichem Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das reine Sulfonamid als einen gelbbraunen Feststoff zu liefern (15,3 g, 88%). MS (ESI): Masse berechnet für C21H15BrF2N4O3S2, 552,0; m/z gefunden, 553 [M+H]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 10,17 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Rotamer-Verbreiterung) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8, 8, 7,0 Hz, 1H), 7, 31 (dt, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • D. (R)-4-Brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Zu einer Lösung von (R)-2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-brom-N-[1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-benzamid (15,3 g, 27,6 mmol) in AcOH (200 ml) bei 50°C wurde Zinkstaub (18,0 g, 275 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktion bei 50°C für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde mit Überschuß Methanol filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das reduzierte Phenylendiamin als eine gelborange heterogene Mischung zu liefern, die Zinksalze und AcOH enthielt. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,15 min (einzelner Peak). Die nicht-gereinigte Mischung wurde mit Glyoxal-Bisulfit- Addukt (22 g, 83 mmol), NaOAc (2,3 g, 28 mmol), H2O (80 ml), AcOH (12 ml) und Methanol (240 ml) zusammengebracht und bei Rückfluß für 4 h erhitzt. Die dunkelorange Suspension wurde durch ein Kissen auf Diatomeenerde filtriert und mit Überschuß DCM (~1,5 l) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und zwischen H2O und DCM aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit DCM (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um ein dunkeloranges Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch einen Pfropfen Silicagel hindurchgegeben und mit einer Mischung aus EtOAc/Hexane eluiert (Gradient von 30 bis 70%) und wurde dann mit Methanol trituriert, um die Titelverbindung als einen dunkel-gelbbraunen Feststoff zu liefern (8,80 g, 58%).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00380001
    (R)-4-Chlor-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester. Eine Lösung von Methyl-2-amino-4-chlorbenzoat (0,33 g, 1,8 mmol), Chinoxalin-5-sulfonylchlorid (0,40 g, 1,8 mmol), Pyridin (0,71 ml, 8,8 mmol) und DCM (10 ml) wurde bei 23°C für 16 h gehalten. EtOAc (75 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit ges. wäßrigen NaHCO3 (50 ml) gewaschen, dann getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert. Chromatographische Reinigung dieses Rückstandes (3 bis 40% EtOAc/Hexane) lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,60 mg, 90%). MS (ESI): Masse berechnet für C16H12ClN3O4S, 377,0; m/z gefunden, 378 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,44 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
  • B. 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure. Eine Lösung von LiOH·H2O (0,32 g, 7,7 mmol) in H2O (5 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester (0,58 g, 1,5 mmol) und THF (10 ml) zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde bei 23°C für 16 h schnell gerührt, dann mit 1 N HCl auf pH 5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Säure als einen weißen Feststoff zu liefern (0,51 g, 92%). MS (ESI): Berechnet für C15H10ClN3O4S, 363,0; m/z gefunden, 364 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 14,20 (br s, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H).
  • C. (R)-4-Chlor-N-[1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt durch die HATU-vermittelte Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure und (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 2, Methode 1, Schritt C), wie beschrieben durch das allgemeine Verfahren in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H17ClF2N4O3S, 502,1; m/z gefunden, 501 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,75 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,34 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,34 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00400001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(piperidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. 4-Iod-2-nitrobenzoesäure. 4-Iod-2-nitrotoluol (9,0 g, 34 mmol), KMnO4 (22,0 g, 139 mmol) und H2O (340 ml) wurden bei Rückfluß für 5 h erhitzt. Die resultierende braune Suspension wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit H2O gewaschen. Das basische Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, was Ausfällung der gewünschten Säure bewirkte. Der Feststoff wurde durch Ansaugfiltration gesammelt und getrocknet, was 1,86 g der Säure lieferte. Die Mutterlauge wurde mit DCM (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um zusätzliche 0,16 g der Benzoesäure zu liefern (insgesamt 2,02 g, 20%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
  • B. Methyl-2-amino-4-iodbenzoat. Zu einer gerührten Lösung von 4-Iod-2-nitrobenzoesäure (2,3 g, 7,9 mmol) in DMF (30 ml) bei 0°C wurde DBU (2,4 ml, 16 mmol) zugegeben, gefolgt von Iodmethan (1,5 ml, 24 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 15 min bei 0°C gerührt, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in H2O gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (2×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um Methyl-4-iod-2-nitrobenzoat als einen blaßgelben Feststoff zu liefern (2,30 g, 95%). Zu einer Lösung des Nitrobenzoats (2,3 g, 7,4 mmol) in 1:1 EtOAc/DCM (10 ml) bei Raumtemperatur wurde SnCl2·2H2O (8,3 g, 37 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht rühren gelassen. Die Lösemittel wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen ges. wäßrigem NaHCO3 und DCM aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde weiter mit DCM (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um das reine Aminobenzoat als einen gelben Feststoff zu liefern (81,87 g, 91%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 5,72 (br s, 2H), 3,86 (s, 3H).
  • C. 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester. Eine Lösung von Methyl-2-amino-4-iodbenzoat (1,2 g, 4,4 mmol), Chinoxalin-5-sulfonylchlorid (1,2 g, 5,3 mmol), Pyridin (1,7 ml, 22 mmol) und DCM (25 ml) wurde bei 23°C für 24 h gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (200 ml) verdünnt und mit ges. wäßrigem NaHCO3 gewaschen, dann getrocknet und zu einem gelbbraunen Feststoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde chromatographiert (0 bis 100% EtOAc/CH2Cl2), um das Sulfonamid als einen hellgelben Feststoff zu liefern (1,6 g, 77%). MS (ESI): Berechnet für C16H12IN3O4S, 469,0; m/z gefunden, 470 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 11,10 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
  • D. 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure. Eine Lösung von LiOH·H2O (0,16 g, 3,9 mmol) in H2O (5 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester (0,37 mg, 0,78 mmol) und THF (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 16 h schnell gerührt. Die Mischung wurde auf ein Volumen von 5 ml konzentriert, wurde dann mit 1 M HCl auf pH 5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Säure als einen weißen Feststoff zu liefern (0,35 g, 99%). MS (EST) berechnet für C16H12IN3O4S, 469,0; m/z gefunden, 470 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 14,0 (br s, 1H), 11,6 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H).
  • E. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(piperidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt mit der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure und Piperidin, wie beschrieben mit dem allgemeinen Verfahren in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19IN4O3S, 522,0; m/z gefunden, 521 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,53 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,48 (dd, J = 7,0, 1,48 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,45-3,05 (br m, 2H), 2,90-2,80 (br m, 2H), 1,50-1,30 (br m, 6H).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00420001
    (R)-4,5-Dichlor-N-[1-(2,4-dif7urphenyl)ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. 4,5-Dichlorphthalsäuremonomethylester. Zu einer gerührten Lösung von 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid (15,0 g, 69,1 mmol) in Methanol (1 l) wurde Natriummethoxid (5,40 g, 100 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Rückfluß für 12 h erhitzt, wobei sie homogen wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von 100 ml konzentriert und wurde dann in 0,5 N HCl (1 l) gegossen, was Ausfällung des Produktes bewirkte. Das resultierende weiße Pulver wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 17,1 g (99,5%) des Monomethylesters zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,02 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
  • B. Methyl-2-amino-4,5-dichlorbenzoat. Eine Suspension von 4,5-Dichlorphthalsäuremonomethylester (17 g, 69 mmol) in Thionylchlorid (100 ml) wurde bei Rückfluß für 1 h erhitzt. Die resultierende homogene Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde im Vakuum azeotrop mit Toluol (5 × 5 ml) destilliert, um jegliches übrig gebliebene Thionylchlorid zu entfernen, was das Säurechlorid als eine gelbe Flüssigkeit zurückließ. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). Das rohe Säurechlorid wurde in trockenem Aceton (400 ml) bei 0°C gerührt, wobei eine Lösung von NaN3 (18,0 g, 277 mmol) in H2O (120 ml) tropfenweise zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die orange Reaktionsmischung 1 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum ohne äußeres Erhitzen konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen H2O und DCM aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das rohe Acylazid als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR zeigte, daß der Acylazidmethylester mit drei anderen geringfügigen nicht-identifizierten Komponenten verunreinigt war. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). Der rohe gelbbraune Feststoff wurde in einer Mischung aus Essigsäure (240 ml) und H2O (120 ml) suspendiert und für 1 h auf Rückfluß erhitzt. Schnelle Gasentwicklung trat auf. Die resultierende Suspension wurde im Vakuum konzentriert, und der Feststoff wurde durch Ansaugfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Methyl-2-amino-4,5-dichlorbenzoat wurde teilweise gereinigt, indem der rohe Feststoff in Toluol gerührt und das unlösliche Material durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde zu einem weißen Feststoff konzentriert, der in Methyl-2-amino-4,5-dichlorbenzoat angereichert war (9,10 g, ~54%, 91% rein). Das Aminobenzoat wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H).
  • C. 4,5-Dichlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester. Methyl-2-amino-4,5-dichlorbenzoat (60 mg, 0,27 mmol), Chinoxalin-5-sulfonylchlorid (BEISPIEL 1, Schritt C; 0,10 g, 0,44 mmol) und Pyridin (0,6 ml, 7 mmol) wurden in Toluol (0,5 ml) zusammengebracht und für 1 h bei 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in 1 N HCl gegossen und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) gereinigt, um 17 mg (15%) des gewünschten Sulfonamids als einen farblosen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,29 (br s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 8,60 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
  • D. 4,5-Dichlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure. Eine Mischung von 4,5-Dichlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester (17 mg, 0,041 mmol), LiOH (2,0 M in H2O, 0,25 ml, 0,50 mmol) und THF (5 ml) wurde für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende gelbe zweiphasige Mischung wurde in 1 N HCl gegossen und mit DCM (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um die reine Säure als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (16 mg, 100%).
  • E. (R)-4,5-Dichlor-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. 4,5-Dichlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (8 mg, 0,02 mmol) wurde mit (R)-1-(2,4-difluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 2, Methode 1, Schritt C; 8 mg, 0,04 mmol) gemäß dem Verfahren, das in BEISPIEL 1, Schritt K beschrieben ist, gekoppelt, um das gewünschte Benzamid als einen farblosen Feststoff zu liefern (9 mg, 82%). MS (ESI): Masse berechnet für C23H16Cl2F2N4O3S, 536,0; m/z gefunden, 535/537 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 10,45 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,15 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,5, 8,5, 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,30 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00450001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Methode 1.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und Morpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C19H17IN4O4S, 524,0; m/z gefunden, 523 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,32 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,40 (br m, 6H), 3,30-3,05 (br m, 2H).
  • Alternativ könnte Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Methode 2.
  • A. 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-iodbenzoesäuremethylester. Zu einer Lösung von Methyl-2-amino-4-iodbenzoat (BEISPIEL 4, Schritt B, 1,6 g, 5,8 mmol) in DCM (45 ml) bei Raumtemperatur wurden 4-Chlorsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol (1,76 g, 7,51 mmol) und Pyridin (0,93 ml, 11 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 1 N HCl (200 ml) gegossen und mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um das Titelsulfonamid als einen gelbbraunen Feststoff zu liefern (1,87 g, 68%). MS (ESI): Berechnet für C14H10IN3O4S2, 474,9; m/z gefunden, 474 [M-H]–. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,26 (br s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
  • B. 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-iodbenzoesäure. Zu einer gerührten Lösung von 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-iodbenzoesäuremethylester (1,87 g, 3,93 mmol) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur wurde LiOH (2 M in H2O, 18 ml) zugegeben. Die resultierende orange Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 0,5 M HCl (150 ml) gegossen, was Ausfällung der gewünschten Benzoesäure bewirkte. Nach Rühren der Mischung für mehrere Minuten, um die Ausfällung zu vervollständigen, wurde das Produkt durch Ansaugfiltration gesammelt und dann luftgetrocknet, um die Säure als einen gelbbraunen Feststoff zu liefern (1,24 g, 69%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,03 (br s, 1H), 8,34 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), (COOH nicht beobachtet).
  • C. Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonsäure-[5-iod-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-iodbenzoesäure und Morpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C17H15IN4O4S2, 530,0; m/z gefunden, 531 [M+H]+, 553 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,50 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): (Rotamer-Verbreiterung) 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75-3,05 (br m, 8H).
  • D. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. Zinkpulver (1,1 g, 19 mmol) wurde zu einer Mischung von Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonsäure-[5-iod-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid (1,0 g, 1,9 mmol) und AcOH (20 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 50°C für 1 h mit kräftigem Rühren erhitzt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert, gut mit Methanol gespült, und die klare Lösung wurde zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde in Methanol (20 ml) gelöst und zu einer Mischung von Glyoxal-Natriumbisulfit-Addukt (1,5 g, 5,7 mmol), AcOH (0,85 ml), NaOAc (0,16 g, 2,0 mmol) und H2O (6 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 3 h ablaufen gelassen, wurde dann mit EtOAc (200 ml) verdünnt und durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert, wobei gut mit EtOAc gespült wurde. Das Filtrat wurde mit H2O (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, wurde dann getrocknet und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff (0,69 g, 70%).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00480001
    (R)-4-Chlor-N-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-4-fluorbenzylidenamid. Eine Suspension von 4-Fluorbenzaldehyd (0,53 g, 4,3 mmol), (S)-tert-Butansulfinamid (0,47 g, 3,9 mmol) und pulverisiertem wasserfreien CuSO4 (1,2 g, 7,8 mmol) wurde in DCM (8 ml) über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit DCM gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das N-Sulfinylimin als ein viskoses, farbloses Öl zu ergeben (0,81 g, 84%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,55 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
  • B. S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-1-(R)-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid. Zu einer gerührten Lösung von S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-4-fluorbenzylidenamid (0,81 g, 3,1 mmol) in DCM (20 ml) bei –50°C wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Diethylether (2,4 ml, 7,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –50°C für 1 h gerührt, dann langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer ges. wäßrigen NH4Cl-Lösung gequencht, und die Mischung wurde in H2O gegossen und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) lieferte die Titelverbindung als ein farbloses viskoses Öl (0,86 g, 98%, 94% de). Haupt-Diastereomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,33-7,27 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,56 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,30 (br d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
  • C. (R)-1-(4-Fluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid. Zu einer gerührten Lösung von S-(S)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-1-(R)-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid (94% de, 0,86 g, 3,5 mmol) in Methanol (7 ml) bei Raumtemperatur wurden 2 ml einer ges. Lösung von HCl (g) in Methanol zugegeben. Nach mehreren Minuten war ausgefälltes Amin-Hydrochlorid sichtbar. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die heterogene Mischung wurde im Vakuum konzentriert, bis ungefähr 2 ml übrig blieben, und dann wurde das Amin-Hydrochlorid durch die Zugabe von Diethylether (10 ml) vollständig ausgefällt. Das HCl-Salz wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um feine weiße Kristalle zu ergeben (484 mg, 78%, ~94% ee, bezogen auf de des Ausgangsmaterials). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,67 (br s, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • D. (R)-4-Chlor-N-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und (R)-1-(4-Fluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H18ClFN4O3S, 484,1; m/z gefunden, 483 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,95 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,11 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00500001
    (R)-4-Brom-N-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und (R)-1-(4-Fluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 7, Schritt C) hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H18BrFN4O3S, 528,0; m/z gefunden, 527/529 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 10,03 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00510001
    (S)-4-Chlor-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid. Da Amin wurde gemäß den in BEISPIEL 1, Schritte H bis J, beschriebenen Verfahren ausgehend von (R)-tert-Butansulfinamid hergestellt.
  • B. (S)-4-Chlor-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und (S)-1-(2,4-Difluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H17Cl3N4O3S, 534,0; m/z gefunden, 533/535 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 10,60 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,36 (S, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00520001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-2-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. 2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on. Zu einer eiskalten Lösung von 3,4-Dihydro-2H-naphthalin-1-on (4,44 g, 30,4 mol) in konzentrierter HCl (60 ml) wurde NaN3 (2,02 g, 30,4 mol) in Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C wurde 30 min rühren gelassen, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit 1 M NaOH auf pH ~10 gebracht und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (1,23 g, 25%). HPLC (Umkehrphase): RT = 6,92 min. 1H-NMR (500 MHz. CDCl3): 7,71 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2, 87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), (NH nicht beobachtet).
  • B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepin. 2,3,4,5-Tetrahydro-benzo[c]azepin-1-on (1,23 g, 7,63 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,89 g, 23 mmol) wurde in kleinen Portionen langsam zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Rückfluß für 24 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit sukzessiver tropfenweiser Zugabe von H2O (0,89 ml), 15% wäßriger NaOH-Lösung (0,89 ml) und H2O (2,67 ml) gequencht. Die Salze wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (0,68 g, 61%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,16-7,10 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 2H).
  • C. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-2-carbonyl)-phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C25H21BrN4O3S, 536,0; m/z gefunden, 537/539 [M+H]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,80 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Mischung von Rotameren): 9,07 (br s, 0,5H), 9,00 (br s, 0,5H), 8,93 (br s, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H), 8,52-8,46 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H). 7,90-7,84 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 0,5H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1,5H), 7,06-7,00 (m, 0,5H), 6,78-6,76 (m, 0,5H), 6,62-6,58 (m, 0,5H), 6,44-6,42 (m, 0,5H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,7-3,5 (br m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00530001
    (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und Morpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C19H17BrN4O4S, 476,0; m/z gefunden, 475/477 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,23 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,08 (br s, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (br m, 6H), 3,35-3,05 (br m, 2H).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00540001
    (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. (R)-2-(2-Hydroxyethylamino)-propan-1-ol. Kondensiertes Ethylenoxid (0,8 g, 20 mmol) wurde zu einer Lösung von (R)-2-Aminopropan-1-ol (5 g, 70 mmol) in H2O bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht mit langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert, um ein viskoses, farbloses Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Kolben-Kolben-Destillation unter hohem Vakuum gereinigt, um das gewünschte Thiol als eine viskose Flüssigkeit zu liefern. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3,74-3,64 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 7,3 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,3, 6,1, 4,1 Hz, 1H), 2,80 (ddq, J = 7,2, 6,5, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,3, 6,0, 4,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
  • B. (R)-3-Methylmorpholin. Das rohe ((R)-2-(2-Hydroxyethylamino)-propan-1-ol aus Schritt A wurde in ein verschlossenes Rohr überführt, und 10 ml konzentrierter H2SO4 wurden vorsichtig zugegeben. Das Rohr wurde verschlossen und für 14 h auf 140°C erhitzt. Die dunkelbraune Mischung wurde über zerstoßenes Eis gegossen und durch langsame Zugabe von 5 N NaOH basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether (5×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das Morpholin als eine gelbe Flüssigkeit zu liefern (1,19 g, 65%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,82-3,72 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
  • C. (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und (R)-3-Methylmorpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19BrN4O4S, 490,0; m/z gefunden, 489/491 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,63 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50-4,00 (br m, 1H), 3,91-3,78 (m, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 3H), 1,25 (br m, 3H).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00560001
    (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-chlor-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und (R)-3-Methylmorpholin (BEISPIEL 12, Schritt B) hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19ClN4O4S, 446,1; m/z gefunden, 445 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,54 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04 (br s, 1H), 9,00 (g, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H). 4,4-4,2 (br m, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (br m, 3H).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00570001
    (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-chlor-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und Morpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C19H17ClN4O4S, 432,1; m/z gefunden, 431 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,14 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,11 (br s, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 3,65-3,40 (br m, 6H), 3,50-3,00 (br m, 2H).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00570002
    (R)-N-[1-(2,4-Difluorphenyl)-ethyl]-4-iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 2, Methode 1, Schritt C) hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in Beispiel 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H17F2IN4O3S, 594,0; m/z gefunden, 593 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 10,16 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,22 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00580001
    4-Brom-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und 2-Chlor-4-fluorbenzylamin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in Beispiel 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C22H15BrClFN4O3S, 548,0; m/z gefunden, 549/550 [M+H]+, 571/573 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,86 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00590001
    4-Brom-N-(2,4-difluorbenzyl)-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und 2,4-Difluorbenzylamin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C22H15BrF2N4O3S, 532,0; m/z gefunden, 533/535 [M+H]+, 555/557 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,64 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 11,31 (s, 1H), 8,92-8,86 (m, 2H), 8,62-8,53 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,53 (br s, 2H).
  • BEISPIEL 18
    Figure 00600001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(azepan-1-carbonyl)-5-iodphenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und Azepan hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in Beispiel 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C21H21IN4O3S, 536,0; m/z gefunden, 535 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,42 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (br s, 1H), 8,49 (d, J = 7,3, 1H), 8,35 (D, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,27 (br m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,50-1,43 (br m, 4H).
  • BEISPIEL 19
    Figure 00600002
    (R)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und (R)-3-Methylmorpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in Beispiel 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19IN4O4S, 538,0; m/z gefunden, 537 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,71 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (br s, 1H), 8,54 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 4,5-4,0 (br m, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 1,31-1,21 (br m, 3H).
  • BEISPIEL 20
    Figure 00610001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[4,5-dichlor-2-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4,5-Dichlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 5, Schritt D) und Morpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C19H16Cl2N4O4S, 466,0; m/z gefunden, 465/467 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,84 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,35-4,10 (br m, 4H), 3,65-3,48 (br m, 4H).
  • BEISPIEL 21
    Figure 00620001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(azepan-1-carbonyl)-5-bromphenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesöure (BEISPIEL 1, Schritt G) und Azepan hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C21H21BrN4O3S, 488,0; m/z gefunden, 487/489 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,34 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,33-3,28 (br m, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (br m, 4H).
  • BEISPIEL 22
    Figure 00630001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-chlor-2-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. 3,4-Dihydro-2H-benzol[f][1,4]oxazepin-5-on. Zu einer 0°C kalten Lösung von Chroman-4-on (2,0 g, 0,014 mol) in konzentrierter H2SO4 (10 ml) wurde NaN3 (1,1 g, 0,018 mol) in Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit 1 M NaOH auf pH ~10 basisch gemacht und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (1,40 g, 64%). HPLC (Umkehrphase): RT = 6,40 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,98 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (br s, 1H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 5,3 Hz, 2H).
  • B. 2,3,4,5-Tetrahydro-benzo[f][1,4]oxazepin. Zu einer 0°C kalten Lösung von 3,4-Dihydro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-on (1,22 g, 7,48 mmol) in THF (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,85 g, 22 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Rückfluß für 24 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit sukzessiver tropfenweiser Zugabe von H2O (0,85 ml), 15% wäßriger NaOH-Lösung (0,85 ml) und H2O (2,55 ml) gequencht. Die Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (0,80 g, 72%) zu liefern. TLC (Silica, EtOAc): Rf = 0,14. 1H-NMR (500 MHz. CDCl3): 7,19-7,12 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,04 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,5 Hz, 2H), (ein H nicht beobachtet).
  • C. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-chlor-2-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und 2,3,4,5-Tetrahydro-benzo[f][1,4]oxazepin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C24H19ClN4O4S, 494,1; m/z gefunden, 495/497 [M+H]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,36 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,09-8,97 (m, 2H), 8,85 (br s, 0,5H), 8,68 (br s, 0,5H), 8,52-8,47 (m, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 0,5H), 6,64-6,60 (m, 0,5H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,09 (br s, 1H), 3,91 (br s, 1,5H), 3,71 (br s, 1,5H), 3,38 (br s, 1H).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00640001
    (S)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. (S)-3-Methylmorpholin. (S)-3-Methylmorpholin wurde hergestellt, wie beschrieben für das (R)-Enantiomer (BEISPIEL 12, Schritte A und B), aber ausgehend von (S)-2-Aminopropan-1-ol.
  • B. (S)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-iod-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und (S)-3-Methylmorpholin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19IN4O4S, 538,0; m/z gefunden, 537 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,52 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,55 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (br m, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (br m, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
  • BEISPIEL 24
    Figure 00650001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-2-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on. Eine Suspension von 6-Fluortetralon (0,60 g, 3,6 mmol) und konzentrierter HCl bei 0°C wurde mit NaN3 (260 mg, 4,0 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 30 min bei 0°C gerührt, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde für 14 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über zerstoßenes Eis gegossen, und die resultierende Mischung wurde durch die Zugabe von 5 M NaOH basisch gemacht und wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) gereinigt, um 0,38 g (59%) des Titelamids als einen gelbbraunen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,25 (br s, 1H), 3,14 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H).
  • B. 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin. Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (280 mg, 7,4 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on (0,38 g, 2,1 mmol) in THF (10 ml) tropfenweise über Spritze zugegeben. Die Spritze wurde mit zusätzlichen 5 ml THF gespült, die zur Reaktionsmischung zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 5 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von H2O (0,3 ml), gefolgt von 15% wäßriger NaOH (0,3 ml), gequencht. Nach 5 min wurde H2O (0,9 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 30 min schnell gerührt, was zur Ausfällung von Aluminiumsalzen führte. Die Mischung wurde filtriert und mit THF gewaschen. Die Konzentration im Vakuum lieferte das gewünschte Azepin (340 mg, 98%) als ein gelbes Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,06 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,33 (br s, 1H).
  • C. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-2-carbonyl)phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde auf der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet C25H20BrFN4O3S, 554,0; m/z gefunden, 553/555 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,73 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,06-9,01 (m, 1H), 8,98-8,94 (m, 1H), 8,85-8,78 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,90-7,81 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 1,5H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (m, 0,25H), 6,39-6,33 (m, 0,25H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 0,5H), 1,58-1,49 (m, 0,5H).
  • BEISPIEL 25
    Figure 00670001
    (R,S)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(3,5-dimethylmorpholin-4-carbonyl)-5-iodphenyl]-amid.
  • A. (S,S)-3,5-Dimethylmorpholin-4-carbonsäure-tert-butylester und (S,R)-meso-3,5-Dimethylmorpholin-4-carbonsäure-tert-butylster. Eine Mischung von (S)-2-Aminopropan-1-ol (8,5 g, 110 mmol), Hydroxyaceton (10,9 g, 147 mmol) und PtO2 (0,10 g, 0,44 mmol) wurden mit Methanol (200 ml) in einer 1 1 großen Parr-Flasche zusammengebracht. Das Reaktionsgefäß wurde für 14 h unter einer Atmosphäre von 30 psi Wasserstoff auf einen Parr-Rüttler gestellt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde unter Spülen mit Überschuß Methanol entfernt. Das Filtrat wurde Im Vakuum konzentriert, um eine Mischung von diastereomeren Aminodiolen als eine viskose gelbe Flüssigkeit zu liefern [7:5 (S,S):(S,R) auf der Basis des 1H-NMR des Rohprodukts]. Die rohe Diol-Mischung (5,0 g, 37,5 mmol) wurde in einem 150 ml großen dickwandigen verschließbaren Reaktionsgefäß gerührt, wenn 40 ml konzentrierter H2SO4 langsam zugegeben wurden (signifikante Exotherme beobachtet). Das Gefäß wurde verschlossen und bei 140°C für 7 h erhitzt. Die dunkelbraune Mischung wurde in 100 ml zerstoßenes Eis gegossen, und der Kolben wurde mit 50 ml H2O in die Reaktionsmischung hineingespült. Die resultierende Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch die langsame Zugabe von 10 N NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Salze begannen aus der wäßrigen Schicht auszufallen. Die wäßrige Schicht wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, und die ausgefallenen Salze wurden mit H2O (100 ml) gewaschen. Das wäßrige Filtrat wurde weiter mit Diethylether (6 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um eine Mischung aus cis- und trans-Dimethylmorpholinen als eine orange Flüssigkeit (1,8 g, 41%) zu ergeben. Zu einer Mischung der ungereinigten Dimethylmorpholin-Isomere (1,8 g, 16 mmol), NaOH (1,2 g, 30 mmol) und H2O (7 ml) wurde Di-tert-butyldicarbonat (3,2 g, 15 mmol) in einer Portion bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, und wurde dann in H2O (30 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Mischung aus Boc-geschützten Morpholinen als eine orange Flüssigkeit zu ergeben. Die Diastereomere wurden durch Flashchromatographie (EtOAc/Petrolether) getrennt, um (S,S)-3,5-Dimethylmorpholin-4-carbonylsäure-tert-butylester (2,0 g, 59%) zu liefern. TLC (10% EtOAc/Petrolether): Rf = 0,41. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,85-3,78 (m, 4H), 3,49-3,43 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Zusätzlich wurde (S,R)-meso-3,5-Dimethylmorpholin-4-carbonsäure-tert-butylester (0,90 g, 27%) erhalten. TLC (10% EtOAc/Petrolether): Rf = 0,33. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,93 (dq, J = 7,0, 3,9 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
  • B. (S,S)-3,5-Dimethylmorpholin. Chlorwasserstoffgas wurde in eine gerührte Lösung von (S,S)-3,5-Dimethylmorpholin-4-carbonsäure-tert-butylester (2,0 g, 9,2 mmol) in Methanol (20 ml) bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min eingeleitet. Die Reaktion wurde für 20 min bei 0°C ruhen gelassen, dann für 5 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und 2 N NaOH aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um das Titelmorpholin als ein gelbes Öl zu ergeben (0,64 g, 61%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,70 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 1,47 (br s, 1H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
  • C. (S,R)-meso-3,5-Dimethylmorpholin. Chlorwasserstoffgas wurde in eine gerührte Lösung von (S,R)-meso-3,5-Dimethylmorpholin-4-carbonsäure-tert-butylester (0,90 g, 4,2 mmol) in Methanol (20 ml) bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min eingeleitet. Die Reaktion wurde für 20 min bei 0°C, dann für 5 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und 2 N NaOH aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um das Titelmorpholin als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,78-3,68 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 4H), 1,50 (br s, 1H), 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
  • D. (R,S)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(3,5-dimethylmorpholin-4-carbonyl)-5-iodphenyl]-amid. Eine Suspension von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D; 0,050 g, 0,14 mmol) wurde bei Rückfluß in Thionylchlorid (5 ml) für 30 min erhitzt. Die Reaktion wurde homogen. Das Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde erneut aus Toluol (3×) konzentriert, um restliches Thionylchlorid zu entfernen. Das Säurechlorid wurde als ein schmutzig-weißer Feststoff erhalten. Das Säurechlorid wurde in Toluol (5 ml) bei 90°C mit (S,R)-meso-3,5-Dimethylmorpholin (50 mg, 0,43 mmol) für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N HCl gegossen und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) gereinigt, um 32 mg (50%) des gewünschten Amids als einen Feststoff zu liefern. MSA (ESI): Masse berechnet für C21H21IN4O4S, 552,0; m/z gefunden, 551 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,77 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (br m, 2H), 3,74 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 26
    Figure 00700001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(4-hydroxypiperidin-1-carbonyl)-5-iodphenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und 4-Hydroxypiperidin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19IN4O4S, 538,0; m/z gefunden, 539 [M+H]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 7,77 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H), 8,50 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (d. J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
  • BEISPIEL 27
    Figure 00710001
    meso-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(3,5-dimethylmorpholin-4-carbonyl)-5-bromphenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 25, Schritt D, aus (S,R)-meso-3,5-Dimethylmorpholin und 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G). MS (ESI): Masse berechnet für C21H21BrN4O4S, 504,0; m/z gefunden, 503/505 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,67 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1, 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18-4,02 (br m, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 11,7, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 28
    Figure 00720001
    (S)-Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(3-methylmorpholin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und (S)-3-Methylmorpholin (BEISPIEL 23, Schritt A) hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19BrN4O4S, 490,0; m/z gefunden, 489/491 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,36 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (br s, 1H(, 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (br m, 1H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 1,35-1,15 (br m, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
  • BEISPIEL 29
    Figure 00730001
    (S)-4-Chlor-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-2,2,2-trifluorethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. S-(R)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-2,4-difluorbenzylidenamid. Eine Suspension von 2,4,-Difluorbenzaldehyd (0,61 g, 4,3 mmol), (S)-tert-Butansulfinamid (0,47 g, 3,9 mmol) und pulverisiertem wasserfreien CuSO4 (1,2 g, 7,8 mmol) wurde in DCM (8 ml) über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit DCM gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das rohe N-Sulfinylimin als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) lieferte 0,81 g (84%) des N-Sulfinylimins als ein blaßgelbes viskoses Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
  • B. S-(R-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-[1-(S)-(2,4-difluorphenyl)-2,2,2-trifluorethyl]-amid. Zu einer Lösung von S-(R)-2-Methylpropan-2-sulfinsäure-2,4-difluorbenzylidenamid (0,32 g, 1,3 mmol) und Tetrybutylammoniumdifluortriphenylsilicat (TBAT, 770 mg, 1,4 mmol) in THF (20 ml) bei –55°C wurde eine Lösung von Trifluormethyltrimethylsilan (222 mg, 1,56 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 1 h bei –55°C rühren gelassen und wurde dann über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit 20 ml ges. wäßriger NH4Cl gequencht und mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert.
  • Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc/Hexane) gereinigt, um rückgewonnenes Ausgangs-N-Sulfinylimin (166 mg, 52%) und das gewünschte trifluormethylierte Addukt als eine farblose Flüssigkeit (126 mg, 31%, 90% de) zu liefern. Haupt-Diastereomer: 1H-NMR (500 MHZ, CDCl3): 7,41-7,35 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 3,86 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
  • C. (S)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2,2,2-trifluorethylamin-Hydrochlorid. Zu einer gerührten Lösung des obigen Sulfinamids (90% de, 0,13 g, 0,40 mmol) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur wurden 2 ml einer ges. Lösung von HCl (g) in Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, bis das Amin-hydrochloridsalz auszufällen begann, und dann wurde Diethylether (20 ml) zugegeben, um das Salz vollständig auszufällen. Das Hydrochloridsalz wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um feine weiße Kristalle zu liefern (62 mg, 63%, 90% ee auf Basis des de des Ausgangsmaterials). 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7,70-7,63 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 5,59 (q, J = 7,3 Hz, 1H).
  • D. (S)-4-Chlor-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-2,2,2-trifluorethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und (S)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2,2,2-trifluorethylamin-Hydrochlorid hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H14ClF5N4O3S, 556,0; m/z gefunden, 555/557 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,98 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,07 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H).
  • BEISPIEL 30
    Figure 00750001
    (S)-4-Brom-N-[1-(2,4-difluor-phenyl)-2,2,2-trifluorethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und (S)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2,2,2-trifluorethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 29, Schritt C) hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H14BrF5N4O3S, 600,0; m/z gefunden, 599/601 [M-H]–. Hplc (Umkehrphase); RT = 10,06 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,02 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H).
  • BEISPIEL 31
    Figure 00760001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[2-(4-hydroxypiperidin-1-carbonyl)-5-bromphenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und 4-Hydroxypiperidin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19BrN4O4S, 490,0; m/z gefunden 491/493 [M+H]+, 513/515 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 7,68 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
  • BEISPIEL 32
    Figure 00770001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(piperidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt durch die HATU-vermittelte Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und Piperidin, wie beschrieben durch das allgemeine Verfahren in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C20H19BrN4O3S, 474,0; m/z gefunden, 475/477 [M+H]+, 497/499 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,19 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Rotamer-Verbreiterung): 9,07 )d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40-3,20 (br m, 2H), 2,92-2,80 (br m, 2H), 1,55-1,25 (br m, 6H).
  • BEISPIEL 33
    Figure 00780001
    (R)-4-Brom-N-methyl-N-(1-phenylethyl)-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt durch die HATU-vermittelte Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und (R)-N-Methyl-(1-phenylethyl)-amin, wie beschrieben durch das allgemeine Verfahren in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C24H21BrN4O3S, 524,0; m/z gefunden, 523/525 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,75 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Mischung aus Rotameren): 9,07-8,94 (m, 3H), 8,59 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,05-4,90 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (ein H nicht beobachtet).
  • BEISPIEL 34
    Figure 00790001
    (R)-4-Iod-N-methyl-N-(1-phenylethyl)-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt durch die HATU-vermittelte Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und (R)-N-Methyl-(1-phenylethyl)-amin, wie beschrieben durch das allgemeine Verfahren in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C24H21IN4O3S, 572,0; m/z gefunden, 571 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,81 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Mischung aus Rotameren): 9,08-8,98 (m, 2H), 9,00-8,92 (m, 1H), 8,62-8,58 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,02-4,92 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (ein H nicht beobachtet).
  • BEISPIEL 35
    Figure 00790002
    N-(4-Fluorbenzyl)-4-iod-N-methyl-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt und gereinigt durch die HATU-vermittelte Kopplung von 4-Iod-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 4, Schritt D) und N-Methyl-4-fluorbenzylamin, wie beschrieben durch das allgemeine Verfahren in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C23H18FIN4O3S, 576,0; m/z gefunden, 575 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,65 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 2:1-Mischung aus Rotameren): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,58-8,51 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 3H), 4,40-4,35 (m, 1,3H), 4,22-4,14 (m, 0,7H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H).
  • BEISPIEL 36
    Figure 00800001
    (R)-N-[1-(2,4-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzamid.
  • A. 2-Nitro-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester. Zu einer gerührten Lösung von 2-Nitro-4-trifluormethylbenzoesäure (4,3 g, 0,018 mol) in DMF (10 ml) wurde DBU (5,4 ml, 0,036 mol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 min gerührt, woraufhin Iodmethan (2,2 ml, 0,036 mol) bei 0°C zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (60 ml) verdünnt und mit H2O (3×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (4,30 g, 96%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,55. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
  • B. 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester. Eine Lösung von 2-Nitro-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester (4,3 g, 0,017 mol) wurde in einer Mischung aus DCM (20 ml) und EtOAc (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von SnCl2·2H2O (19 g, 0,086 mol). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wurde dann durch Schütteln mit einer ges. wäßrigen NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die resultierenden Salze wurden durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt. Das Filtrat wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (3,38 g, 91%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,60. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,31 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,91 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H).
  • C. 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester. 4-Chlorsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol (1,77 g, 7,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester (1,50 g, 6,84 mmol) und Pyridin (1,10 ml, 13,7 mmol) in DCM (10 ml) zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1 N HCl gequencht und mit H2O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (1,78 g, 62%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,47. MS (ESI): Masse berechnet für C15H10F3N3O4S2, 417,01; m/z gefunden, 415,9/416,9/417,9 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,95 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,33 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
  • D. 2-(Chinoxalin-5-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester. Zinkpulver (2,00 g, 30,7 mmol) wurde zu einer Mischung von 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester (1,28 g, 3,07 mmol) und AcOH (20 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 50°C für 2 h mit kräftigem Rühren erhitzt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert, mit Methanol gespült und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde in Methanol (15 ml) gelöst und zu einer Mischung von Glyoxal-Natriumbisulfit-Addukt (2,46 g, 9,24 mmol), AcOH (0,9 ml), NaOAc (0,25 g, 3,98 mmol) und H2O (4,5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 3 h erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur kommen gelassen, mit DCM verdünnt, durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert und mit DCM gespült. Das Filtrat wurde mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,70 g, 56%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,24. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,38 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
  • E. 2-(Chinoxalin-5-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzoesäure. Zu einer gerührten Lösung von 2-(Chinoxalin-5-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester (0,86 g, 2,1 mmol) in THF (10 ml) und H2O (5 ml) wurde LiOH·H2O (0,44 g, 10,4 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~2 angesäuert und mit H2O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (0,81 g, 98%). MS (ESI): Masse berechnet für C16H10F3N3O4S, 397,03; m/z gefunden, 396/397/398 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,76 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,35 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H).
  • F. (R)-N-[1-(2,4-Difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzamid. Zu einer Lösung von 2-(Chinoxalin-5-sulfonylamino)-4-trifluormethylbenzoesäure (0,028 g, 0,071 mmol) in DMF (0,40 ml) bei Raumtemperatur wurde Pyridin (0,017 ml, 0,21 mmol) zugegeben, gefolgt von HATU (0,053 g, 0,14 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf einem Rüttler bewegt. (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 2, Methode 1, Schritt C; 0,027 g, 0,14 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Hünig-Base (0,024 ml, 0,14 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bewegt. TFA (0,10 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit DMF (1 ml) verdünnt und das Produktamid wurde durch Reinigung der gesamten Reaktionsmischung durch präparative Umkehrphasenchromatographie erhalten. Das Titelamid wurde als ein Feststoff erhalten (8 mg, 21%). MS (ESI): Masse berechnet für C24H17F5N4O3S, 536,09; m/z gefunden, 537/538/539 [M+H]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,81 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,18 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (d, 7,42, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36-5,29 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 37
    Figure 00830001
    (R)-N-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethyl]-4-fluor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid.
  • A. 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-fluorbenzoesäuremethylester. 4-Chlorsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol (1,40 g, 5,94 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäuremethylester (0,67 g, 4,0 mmol) und Pyridin (0,64 ml, 7,9 mmol) in DCM (5 ml) zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1 N HCl gequencht und mit H2O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (1,26 g, 87%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,47. MS (ESI): Masse berechnet für C14H10FN3O4S2, 367,01; m/z gefunden, 366/367/368 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,52 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
  • B. 4-Fluor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester. Zinkpulver (2,24 g, 34,3 mmol) wurde zu einer Mischung von 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-fluorbenzoesäuremethylester (1,26 g, 3,43 mmol) und AcOH (20 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 h mit kräftigem Rühren auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde durch ein Kissen auf Diatomeenerde unter Spülen mit Ethanol filtriert und wurde zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde in Methanol (15 ml) gelöst und zu einer Mischung von Glyoxal-Natriumbisulfit-Addukt (2,72 g, 10,2 mmol), AcOH (0,9 ml), NaOAc (0,28 g, 3,42 mmol) und H2O (4,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Rückfluß für 3 h laufengelassen. Die resultierende Mischung wurde mit DCM verdünnt und durch ein Kissen aus Diatomeenerde unter Spülen mit DCM filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,18 g, 15%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,20. MS (ESI): Masse berechnet für C16H12FN3O4S, 361,05; m/z gefunden, 360/361/362 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,12 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,53 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 16,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
  • C. 4-Fluor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure. Zu einer gerührten Lösung von 4-Fluor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester (0,18 g, 0,50 mmol) in THF (4 ml) und H2O (2 ml) wurde LiOH·H2O (0,10 g, 2,50 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~2 angesäuert und mit H2O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (0,15 g, 88%). MS (ESI): Masse berechnet für C15H10FN3O4S, 347,04; m/z gefunden, 346/347/348 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,23 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,95 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H).
  • D. (R)-N-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethyl]-4-fluor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Zu einer Lösung von 4-Fluor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (0,024 g, 0,070 mmol) in DMF (0,40 ml) bei Raumtemperatur wurde Pyridin (0,017 ml, 0,21 mmol) zugegeben, gefolgt von HATU (0,053 g, 0,14 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf einem Rüttler bewegt. (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 1, Schritt J; 0,032 g, 0,14 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Hünig-Base (0,024 ml, 0,14 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bewegt. TFA (0,10 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit DMF (1 ml) verdünnt, und das Produktamid wurde durch Reinigung der resultierenden Mischung durch präparative Umkehrphasenchromatographie erhalten. Das Titelamid wurde als ein Feststoff erhalten (26 mg, 72%). MS (ESI): Masse berechnet für C23H17Cl2FN4O3S, 518,0; m/z gefunden, 519/521 [M+H]+; 541/543 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,95 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 22,7, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 38
    Figure 00860001
    (R)-4-Cyano-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamin)-benzamid.
  • A. 4-Methyl-3-nitrobenzonitril. Salpetersäure (20 ml) wurde tropfenweise zu einer 0°C kalten Mischung von 4-Tolunitril (11 g, 0,098 mol) in H2SO4 (20 ml) über 1 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine weitere Stunde gerührt, wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff lieferte (15,2 g, 95%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
  • B. 4-Cyano-2-nitrobenzoesäure. Zu einer 0°C kalten Lösung von 4-Methyl-3-nitrobenzonitril (5,0 g, 0,031 mol) in H2SO4 (83 ml) wurde eine Mischung von Na2Cr2O7 (14 g, 0,047 mol) und H2SO4 (15 ml) über 2 h tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Rühren über 48 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die resultierende grüne Mischung wurde auf zerstoßenes Eis gegossen, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Die abfiltrierten Feststoffe wurden in 5% wäßrigem Na2CO3 (60 ml) gelöst, und die restlichen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit verdünnter HCl behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und an Luft getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (2,76 g, 46%). 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0, 1H).
  • C. 4-Cyano-2-nitrobenzoesäuremethylester. Zu einer gerührten Lösung von 4-Cyano-2-nitrobenzoesäure (2,7 g, 0,014 mol) in DMF (10 ml) wurde DBU (3,9 ml, 0,028 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 min gerührt, woraufhin Iodmethan (1,8 ml, 0,028 mol) bei 0°C zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O (3×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (2,63 g, 91%). HPLC (Umkehrphase): RT = 8,26 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
  • D. 2-Amino-4-cyanobenzoesäuremethylester. Eine Lösung von 4-Cyano-2-nitrobenzoesäuremethylester (2,41 g, 0,012 mol) wurde in einer Mischung aus DCM (15 ml) und EtOAc (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von SnCl2·2H2O (11 g, 0,047 mol). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wurde dann durch Schütteln mit einer wäßrigen NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die resultierenden Salze wurden durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt. Das Filtrat wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (1,95 g, 95%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,55. MS (ESI): Masse berechnet für C9H8N2O2, 176,06; m/z gefunden, 175,1 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,19 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
  • E. 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-cyanobenzoesäuremethylester. 4-Chlorsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol (1,99 g, 8,51 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-4-cyanobenzoesäuremethylester (1,00 g, 5,68 mmol) und Pyridin (0,92 ml, 11 mmol) in DCM (10 ml) zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1 N HCl angesäuert und mit H2O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (1,25 g, 59%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,40. MS (ESI): Masse berechnet für C15H10N4O4S2, 374,0; m/z gefunden, 373 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,11 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 11,35 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
  • F. 4-Cyano-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester. Zinkpulver (2,18 g, 33,4 mmol) wurde zu einer Mischung von 2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylamino)-4-cyanobenzoesäuremethylester (1,25 g, 3,34 mmol) und AcOH (20 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 50°C für 2 h mit kräftigem Rühren erhitzt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde unter Spülen mit Methanol filtriert und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde in Methanol (15 ml) gelöst und zu einer Mischung von Glyoxal-Natriumbisulfit-Addukt (2,70 g, 10,0 mmol), AcOH (0,9 ml), NaOAc (0,27 g, 3,3 mmol) und H2O (4,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Rückfluß für 3 h laufengelassen. Die resultierende Mischung wurde mit DCM verdünnt und durch ein Kissen aus Diatomeenerde unter Spülen mit DCM filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,28 g, 23%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,13. MS (ESI): Masse berechnet für C17H12N4O4S, 368,1; m/z gefunden, 367 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,72 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,42 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
  • G. 4-Cyano-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure. Zu einer gerührten Lösung von 4-Cyano-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäuremethylester (0,28 g, 0,76 mmol) in THF (5 ml) und H2O (2,5 ml) wurde LiOH·H2O (0,16 g, 3,8 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~2 angesäuert und mit H2O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (0,21 g, 81%). MS (ESI): Masse berechnet für C16H10N4O4S, 354,0; m/z gefunden, 353 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 7,91 min. 1H-NMR (400 MHz, CD3OlD): 8,94 (dd, J = 10,7, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H).
  • H. (R)-4-Cyano-N-[1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzamid. Zu einer Lösung von 4-Cyano-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (0,025 g, 0,071 mmol) in DMF (0,40 ml) bei Raumtemperatur wurde Pyridin (0,017 ml, 0,21 mmol) und HATU (0,053 g, 0,14 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf einem Rüttler bewegt. (R)-1-(2,4-Difluorphenyl)-ethylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 2, Methode 1, Schritt C; 0,027 g, 0,14 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Hünig-Base (0,024 ml, 0,14 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bewegt. TFA (0,10 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit DMF (1 ml) verdünnt, und das Produkt wurde durch Reinigung der gesamten Reaktionsmischung durch präparative Umkehrphasenchromatographie erhalten. Das Titelamid wurde als ein Feststoff erhalten (10 mg, 29%). MS (ESI): Masse berechnet für C24H17F2N5O3S, 493,10; m/z gefunden, 494/495/496 [M+H]+; 516/517 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,19 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 11,18 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 39
    Figure 00900001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(8-fluor-2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. 3-(3-Fluorphenoxy)-propionitril. Eine Lösung von 3-Fluorphenol (12,1 ml, 0,13 mol), Triton B (2,1 ml) und Acrylnitril (44 ml, 0,67 mol) wurde bei Rückfluß für 20 h erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und sukzessive mit 1 N NaOH, 1 N HCl und H2O gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (13,0 g, 59%). TLC (Silica, 40% EtOAc/Hexane): Rf = 0,54. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,18 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,28-7,23 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
  • B. 3-(3-Fluorphenoxy)-propionsäure. Eine Mischung von 3-(3-Fluorphenoxy)-propionitril (13 g, 0,079 mol) und konzentrierter HCl (60 ml) wurde bei Rückfluß für 16 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit H2O gewaschen, dann mit 1 N NaOH (300 ml) verdünnt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit H2O gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (12,3 g, 85%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,24. HPLC (Umkehrphase): RT = 7,82 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,23-7,20 (m, 1H), 6,70-6,61 (m, 3H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
  • C. 7-Fluorchroman-4-on. Zu einer Lösung von 3-(3-Fluorphenoxy)propionsäure (2,2 g, 0,011 mol) in Toluol (25 ml) wurde Thionylchlorid (4,0 ml, 0,054 mol) zugegeben. Die Lösung wurde bei Rückfluß für 1,5 h erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 (25 ml) gelöst, auf –65°C abgekühlt und tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäure (1,5 ml, 0,017 mol) behandelt. Die Mischung wurde mit Rühren für 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach der Zugabe von H2O wurden die Schichten getrennt, und die organischen Schichten wurden mit 1 N NaOH gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,96, 53%). HPLC (Umkehrphase): RT = 8,22 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,92 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
  • D. 8-Fluor-3,4-dihydro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-on. Zu einer eiskalten Lösung von 7-Fluorchroman-4-on (0,94 g, 5,7 mmol) in H2SO4 (8 ml) wurde NaN3 (0,55 g, 8,5 mmol) in Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit 1 M NaOH auf pH ~10 basisch gemacht und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,33 g, 33%). HPLC (Umkehrphase): RT = 6,96 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,07 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,41 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H).
  • E. 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]oxazepin. Zu einer 0°C kalten Lösung von 8-Fluor-3,4-dihydro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-on (0,33 g, 1,8 mmol) in THF (10 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,21 g, 5,5 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Rückfluß für 24 h erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch die sukzessive tropfenweise Zugabe von H2O (0,21 ml), 15% wäßriger NaOH-Lösung (0,21 ml) und H2O (0,63 mol) gequencht. Die Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (0,24 g, 80%). HPLC (Umkehrphase). RT = 5,81 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,58 (br s, 1H).
  • F. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-brom-2-(8-fluor-2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Brom-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 1, Schritt G) und 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]oxazepin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C24H18BrFN4O4S, 556,0; m/z gefunden, 557/559 [M+H]+, 579/581 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,41 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Mischung aus Amid-Rotameren): 9,06-8,94 (m, 3H), 8,50 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
  • BEISPIEL 40
    Figure 00930001
    Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-chlor-2-(6,8-difluor-2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-carbonyl)-phenyl]-amid.
  • A. 3-(3,5-Difluorphenoxy)-propionitril. Eine Lösung von 3,5-Fluorphenol (2,8 ml, 0,021 mol), Triton B (0,83 ml) und Acrylnitril (7,0 ml, 0,11 mol) wurde bei Rückfluß für 20 h erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und sukzessive mit 1 N NaOH, 1 N HCl und H2O gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (1,33 g, 35%). HPLC (Umkehrphase): RT = 8,66 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6,84-6,43 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
  • B. 3-(3,5-Difluorphenoxy)-propionsäure. Eine Mischung von 3-(3,5-Difluorphenoxy)-propionitril (1,33 g, 7,26 mmol) und konzentrierter HCl (10 ml) wurde bei Rückfluß für 16 h erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und mit 1 N NaOH (30 ml) verdünnt. Die restlichen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit H2O gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (1,11 g, 76%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,15. MS (ESI): Masse berechnet für C9H8F2O3, 202,04; m/z gefunden, 201 [M-H]–. HPLC (Umkehrphase): RT = 8,02 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6,45-6,41 (m, 3H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
  • C. 5,7-Difluorchroman-4-on. Zu einer Lösung von 3-(3,5-Difluorphenoxy)-propionsäure (1,11 g, 5,49 mol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (2,0 ml, 27 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei Rückfluß für 1,5 h erhitzt, wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 (10 ml) gelöst, auf –65°C abgekühlt und tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäure (0,73 ml, 8,2 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde mit Rühren über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach der Zugabe von H2O wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (0,73 g, 73%). TLC (Silica, 50% EtOAc/Hexane): Rf = 0,43. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6,52-6,47 (m, 2H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
  • D. 6,8-Difluor-3,4-dihydro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-on. Zu einer eiskalten Lösung von 5,7-Difluorchroman-4-on (0,73 g, 4,0 mmol) in H2SO4 (10 ml) wurde NaN3 (0,39 g, 5,9 mmol) in Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 30 min rühren gelassen, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit 1 M NaOH auf pH ~10 basisch gemacht und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und mit Flashchromatographie (Hexane/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (0,44 g, 56%) zu liefern. HPLC (Umkehrphase): RT = 6,64 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 6,98 (br s, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H).
  • E. 6,8-Difluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]oxazepin. Zu einer 0°C kalten Lösung von 6,8-Fluor-3,4-dihydro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-on (0,56 g, 2,8 mmol) in THF (15 ml) wurde BH3·THF (1 M in THF, 5,62 ml, 5,62 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Rückfluß für 24 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschuß Boran wurde durch vorsichtige Zugabe von Methanol (8 ml) zerstört. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und das resultierende Öl wurde mit HCl (4,0 M in 1,4-Dioxan) behandelt und bei Rückfluß für 3 h erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in H2O suspendiert, mit 1 M NaOH basisch gemacht und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (0,45 g, 87%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6,59-6,50 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,6 Hz, 2H), (NH nicht beobachtet).
  • F. Chinoxalin-5-sulfonsäure-[5-chlor-2-(6,8-difluor-2,3-dihydro-5H-benzo[fl[1,4]oxazepin-4-carbonyl)-phenyl]-amid. Die Titelverbindung wurde aus der HATU-vermittelten Kopplung von 4-Chlor-2-(chinoxalin-5-sulfonylamino)-benzoesäure (BEISPIEL 3, Schritt B) und 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]oxazepin hergestellt und gereinigt, wie beschrieben in BEISPIEL 1, Schritt K. MS (ESI): Masse berechnet für C24H17ClF2N4O4S, 530,1; m/z gefunden, 531 [M+H]+, 553 [M+Na]+. HPLC (Umkehrphase): RT = 9,38 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, Mischung von Amid-Rotameren): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 1H).
  • Beispiele 41 bis 96 wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden hergestellt.
  • Testmethoden
  • Bindungstest
  • Testentwicklung
  • Zink-Fingerproteine (ZFP), die für das CCK2R-Gen spezifisch sind, wurden von Sangamo Biosciences identifiziert. Die ZFP-Domäne wurde mit der VP16-Aktivierungsdomäne von Herpes-Simplex-Virus verschmolzen, und das Fusionsprotein wurde anschließend in den pcDNA3-Säuger-Expressionsvektor (Invitrogen, San Diego, CA) kloniert. Tet-induzierbare Zelllinien, die die Codierungsregion aus dem ZFP-Vektor exprimieren, wurden unter Verwendung der T-REx-293®-Zelllinie (Invitrogen) geschaffen. Nach 2 Wochen Selektion in Kulturmedium, das 400 mg/ml Zeocin (Invitrogen) enthielt, wurden sechzig arzneistoffresistente stabile Klone isoliert und auf ZFP-Expression sowie CCK2R-Induktion nach Zugabe von Doxycyclin zum Kulturmedium analysiert. Die Zelllinie mit dem geeignetesten CCK2R-ZFP-Konstrukt wurde in allen weiteren Tests verwendet und wurde als die HEKZFP-Zelllinie bezeichnet.
  • Zellkultur
  • HEKZFP-Zellen wurden in DMEM angezogen, das supplementiert war mit L-Glutamin (2 mM), Penicillin (50 Einheiten/ml) und Streptomycin (50 μg/ml) und 10% FBS (v/v). HEKZFP-Zellen wurden mit 2 mM Doxycyclin (SIgma-Aldrich, MO; USA) für 2 Tage behandelt, um die tet-regulierte Expression der CCK2-Rezeptor-selektiven Zink-Fingerprotein zu dereprimieren und wurden unter Verwendung eines Gummi-Zellschabers geerntet.
  • Membranherstellung
  • Membrane wurden auf den HEKZFP-Zellen nach Induktion hergestellt. Gefrorene Zellpellets (–40°C) wurden in 14 ml Puffer A (10 mM HEPES, 130 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 5 mM MgCl, 1 mM EGTA und 15,4 mg/100 ml Bacitracin bei pH 7,2), adaptiert von E.A. Harper et al. (Br. J. Pharmacol. (1996) 118(7); 1717-1726) aufgetaut. Die aufgetauten Pellets wurden unter Verwendung eines Polytron PT-10 (7 × 1 s) homogenisiert. Die Homogenate wurden für 5 min bei 1500 UPM (200 × g) zentrifugiert und die resultierenden Pellets wurden verworfen. Die Überstände wurden erneut zentrifugiert, um die Rezeptor-Membran-Pellets zu sammeln (25 min 15.000 UPM; 39.800 × g), die im Puffer resuspendiert wurden.
  • Inkubationsbedingungen
  • Alle Tests wurden in 96-Well-Platten (GFB-Millipore-Filterplatten) unter Verwendung von Puffer A durchgeführt. Für die Experimente zur Bestimmung der optimalen Zellenanzahl wurden Zellen in Konzentrationen im Bereich von 2,5 × 105 bis 12,5 × 105 Zellen/Vertiefung mit 20 pM [125I]-BH-CCK-8S (50 μl 60 pM Lösung) in einem Gesamtvolumen von 150 μl inkubiert. Gesamtbindung von [125I]-BH-CCK-8S wurde in Gegenwart von 15 μl Puffer A bestimmt. Nicht-spezifische Bindung von [125I]-BH-CCK-8S wurde in Gegenwart von 15 μl 10 μM YF476 bestimmt, einem CCK-2-Rezeptor-selektiven Antagonisten, der strukturell nicht verwandt ist mit dem Radioliganden [125I]-BH-CCK-8S. Die Testzubereitung wurde für 1 h bei 213°C inkubiert, und dann wurde der Test durch schnelle Filtration der Zubereitung unter verringertem Druck gestoppt. Die beladenen Filter wurden dreimal unter Verwendung von unverdünntem PBS (100 μl) gewaschen, und dann wurden 100 μl Szintillationsflüssigkeit zur Filterplatte zugegeben. Gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) mit einer Zählungszeit von 1 min bestimmt. Aus diesen Experimenten wurden eine Zellkonzentration von 1 Pellet in 15 ml Puffer zur Verwendung in anderen Tests ausgewählt. Um die Radioligandenkonzentration und Inkubationszeit für den Test zu validieren, wurden Sättigungs- und kinetische Bindungsstudien ebenfalls durchgeführt (siehe M.F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. Doktorarbeit, University of London, 2000). Die Affinität neuartiger Verbindungen wurde bestimmt durch Inkubieren von Membranzubereitungen mit 15 μl von konkurrierendem Liganden (0,1 pM-1 mM) für 60 min bei 21+3°C. Der Test wurde dann gemäß dem oben umrissenen Verfahren gestoppt.
  • Datenanalyse
  • Die pKi-Werte wurden unter Verwendung der Gleichung von Y.-C. Cheng und W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22(23):3099-3108) bestimmt:
    Figure 00980001
  • Um Probleme zu umgehen, die mit computerunterstützter Datenanalyse von Verbindungen mit niedriger Affinität verbunden sind, wurde die in der vorliegenden Studie erhaltenen Daten gemäß einer Methode gesichtet, die von Morton beschrieben ist. Kurz gesagt wurden 100% und 0% spezifische Bindung unabhängig definiert unter Verwendung der Gesamtbindung und der Bindung, die in Gegenwart einer hohen Konzentration des Referenz-Antagonisten, 2-NAP, erhalten wurde.
  • Tabelle 1.
    Figure 00980002
  • Figure 00990001
  • Meerschweinchen-Magencorpealmuskel-Test
  • CCK2-Rezeptor-vermittelte Muskelkontraktion wurde in einem Test an einem isolierten Muskelstreifen von Meerschweinchen-Magencorpealmuskel gemäß den Methoden gemessen, die von Roberts et al. beschrieben sind (S.P. Roberts, E.A. Harper, G.F. Watt, V.P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley und J.W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996, 118(7);1779-1789). Kurz gesagt wurden Muskelstreifen rausseziert und in isolierten Gewebeorganbädern für isotonische Muskelkontraktionsaufzeichnung suspendiert. Die Bäder, die Krebs-Henseleit-Lösung enthielten, wurden bei 24°C gehalten und kontinuierlich mit 95% O2 und 5% CO2 begast. CCK1-Rezeptoren, von denen bekannt ist, daß sie in diesem Test vorliegen, wurden unter Verwendung einer selektiven Konzentration eines geeigneten CCK1-Rezeptor-Antagonisten (z.B. 2-NAP) blockiert. Die Wirksamkeit der Testverbindungen wurde durch Messen ihrer Wirkung auf Kontraktions-Konzentrations-Reaktions-Kurven bestimmt, die erhalten wurden unter Verwendung eines gut charakterisierten Surrogats für das Hormon Gastrin (Pentagastrin). Die Titelverbindung von Beispiel 2 verhielt sich als ein kompetitiver Antagonist in diesem Test mit einem pKB-Wert von 8,8.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von Amidophenylsulfonylaminochinoxalinen, welches die Schritte der Sulfonylierung von Verbindung C1:
    Figure 01010001
    mit Verbindung D1:
    Figure 01010002
    umfaßt, um eine Verbindung von Formel C3:
    Figure 01010003
    herzustellen, worin Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Pyrrol-1-yl, -OH, -OC1-6-Alkyl, -OC3-6-Cycloalkyl, -OPhenyl, -OBenzyl, -SH, -SC1-6-Alkyl, -SC3-6-Cycloalkyl, -SPhenyl, -SBenzyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C1-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl), -(C=O)C1-4-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3 und -COOC1-4-Alkyl, oder alternativ zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Ring zu bilden, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl und Halogen; und Enantiomere, Diastereomere, Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide davon.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel C3 an R1R2NH gekoppelt wird, um eine Verbindung von Formel (I) zu bilden:
    Figure 01020001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus a) H, C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C4-7-Cycloalkyl, wobei der Bindungspunkt ein Kohlenstoffatom benachbart zur Ringverknüpfung ist, C3-7-Cycloalkyl-C1-7-alkyl, b) Naphthyl-(CRs 2)-, Benzoyl-C0-3-alkyl-(CRs 2)-, Phenyl, wobei besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist, Phenyl-(CRs 2)-, wobei besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist, wobei Rf eine lineare 3- bis 5-gliedrige Kohlenwasserstoff-Einheit mit 0 oder 1 ungesättigten Bindungen und mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern ist, das ein Carbonyl ist, c) Ar6-(CRs 2)-, wobei Ar6 ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Kohlenstoff als einem Bindungspunkt, mit 1 oder 2 Heteroatomgliedern, die -N= sind, und fakultativ Benzo-kondensiert, d) Ar5-(CRs 2)-, wobei Ar5 ein 5-gliedriges Heteroaryl ist, mit Kohlenstoff als einem Bindungspunkt, mit 1 Heteroatomglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, >NH oder >NC1-4-Alkyl, mit 0 oder 1 zusätzlichem Heteroatomglied, das -N= ist, und fakultativ Benzokondensiert, e) Ar6-6-(CRs 2)-, wobei Ar6-6 Phenyl ist, mit dem Bindungspunkt und kondensiert an ein 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Heteroatomgliedern, die -N= sind, f) Ar6-5-(CRs 2)-, wobei Ar6-5 Phenyl ist, mit dem Bindungspunkt und kondensiert an ein 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 Heteratomglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, >NH oder >NC1-4-Alkyl, und mit 0 oder 1 zusätzlichem Heteroatomglied, das -N= ist, g) C1-4-AlkylO- und HSC1-4-Alkyl, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H sind, und jedes von a) bis g), ausgenommen an Positionen, wo Rs angegeben ist, substituiert ist mit 0, 1, 2 oder 3 von Rq, wobei Rq unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, HO-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylO-C1-4-alkyl, HS-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylS-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4-AlkylS-, Rs unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Perhalo-C1-4-alkyl, Mono- oder Dihalo-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, HO-C1-4-Alkyl, HS-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylO-C1-4-alkyl, C1-4-AlkylS-C1-4-alkyl und Phenyl; oder alternativ R1 und R2 mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, zusammengenommen sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus i) 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl, fakultativ mono- oder disubstituiert mit Rp, wobei Rp unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Phenyl, mono-, di- oder trihalosubstituiertem Phenyl und Hydroxyphenyl, ii) einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, fakultativ mit einem Kohlenstoffglied, das eine Brücke bildet, und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp, iii) einem Benzo-kondensierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0 oder 1 zusätzlichen ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, mit 0, 1, 2 oder 3 Halo-Substituenten nur am Benzolring und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp, iv) einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind, und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, und fakultativ mit einem Kohlenstoffglied, das eine Brücke bildet, wobei der heterocyclische Ring an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen kondensiert ist, wodurch eine gesättigte Bindung gebildet wird, oder einem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom, wodurch eine gesättigte Bindung zu einem 4- bis 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring gebildet wird, mit 0 oder 1 möglicherweise zusätzlichem Heteroatomglied, nicht an der Ringverknüpfung, ausgewählt aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp; v) 8-Oxo-1,5,6,8-tetrahydro-2H,4H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl, fakultativ mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp; Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Pyrrol-1-yl, -OH, -OC1-6-Alkyl, OC3-6-Cycloalkyl, -OPhenyl, -OBenzyl, -SH, -SC1-6-Alkyl, -SC3-6-Cycloalkyl, -SPhenyl, -SBenzyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C1-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl), -(C=O)C1-4-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3 und -COOC1-4-Alkyl, oder alternativ zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Ring zu bilden, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; oder alternativ R2 und eines von Ra zusammengenommen sein können, um -CH2- oder >C=O zu sein und einen kondensierten Ring an dem Phenyl zu bilden; Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl und Halogen; und Enantiomere, Diastereomere, Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide davon.
  3. Verfahren zur Herstellung von Amidophenylsulfonylamidochinoxalinen, welches die Schritte der Sulfonierung von Verbindung C1:
    Figure 01070001
    mit Verbindung D1:
    Figure 01070002
    umfaßt, tun eine Verbindung von Formel C2:
    Figure 01070003
    herzustellen, worin Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Pyrrol-1-yl, -OH, -OC1-6-Alkyl, -OC3-6-Cycloalkyl, -OPhenyl, -OBenzyl, -SH, -SC1-6-Alkyl, -SC3-6-Cycloalkyl, -SPhenyl, -SBenzyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C1-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl), -(C=O)C1-4Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3 und -COOC1-4-Alkyl, oder alternativ zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Ring zu bilden, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl und Halogen; und Enantiomere, Diastereomere, Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide davon.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel C2 hydrolysiert wird, um eine Verbindung von Formel C3 herzustellen:
    Figure 01080001
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel C3 an R1R2NH gekoppelt wird, um eine Verbindung von Formel (I) zu bilden:
    Figure 01080002
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus a) H, C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C4-7-Cycloalkyl, wobei der Bindungspunkt ein Kohlenstoffatom benachbart zur Ringverknüpfung ist, C3-7-Cycloalkyl-C1-7-alkyl, b) Naphthyl-(CRs 2)-, Benzoyl-C0-3-alkyl-(CRs 2)-, Phenyl, wobei besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist, Phenyl-(CRs 2)-, wobei besagtes Phenyl fakultativ an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an Rf kondensiert ist, wobei Rf eine lineare 3- bis 5-gliedrige Kohlenwasserstoff-Einheit mit 0 oder 1 ungesättigten Bindungen und mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern ist, das ein Carbonyl ist, c) Ar6-(CRs 2)-, wobei Ar6 ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Kohlenstoff als einem Bindungspunkt, mit 1 oder 2 Heteroatomgliedern, die -N= sind, und fakultativ Benzo-kondensiert, d) Ar5-(CRs 2)-, wobei Ar5 ein 5-gliedriges Heteroaryl ist, mit Kohlenstoff als einem Bindungspunkt, mit 1 Heteroatomglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, >NH oder >NC1-4-Alkyl, mit 0 oder 1 zusätzlichem Heteroatomglied, das -N= ist, und fakultativ Benzo-kondensiert, e) Ar6-6(CRs 2)-, wobei Ar6-6 Phenyl ist, mit dem Bindungspunkt und kondensiert an ein 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Heteroatomgliedern, die -N= sind, f) Ar6-5-(CRs 2)-, wobei Ar6-5 Phenyl ist, mit dem Bindungspunkt und kondensiert an ein 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 Heteratomglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, >NH oder >NC1-4-Alkyl und mit 0 oder 1 zusätzlichem Heteroatomglied, das -N= ist, g) C1-4-AlkylO- und HSC1-4-Alkyl, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H sind, und jedes von a) bis g), ausgenommen an Positionen, wo Rs angegeben ist, substituiert ist mit 0, 1, 2 oder 3 von Rq, wobei Rq unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, HO-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylO-C1-4-alkyl, HS-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylS-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4-AlkylS-, Rs unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Perhalo-C1-4-alkyl, Mono- oder Dihalo-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, HO-C1-4-Alkyl, HS-C1-4-Alkyl, C1-4-AlkylO-C1-4-alkyl, C1-4-AlkylS-C1-4-alkyl und Phenyl; oder alternativ R1 und R2 mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, zusammengenommen sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus i) 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl, fakultativ mono- oder disubstituiert mit Rp, wobei Rp unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-Alkyl, Phenyl, mono-, di- oder trihalo-substituiertem Phenyl und Hydroxyphenyl, ii) einem 4- bis 7-gliedngen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, fakultativ mit einem Kohlenstoffglied, das eine Brücke bildet, und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp, iii) einem Benzo-kondensierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0 oder 1 zusätzlichen ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, mit 0, 1, 2 oder 3 Halo-Substituenten nur am Benzolring und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp, iv) einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei besagter heterocyclische Ring 0 oder 1 zusätzliche Heteroatomglieder aufweist, die vom Bindungsstickstoff durch wenigstens ein Kohlenstoffglied getrennt sind, und ausgewählt sind aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, und fakultativ mit einem Kohlenstoffglied, das eine Brücke bildet, wobei der heterocyclische Ring an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen kondensiert ist, wodurch eine gesättigte Bindung gebildet wird, oder einem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom, wodurch eine gesättigte Bindung zu einem 4- bis 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring gebildet wird, mit 0 oder 1 möglicherweise zusätzlichem Heteroatomglied, nicht an der Ringverknüpfung, ausgewählt aus O, S, -N=, >NH oder >NRp, mit 0, 1 oder 2 ungesättigten Bindungen, mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffgliedern, das ein Carbonyl ist, und mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp; v) 8-Oxo-1,5,6,8-tetrahydro-2H,4H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl, fakultativ mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rp; Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Henzyl, Pyrrol-1-yl, -OH, -OC1-6-Alkyl, OC3-6-Cycloalkyl, -OPhenyl, -OBenzyl, -SH, -SC1-6-Alkyl, -SC3-6-Cycloalkyl, -SPhenyl, -SBenzyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C1-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl), -(C=O)C1-4-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3 und -COOC1-4-Alkyl, oder alternativ zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Ring zu bilden, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; oder alternativ R2 und eines von Ra zusammengenommen sein können, um -CH2- oder >C=O zu sein und einen kondensierten Ring an dem Phenyl zu bilden; Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl und Halogen; und Enantiomere, Diastereomere, Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide davon.
  6. Verbindung, die nützlich ist bei der Herstellung von Amidophenylsulfonylaminochinoxalinen der allgemeinen Formel:
    Figure 01130001
    worin Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Pyrrol-1-yl, -OH, -OC1-6-Alkyl, -OC3-6-Cycloalkyl, -OPhenyl, -OBenzyl, -SH, -SC1-6-Alkyl, -SC3-6-Cycloalkyl, -SPhenyl, -SBenzyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C1-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl), -(C=O)C1-4-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3 und -COOC1-4-Alkyl, oder alternativ zwei benachbarte Ra mit den Bindungskohlenstoffen zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Ring zu bilden, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl und Halogen; und Enantiomere, Diastereomere, Hydrate, Solvate und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide davon.
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