DE60200241T2

DE60200241T2 - Prozess zur Herstellung von benzopyran carboxamid

Info

Publication number: DE60200241T2
Application number: DE60200241T
Authority: DE
Inventors: Takeo Kawagoe-shi Komata; Matsue Kawagoe-shi Kawamura; Nariaki Kawagoe-shi II
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-08
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2022-08-09
Also published as: DE60200241D1; US20030065197A1; EP1283207B1; US6653488B2; EP1283207A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Benzopyrancarboxamidderivaten, welche als Arzneimittel brauchbar sind. Weiterhin bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung von 3-Aminopropionitril, welches eine nützliche Verbindung als ein Zwischenprodukt für Arzneimittel und Agrikulturchemikalien ist.
Es gibt verschiedene Verfahren zur Herstellung eines Säureamids, N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bis(fluormethyl)-6-(perfluoralkyl)-2H-1-benzopyran-4-carboxamid, wiedergegeben durch die folgende allgemeine Formel [1]:
worin R eine geradkettige oder nicht-geradkettige Perfluoralkylgruppe ist, wiedergegeben durch die Formel C_nF_2n+1, worin n eine ganze Zahl von 1–10 ist.
Zu diesen Verfahren gehören die folgenden drei (3) Verfahren unter Verwendung von 3-Aminopropionitril als ein Ausgangsmaterial. Bei dem ersten Verfahren von Bioorg. Med. Chem. (2000), 8(6), 1393–1405, wird 2,2-Bis(fluormethyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure mit 3-Aminopropionitril in Tetrahydrofuran bei Anwesenheit eines Dehydratations- und Kondensationsmittels (z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol) umgesetzt. Bei dem zweiten Verfahren der WO/00/18754 wird 4-Brom-2,2-bis(fluormethyl)-6-(perfluoralkyl)-2H-1-benzopyran mit 3-Aminopropionitril in Anwesenheit von Palladiumacetat in N,N-Dimethylacetoamid unter einer Atmosphäre von Kohlenmonoxid umgesetzt. Bei dem dritten Verfahren der WO/00/18754 wird ein Säurehalogenid, wiedergegeben durch die folgende allgemeine Formel [2], mit 3-Aminopropionitril in Anwesenheit einer Base umgesetzt.
Worin R wie oben definiert ist und X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist.
Obwohl 3-Aminopropionitril, welches in Bioorg. Med. Chem. (2000), 8(6), 1393–1405 und der WO/00/18754 verwendet wird, eine weniger stabile Verbindung bei Normaltemperatur (z.B. Zimmertemperatur) ist, sind die Aufbewahrungs- und Handhabungsmethoden in diesen Publikationen nicht beschrieben.
Es ist möglich, eine Säureamidverbindung, welche durch die allgemeine Formel [1] wiedergegeben wird, den oben angegebenen ersten bis dritten Verfahrensweisen in einem Labormaßstab von geringem Umfang effizient herzustellen. Es ist im The Merck Index, 12.Aufl., Seite 82, angegeben, daß 3-Aminopropionitril dazu neigt, allmählich sich bei der Lagerung bei Normaltemperatur zu zersetzen, und insbesondere kann es rasch beim Kontakt mit der Luft polymerisieren. Daher ist es üblich, es in dicht verschlossenen Gefäßen unter Kühlung aufzubewahren, um seine Zerstörung zu verhindern. Daher ist es schwierig, 3-Aminopropionitril zu lagern und zu transportieren, und seine Handhabung ist mühselig in dem Fall, in welchem die zuvor genannten ersten bis dritten Verfahrensweisen in einem industriellen Maßstab durchgeführt werden, was niedrige Produktivität ergibt. Anders ausgedrückt, es ist schwierig, 3-Aminopropionitril in einer großen Menge in einem industriellen Maßstab zu verwenden.
Wie oben angegeben, ist 3-Aminopropionitril eine brauchbare Verbindung als ein Zwischenprodukt für Arzneimittel und Agrikulturchemikalien. Organic Synthesis Collective Volume Vol. III (1955) S. 34 beschreibt, daß 3-Aminopropionitril in einer tropfenartigen Weise zu wässriger Bariumhydroxidlösung zugesetzt wird, gefolgt durch Zugabe von heißem Wasser und durch Sättigung mit Kohlendioxid, wodurch β-Alanin synthetisiert wird, was eine brauchbare Verbindung in der Industrie ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Stabilisierung von 3-Aminopropionitril zu liefern, wodurch seine einfache Verwendung in einem industriellen Maßstab möglich wird.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Stabilisierung von 3-Aminopropionitril bereitgestellt, welches die Umwandlung dieses 3-Aminopropionitrils in ein Sulfat dieses 3-Aminopropionitrils umfaßt (z.B. 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄)). Tatsächlich wurde von den Erfindern unerwarteterweise gefunden, daß das nach diesem Verfahren erhaltene Sulfat hinsichtlich der Stabilität merklich verbessert ist und daß es wesentlich einfacher bei der Lagerung und Handhabung ist, verglichen. mit dem 3-Aminopropionitril selbst. Daher wird die industrielle Verwendung von 3-Aminopropionitril sehr viel leichter gemacht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur einfachen Herstellung von einem Benzopyrancarboxamid in einem industriellen Maßstab.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein erstes Verfahren zur Herstellung eines Benzopyrancarboxamids, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [1] (im folgenden das Benzopyrancarboxamid [1]), bereitgestellt. Das erste Verfahren umfaßt die Umsetzung von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄), mit einem Benzopyrancarboxylhalogenid, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [2] (im folgenden das Benzopyrancarboxylhalogenid [2]), in Anwesenheit einer Base:
worin R eine geradkettige oder nicht-geradkettige Perfluoralkylgruppe, wiedergegeben durch die Formel C_nF_2n+1, ist, worin n eine ganze Zahl von 1–10 ist, und X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist.
Gemäß der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein zweites Verfahren zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1] bereitgestellt. Das zweite Verfahren umfaßt die Stufen von:

(a) Umsetzung von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄), mit einer Base, wodurch 3-Aminopropionitril gebildet wird; und
(b) Umsetzung dieses 3-Aminopropionitrils mit dem Benzopyrancarboxylhalogenid [2], wodurch dieses Benzopyrancarboxamid gebildet wird.

Tatsächlich haben die vorliegenden Erfinder unerwarteterweise gefunden, daß es möglich ist, in einfacher Weise das Benzopyrancarboxamid [1] durch das erste oder zweite Verfahren unter Verwendung des oben genannten 3-Aminopropionitrils·1/2sulfat (einer neuen Verbindung) herzustellen. Es ist nicht erforderlich, in dem ersten und zweiten Verfahren das 3-Aminopropionitril selbst (eine instabile Verbindung) außerhalb des Reaktionssystems zu handhaben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist ein Diagramm, welches die Ergebnisse der Differentialabtastkalorimetrie (DSC) von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, erhalten in Beispiel 1, zeigt; und
2 ist ein Diagramm, welches die Ergebnisse der Differentialthermogravimetrie (DTG) von 3-Ainopropionitril·1/2sulfat, erhalten in Beispiel 1, zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Ein Verfahren zur Stabilisierung von 3-Aminopropionitril gemäß der vorliegenden Erfindung ist im einzelnen im folgenden beschrieben. Es ist möglich, 3-Aminopropionitril in ein Sulfat von 3-Aminopropionitril durch Zugabe von Schwefelsäure zu 3-Aminopropionitril herzustellen, wodurch eine wässrige Lösung (pH: 8,0 oder niedriger) von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die folgende Formel [3], erzeugt wird: N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄) [3]
Weiterhin ist es möglich, einen Alkohol zu der wässrigen Lösung zuzusetzen, wodurch Kristalle des 1/2Sulfates ausfallen. Auf diese Weise kann das 1/2Sulfat gelagert und in Form von Kristallen (Feststoff) benutzt werden. Wenn Schwefelsäure quantitativ mit 3-Aminopropionitril reagiert, wird das 1/2Sulfat gebildet. Die Formel [3] kann ebenfalls durch die folgende Formel [4] ausgedrückt werden:
Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß das 1/2Sulfat in seiner wässrigen Lösung und in der Form von Kristallen stabil ist und daß es möglich ist, 3-Aminopropionitril·1/2sulfat hoher Reinheit in. Form von stabilen weißen Kristallen durch Zugabe eines Alkohols (z.B. Methanol) zu der wässrigen Lösung zu isolieren: Es wurde gefunden, daß das 1/2Sulfat sich bis hinauf zu wenigstens 160°C nicht zersetzt, und daß das 1/2Sulfat eine sehr stabile Verbindung ist, welche sich während langer Lagerzeiten (z.B. vier (4) Monaten Lagerung an Luft) bei Normaltemperatur (z.B. Zimmertemperatur) nicht zersetzt.
Die Herstellung des 1/2Sulfates bewirkt kein Rauchen, dies steht im Gegensatz zu dem Fall der Herstellung von 3-Aminopropionitrilhydrochlorid. Daher ist die erstgenannte Verbindung sehr viel einfacher als die letztgenannte. Somit ist 3-Aminopropionitril·1/2sulfat dem 3-Aminopropionitrilhydrochlorid hinsichtlich der Einfachheit der Handhabung überlegen.
Das 1/2Sulfat kann in Form von Kristallen ohne Lösungsmittel, wiedergegeben durch die Formeln [3] oder [4], vorlie gen. Weiterhin kann es in Form von solvatisierten Kristallen, welche Lösungsmittel (z.B. Wasser) enthalten, oder in der Form einer durch Auflösung in Lösungsmittel gebildeten Lösung vorliegen.
Obwohl die Reaktionstemperatur zur Umwandlung von 3-Aminopropionitril in das 1/2Sulfat nicht besonders eingeschränkt ist, wird es bevorzugt, daß die Temperatur 100°C im Hinblick darauf, daß das 3-Aminopropionitril eine weniger stabile Verbindung ist, nicht überschritten wird. Es ist möglich, 3-Aminopropionitril und Schwefelsäure auf einmal zusammenzumischen. Jedoch wird es bevorzugt, daß ein Reaktionsbehälter zuerst mit einem von 3-Aminopropionitril und Schwefelsäure gefüllt wird, und dann das andere von 3-Aminopropionitril und Schwefelsäure in den Reaktionsbehälter intermittierend oder kontinuierlich eingeführt wird, da dies den Anstieg der Reaktionstemperatur effizient hemmen kann.
Es ist erforderlich, die theoretische Menge oder eine größere Menge von Schwefelsäure zu verwenden, d.h. 0,5 Mol oder mehr pro Mol von 3-Aminopropionitril. Falls sie geringer als die theoretische Menge ist, wird 3-Aminopropionitril nicht vollständig in sein Sulfat umgewandelt. Dies bewirkt, daß 3-Aminopropionitril in dem System zurückbleibt, und daher ist es nicht möglich, einen ausreichenden Stabilisierungseffekt zu erhalten. Es gibt keine obere Grenze für die Menge von zugesetzter Schwefelsäure. Daher ist es möglich, einen ausreichenden Stabilisierungseffekt durch Zugabe einer großen Überschußmenge von Schwefelsäure, relativ zu 3-Aminopropionitril, zu erhalten. Unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt ist es bevorzugt, Schwefelsäure in einer Menge zuzusetzen, welche nicht weniger als die theoretische Menge (d.h. 0,5 Mol pro Mol von 3-Aminopropionitril) ist, und welche nicht größer als das zweifache der theoretischen Menge ist.
Es ist leicht möglich, den pH der Reaktionslösung während der Reaktion zu messen, um Schwefelsäure in einer Menge zuzusetzen, welche erforderlich und ausreichend ist, um 3- Aminopropionitril in das 1/2Sulfat umzuwandeln. Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß die Reaktionslösung sich zu einem pH von 8,0 oder niedriger durch Zugabe von Schwefelsäure in der theoretischen Menge oder größer zu 3-Aminopropionitril umwandelt, und daß das System (Reaktionslösung) mit einem pH von 8,0 oder niedriger sich kaum zu einer Färbung verändert und sich kaum zersetzt, und daher hohe Stabilität beibehält. Daher ist es optional, 3-Aminopropionitril und Schwefelsäure in einer Weise zusammenzumischen, um den pH der Reaktionslösung auf 8,0 oder niedriger einzustellen, ohne daß die Menge von 3-Aminopropionitril und Schwefelsäure vor ihrem Vermischen abgemessen werden.
Es ist möglich, 3-Aminopropionitril·1/2sulfat in Form von Kristallen von hoher Reinheit durch Zugabe eines Alkohols zu der erhaltenen wässrigen Lösung von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat zu bilden. Dieser Alkohol ist nicht auf besondere Typen beschränkt. Beispiele hierfür schließen übliche Alkohole wie Methanol und Ethanol ein. Die verwendete Alkoholmenge ist nicht besonders beschränkt. Obwohl sie in Abhängigkeit von der Konzentration und dem pH der oben genannten wässrigen Lösung abgeändert werden kann, ist es erforderlich, einen Alkohol zuzusetzen, bis Ausfällung einer ausreichenden Menge der Kristalle gefunden wird.
Es ist möglich, 3-Aminopropionitril durch Zugabe einer Base zu dem so erhaltenen 3-Aminopropionitril·1/2sulfat zur Erhöhung des pH leicht zu regenerieren. Die Base ist nicht auf besondere Typen beschränkt. Sie kann unter üblichen Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat und Triethylamin ausgewählt werden. Die Art der Zugabe der Base ist nicht besonders beschränkt. Beispielsweise kann ein Reaktionsbehälter zuerst mit 3-Aminopropionitril·1/2sulfat beschickt werden, gefolgt von der Zugabe der Base kontinuierlich oder intermittierend. Dies wird bevorzugt, da der Anstieg der Reaktionstemperatur effizient unterdrückt werden kann. Obwohl die Reaktionstemperatur für die Regene rierung nicht besonders beschränkt ist, beträgt sie bevorzugt 100°C oder niedriger im Hinblick darauf, daß 3-Aminopropionitril eine weniger stabile Verbindung ist.
Das Verfahren zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1], N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bis(fluormethyl)-6-(perfluoralkyl)-2H-1-benzopyran-4-carboxamids, wird im einzelnen im folgenden beschrieben. Wie oben angegeben, wird das Benzopyrancarboxylhalogenid (ein Ausgangsmaterial für die Herstellung des Benzopyrancarboxamids) durch die allgemeine Formel [2] wiedergegeben, worin R eine geradkettige oder nicht-geradkettige Perfluoralkylgruppe ist, wiedergegeben durch C_nF_2n+1, worin n eine ganze Zahl von 1–10 ist, und X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist. Tatsächlich ist n bevorzugt 1–3, besonders bevorzugt 1, und X ist besonders bevorzugt Chlor, im Hinblick auf die Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials. Mehr spezifisch, wenn n eine ganze Zahl von 1–3 ist, ist die Perfluoralkylgruppe (R) die Trifluormethylgruppe (CF₃), die Pentafluormethylgruppe (C₂F₅) , die Heptafluor-n-propylgruppe (CF₃CF₂CF₂) oder die Heptafluor-i-propylgruppe (CF₃CFCF₃). Von den gewünschten Produkten, den Benzopyrancarboxamiden [1], ist N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bis(fluormethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-4-carboxamid, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [1], worin R = CF₃ ist, eine besonders bevorzugte Verbindung, da sie vorteilhaft vermarktet wird. Daher ist es besonders bevorzugt, in der Erfindung ein Benzopyrancarboxylhalogenid zu verwenden, welches durch die allgemeine Formel [2] wiedergegeben wird, worin R = CF₃ ist.
Bei dem Verfahren zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1] beträgt das theoretische Molverhältnis von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat zu dem Benzopyrancarboxylhalogenid [2] = 1:1. Das aktuelle Molverhältnis ist jedoch nicht auf 1:1 beschränkt, da die Reinigung des Zielproduktes durch Verwendung von einem dieser zwei Ausgangsmaterialien in einer Überschußmenge in der Reaktion einfach gemacht werden kann, um die andere dieser zwei Ausgangsmaterialien vollständig aufzu brauchen. Tatsächlich ist 3-Aminopropionitril·1/2sulfat eine wasserlösliche Substanz. Daher ist es möglich, in einfacher Weise das nicht-umgesetzte 3-Aminopropionitril durch Waschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Säurelösung nach Abschluß der Reaktion zu entfernen. Auf diese Weise ist es möglich, die Reaktion in einer Weise unter Verwendung eines kleinen Überschusses von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat relativ zu dem Benzopyrancarboxylhalogenid [2] durchzuführen, wodurch das Benzopyrancarboxylhalogenid [2] vollständig aufgebraucht wird. Danach ist es möglich, in einfacher Weise die Reinheit des Zielproduktes durch Zugabe einer wässrigen Säurelösung zu dem Reaktionsgemisch zu erhöhen, wodurch das zurückgebliebene 3-Aminopropionitril in 3-Aminopropionitril·1/2sulfat umgewandelt und dieses Sulfat in die Wasserschicht überführt wird. Unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt wird 3-Aminopropionitril·1/2sulfat in einer Menge von bevorzugt 1–2 Mol, mehr bevorzugt 1–1,5 Mol, relativ auf 1 Mol Benzopyrancarboxylhalogenid [2], eingesetzt.
Wie oben angegeben, wird eine Base bei dem ersten und dem zweiten Verfahren verwendet, um 3-Aminopropionitril·1/2sulfat in 3-Aminopropionitril (eine mit dem Benzopyrancarboxylhalogenid [2]) in dem Reaktionssystem umzuwandeln. Diese Base ist nicht auf besondere Typen beschränkt. Sie kann unter üblichen Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Tri-n-octylamin, Pyridin und Lutidin ausgewählt werden. Es ist erforderlich, die Base in einer ausreichenden Menge zur Neutralisierung des 3-Aminopropionitril·1/2sulfates zuzusetzen. Beispielsweise ist es erforderlich, eine einwertige Base (z.B. Natriumhydroxid) in einer Menge von wenigstens 1 Mol relativ zu 1 Mol von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat zu verwenden. Im Fall, daß eine Überschußmenge von Schwefelsäure bei der Synthese von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat verwendet wurde, ist es erforderlich, die Base in einer ausreichenden Menge zur Neutralisierung des gesamten 3-Aminopropionitril·1/2sulfates und der in dem Reaktionssystem verbliebenen Schwefelsäure zuzusetzen. Beispielsweise ist es erforderlich, wenigstens 1,4 Mol Natriumhydroxid in dem Fall zuzusetzen, daß das System 3-Aminopropionitril·1/2sulfat und 0,2 Mol der zurückgebliebenen Schwefelsäure enthält. Es gibt keine besondere obere Grenze für die Menge der zugesetzten Base. Jedoch kann die Zugabe einer zu großen Menge wirtschaftliche Nachteile mit sich bringen.
Die Reaktion (beispielsweise die Stufe (b) bei dem zweiten Verfahren) zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [2] wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Dieses Lösungsmittel kann aus Wasser, wasserunlöslichen organischen Lösungsmitteln und wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden. Insbesondere ist das Lösungsmittel bevorzugt eine erste Lösungsmittelmischung, enthaltend (a) Wasser und (b) wenigstens ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel, da dies erlaubt, die Reaktion sanft ablaufen zu lassen und die Zunahme der Selektivität bei der Herstellung des Zielproduktes erlaubt. Das Lösungsmittel ist mehr bevorzugt eine zweite Lösungsmittelmischung, enthaltend (a) Wasser, (b) wenigstens ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel und (c) wenigstens ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel, da die Reaktionsgeschwindigkeit ebenfalls zusätzlich zu den oben genannten Vorteilen des ersten Lösungsmittelgemisches verbessert wird.
Beispiele für wasserunlösliche Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Diethylether und Dibutylether. Hiervon ist Toluol besonders bevorzugt, da es hohe chemische Stabilität besitzt und einen angemessenen Siedepunkt (110°C) für einfache Handhabung hat.
Beispiele für wasserlösliche Lösungsmittel sind Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol und 2-Propanol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan), Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetoamid und Pyridin. Unter diesen ist Acetonitril besonders bevorzugt, da es hohe chemische Stabilität besitzt und einen angemessenen Siedepunkt (82°C) für einfache Handhabung hat. Daher ist es besonders bevorzugt, die Reaktion in einer Lösungsmittelmischung aus Wasser, Toluol und Acetonitril durchzuführen. In dem Fall, daß ein Lösungsmittel (z.B. Wasser) bei dem Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat verwendet wurde, kann dieses Lösungsmittel (z.B. Wasser) ebenfalls als Lösungsmittel zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1] verwendet werden.
Die Lösungsmittelmenge ist nicht besonders beschränkt. Jedoch kann eine zu geringe Menge einen unzureichenden Effekt der Zugabe von Lösungsmittel ergeben. Im Gegensatz dazu kann eine zu große Menge wirtschaftliche Nachteile mit sich bringen. Tatsächlich beträgt die Menge von in dem System existierenden Wasser bevorzugt 0,5–50 g, mehr bevorzugt 1–10 g, bezogen auf 1 g 3-Aminopropionitril. In diesem Fall beträgt die Menge des wasserunlöslichen organischen Lösungsmittels, das in dem System vorliegt, bevorzugt 0,1–20 g, mehr bevorzugt 0,5–10 g. Weiterhin beträgt die Menge des wasserlöslichen organischen Lösungsmittels bevorzugt 0,1–20 g, mehr bevorzugt 0,2–5 g.
Obwohl die Reaktionstemperatur zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1] nicht besonders eingeschränkt ist, ist sie bevorzugt 0°C oder höher, damit der Reaktionsablauf vereinfacht wird. Weiterhin übersteigt sie bevorzugt nicht 100°C im Hinblick darauf, daß 3-Aminopropionitril, welches als ein Zwischenprodukt in dem System gebildet wird, eine weniger stabile Verbindung ist.
Bei der Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1] ist die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer nicht besonders beschränkt. Anders ausgedrückt, 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, Base, das Benzopyrancarboxylhalogenid [2], Lösungsmittel können auf einmal oder in einer speziellen Reihenfolge miteinander vermischt werden. Das Mischen der Reaktionsteilnehmer kann intermittierend oder kontinuierlich mit ausreichendem Rühren durchgeführt werden, um die Reaktionstemperatur zu kontrollieren.
Beispielsweise kann die Reaktion zur Herstellung des Benzopyrancarboxamids [1] in die Stufen aufgeteilt werden von:

(a) Umsetzen von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat mit einer Base zur Bildung von 3-Aminopropionitril im freien Zustand; und
(b) Umsetzen dieses 3-Aminopropionitrils mit dem Benzopyrancarboxylhalogenid [2] durch Zusammenmischen des Benzopyrancarboxylhalogenids [2] und des in Stufe (a) erhaltenen Reaktionsgemisches, wodurch das Benzopyrancarboxamid [1] hergestellt wird.

Diese Zweistufenreaktion kann dazu führen, daß die Reaktion sanft oder glatt voranschreitet, und sie kann die Selektivität für das Zielprodukt erhöhen. Die Stufe (a) läuft besonders mild ab, falls sie in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel durchgeführt wird. Weiterhin wird es bevorzugt, die Stufe (b) in einer Lösungsmittelmischung von Wasser und einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel durchzuführen, da die Unterdrückung von Nebenreaktionen und die Erhöhung der Selektivität für das Zielprodukt möglich sind. Diese Lösungsmittelmischung kann durch Zugabe eines wasserunlöslichen organischen Lösungsmittels (z.B. Toluol) zu der wässrigen Lösung (Reaktionsgemisch), das in Stufe (a) erhalten wurde, falls ein wasserhaltiges Lösungsmittel in der Stufe (a) verwendet wurde, gebildet werden. Weiterhin ist es besonders bevorzugt, daß die Lösungsmittelmischung zur Durchführung der Stufe (b) ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel (z.B. Acetonitril) zusammen mit Wasser und einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel enthält, da dies ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit verbessern kann.
Beispielsweise kann die Zweistufenreaktion wie folgt durchgeführt werden. Zuerst kann die Stufe (a) durch Zugabe einer notwendigen Menge einer Base (z.B. Natriumhydroxid) zu einer Lösung, welche 1–10 g Wasser relativ zu 1 g von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat enthält, gefolgt von Rühren bei 0–100°C, durchgeführt werden. Dann kann die Stufe (b) durchgeführt werden durch Zugabe von 0,5–10 g Toluol und 0,2–5 g Acetonitril zu dem Reaktionsgemisch der Stufe (a), dann durch Zugabe des Benzopyrancarboxamids [1] und dann durch Durchführung der Reaktion bei 0–100°C.
Selbst die Zweistufenreaktion erfordert nicht die Handhabung von 3-Aminopropionitril außerhalb des Systems. Bei der Zweistufenreaktion wird jedoch 3-Aminopropionitril in dem System durch die Stufe (a) gebildet. Daher ist es bevorzugt, die Stufe (b) in demselben Reaktionsbehälter wie demjenigen für die Stufe (a) durchzuführen, ohne daß eine Unterbrechung nach Abschluß der Stufe (a) vorliegt. Die Zweistufenreaktion (das zweite Verfahren) kann dasselbe wie die Einstufenreaktion (das erste Verfahren) im Hinblick auf den Typ und die Art der Base, den Typ und die Menge des Lösungsmittels und die Reaktionstemperatur sein.
Die Reaktionsgeschwindigkeit bei der Erzeugung des Benzopyrancarboxamids [1] kann in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen verändert werden. So ist es bevorzugt, den Fortschritt der Reaktion unter Anwendung einer üblichen analytischen Technik wie Flüssigkeitschromatographie und Dünnschichtchromatographie zu überwachen. Anders ausgedrückt, es wird bevorzugt, den Ablauf der Reaktion zu beenden, nachdem bestätigt wurde, daß das Benzopyrancarboxylhalogenid [2] ausreichend verbraucht wurde.
Reinigung nach der Reaktion kann mit einer üblichen Methode ohne besondere Einschränkungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch nach der Reaktion mit Säure gewaschen werden, gefolgt von Waschen mit Wasser, dann Abdestillieren des Lösungsmittels und dann Umkristallisierung, wodurch das Benzopyrancarboxamid [1] isoliert wird, wie im einzelnen in Beispiel 3 beschrieben.
Die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele 1 und 2 sind Erläuterungen der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (d.h. Umwandlung von 3-Aminopropionitril in sein Sulfat).
BEISPIEL 1
Ein 200 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Tropftrichter und einem Thermometer, wurde mit 57 g 30%iger Schwefelsäure (enthaltend 0,174 Mol H₂SO₄) beschickt. Dann wurden 20 g (0,286 Mol) 3-Aminopropionitril unter Rühren in tropfenweiser Zuführung zugesetzt, um die Temperatur auf 15–25°C zu halten. Nach Abschluß dieser Zugabe wurde die Reaktionslösung für 30 min bei 20–25°C gerührt, gefolgt von Zugabe von 100 ml Methanol. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde dem Absaugen unter Verwendung eines Kiriyama-Trichters unterworfen, dann dem Waschen mit einer kleinen Menge von Methanol und dann dem Trocknen im Vakuum, wodurch 23,6 g (0,198 Mol) 3-Aminopropionitril·1/2sulfat in Form von weißen Kristallen erhalten wurden. Das NMR-Spektrum der Kristalle war wie folgt: 1H-NMR (Standardsubstanz: TMS, Lösungsmittel: D₂O) σ (ppm): 2,81 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,21 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Differentialabtastkalorimetrie (DSC) wurde so durchgeführt, daß 7,1 mg des erhaltenen 3-Aminopropionitril·1/2sulfates in einen Aluminiumbehälter für DSC eingesetzt wurden und dann durch Erhöhen der Temperatur von 75°C bis 330°C mit einer Geschwindigkeit von 5°C/min unter Stickstoffatmosphäre. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt, in welcher die waagerechten bzw. senkrechten Achsen die Temperatur (Celsiuseinteilung) und Wärmemenge anzeigen. In 1 ist exotherme Umwandlung nach oben aufgetragen, und endotherme Umwandlung ist nach unten aufgetragen.
Darüber hinaus wurde Differentialthermogravimetrie (DTG) durchgeführt, indem 9,5 mg des erhaltenen 3-Aminopropionitril·1/2sulfates in einen Aluminiumbehälter für DTG eingesetzt wurden und dann die Temperatur von 50°C auf 300°C mit einer Rate von 5°C/min unter Stickstoffatmosphäre erhöht wurde. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt, in welcher die waagerechte Achse die Temperatur (Celsiuseinteilung) anzeigt. Weiterhin zeigt die TG-Kurve in 2 die relative Änderung im Probengewicht mit Anstieg der Temperatur. Tatsächlich wurde diese TG-Kurve durch Auftragen der Gewichtszunahme nach oben und der Gewichtsabnahme nach unten hergestellt. Im Gegensatz dazu wurde die DTA-Kurve in 2 durch Auftragen der exothermen Umwandlung nach oben und der endothermen Umwandlung nach unten hergestellt.
Aus den Ergebnissen der 1 und 2 ist ersichtlich, daß 3-Aminopropionitril·1/2sulfat der vorliegenden Erfindung keine signifikante exotherme Umwandlung in einem Temperaturbereich von nicht höher als 200°C zeigt, und daß es nicht die Gewichtsabnahme in einem Temperaturbereich von nicht höher als 160°C zeigt.
BEISPIEL 2
Ein 50 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Tropftrichter und einem Thermometer, wurde mit 10 g 3-Aminopropionitril und 20 ml Wasser beschickt, gefolgt von Zugabe von 98%iger Schwefelsäure in tropfenweiser Einführung bei einer Temperatur von 15–25°C unter Rühren, wodurch der pH der Reaktionslösung auf 1,5 eingestellt wurde, wie in der folgenden Tabelle gezeigt (siehe Probe Nr. 1). Weiterhin wurden diese Arbeitsvorgänge elfmal wiederholt, um die Proben (Reaktionslösungen) Nr. 2–12 mit unterschiedlichen pH-Werten, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, herzustellen. Danach wurden Glasbehälter mit den Reaktionslösungen beschickt und dann verschlossen. Die verschlossenen Flaschen wurden für vier (4) Wochen insgesamt bei Zimmertemperatur stehen gelassen, und das äußere Aussehen der Reaktionslösungen wurde beobachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Tatsächlich zeigten die Proben Nr. 1–11 keine Veränderung im äußeren Aussehen beim ruhigen Stehen für vier Wochen. Nur die Probe Nr. 12 wechselte zu einer Gelform mit einem weißen Schleier beim ruhigen Stehen für drei Wochen. Daher ist festzustellen, daß die Reaktionslösung, welche einen pH von nicht niedriger als 8,5 besitzt, sich während der Lagerung zerstört, daß jedoch diejenige mit einem pH von nicht höher als 8,0 sich nicht während einer langen Zeitspanne der Lagerung zerstört.
Tabelle
Das folgende nichtbeschränkende Beispiel 3 ist eine Erläuterung der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (d.h. Herstellung von Benzopyrancarboxamid [1]).
BEISPIEL 3
Das Benzopyrancarboxylhalogenid [2], 2,2-Bis(fluormethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-4-carboxylchlorid, wurde wie folgt hergestellt. Zuerst wurde ein 10 Liter Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer, mit 7200 ml (6,242 g) Toluol, 720 g (2,74 Mol) 2,2-Bis(fluormethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-4-carbonsäure, 556,8 g (4,68 Mol) Thionylchlorid und 0,7 g N,N-Dimethylformamid beschickt, um auf diese Weise die Reaktion für 4 h unter Erhitzen in einem Mantelheizer zum Halten der Innentemperatur auf 70–80°C durchzuführen. Dann wurde eine Destillation unter Benutzung eines Verdampfers zur Entfernung eines Teiles des Toluols und des zurückgebliebenen Thionylchlorids aus dem Reaktionsgemisch durchgeführt, wodurch 1700 g einer Toluollösung von 2,2-Bis(fluormethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-4-carboxylchlorid erhalten wurde. Dann wurden 905 g Acetonitril zu der Toluollösung zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird als "Lösung A" bezeichnet.
Getrennt wurde 3-Aminopropionitril·1/2sulfat wie folgt hergestellt. Zuerst wurden 475,2 g Wasser in einen 10 Liter Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Thermometer, zugegeben. Dann wurden 212 g 98%ige Schwefelsäure (enthaltend 2,12 Mol H₂SO₄) allmählich unter Rühren zu dem in einem Eiswasserbad gehaltenen Kolben zugesetzt, wodurch eine wässrige Schwefelsäurelösung hergestellt wurde. Dann wurden, während der Kolben in dem Eiswasserbad gehalten wurde, 244,8 g (3,50 Mol) 3-Aminopropionitril zu der wässrigen Schwefelsäure tropfenweise während 30 min in einer Weise zugesetzt, daß die Innentemperatur auf etwa 20°C gehalten wurde. Nach Abschluß dieses Eintropfens wurde das Rühren weiter für 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 20°C fortgeführt. Die erhaltene Lösung (bezeichnet als "Lösung B") wurde in demselben Kolben für 10 Tage ruhig bei Zimmertemperatur bis zu ihrer Verwendung in der nächsten Stufe stehen gelassen.
Dann wurde Benzopyrancarboxamid [1] wie folgt hergestellt. Nach dem ruhigen Stehenlassen für 10 Tage der Lösung B wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung durch Auflösen von 302,4 g (7,56 Mol) Natriumhydroxid in 1930 g Wasser hergestellt. Diese wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zur Lösung B, die in dem 10 Liter Kolben enthalten war, tropfenwei se während 10 min unter Rühren der Lösung B zugesetzt, während dieser Kolben (Reaktionsbehälter) mit Eis herabgekühlt wurde, um die Innentemperatur innerhalb eines Bereiches von 10–20°C zu halten. Nach Abschluß des Eintropfens wurde das Rühren weiter für 30 min bei 10–20°C fortgeführt. Die resultierende Lösung wird als "Lösung C" bezeichnet.
Die Gesamtmenge von Lösung A wurde zur Lösung C tropfenweise während 90 min zugegeben, während die Lösung C gerührt wurde, um die Innentemperatur innerhalb eines Bereiches von 10–30°C zu halten. Nach Abschluß des Eintropfens wurde das Rühren weiter für 14 h bei 10–30°C zum Abschluß der Reaktion fortgeführt.
Nach Abschluß der Reaktion wurde Lösungsmittelextraktion durch Zugabe von 1290 g 3,7%iger Salzsäure (wässrige Lösung) und 2300 ml Ethylacetat zu der Reaktionslösung durchgeführt, gefolgt von ausreichendem Schütteln, wodurch das Zielprodukt in die Ethylacetatschicht überführt wurde. Dann wurden 1150 ml Ethylacetat zu der abgetrennten Wasserschicht zugesetzt, wodurch das Zielprodukt wiederum von der Wasserschicht in die Ethylacetatschicht überführt wurde. Die resultierenden zwei Schichten von Ethylacetat wurden miteinander vereinigt, gefolgt von zweimaligem Waschen mit 1440 g Wasser und dann einmaligem Waschen mit 1440 g 20%iger Salzlösung. Nach Entfernen der Wasserschicht wurde Ethylacetat aus der Ethylacetatschicht unter Verwendung eines Verdampfers abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde aus 6700 ml 50%igem Ethanol umkristallisiert, wodurch 799 g (2,22 Mol) 2,2-Bis(fluormethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-4-carboxamid (das Benzopyrancarboxamid [1]) erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum des Reaktionsproduktes war wie folgt.
¹H-NMR Standardsubstanz: TMS, Lösungsmittel: CDCl₃) σ (ppm): 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,67 (q, J=6,4 Hz, 2H), 4,47–4,70 (m, J=46,8 Hz, 4H), 6,07 (s, 1H), 6,50 (bs, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H); ¹⁹F-NMR (Standardsubstanz: CCl₃F, Lösungsmittel: CDCl₃) σ (ppm): –62,51 (s, 3F), –233,46 (t, J=46,8 Hz, 2F).

Claims

Verfahren zur Herstellung von einem Benzopyrancarboxamid, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [1], wobei dieses Verfahren umfaßt: Umsetzen von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel N=CCH₂CH₂CH₂·1/2(H₂SO₄), mit einem Benzopyrancarboxylhalogenid, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [2], in Anwesenheit einer Base:
worin R eine geradkettige oder nicht-geradkettige Perfluoralkylgruppe ist, wiedergegeben durch die Formel C_nF_2n+1, worin n eine ganze Zahl von 1–10 ist und X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist
Verfahren zur Herstellung von einem Benzopyrancarboxamid, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [1], wobei dieses Verfahren die Stufen umfaßt von: (a) Umsetzen von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄), mit einer Base, um hier-durch 3-Aminopropionitril zu bilden; und (b) Umsetzen dieses 3-Aminopropionitrils mit einem Benzopyrancarboxylhalogenid, wiedergegeben durch die allgemeine Formel [2], um hierdurch dieses Benzpopyrancarboxamid zu bilden:
worin R eine geradkettige oder nicht-geradkettige Perfluoralkylalkylgruppe ist, wiedergegeben durch die Formel C_nF_2n+1, worin n eine ganze Zahl von 1–10 ist und X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem dieses R die Trifluormethylgruppe ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem dieses X = Chlor ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem diese Base in einer ausreichenden Menge zum Neutralisieren dieses 3-Aminopropionitril·1/2sulfates vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem dieses Umsetzen in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird, das Wasser wenigstens ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem die Stufe (b) in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird, das Wasser und wenigstens ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, bei welchem dieses wenigstens eine wasserunlösliche organische Lösungsmittel Toluol umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem dieses Umsetzen in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird, das Wasser, wenigstens ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel und wenigstens ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem dieses Umsetzen in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird, das Wasser, wenigstens ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel und wenigstens ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, bei welchem dieses wenigstens eine wasserunlösliche organische Lösungsmittel Toluol umfaßt und dieses wenigstens eine wasserlösliche organische Lösungsmittel Acetonitril umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Stufe (a) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das Wasser enthält.
Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem die Stufe (a) in einem Reaktionsbehälter durchgeführt wird, und bei welchem die Stufe (b) in diesem Reaktionsbehälter durch Zugabe dieses Benzo pyrancarboxylhalogenids zu einer Reaktionslösung, welche durch die Stufe (a) erhalten worden ist und 3-Aminopropionitril enthält, durchgeführt wird.
3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel: N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄).
Verfahren zum Stabilisieren von 3-Aminopropionitril, umfassend die Überführung dieses 3-Aminopropionitrils in ein Sulfat von diesem 3-Aminopropionitril.
Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem diese Überführung durch Zugabe von Schwefelsäure zu diesem 3-Aminopropionitril unter Bilden einer wässrigen Lösung von 3-Aminopropionitril·1/2sulfat, wiedergegeben durch die Formel N=CCH₂CH₂NH₂·1/2(H₂SO₄), durchgeführt wird, wobei diese wässrige Lösung ein pH von 8,0 oder niedriger hat.
Verfahren nach Anspruch 16, bei welchem ein Alkohol zu dieser wässrigen Lösung zugesetzt wird, wodurch Kristalle dieses 3-Aminopropionitril·1/2sulfates ausgefällt werden.