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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Einheitsdosierungsformen,
die therapeutische Mittel mit verbesserter Beständigkeit gegen Überzugbrüche während der
Verarbeitung, Herstellung oder Verpackung umfassen.
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ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
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Eine
Anzahl von Verweisen zum Stand der Technik lehrt die Vorteile der
Abgabe von therapeutischen Mitteln an den unteren Teil des Magen-Darm-Trakts,
insbesondere den Dickdarm oder das Colon. Diese Verweise veranschaulichen
die Schwierigkeit bei der Formulierung von Dosierungsformen, die
diesen Abgabevorzug erreichen. Zum Beispiel besprechen
US-Patent Nr. 5,541,170 und
5,541,171 , Rhodes et al.,
beide erteilt am 30. Juli 1996, die Abgabe von pharmakologisch aktiven
Mitteln, insbesondere 5-Aminosalicylsäure, an den Dickdarm zur Behandlung
von Colon- oder Rektalstörungen.
US-Patent Nr. 5,686,105 ,
Keim et al., erteilt am 11. November 1997, lehrt die Kolonabgabe
therapeutischer Mittel, wobei die Dosierungsform ein Überzugsystem
mit mindestens einer inneren Überzugschicht
und einer äußeren Überzugschicht
umfasst. Die innere Überzugschicht
ist ein enterisches Poylmer, das beginnt, sich in einem wässrigen
Medium bei einem pH-Wert zwischen etwa 5 und etwa 6,3 zu lösen, und
die äußere Überzugschicht
ist ein enterisches Polymer, das beginnt, sich in einem wässrigen Medum
bei einem pH-Wert zwischen etwa 6,8 bis 7,2 zu lösen.
US-Patent
Nr. 5,171,580 , Iamartino et al., erteilt am 15. Dez. 1992,
lehrt pharmazeutische Zubereitungen, die einen aktiven Inhaltsstoff
enthalten, der im unteren Teil des Magen-Darm-Trakts, dem Dickdarm
und insbesondere dem Colon, freizusetzen ist, bestehend aus einem
Kern mit dem Wirkstoff, wobei der Kern mit drei schützenden
Schichten mit unterschiedlichen Löslichkeiten beschichtet ist.
Dieser Verweis konzentriert sich auf die Bereitstellung spezifischerer
und zuverlässigerer
Freisetzung therapeutischen Wirkstoffs an den unteren Teil des Magen-Darm-Trakts,
insbesondere das Colon, die durch die drei Schutzschichten erreicht
wird, sowie die Vorteile einer selektiven Wirkung im Colon. Andere
Verweise auf den Stand der Technik konzentrieren sich auch auf die
Vorteile der Abgabe therapeutischer Mittel an das Colon. Diese Verweise
schließen
US-Patente Nr. 5,686,106 ,
Kelm et al., erteilt am 11. Nov. 1997;
5,914,132 , Keim et al, erteilt am
22. Juni 1999;
4,910,021 ,
Davis et al, erteilt am 20. März
1990;
4,432,966 , Zeitoun
et al., erteilt am 21. Feb. 1984;
5,654,004 ,
Okayama et al., erteilt am 5. August 1997;
5,900,252 , Calcanchi et al., erteilt
am 4. Mai 1999;
5,482,718 ,
Shah et al, erteilt am 9. Jan. 1996;
5,316,772 ,
Jurgens et al., erteilt am 31. Mai 1994;
EP 225,189 , Davies, et al, veröffentlicht
am 10. Juni 1987; und Khan et al., Drug Development and Industrial
Pharmacy, 26(5), 549–554
(2000), ein.
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EP-A-0366621 ,
EP-A-0453001 und
WO-A-9827967 offenbaren
pharmazeutische Dosierungsformen, die mehrere Überzüge umfassen.
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Keiner
der obigen Verweise auf den Stand der Technik bespricht jedoch das
Problem oder die Möglichkeit
von Überzugbrüchen, die
während
der Verarbeitung, Herstellung oder Verpackung der oralen Einheitsdosierungsform
auftreten können. Überzugbrüche können unzuverlässige oder
ungleichmäßige Abgabe
oder Freisetzung des therapeutischen Mittels an den gewünschten
Bereich des Magen-Darm-Trakts
verursachen. Diese Brüche
können mit
vorzeitigem Riss oder vorzeitiger Freisetzung der Einheitsdosierungsformen
verbunden sein. In der Tat können Überzugbrüche insbesondere
für überdurchschnittlich
große
Einheitsdosierungsformen oder schwerere Einheitsdosierungsformen
problematisch sein, was aus der Verwendung größerer Dosierungen/Anteile des
therapeutischen Wirkstoffs herrührt.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf feste Einheitsdosierungsformen
für orale
Verabreichung bei Menschen oder niedereren Tieren, was die Auswirkung
oder negativen Wirkungen von Überzugbrüchen, insbesondere
für größere oder
schwerere Einheitsdosierungsformen, minimiert. Durch Reduzieren
dieser negativen Wirkungen behalten diese Zusammensetzungen den
gewünschten
Abgabeort der therapeutischen Mittel im Magen-Darm-Trakt bei.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
in einer festen Einheitsdosierungsform für orale Verabreichung bei einem
Menschen oder niedereren Tier, umfassend:
- a.
eine sichere und wirksame Menge eines therapeutisch wirksamen Mittels,
umfassend 5-Aminosalicyl-Verbindungen, 4-Aminosalicyl-Verbindungen, Sulfalazin
oder Mischungen davon;
- b. eine innere Überzugschicht,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:2,
Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:1 und Mischungen davon und
- c. eine äußere Überzugschicht,
die ein enterisches Polymer umfasst, das auf die innere Überzugschicht
aufgetragen ist;
wobei die innere Überzugschicht nicht dieselbe
wie die äußere Überzugschicht
ist; wobei, wenn die innere Überzugschicht
Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:1 ist, die äußere Überzugschicht
dann nicht Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:2 ist oder keine Mischung aus Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:1 und Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:2 ist und wobei die innere Überzugschicht und die äußere Überzugschicht
kein therapeutisch wirksames Mittel enthalten.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „sichere und wirksame Menge" eine Menge eines therapeutisch
wirksamen Mittels oder einer anderen Komponente der vorliegenden
Zusammensetzungen, die hoch genug ist, um eine signifikante positive Modifikation
des zu behandelnden Zustands bereitzustellen, aber niedrig genug,
um schwerwiegende Nebenwirkungen (in einem angemessenen Vorzugs-/Risikoverhältnis) innerhalb
des Umfangs gesunder medizinischer Beurteilung zu vermeiden. Eine
sichere und wirksame Menge eines therapeutisch wirksamen Mittels
oder einer anderen Komponente der vorliegenden Zusammensetzung variiert gemäß dem spezifischen,
zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des
zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der
Behandlung, der Art der gleichzeitigen Therapie, dem ausgewählten Mittel
und ähnlichen Faktoren.
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Therapeutisch wirksames Mittel
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Die
Methoden und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen
eine sichere und wirksame Menge des therapeutisch wirksamen Mittels.
In einer Ausführungsform
sind die therapeutischen Mittel, die zur Beimischung in die Dosierungsformen
der vorliegenden Erfindung geeignet sind, diejenigen, die für die Behandlung
des Colons therapeutisch vorteilhaft ist. Diese schließen therapeutische
Mittel ein, die für
die Behandlung von Krankheiten des Colons nützlich sind, wie Verstopfung,
Durchfall, Reizcolon, Morbus Crohn, Colitis, Colitis ulcerosa, Krebs,
idiopathische Protitis, Infektion, bei der systemische Absorption
des therapeutischen Mittels weder erforderlich noch gewünscht ist,
und andere Krankheiten oder Störungen
des Colons oder des Rectums. Zu diesen gehören die Wirkstoffe 5-Aminosalicyl-Verbindungen,
4-Aminosalicyl-Verbindungen, Sulfasalazin,
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Die
therapeutisch wirksamen Mittel liegen in den festen Dosierungsformen
in geeigneten Einheitsdosierungsmengen vor. Diese Mengen sind Fachleuten
bekannt. In einer Ausführungsform
ist der Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure oder pharmazeutisch akzeptable
Salze oder Ester davon in einem Dosierungsbereich von 400 mg bis
1,5 Gramm pro Tablette, in einer anderen Ausführungsform von 700 mg bis 900
mg pro Tablette.
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Das
therapeutisch wirksame Mittel kann in eines von mehreren hier beschriebenen
Trägermaterialien
auf eine Weise beigemischt sein, die mit den pyhsikalischen, chemischen
Eigenschaften der Arznei und ihrer Pharmakodynamik übereinstimmen, wobei
Fachleuten bekannte Techniken eingesetzt werden.
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Die inneren und äußeren Überzugschichten
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Die Überzugschichten
der vorliegenden Erfindung enthalten kein therapeutisch wirksames
Mittel der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich beziehen sich die „Überzugschichten", die hier beschrieben sind,
auf vollständige
Ummantelung oder Beschichtung der gesamten festen Einheitsdosierungsform (schließt nicht
beschichtete Mikrokristallkugeln, beschichtete Pellets, beschichtete
Kügelchen,
beschichtete Mikropartikel oder Partikel oder beschichtete Körner des
therapeutisch wirksamen Mittels ein).
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Innere Überzugschicht
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Die
innere Überzugschicht
ist ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:2,
Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:1 und Mischungen davon. Im Allgemeinen ist
die innere Überzugschicht
ausgewählt auf
der Grundlage des bevorzugten Abgabeorts und wird auf den Kern der
Einheitsdosierungsform aufgetragen, um eine Überzugmindestdicke von 20 μm bis 120 μm zu erreichen.
Die Überzugdicke
hängt von der
tatsächlichen
Größe der Einheitsdosierungsform ab,
aber in einer Ausführungsform
beträgt
die Überzugmindestdicke
der inneren Überzugschicht
von 20 μm
bis 50 μm.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die innere Überzugschicht
Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:2 (Eudragit® S)
oder anderes enterisches Polymermaterial, das dieselben pH-Freisetzungseigenschaften
in wässrigen
Medien wie Eudragit® S aufweist. Eudragit® S,
ein anionisches Copolymer, das von Methacrylsäure und Methylmethacrylat abgeleitet
ist, mit einem Verhältnis
freier Carboxylgruppen zu den Estergruppen von ungefähr 1:2 und
einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 135.000, von
Rohm Tech. In einer Ausführungsform ist
die innere Überzugschicht
ein anderes Polymer mit denselben wässrigen pH-Freisetzungseigenschaften
wie Eudragit® S.
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Äußere Überzugschicht
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Die äußere Überzugschicht
umfasst ein enterisches Polymer, das auf die innere Überzugschicht aufgetragen
wird, wobei die innere Überzugschicht nicht
die gleiche ist wie die äußere Überzugschicht; Wenn
die innere Überzugschicht
Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:1 (Eudragit® L)
ist, dann ist die äußere Überzugschicht
im Allgemeinen nicht Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:2
(Eudragit® S)
oder ist keine Mischung aus Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:1
und Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:2. Das äußere Überzugmaterial kann
ein beliebiges Überzugmaterial
sein, das die innere Überzugschicht
vor Brüchen
während
der Handhabung schützt
und das sich im Magen-Darm-Trakt vor der inneren Überzugschicht
löst oder
entfernt wird. Die äußere Überzugschicht
ist entweder ein einzelner Überzug
oder mehrere Überzüge eines
enterischen Polymermaterials. In einer anderen Ausführungsform
weist die Einheitsdosierungsform eine einzelne äußere Überzugschicht auf. In einer
anderen Ausführungsform
ist die äußere Überzugschicht
ein anionisches Copolymer. In einer Ausführungsform kann der äußere Überzug kein
enterisches Polymer oder Mischungen davon mit demselben Freisetzungs-pH
in wässrigen
Medien wie Eudragit® S umfassen. Wenn der
innere Überzug
Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:2 ist, dann kann die äußere Überzugschicht nur Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:2 (Eudragit® S)
umfassen, wenn es mit einem anderen enterischen Polymer oder Filmüberzugmaterial
so gemischt ist, dass der Freisetzungs-pH in wässrigen Medien für die Mischung
geringer ist als der Freisetzungs-pH (wässrige Medien) für Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:2 (Eudragit® S)
alleine.
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Im
Allgemeinen wird die äußere Überzugschicht
auf den Kern der Einheitsdosierungsform aufgetragen, um eine Mindestdicke
von 10 μm
bis 200 μm
zu erreichen, in einer anderen Ausführungsform ist sie von 30 μm bis 150 μm.
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In
einer Ausführungsform
ist die äußere Überzugschicht
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Polymethacrylaten, anionischen Polymethacrylaten,
Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:1, Mischungen aus Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:2 und Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:1, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimelliat, Poly(Methacrylsäure, Ethylacrylat)
1:1 und kompatiblen Mischungen davon.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist die äußere Überzugschicht
eine einzelne Schicht einer Mischung aus Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:1 (Eudragit® L)
und Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat)
1:2 (Eudragit® S)
in einem Verhältnis
von 1:10 bis 1:10, vorzugsweise 1:5 bis 1:3, mehr bevorzugt 2:3.
Die Überzugdicke
hängt von
der tatsächlichen
Größe der Einheitsdosierungsform
ab, aber in einer Ausführungsform
beträgt
die Überzugmindestdicke
der äußeren Überzugschicht
von 10 μm bis
50 μm, in
einer anderen Ausführungsform
beträgt sie
von 20 μm
bis 40 μm.
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In
einer Ausführungsform
ist die Funktion der äußeren Überzugschicht,
Brüche
der inneren Überzugschicht
während
der Formulierungsverarbeitung, Herstellung und Verpackung zu verhindern
oder zu minimieren, und die Funktion der inneren Überzugschicht
liegt darin, den gewünschten
Freisetzungspunkt des therapeutischen Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt
beizubehalten. Wenn der innere Überzug
beispielsweise Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) 1:2 (Eudragit
® S)
ist, behält
die vorliegende Erfindung den gewünschten Freisetzungspunkt bei,
wie beispielsweise beschrieben in
US-Patenten
Nr. 5,541,170 und
5,541,171 ,
Rhodes et al..
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In
einer Ausführungsform
beträgt
die gesamte Überzugdicke
(sowohl die innere als auch die äußere Überzugschicht
zusammen) von 5 mg/cm2 bis 40 mg/cm2, in einer anderen Ausführungsform beträgt sie von
10 mg/cm2 bis 15 mg/cm2.
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Spezifische
Beispiele der äußeren Überzugschicht
folgen.
Eudragit® L ist ein anionisches
Copolymer, das von Methacrylsäure
und Methylmethacrylat abgeleitet ist, mit einem Verhältnis freier
Carboxylgruppen zu den Estergruppen von ungefähr 1:1 und einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von etwa 135.000, von Rohm Tech;
Eudragit® L
30 D ist eine wässrige
Acrylharzdispersion, ein anionisches Copolymer, das von Methacrylsäure und
Ethylacrylat abgeleitet ist, mit einem Verhältnis aus freien Carboxylgruppen
zu den Estergruppen von ungefähr
1:1 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 250.000
(es wird als eine wässrige
Dispersion geliefert, die 30 Gew.-% trockene Lacksubstanz enthält);
Eudragit® L
100-55 ist ein anionisches Copolymer, das von Methacrylsäure und
Ethylacrylat abgeleitet ist, mit einem Verhältnis freier Carboxylgruppen
zu den Estergruppen von ungefähr
1:1 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht größer als
etwa 100.000;
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Um
die Elastizität
der Überzugmaterialien
zu verbessern, umfasst das Überzugmaterial
der vorliegenden Erfindung vorzugsweise auch einen Weichmacher.
Geeignete Weichmacher schließen
Polyethylenglycole, Propylenglycole, 1,2-Propylenglycol, Dibutylphthalat, Diethylphthalat,
Tributylcitrat, Tributyrin, Butylphthalylbutylglycolat (Santicizer® B-16, von
Monsanto, St. Louis, Missouri), Triacetin, Rizinusöl und Zitronensäureester
ein; in einer anderen Ausführungsform
ist der Weichmacher Dibutylphthalat, Tributylcitrat oder Triethylcitrat.
Diese Weichmacher liegen in einer Menge vor, um den Beschichtungsprozess
zu erleichtern und einen gleichmäßigen Überzugfilm
mit verbesserter physikalischer Stabilität zu erreichen. Im Allgemeinen
umfasst das Überzugmaterial
zu 0 Gew.-% bis 50 Gew.-% einen Weichmacher, vorzugsweise zu 2 Gew.-%
bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt zu 10 Gew.-% bis 20 Gew.-% des enterischen
Polymers.
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Zusätzlich kann
das Überzugmaterial,
um den Beschichtungsprozess zu erleichtern, auch inerte, feste Partikel
umfassen. Bevorzugte inerte feste Partikel schließen Talk
und Titandioxid ein.
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Die
Auswahlen des optionalen Weichmachers, des optionalen inerten festen
teilchenförmigen Materials
und der Anteile davon, des Überzugformulierungstyps
(Lösungsmittel,
ammoniakalische wässrige
Lösung
oder wässrige
Dispersion) und -prozesses basieren auf dem spezifischen verwendeten
enterischen Polymer oder den spezifischen verwendeten Filmüberzügen und
dem Typ der verwendeten Dosierungsform gemäß den Fachleuten bekannten Kriterien.
Das Lösungsmittel
für die Überzugschichten
kann organisch oder wässrig
sein. In einer Ausführungsform
wird die Überzugschicht über die
Verwendung einer wässrigen
Dispersion des Überzugmaterials
erhalten.
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Die Dosierungsform und die
Methode der Herstellung der Dosierungsform
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Eine
sichere und wirksame Menge des therapeutisch wirksamen Mittels wird
in eine feste Einheitsdosierungsform aufgenommen. Der Ausdruck „feste
Einheitsdosierungsform" bedeutet
eine beliebige Dosierungsform, vorzugsweise nicht flüssig, die zum
Schlucken vorgesehen ist und eine ausreichend definierte Form aufweist,
um beschichtet zu werden. Feste Einheitsdosierungsformen können aus
der Gruppe ausgewählt
werden, bestehend aus einer harten oder weichen Kapsel oder einer
komprimierten Tablette. In einer Ausführungsform sind die festen Dosierungsformen
der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus weichen Gelatinekapseln, harten Gelatinekapseln und komprimierten
Tabletten in beliebiger Größe oder
Form. In einer Ausführungsform
umfasst die Einheitsdosierungsform der vorliegenden Erfindung eine
Einheitsdosierungsform von 550 mg bis 1,5 Gramm Gesamtgewicht, in
einer anderen Ausführungsform
von 600 mg bis 1,2 Gramm Gesamtgewicht und in noch einer anderen
Ausführungsform
von 750 mg bis 1 Gramm Gesamtgewicht.
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In
einer Ausführungsform
ist die Einheitsdosierungsform eine kugelförmige oder eliptische, weiche,
elastische Gelatinekapsel. Die weiche, elastische Gelatinekapsel
ist mit therapeutisch wirksamem Mittel gefüllt, das in einem geeigneten
Träger
suspendiert ist, der mit der weichen Gelatinekapsel kompatibel ist.
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In
noch einer anderen Ausführungsform
ist die Einheitsdosierungsform eine harte Kapsel (d. h. harte Stärke- oder
Gelatinekapsel), zum Beispiel eine Stärkekapsel wie Capill® von
Capsulgel (Greenwood, SC), bei der die Länge der langen Achse der Kapsel
weniger als 10 mm beträgt
und nicht mehr als 1,5-mal größer ist
als der Durchmesser der kurzen Achse der Kapsel. Die Kapsel kann
mit einer festen Form des therapeutisch wirksamen Mittels gefüllt sein,
wie oben beschrieben, oder als Alternative mit therapeutisch wirksamem
Mittel, das in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert ist, der
mit der Kapselwand kompatibel ist.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist die Einheitsdosierungsform eine komprimierte kugelförmige oder
eliptische Tablette. Die Tablette besteht aus einer festen Form
des therapeutisch wirksamen Mittels und wird mit herkömmlichem
Gerät und
Verfahren komprimiert.
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Neben
dem therapeutisch wirksamen Mittel umfassen die Zusammensetzungen
dieser Erfindung im Allgemeinen auch pharmazeutisch akzeptable Bindemittel.
Wie hier verwendet, bedeutet „Bindemittel" einen oder mehrere
kompatible feste oder flüssige
Füllstoffverdünnungsmittel
oder Verkapselungsubstanzen, die zur Verabreichung an einen Patienten geeignet
sind. Der Ausdruck „kompatibel", wie hierin verwendet,
bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung mit dem Wirkstoff
und untereinander auf eine Weise vermischt werden können, dass keine
Wechselwirkung auftritt, die den pharmazeutischen Wirkungsgrad der
Zusammensetzung bei üblichen
Gebrauchsbedingungen wesentlich herabsetzen würde. Pharmazeutisch akzeptable
Bindemittel müssen
natürlich
von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend niedriger Toxizität sein,
um für
die Verabreichung an den behandelten Patienten geeignet zu sein.
Bindemittel können
dazu dienen, die Beimischung des therapeutisch wirksamen Mittels
in die Dosierungsform zu erleichtern, die Freisetzung des therapeutisch
wirksamen Mittels von der Dosierungsform zu modifizieren, das therapeutisch
wirksame Mittel zu stabilisieren oder die Absorption des therapeutisch
wirksamen Mittels zu verbessern. Bindemittel sollten für ihren
bestimmungsgemäßen Gebrauch zu
den in der Formulierung eingesetzten Anteilen sicher sein. Die Formulierung
des therapeutisch wirksamen Mittels und der Bindemittel wird gemäß Kriterien
ausgewählt,
die Fachleuten bekannt sind, um die gewünschte Freisetzungsrate, Stabilität, Absorption zu
erreichen und die Herstellung der Dosierungsform zu erleichtern.
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Einige
Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Bindemitteln oder Komponenten
davon sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie
Maisstärke,
Kartoffelstärke
und Natriumstärkeglycolat
in einem Anteil von 1 Gew.-% bis 8 Gew.-%, in einer anderen Ausführungsform
von 2 Gew.-% bis 4 Gew.-%; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiges Traganth; Malz; Gelatine;
Talk; feste Schmierstoffe, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder
Calciumsulfat; pflanzliche Öle,
wie Erdnussöl,
Baumwollsamenöl,
Sesamöl,
Olivenöl,
Maisöl
und Öl
von Theobroma; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol,
Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren, wie Tweens®;
Feuchthaltemittel, wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Geschmacksmittel;
Bindemittel; Tablettiermittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsstoffe;
pyrogenfreies Wasser; isotonische Saline und Phosphatpufferlösungen.
Bindemittel sind in Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (19. Ausgabe 1995);
Modern Pharmaceutics, Band 7, Kapitel 9 & 10, Banker & Rhodes (1979); Lieberman, et al,
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction
to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Ausgabe (1976), beschrieben. Ihre
Auswahl hängt
von sekundären Überlegungen wie
Geschmack, Kosten und Lagerstabilität usw. ab, die für die Zwecke
des Erfindungsgegenstands nicht von wesentlicher Bedeutung sind,
und kann problemlos von Fachleuten getroffen werden.
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In
einer Ausführungsform
sind alle Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung vor der Beschichtung
mit Überzugschichten
größenmäßig einheitlich.
Die einheitliche Größe ermöglicht eine
einheitliche Überzugdicke
und einheitlichere Auflösung der Überzugschichten.
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Enterische
Polymere werden im Allgemeinen als Lösungen in organischen oder
wässrigen
Lösungsmitteln
auf die Einheitsdosierungsformen aufgebracht. Die im Allgemeinen
als Träger
eingesetzten Lösungsmittel
sind Wasser, Methylenchlorid, Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol,
Aceton, Ethylacetat und Kombinationen davon. Die Wahl des Lösungsmittels
basiert in erster Linie auf der Löslichkeit des Polymers, der
Einfachheit der Verdunstung und der Viskosität der Lösung.
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Einige
Polymere sind auch als wässrige
Systeme erhältlich.
Anders als organische Lösungen können diese
Systeme auf wässriger
Basis in hohen Konzentrationen zubereitet werden, ohne dass hohe Viskosität auftritt.
Diese wässrigen
Systeme haben außerdem
nicht die Probleme, die mit organischen Systemen verbunden sind,
wie Entflammbarkeit, Toxizität
des Restlösungsmittels
in der Dosierungsform usw.
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Die
Beschichtung kann durch Methoden erreicht werden, die dem Fachmann
bekannt sind, wie durch die Verwendung einer Fließbettanlage,
Siebwannen, einer üblichen
pharmazeutischen Wanne, Kompressionsbeschichtung, kontinuierlichen
oder kurzen Sprühmethoden
oder durch Berieselung. Beispielsweise kann eine plastifizierte
Dispersion des Überzugpolymers
auf den Tablettenkern, der den therapeutischen Wirkstoff umfasst,
durch Sprühen unter
Verwendung eines beliebigen geeigneten, dem Stand der Technik entsprechenden
Sprühgeräts aufgebracht
werden. In einer Ausführungsform
werden die festen Einheitsdosierungsformen durch kontinuierliche
Sprühmethoden
beschichtet. In einer Ausführungsform
wird die äußere Überzugschicht
nach der inneren Überzugschicht
aufgetragen, aber bevor die innere Überzugschicht getrocknet und/oder
ausgehärtet
ist. In noch einer anderen Ausführungsform wird
die äußere Überzugschicht
sofort aufgetragen, z. B. innerhalb von Sekunden, nachdem die innere Überzugschicht
aufgetragen wurde. Wenn eine glänzende
Oberflächen schicht
auf den festen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung gewünscht ist,
kann eine kleine Menge Polyethylenglycol auf die fertige Dosierungsform
aufgetragen werden.
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Die
folgenden nichtbegrenzenden Beispiele bieten typische Formulierungen
für Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1
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Eine
nasse Granulierung von 5-ASA (aktiver Inhaltsstoff), Lactose und
Povidon wird mit Talk, Magnesiumstearat, Natriumstärkeglycolat
und kolloidalem Siliziumdioxid vermischt. Die Mischung wird auf einer
standardmäßigen pharmazeutischen
rotierenden Tablettenpresse in ungefähr 1034 mg Tabletten komprimiert,
die 800 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
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Eine
Innenschicht einer EUDRAGIT® S-Beschichtung aus 9,2
mg/cm2 getrockneter Beschichtung (d. h.
etwa 62 Mikrometer) wird auf die Kerntabletten aufgetragen, zunächst durch
Gießen
eines Teils der Beschichtungsformel ohne Pigmente und dann durch
Sprühen
der Beschichtung auf die Tabletten. Die Beschichtungssuspension,
die auf die Tabletten gesprüht
wird, enthält
zu ungefähr
62 Gew.-% auf trockener Basis Eudragit® S
und basiert in Isopropylalkohol und Aceton mit Dibutylphthalat als
dem wirkenden Weichmacher.
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Eine äußere Beschichtung
wird entweder sofort nach dem Auftragen der inneren Beschichtung oder
nach Aushärten
der inneren Beschichtung aufgetragen. Die äußere Überzugschicht wird auf die
Tabletten gesprüht,
um 4,1 mg/cm2 getrocknete Beschichtung (d.
h. etwa 28 Mikrometer) zu erreichen. Diese Beschichtungssuspension
enthält
zu ungefähr 61
Gew.-% auf trockener Basis EUDRAGIT® S
und L in einem Verhältnis
von 3:2. Sie basiert in Isopropylalkohol und Aceton mit Dibutylphthalat
als dem wirkenden Weichmacher.
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Beispiel 2
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Eine
nasse Granulierung von 5-ASA (aktiver Inhaltsstoff), Lactose und
Povidon wird mit Talk, Magnesiumstearat, Natriumstärkeglycolat
und kolloidalem Siliziumdioxid vermischt. Die Mischung wird auf einer
standardmäßigen pharmazeutischen
rotierenden Tablettenpresse in ungefähr 1570 mg Tabletten komprimiert,
die 1200 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
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Eine
Innenschicht einer EUDRAGIT® S- und L-Mischung aus
8,8 mg/cm2 getrockneter Beschichtung (d.
h. etwa 60 Mikrometer) wird auf die Kerntabletten aufgetragen, zunächst durch
Gießen
eines Teils der Beschichtungsformel ohne Pigmente und dann durch
Sprühen
der Beschichtung auf die Tabletten. Die Beschichtungssuspension,
die auf die Tabletten gesprüht
wird, enthält
zu ungefähr
61 Gew.-% auf trockener Basis Eudragit® S
und L in einem Verhältnis
von 3:2 und basiert in Isopropylalkohol und Aceton mit Dibutylphthalat
als dem wirkenden Weichmacher.
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Eine äußere Beschichtung
wird sofort nach dem Auftragen der inneren Beschichtung oder nach Aushärten der
inneren Beschichtung aufgetragen. Die äußere Überzugschicht wird auf die
Tabletten gesprüht,
um 11,9 mg/cm2 getrocknete Beschichtung (d.
h. etwa 80 Mikrometer) zu erreichen. Die Beschichtungssuspension
enthält
zu ungefähr
38 Gew.-% auf trockener Basis Eudragit® L
und basiert in Isopropylalkohol und Aceton mit Triethylcitrat als dem
wirkenden Weichmacher.