CH624949A5 - - Google Patents
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- CH624949A5 CH624949A5 CH865776A CH865776A CH624949A5 CH 624949 A5 CH624949 A5 CH 624949A5 CH 865776 A CH865776 A CH 865776A CH 865776 A CH865776 A CH 865776A CH 624949 A5 CH624949 A5 CH 624949A5
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Description
45 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-5-acylbenzofuran-2-carbonsäuren, die eine diuretisch-saluretische, urikosurische und antihypertonische Wirksamkeit aufweisen. Sie können sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung der mit dem so Elektrolytungleichgewicht und der Flüssigkeitsretention zusammenhängenden Krankheitserscheinungen, wie mit Hypertonie verbundenen Ödemen, verwendet werden.
Der nächstliegende Stand der Technik ist in den beiden US-Patenten Nr. 3 651 094 sowie 3 903 114 beschrieben. 55 Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
Y O
(II)
HOC
(I)
3
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X Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,
Y ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, wobei X und Y auch miteinander zu einer Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und R die Phenylgruppe, eine mit Halogen, Methyl, Trifluorme-thyl oder Methoxy mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, die Benzylgruppe, eine mit Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierte Benzylgruppe oder einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen oder einen halogen- oder methylsubstituierten 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring des genannten Typs bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formeln oder
HOC
wobei R2 einen Nieder-alkylrest darstellt, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Säurehalogenid der nachstehenden allgemeinen Formel
RCOZ
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, zur Umsetzung bringt und das Reaktionsprodukt im Falle des Vorhandenseins eines Restes R2 verseift und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Der Einfachheit halber werden diese neuen Verbindungen kollektiv als «Dihydrobenzofuransäuren» bezeichnet.
Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wirksame diuretische, saluretische und urikosurische Mittel darstellen, welche sich für die Behandlung von mit der Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention verbundenen Zuständen im Rahmen der Hypertonietherapie eignen. Wenn man z.B. die Verbindungen in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabfolgt, wird die Harnsäu-rekorizentration im Körper beim Vorbehandlungsniveau gehalten oder sogar herabgesetzt.
Zahlreiche herkömmliche Diuretika und Saluretika neigen zur Verursachung von Hyperurikämie, bei der es zu einer Harnsäure- und/oder Natrijimuratausscheidung im Körper kommen kann. Diese kann zu leichten oder schweren Erscheinungsformen von Gicht führen. Die genannten neuen Verbindungen können nunmehr, sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, in wirksamer Weise und ohne Gichtverursachungsgefahr für diuretische und saluretische Behandlungszwecke eingesetzt werden. In geeigneten Dosen wirken diese Verbindungen sogar als Urikosurika.
Bevorzugt werden jene neuen Benzofurane der Formel I, bei denen X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, 3o oder die Methylgruppe und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Die erhaltenen freien Säuren können auch in die entsprechenden Ester und Amide umgewandelt werden. 35 Von diesen Benzofuranen werden wiederum jene Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, bei denen R eine der nachstehenden Gruppen darstellt
-V
/'
V\
-CH.
2-Thienyl f\
u
1, 2,5-Thia-diazolyl
3-Thienyl
5-M ethyl-2-thienyl
_y\
ILch.
3-M3thyl-l, ^, 5-thiadiazolyl
5-Methyl-2-furyl
Cl —CH 2-^\
~"V
p-Mathoxyphenyl p-Chlor phenyl
—CH 2—^\
Benzyl
-Cl p-Chlorbenzyl
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sowie X und Y jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.
Noch stärker bevorzugt werden die Benzofurane der Formel
»
0
1 " Ì
C - R
HOC
(II)
10
in derX' und Y' jeweils ein Chloratom darstellen und R' die vorstehend flir die besonders bevorzugten Benzofurane angegebene Bedeutung hat, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Noch spezieller bevorzugt werden jene Verbindungen der Formel II, bei denen X' und Y'jeweils Chlor bedeuten und R' eine der nachstehenden Gruppen darstellt
I
1
vs\
-CH.
/\
oder
30
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind:
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyI)-benzofuran-2-carbon-säure; 35
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran-2-carbon-säure;
6,7-DichIor-2,3-dihydro-5-(5-methyl-2-thenoyl)-benzofuran--2-carbonsäure;
4U
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(3-thenoyl)-benzofuran-2-carbon-säure;
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(3-furoyl)-benzofuran-2-carbon-säure;
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(5-methyl-2-furoyl)-benzofuran- 45 -2-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-benzofuran--2-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-benzoylbenzofuran-2-carbonsäure und 50
6,7-DichIor-2,3-dihydro-5-(p-methoxyphenylacetyl)-benzo-furan-2-carbonsäure.
Die vorstehend angeführte bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt eine besonders ausgeprägte diuretische, 55 saluretische, urikosurische und antihypertonische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzofurane können im Prinzip gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden; in diesem Schema ist auch die Herstellung der 60 Ausgangsprodukte, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, ausgeführt:
65
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+ H2C=CHCH2Br
IV H2C=CHCH20'
III
V
HO
CH2CH-CH2
VII
x—<y
<■
HO'
CH2~CH=CH2
VI
HOCH
VIII
o o-
R2OC.
R-COZ
X ^
XI
Im obigen Reaktionsschema haben X, Y und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung, während Z ein Halogenatom und R2 ein Nieder-alkylrest, vorzugsweise einen C^-Alkylrest, darstellen.
Gemäss diesem Reaktionsschema wird z.B. ein 2,3-disub-stituiertes Phenol (III) mit Allylbromid zum entsprechenden Allyläther (V) umgesetzt. Das Allylbromid wird gewöhnlich zumeist im Überschuss eingesetzt; es kann nämlich die Rolle des Reaktionslösungsmittels übernehmen. Man kann auch andere Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass diese den gewünschten Reaktionsablauf nicht stören. Spezielle Beispiele dafür sind Äthanol und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart einer Base (wie eines Natriumalkoxids oder von Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa IOO°C durchgeführt und ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden praktisch beendet. Die zum 6-Allylderivat (VI) führende Claisen-Umlage-rung kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 100 bis 220°C vorgenommen werden. Der Benzofurankern der Verbindung (VIII) wird z.B. dadurch gebildet, dass man das 4-Allylderivat (VI) in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylendichlorid, Chloroform oder Essigsäure, mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoe- od. Peressigsäure, bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lö
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sungsmittels zur Umsetzung bringt. Dabei bildet das ursprünglich entstehende Epoxid (VII) durch Ringschluss das Benzofuran (VIII). Das Epoxid (VII) ist im Reaktionsschema eingeklammert dargestellt, wodurch angezeigt wird, dass es zumeist nicht isoliert wird und ein Zwischenprodukt dieser bestimmten Reaktionsstufe darstellt. Durch Oxidation des erhaltenen hydroxymethylsubstituierten Benzofurans (VIII) kann man die Benzofurancarbonsäure (IX) erhalten, die im erfindungsge-mässen Verfahren eingesetzt wird.
Diese Oxidation kann typischerweise mit Hilfe von Oxida-tionsmitteln, wie Chromsäure oder Kaliumpermanganat, erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann typisch erweise im Bereich von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels liegen. Als Lösungsmittel kann eine beliebige inerte Substanz, welche sich an der Umsetzung nicht beteiligt, verwendet werden.
Die Benzofurancarbonsäure (IX) wird schliesslich erfindungsgemäss dadurch in die neuen Dihydrobenzofurancar-bonsäuren (I) übergeführt, dass man die Säure oder ihren Nie-der-alkylester (X) unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel RCOZ, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, direkt oder über eine anschliessende Verseifung des gebildeten Esters (XI) zum gewünschten Produkt umsetzt. Der Nieder-alkylester (X) kann aus der Säure (IX) nach bekannten Veresterungsmetho-den hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren für die an den Verbindungen (IX) vorgenommene Friedel-Crafts-Reak-tion sind z.B. Aluminiumchlorid und Zinntetrachlorid. Die Reaktionstemperatur und die Art des verwendeten Lösungsmittels sind nicht ausschlaggebend; es kann vielmehr jedes beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, welches sich gegenüber den Acylhalogenid/Benzofuran-Reaktionskomponenten inert verhält. Mit Rücksicht darauf eignen sich als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlen-wasserstoffe, wie Nitrobenzol, und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Man lässt die Reaktion im allgemeinen bis zur vollständigen Bildung des gewünschten Produkts (I) ablaufen; vorzugsweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 1 bis 6 Stunden.
Die Umsetzung kann typischerweise bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels vorgenommen werden; man kann jedoch Temperaturen bis zu etwa 100°C anwenden. Es wurde festgestellt, dass das Endprodukt (I) in besserer Ausbeute aus der Verbindung (IX) erhalten werden kann, wenn man kein inertes Lösungsmittel, sondern einen geringen Überschuss des Acylhalogenids (Säurehalogenids) einsetzt.
Beispiele für Salze von Verbindungen der Formel I sind die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze sowie die von Aminen, wie primären oder sekundären Aminen und quater-nären Ammoniumhydroxiden abgeleiteten Salze. Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Alkalionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkalionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie Kationen anderer Metalle, wie Aluminium-, Eisen- oder Zinkionen.
Zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze eignen sich u.a. Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine sowie quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methyl-hexylamin, Benzylamin, a-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, 1-Methylpiperazin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Di-methylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanol-
amin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylgluc-amin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethyl-ammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Diese Salze eignen sich insbesondere für parenterale Lösungen, da sie in pharmakologisch geeigneten Medien, wie Wasser oder Alkohol, sehr gut löslich sind.
Die Ester von Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer neuen Dihydrobenzofu-ran-2-carbonsäure mit einem Alkohol, z.B. einem niederen Al-kanol, wie Methanol oder Äthanol, herstellen. Die Amide können dadurch erzeugt werden, dass man eine solche Säure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überfuhrt und dieses mit Ammoniak, einem passenden Mono-nieder-alkylamin, Di-nieder-alkylamin oder Heteroamin (wie Piperidin oder Morpholin) zur Umsetzung bringt. Diese und andere gleichwertige Herstellungsmethoden für die Ester und Amide der Säuren (I) sind dem Fachmann durchaus geläufig. Soweit die genannten Derivate nicht-toxisch und physiologisch verträglich sind, stellen sie funktionelle Gleichwerte der entsprechenden neuen freien Säuren dar.
Von den nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amidderivaten der Säuren der allgemeinen Formeln I und II werden bevorzugt: von den Salzen die Ammoniumsalze, die von Aminen abgeleiteten Salze und die Alkalimetallsalze (insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze); von den Estern jene, die sich von niederen Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableiten; und von den Amiden jene, die sich von Mono- oder Di-nieder-alkylaminen oder Hetero-aminen (wie Piperidin oder Morpholin) ableiten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Benzofuranringes auf. Die Enantiomeren können nach herkömmlichen Methoden voneinander getrennt werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen racemischen Benzofurane können in die optisch aktiven Enantiomeren getrennt werden. Im allgemeinen werden die reinen Enantiomeren durch fraktionierende Kristallisation von Salzen der racemischen Säuren mit optisch aktiven Aminen und anschliessende Freisetzung der Säureform des Enantiomeren durch Zugabe einer äquimolaren Menge einer starken Säure (wie von Salzsäure) hergestellt. Spezielle Beispiele für Isomere sind (+)-6,7-DichIor-2,3-dihy-dro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure und (-)-6,7-Di-chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.
Überraschenderweise stehen die beiden pharmakodynami-schen Wirksamkeiten, d.h. die saluretisch-diuretische bzw. uri-kosurische Aktivität, nicht bei jedem Enantiomeren zwangsläufig im gleichen Verhältnis zueinander. In einigen Fällen offenbart sich vielmehr die eine Wirkung nahezu ausschliesslich am (+)-Enantiomeren, während die andere Wirkung beim (-)-Enantiomeren liegt. Racemische 6,7-Dichlor-2,3-di-hydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure weist beispielsweise sowohl eine starke saluretisch-diuretische als auch urikosurische Wirksamkeit auf. Das ( + )-Enantiomere besitzt eine ausgeprägte saluretisch-diuretische Aktivität bei sehr geringer urikosurischer Wirkung, während beim (-)-Enantiome-ren das Gegenteil der Fall ist. Diese einmalige Gegebenheit erlaubt eine Selektion jedes beliebigen Verhältnisses der beiden Wirkungen durch Wahl eines passenden Mengenverhältnisses der beiden Enantiomeren. Wenn man beispielsweise die beiden Enantiomeren von 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2--thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure unter Anwendung unterschiedlicher Isomeren verhältnisse oral Schimpansen in einer
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Gesamtdosis von 5 mg/kg verabfolgt, werden folgende Beobachtungen gemacht:
Anteil des
Isomeren, °/o
+ —
salure-tisch-diureti-sche Wirkung urikosuri-sche
Wirkung
100
0
sehr ausgeprägt noch vorhanden
75
25
sehr ausgeprägt schwach
(Racemat)
50
50
ausgeprägt mässig
25
75
gut stark
12,5
87,5
massig vorhanden
0
100
noch vorhanden sehr ausgeprägt
Obwohl Diuretika aufgrund der vorgenannten günstigen therapeutischen Wirkungen häufig lebensrettend sind, weisen die meisten von ihnen den Nachteil auf, dass sie die Ausscheidung beträchtlicher Mengen von Kaliumionen verursachen. Ein übermässiger Kaliumionenverlust führt jedoch zu schwerer Muskelschwäche und einem Gefühl extremer körperlicher Erschöpfung. Der Patient scheidet aufgrund der Wirkung der Diuretika zwar die unerwünschten Natriumionen aus, die unbeabsichtigte Einbusse an Kaliumionen führt jedoch zu einem für die Dauer nicht tragbaren Ungleichgewicht.
Um eine übermässige Kaliumausscheidung zu verhindern, werden daher vorzugsweise gleichzeitig eine Dihydrobenzo-furancarbonsäure mit einem Pyrazinoylguanidin in Form eines Salzes und/oder als Gemisch mit einem Hydrochlorid eines Pyrazinoylguanidins verabreicht, wobei die beseitigte Natriumionenmenge nicht verändert oder sogar erhöht wird.
Das dafür bevorzugte Pyrazinoylguanidinderivat ist das u.a. aus der Patentliteratur bekannte N-Amidino-3,5-diamino--6-chlorpyrazincarboxyamid (Amilorid) bzw. dessen Hydrochlorid (Amilorid-hydrochlorid).
Ein weiterer Vorteil des N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-pyrazincarboxamid-Salzes der Dihydrobenzofurancarbonsäu-re-Diuretika besteht in ihrer Unlöslichkeit, welche eine langsamere Resorption im Magen-Darm-Trakt zur Folge hat. Dadurch wird auf chemischem Wege der gleiche Effekt wie im Falle einer Mikroverkapselung erzielt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Benzofurane beschreiben. Sie dienen jedoch ausschliesslich der Erläuterung und der Fachmann wird leicht erkennen, dass sich alle von der vorstehenden Erfindungsbeschreibung umfassten Verbindungen in analoger Weise unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialein anstelle der in den Beispielen verwendeten Verbindungen herstellen lassen.
Beispiel 1
( ± )-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-
-2-carbonsäure
Stufe A: 2,3-Dichlor-6-allylphenol
Ein Gemisch von 35,5 g (0,22 Mol) 2,3-DichlorphenoI, 29,4 g (0,24 Mol) Allylbromid und 33 g (0,24 Mol) Kaliumcar-
bonat in 200 ml Dimethylformamid wird 1 Std. unter kräftigem Rühren auf 55 bis 60°C erhitzt und anschliessend in Eiswasser eingegossen. Danach extrahiert man mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt 2,3-Dichlor-phenylallyläther, welcher durch 10 Minuten langes Erhitzen auf 250°C der Claisen-Umlagerung unterworfen wird. Durch Destillation erhält man 36 g 2,3-Dichlor-6-allylphenol vom Kp. 132 bis 134°C/13 mm.
Analyse für C9H8Cl20:
ber.: C 53,23 H 3,97 gef.: C 52,37 H 3,86
Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzo-furan
Eine Lösung von 1 g Natriumacetat in 25 ml 40%iger Peressigsäure wird unter Rühren auf 15°C abgekühlt und danach tropfenweise mit 2,3-Dichlor-6-allylphenol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 48 Std. bei 25 °C und giesst es hierauf in überschüssiges wässriges Natriumbicarbonat ein. Dann extrahiert man mit Äther, wäscht den Extrakt mit wässriger Na-triumbicarbonatlösung, Wasser, wässriger Eisen(II)-sulfatlö-sung, nochmals Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt 2,3-Dichlor-6-(2,3-epoxypropyl)-phenol, welches man durch 10 Minuten langes Erhitzen auf 110°C einer Umla-gerung unterwirft. Durch Destillation erhält man 10,4 g 6,7--Dichlor-2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran vom Kp. 130°C/0,1 mm.
Analyse für C9H8CI2O2:
ber.: C 49,34 H 3,68 gef.: C 49,67 H 3,74
Stufe C: 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure Eine auf 20°C abgekühlte Lösung von 10,4 g 6,7-Dichlor--2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran in 200 ml Aceton wird innerhalb von 30 Minuten mit einer aus 6 g Chromtri-oxid, 5,3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 43 ml Wasser erzeugten Oxidationslösung versetzt. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 18 Std. bei 25°C. Danach wird die Ace-tonschicht von den ausgefallenen Chromsalzen abgetrennt und in 600 ml Wasser eingetragen. Man extrahiert zweimal mit jeweils 150 ml Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und extrahiert mit wässriger Natriumbicarbonatlösung. Durch Ansäuern der alkalischen Lösung erhält man 3,4 g 6,7-Dichlor--2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure, welche man durch Umfallen aus wässriger Natronlauge mit Hilfe von wässriger Salzsäure reinigt.
Analyse für C9H6CI2O3:
ber.: Cl 30,43 gef.: Cl 30,29
Stufe D: (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-
-benzofuran-2-carbonsäure Ein mit Hilfe eines Calciumchloridröhrchens vor dem Eindringen atmosphärischer Feuchtigkeit geschütztes Gemisch aus 2,6 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure und 4 ml Thiophen-2-carbonylchlorid wird unter gutem Rühren innerhalb von 1 Std. mit 6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 3V4 Std. auf 80 bis 90°C und giesst es dann in ein Gemisch aus 100 ml Eiswasser und 10 ml Salzsäure. Danach extrahiert man das Produkt mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und ex-
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trahiert mit 100 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, aus welcher das Natriumsalz des Produkts ausfällt. Man gibt das Natriumsalz gemeinsam mit 100 ml verdünnter Salzsäure und 100 ml Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt diesen bis zur Auflösung der festen Anteile. Die Ätherlösung wird mit s Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach destilliert man den Äther bei vermindertem Druck ab. Die erhaltene (±)-6,7-DichIor--2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 187°C.
Analyse fìir C14H8CI2O4S:
ber.: C 49,00 H 2,35 gef.: C 48,72 H 2,56
15
Beispiel 2
( ± )-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran--2-carbonsäure
Ein mit Hilfe eines Calciumchloridröhrchens vor dem Eindringen atmosphärischer Feuchtigkeit geschütztes Gemisch 20 aus 3,3 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure, 3,6 g Furan-2-carbonylchlorid und 200 ml Methylendichlorid wird unter gutem Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 3,7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Danach wird die 25 Reaktionslösung 18 Std. bei 25 °C gerührt und hierauf 1 Std.
unter Rückfluss gekocht. Man trennt das Lösungsmittel ab und trägt den Rückstand in ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 20 ml Salzsäure ein. Danach extrahiert man das Produkt mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und extrahiert mit 30 200 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, aus welcher das Natriumsalz des Produkts ausfallt. Man gibt das Natriumsalz zusammen mit 100 ml verdünnter Salzsäure und 100 ml Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt diesen bis zur Auflösung der festen Anteile. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Na- 35 triumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzo-furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Ace- 40 tonitril/n-Butylchlorid bei 166°C schmilzt.
Analyse für CuHgC^Os:
ber.: C 51,40 H 2,46 gef.: C 51,59 H 2,72
45
Beispiel 3
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-( 1,2,5-thiadiazolyl)]--benzofuran-2-carbonsäure aus 17,5 g6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure--äthylester und 21,7 g l,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid wird während 30 Minuten unter gutem Rühren mit 29,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 6 Std. auf 90 bis 95 °C und giesst es hierauf in ein Gemisch aus 400 ml Eiswasser und 40 ml Salzsäure ein. Man extrahiert das Veresterungsprodukt mit Äther,
wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und destilliert den Äther unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird 1 Std. in 100 ml 2n NaOH auf 80°C erwärmt, wodurch das unlösliche Natriumsalz des Produkts gebildet wird. Man gibt das Salz zusammen mit 250 ml verdünnter Salzsäure und 500 ml Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt diesen bis zur Auflösung der festen Anteile. Dann wird die Ätherlösung mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(l,2,5-thiadiazolyI)]-benzofuran--2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 188°C schmilzt.
Analyse für C12H6CI2N2O4S:
ber.: C 41,75 H 1,75 N 8,12 gef.: C 41,77 H 1,89 N 8,06
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 1, Stufe D, wobei man jedoch anstelle von Thiophen-2-carbonylchlorid jeweils die äquimolare Menge der nachstehenden Säurehalogenide einsetzt, erhält man aus ( ± )-6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure entsprechende Mengen der nachstehenden Endprodukte:
Säurechlorid
Endprodukt
5-Methylthiophen-2-carbonylchlorid
Thiophen-3-carbonyl-chlorid
Furan-3-carbonyl-chlorid
5-M ethylfuran-2-carbonylchlorid
( ± )-6,7-DichIor-2,3-dihydro-5-(5-
methyl-2-thenoyl)-benzofuran-2-car-
bonsäure
( =t )-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(3-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure
( ± )-6,7-DichIor-2,3-dihydro-5-(3-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure
( ± )-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(5-
methyl-2-furoyl)-benzofuran-2-car-
bonsäure
Stufe A : 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure--äthylester
Eine Lösung von 70 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran--2-carbonsäure, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 250 ml Äthanol wird 2 Std. unter Rückfluss gekocht. Man destilliert das Äthanol bei vermindertem Druck ab, suspendiert den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend destilliert man den Äther unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran~ -2-carbonsäure-äthylester wird ohne weitere Reinigung zur nachfolgenden Synthese verwendet.
Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(I,2,5-thiadiazolyl)J--benzofuran-2-carbonsäure
Ein mit Hilfe eines Calciumchloridröhrchens vor dem Eindringen atmosphärischer Feuchtigkeit geschütztes Gemisch
Beispiel 5
Wenn man gemäss Beispiel 1, Stufe D verfährt, jedoch anstelle von (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbon-säure jeweils die äquivalente Menge von (=t)-2,3-Dihydro-55 -6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, ( ± )-2,3-Dihydro-6--methyIbenzofuran-2-carbonsäure, (± )-6-Chlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure bzw. (±)-6-Chlor-2,3-dihydro-7--methylbenzofuran-2-carbonsäure einsetzt, erhält man folgende erfindungsgemässe Verbindungen: ( ± )-2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2--carbonsäure;
( ± )-2,3-Dihydro-6-methyl-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2--carbonsäure;
65 ( ± )-6-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2--carbonsäure; bzw.
( ± )-6-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl-5-(2-thenoyl)-benzofuran--2-carbonsäure.
9
624 949
Beispiel 6
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(4-methoxybenzoyl)-benzofuran--2-carbonsäure
Gemäss Beispiel 2, wobei man jedoch anstelle von Furan--2-carbonylchIorid die äquivalente Menge Anisoylchlorid einsetzt, erhält man die äquivalente Menge 6,7-DichIor-2,3-dihy-dro-5-(4-methoxybenzoyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Fp. 187°C.
Analyse für C17H12CI2O5:
ber.: C 55,60 H 3,29 Cl 19,31
gef.: C 55,67 H 3,35 Cl 18,99
Beispiel 7
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-phenylacetylbenzofuran-2--carbonsäure
Gemäss Beispiel 3, Stufe B, wobei man jedoch anstelle von l,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid die äquivalente Menge Phenylacetylchlorid einsetzt und Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel verwendet, erhält man die äquivalente Menge 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-phenylacetylbenzofuran-2-carbon-säure vom Fp. 146°C.
Analyse für Ci7H12C1204:
ber.: C 58,14 H 3,44 gef.: C 58,12 H 3,67
Beispiel 8
Trennung der optischen Isomeren von (± )-6,7-Dichlor-2,3--dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure Stufe A: (+)-Isomeres
Ein Gemisch von 28 g (0,081 Mol) racemischer 6,7-Di-chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure und 24 g (0,081 Mol) (-)-Cinchonidin wird in 15 ml heissem Acetonitril gelöst. Man lässt die Lösung 18 Std. bei 25°C stehen und dekantiert das Acetonitril anschliessend vom gebildeten Salz (28,7 g) ab. Das Salz wird zweimal aus einer sehr geringen Menge Acetonitril und zweimal aus einer sehr geringen Menge 95%igem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15,7 g des Salzes des reinen ( + )-Enantiomeren, aus welcher die Säure durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure und Äther freigesetzt wird. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestil-lieren des Äthers unter vermindertem Druck erhält man das (+)-Isomere; [a]43625 = + 11,5 (C, 1, Aceton).
Stufe B: (-)-Isomeres
Indem man im wesentlichen gemäss Stufe A arbeitet, vermischt man die teilweise in die Antipoden aufgespaltene 6,7--Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-car bonsäure (12 g; 0,035 Mol) (erhalten aus der Acetonitril-Mutterlauge von Stufe A) in 1 Liter Acetonitril mit 4,3 g (0,035 Mol) (+)--a-Methylbenzylamin. Das erhaltene Salz (14,5 g) wird dreimal aus einer sehr geringen Menge eines Acetonitril/Äthanol-Gemisches (10: 1) umkristallisiert. Dabei erhält man 9,4 g des Salzes des reinen (-)-Enantiomeren, aus welchem die Säure durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure und Äther freigesetzt wird; [<x]43625 = -11,5 (C, 1, Aceton).
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen stellen, wie erwähnt, Diuretika und Saluretika dar. Wenn man die Verbindungen in therapeutischen Dosen zusammen mit üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht, senken sie in wirksamer Weise den Natrium- und Chlorionengehalt im Körper, verringern gefahrlich überhöhte Flüssigkeitsspiegel auf ein tragbares Niveau und mildern generell die gewöhnlich mit Ödemen oder der Flüssigkeitsretention zusammenhängenden Krankheitserscheinungen.
Wie erwähnt, sind die genannten neuen Verbindungen ferner dazu befähigt, die Harnsäurekonzentration im Blut beim Vorbehandlungsniveau zu halten oder sogar herabzusetzen. Ein übermässig hoher Harnsäurespiegel im Blut kann zu einer Auskristallisation von Harnsäure oder Harnsäuresalzen in den Gelenken führen, wodurch Gicht hervorgerufen wird. Ausserdem besteht bei Hyperurikämie in Verbindung mit Hyperlipid-ämie eine erhöhte Gefahr des Auftretens von kardiovaskulären Herzkrankheiten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können Menschen oder Tieren in der racemischen Form, als einzelne Enantiomere oder in Form der verschiedensten Gemische aus unterschiedlichen Anteilen der beiden Enantiomeren verabfolgt werden. Zu diesem Zweck können jeweils die verschiedensten therapeutischen Verabreichungsformen in üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln herangezogen werden. Man kann die Verbindungen beispielsweise oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion verabreichen. Ausserdem können die Verbindungen zu Suppositorien oder zu Salben für topische Zwecke formuliert oder aber sublingual verabfolgt werden. Ihre tägliche Dosis kann ebenfalls innerhalb eines breiten Bereichs liegen. Man kann z.B. markierte Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25, 1, 5, 10,25, 50, 100, 150, 200, 250 und 500 mg fur die symptomatische Anpassung der Dosis an den jeweiligen Patienten verwenden. Die genannten Dosen liegen deutlich unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.
Geeignete, die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthaltende Einheitsdosen können dadurch zubereitet werden, dass man 25 mg eines neuen Dihydrobenzofurans od. davon abgeleiteten geeigneten Salzes, Esters od. Amids mit 174 mg Milchzucker und 1 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (200 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt. Ebensogut können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff- und einer geringeren Milchzuckermenge andere Dosen in Gelatinekapseln Nr. 1 eingegeben werden. Falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg der Rezeptur abzumischen, können grössere Kapseln herangezogen werden. Presstabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosen, welche die genannten neuen Verbindungen enthalten, können ebenfalls nach herkömmlichen Methoden erzeugt werden. Nach Bedarf kann man aus den neuen Verbindungen nach bekannten pharmazeutischen Methoden Elixiere oder Injektionslösungen zubereiten.
Eine effektive Wirkstoffmenge liegt in der Regel bei Anwendung des Einheitsdosisbereichs von etwa 0,003 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten vor. Der bevorzugte Dosisbereich beträgt etwa 0,01 bis etwa 1,5 mg/kg, wobei der Bereich von etwa 0,07 bis 0,35 mg/kg Körpergewicht besonders bevorzugt wird. Die Verabreichung der Einheitsdosen kann im Bereich von zweimal wöchentlich bis dreimal täglich schwanken.
Innerhalb einer Einheitsdosis können zwei oder mehrere neue Verbindungen oder aber eine oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen Arznei- und/oder Nährstoffen kombiniert werden.
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In Arzneimitteln, vorzugsweise für orale Zwecke, kann das Kalium konservierende Diuretikum N-Amidino-3,5-diamino--6-chIorpyrazincarboxamid-hydrochlorid (nachstehend als «Amilorid-hydrochlorid» bezeichnet) im physikalischen Gemisch mit den neuen Dihydroxybenzofuranen vorliegen. Bevorzugt sind derartige Präparate, bei denen das Molverhältnis des Dihydrobenzofurans zum Amilorid-hydrochlorid im Bereich von etwa 50 : 1 bis 1 : 1 liegt. Die bevorzugten Molverhältnisse Dihydrobenzofuran/Amilorid-hydrochlorid liegen 5 im Bereich von 25 : 1 bis 1 : I.
Claims (5)
- 624 949PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der FormelY OworinX Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeutet,Y ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, wobei X und Y auch miteinander zu einer Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und R die Phenylgruppe, eine mit Halogen, Methyl, Trifluorme-thyl oder Methoxy mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, die Benzylgruppe, eine mit Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierte Benzylgruppe oder einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen oder einen halogep- oder methylsubstituierten 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring des vorgenannten Typs bedeutet, sowie der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden FormelnYXoA/X-Aoder0I!HOC'o2 /"R OCwobei R2 einen Nieder-alkylrest darstellt, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Säurehalogenid der nachstehenden allgemeinen FormelRCOZin der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, zur Umsetzung bringt und das Reaktionsprodukt im Falle des Vorhandenseins eines Restes R2 verseift und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überfuhrt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der FormelHOCC - R'in der X' Chlor, Y' Chlor und R' die 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-, 3-Methyl-l,2,5-thia-diazolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl-,Benzyl- oder p-Chlorbenzyl-gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelnYv& <^\(I)HOCoderR2QCO1À2o wobei R2 einen Nieder-alkylrest darstellt, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Säurehalogenid der FormelR'COZ25 in der R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z Halogen ist, zur Umsetzung bringt und das Reaktionsprodukt im Falle des Vorhandenseins eines Restes R2 verseift.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 6,7-Di-30 chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure,dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit Thiophen-2-carbonylchlorid umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen,in die optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
- 5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Säu-40 ren der Formel I mit einem Alkohol umsetzt.
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Legal Events
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PL | Patent ceased |