BRPI0117180B1 - composição farmacêutica em uma forma de unidade sólida de dosagem para a administração oral a um ser humano ou animal inferior - Google Patents
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Abstract
"forma de dosagem farmacêutica com múltiplos revestimentos". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com forma de dosagem em unidade sólida para administração oral a um ser humano ou animal inferior, que consiste em: a. uma quantidade segura e eficaz de um agente terapeuticamente ativo; b. uma camada de revestimento interna selecionada a partir do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, e misturas dessas substâncias; e c. uma camada de revestimento externa consistindo em um matedal como um polímero entérico ou uma película de revestimento; sendo que a camada de revestimento interna não é igual à camada de revestimento externa; sendo que, se a camada de revestimento interna é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, então a camada de revestimento externa não é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 nem uma mistura de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2; e sendo que a camada de revestimento interna e a camada de revestimento externa não contêm qualquer agente terapeuticamente ativo. esta invenção refere-se, também, a um método para manutenção do local de aplicação desejado de um agente terapêutico no trato gastrointestinal, pela administração das composições acima descritas a um ser humano ou animal inferior.
Description
(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM UMA FORMA DE UNIDADE SÓLIDA DE DOSAGEM PARA A ADMINISTRAÇÃO ORAL A UM SER HUMANO OU ANIMAL INFERIOR (73) Titular: WARNER CHILCOTT COMPANY, LLC. Endereço: Union Street, Km 1.1, Fajardo 00738, PORTO RICO (PR) (72) Inventor: GREGORY PAUL DITTMAR; JOSEPH MICHAEL AMANTE; TONY RYAN CRONK; DANIEL GARY NEWBY.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 04/12/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 04/12/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM UMA FORMA DE UNIDADE SÓLIDA DE DOSAGEM PARA A ADMINISTRAÇÃO ORAL A UM SER HUMANO OU ANIMAL INFERIOR.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a novas formas de dosagem por unidade, consistindo em agentes terapêuticos com melhor resistência à ocorrência de fraturas no revestimento durante as etapas de processamento, fabricação ou embalagem.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Diversas referências de técnica anterior apontam as vantagens da aplicação de agentes terapêuticos à parte inferior do trato gastrointestinal, especialmente o intestino grosso ou o cólon. Essas referências ilustram a dificuldade de formulação de formas de dosagem capazes de obter esse benefício de aplicação. Por exemplo, as patentes US N° 5.541.170 e N° 5.541.171, de Rhodes et al., ambas concedidas em 30 de julho de 1996, discutem a aplicação de agentes farmacologicamente ativos, especialmente o ácido 5-aminossalicílico, ao intestino grosso para tratamento de problemas no cólon ou no reto. A patente US N° 5.686.105, de Kelm et al., concedida em 11 de novembro de 1997, trata da aplicação colônica de agentes terapêuticos sendo que a forma de dosagem inclui um sistema de revestimento com ao menos uma camada de revestimento interna e uma camada de revestimento externa. A camada de revestimento interna é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso com um pH de cerca de 5 a cerca de 6,3, e a camada de revestimento externa é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso com um pH de cerca de 6,8 a 7,2. A patente US N° 5.171.580, de lamartino et al., concedida em 15 de dezembro de 1992, trata de preparações farmacêuticas contendo um ingrediente ativo a ser liberado na parte inferior do trato gastrointestinal, no intestino grosso e, especialmente no cólon, consistindo em um núcleo com o ativo e sendo este revestido por três camadas protetoras de diferentes solubilidades. Esta referência tem por foco proporcionar uma liberação mais específica e confiável de um agente terapêutico ativo à parte inferior do trato gastrointestinal, especialmente o cólon, o que é obtido por meio das três
camadas de proteção, bem como os benefícios de ter um efeito seletivo no cólon. Outras referências de técnica anterior também têm por foco os benefícios de aplicar agentes terapêuticos ao cólon. Essas referências incluem as patentes US N° 5.686.106, Kelm et al., concedida em 11 de novembro de 1997, N° 5.914.132, Kelm et al, concedida em 22 de junho de 1999, N° 4.910.021, Davis et al, concedida em 20 de março de 1990, N° 4.432.966, Zeitoun et al., concedida em 21 de fevereiro de 1984, N° 5.654.004, Okayama et al., concedida em 5 de agosto de 1997, N° 5.900.252, Calcanchi et al., concedida em 4 de maio de 1999, N° 5.482.718, Shah et al, concedida em 9 de janeiro de 1996, N° 5.316.772, Jurgens et al., concedida em 31 de maio de 1994, EP 225.189, Davies, et al, publicada em 10 de junho de 1987, e Khan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(5), 549-554 (2000).
Nenhuma das referências de técnica anterior acima mencionadas, no entanto, discute o problema ou a possibilidade de existência de fraturas de revestimento que possam ocorrer durante as fases de processamento, fabricação ou embalagem da forma de dosagem por unidade oral. As fraturas de revestimento podem causar aplicação ou liberação inconsistente ou pouco confiável do agente terapêutico na região desejada do trato gastrointestinal. Essas fraturas podem estar associadas a ruptura ou liberação prematura das formas de dosagem por unidade. De fato, fraturas de revestimento podem ser especialmente problemáticas para formas de dosagem por unidade com tamanho ou peso acima da média em resultado do uso de dosagens ou níveis maiores do ativo terapêutico.
A presente invenção, portanto, refere-se a formas de dosagem em unidade sólida para administração oral a seres humanos ou animais inferiores que minimize o impacto ou os efeitos negativos de fraturas de revestimento, especialmente para formas de dosagem maiores ou mais pesadas. Com a redução desses efeitos negativos, essas composições mantém o local de aplicação desejado para os agentes terapêuticos no trato gastrointestinal.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com forma de dosagem em unidade sólida para administração oral a um ser humano ou animal inferior, que consiste em: a.
a. uma quantidade segura e eficaz de um agente terapeuticamente ativo;
b. uma camada de revestimento interna selecionada a partir do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, e misturas dessas substâncias; e
c. uma camada de revestimento externa compreendendo em um material como um polímero entérico ou uma película de revestimento;
sendo que a camada de revestimento interna não é igual à camada de revestimento externa; sendo que, se a camada de revestimento interna é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, então a camada de revestimento externa não é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 nem uma mistura de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2; e sendo que a camada de revestimento interna e a camada de revestimento externa não contêm qualquer agente terapeuticamente ativo.
Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com forma de dosagem em unidade sólida para administração oral a um ser humano ou animal inferior, que consiste em:
a. uma quantidade segura e eficaz de um agente terapeuticamente ativo;
b. uma camada de revestimento interna contendo poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2; e
c. uma camada de revestimento externa consistindo em um material como um polímero entérico ou uma película de revestimento;
sendo que a camada de revestimento interna não é igual à camada de revestimento externa. Esta invenção refere-se, também, a um método para manutenção do local de aplicação desejado de um agente tera-
pêutico no trato gastrointestinal, por meio da redução do impacto de fraturas no revestimento, pela administração das composições acima descritas a um ser humano ou animal inferior.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A frase quantidade segura e eficaz, para uso na presente invenção, significa uma quantidade de agente terapeuticamente ativo ou outro componente das presentes composições, que seja alta o suficiente para oferecer uma alteração positiva significativa da condição a ser tratada, porém baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios (a uma razoável proporção entre riscos e benefícios), no escopo do bom julgamento médico. Uma quantidade segura e eficaz de um agente terapeuticamente ativo ou outro componente das presentes composições irá variar conforme a condição específica sendo tratada, a idade e as condições físicas do paciente sob tratamento, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza das terapias simultâneas, o agente selecionado e outros fatores similares. Agente terapeuticamente ativo
Os métodos e as composições da presente invenção envolvem uma quantidade segura e eficaz do agente terapeuticamente ativo. Em uma modalidade os agentes terapêuticos adequados para incorporação às formas de dosagem da presente invenção são aqueles para os quais o tratamento do cólon é terapeuticamente vantajoso. Isto inclui agentes terapêuticos úteis para o tratamento de doenças do cólon, como constipação, diarréia, síndrome do intestino irritável (IBS), doença de Crohn, colite, colite ulcerativa, carcinomas, protite idiopática, infecção na qual a absorção sistêmica do agente terapêutico não é necessária ou desejada, e outras doenças ou distúrbios do cólon ou reto. Tais agentes incluem ativos para constipação e laxativos como picossulfato e derivados de sena, antidiarréicos como loperamida, drogas antiinflamatórias não-esteroidais como silicilatos, indometacina, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam, ácido 5aminossalicílico (ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis) e balsalazida, bem como agentes apresentados na patente US N° 4.412.992, Chan, concedida em 1 de novembro de 1983, além de drogas antiinflamató-
rias não-esteroidais (NSAIDS) apresentadas na patente US N° 4.552.899, Sunshine et al., concedida em 12 de novembro de 1985, esteróides como a hidrocortisona, prednisona, prednisolona, fosfato de prednisolona, metassulfobenzoato sódico de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, dipropionato de beclometazona e valerato de beclometazona, glicocorticóides como dextrametazona, agentes antimicrobianos ou antiparasíticos (especialmente aqueles eficazes contra micróbios anaeróbios, como o metotrexato), compostos 5-aminossalicílicos, compostos 4-aminossalicílicos, sulfassalazina, benzalazina, eritromicina, cloroquina, iodocloridroxiquina, diiodoidroxiquina, neomicina e tetraciclinas, imunossupressores como ciclosporina A, drogas quimioterápicas para tratamento de carcinomas, estimulantes gastrointestinais e agentes procinéticos como cisaprida, óleo de menta e outros óleos essenciais carminativos, ativos para a remoção do excesso de ácidos biliares como colestiramina. As referências acima citadas são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
Certos agentes terapêuticos, particularmente peptídeos e proteínas, estão sujeitos a degradação lumenal no estômago e no intestino delgado. O cólon pode ser um local de preferência para a absorção desses compostos, já que a atividade enzimática lumenal é menor nessa área (M. Mackay e E. Tomlinson, em Colonic Drug Absorption and Metabolism, P. R. Bieck, ed., Marcei Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, 137-158 (1993)). Peptídeos e proteínas que podem exibir um benefício de biodisponibilidade sistêmica aprimorada quando liberados no cólon incluem calcitonina, insulina e hormônio de crescimento humano. Em certos casos, o peptídeo ou proteína pode ser formulado com um sistema que acentue a absorção da macromolécula (M. Mackay e E. Tomlinson, em Colonic Drug Absorption and Metabolism, P. R. Bieck, ed., Marcei Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, 137-158 (1993)).
Os agentes terapeuticamente ativos estão presentes nas formas sólidas de dosagem em quantidades adequadas para dosagem por unidade. Essas quantidades são conhecidas pelos elementos versados na técnica. Em uma modalidade, o agente ativo é o ácido 5-aminossalicílico ou seus
sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em uma dosagem na faixa de cerca de 400 mg a cerca de 1,5 gramas por tablete, e em outra modalidade a faixa é de cerca de 700 mg a cerca de 900 mg por tablete.
O agente terapeuticamente ativo pode ser incorporado a um dos diversos substratos aqui descritos, de uma forma consistente com as propriedades físico-químicas da droga e de sua farmacodinâmica, utilizando técnicas conhecidas pelos elementos versados na técnica.
As camadas de revestimento interna e externa
Em uma modalidade da presente invenção, as camadas de revestimento não contêm qualquer agente terapeuticamente ativo da presente invenção. Além disso, as camadas de revestimento aqui descritas referemse a camadas que envolvem ou revestem completamente a totalidade da forma de dosagem em unidade sólida (isto não inclui esferas microcristalinas revestidas, péletes revestidos, cápsulas revestidas, micropartículas ou partículas revestidas, ou grânulos revestidos do agente terapeuticamente ativo). Camada de revestimento interna
A camada de revestimento interna é selecionada a partir do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, e misturas dessas substâncias. Em geral, a camada de revestimento interna é selecionada com base no local preferencial de aplicação, e é aplicado ao núcleo da forma de dosagem por unidade, de modo a obter uma espessura de revestimento mínima de cerca de 20 μίτι a cerca de 120 μηη. A espessura do revestimento depende do tamanho final da forma de dosagem por unidade, mas em uma modalidade a espessura de revestimento mínima da camada de revestimento interna é de cerca de 20 pm a cerca de 50 pm.
Em uma modalidade, a camada de revestimento interna inclui poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (eudragit S), ou outro material de polímero entérico que apresente as mesmas características que o eudragit® S quanto a pH de liberação em meio aquoso. O eudragit® S, um copolímero aniônico derivado do ácido metacrílico e do metacrilato de metila, com uma razão dos grupos carboxila livres para os grupos éster de apro-
ximadamente 1:2, e um peso molecular médio de aproximadamente 135.000, disponível junto à Rohm Tech. Em uma modalidade, a camada de revestimento interna consiste em qualquer outro polímero que apresente as mesmas características que o eudragit S quanto a pH de liberação em meio aquoso.
Camada de revestimento externa
A camada de revestimento externa inclui um material de polímero entérico ou película de revestimento, sendo que a camada de revestimento interna não é igual à camada de revestimento externa. Em geral, se a camada de revestimento interna é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (eudragit L), então a camada de revestimento externa não e ®
poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (eudragit S) e nem uma mistura de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2. O material do revestimento externo pode consistir em qualquer material de revestimento que proteja a camada de revestimento interna contra fraturas durante o manuseio, e que dissolva ou seja removida no trato gastrointestinal antes da camada de revestimento interna. A camada de revestimento externa é ou um revestimento único ou múltiplos revestimentos de um material de polímero entérico ou de película de revestimento. Em outra modalidade, a forma de dosagem por unidade apresenta uma só camada de revestimento externa. Em uma outra modalidade, a camada de revestimento externa é formada por um copolímero aniônico. Em uma modalidade, o revestimento externo não pode conter um polímero entérico ou misturas deste que tenham o mesmo pH de liberação ®
em meio aquoso que o eudragit S. Se o revestimento interno é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, então a camada de revestimento externa só pode conter poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila 1:2 (eudra® git S) se este estiver misturado a outro material de polímero enterico ou película de revestimento, de modo que o pH de liberação em meio aquoso para a mistura seja inferior a ao pH de liberação (em meio aquoso) para o poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila ) 1:2 (eudragit® S) por si.
Em outra modalidade, a camada de revestimento externa é um ··· ·· « · ·«·· · ·· ··
(Á material de polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso a um pH inferior a cerca de 7, e em uma outra modalidade, a um pH inferior a cerca de 6,8. Em geral, a camada de revestimento externa é aplicada ao núcleo da forma de dosagem por unidade de modo a obter uma espessura mínima de cerca de 10 pm a cerca de 200 pm e, em outra modalidade, de cerca de 30 pm a cerca de 150 pm.
Em uma modalidade, a camada de revestimento externa é selecionada a partir do grupo consistindo em películas de revestimento, derivados de celulose, éteres de celulose, metil celulose, etil celulose, carboximetilcelulose, carboximetiletilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose de baixa viscosidade, hidroxipropil metilcelulose de baixa viscosidade, cera ou substância semelhante a cera, como cera de carnaúba, álcoois graxos, óleo vegetal hidrogenado, zeína, goma-laca, sacarose, goma arábica, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, gelatina, alginato de sódio, dextrina, pó de casca de psilium, polimetacrilato, polimetacrilatos aniônicos, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, ftalato acetato de celulose, trimeliato acetato de celulose, ftalato hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), ftalato propionato de celulose, maleato acetato de celulose, ftalato álcool de polivinila, acetato succinato hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), hexahidroftalato hidroxipropil metilcelulose, ftalato acetato de polivinila, poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1, e misturas compatíveis dessas substâncias.
Em outra modalidade, a camada de revestimento externa é selecionada a partir do grupo consistindo em derivados de celulose, éteres de celulose, metil celulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetiletilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose de baixa viscosidade, hidroxipropil metilcelulose de baixa viscosidade, álcoois graxos, óleo vegetal hidrogenado, zeína, gomalaca, sacarose, goma arábica, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, gelatina, alginato de sódio, dextrina, pó de casca de psilium, polimetacrilato, polime-
tacrilatos aniônicos, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, ftalato acetato de celulose, trimeliato acetato de celulose, ftalato hidróxipropil metilcelulose (HPMCP), ftalato propionato de celulose, maleato acetato de celulose, ftalato álcool de polivinila, acetato succinato hidróxipropil metilcelulose (HPMCAS), hexahidroftalato hidroxipropil metilcelulose, ftalato acetato de polivinila, poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1, e misturas compatíveis dessas substâncias.
Em uma outra modalidade, a camada de revestimento externa é selecionada a partir do grupo consistindo em polimetacrilatos aniônicos, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, ftalato acetato de celulose, trimeliato acetato de celulose, ftalato hidróxipropil metilcelulose (HPMCP), ftalato propionato de celulose, maleato acetato de celulose, ftalato álcool polivinílico, acetato succinato hidróxipropil metilcelulose (HPMCAS), hexahidroftalato hidróxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1 e misturas compatíveis dessas substâncias.
Em outra modalidade, a camada de revestimento externa é uma camada única que consiste em uma mistura de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (eudragit® L) e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (eudragit® S) a uma razão de cerca de 1:10 a cerca de 1:10, de preferência de cerca de 1:5 a cerca de 1:3 e, com mais preferência, cerca de 2:3. A espessura do revestimento depende do tamanho final da forma de dosagem por unidade mas, em uma modalidade, a espessura de revestimento mínima da camada de revestimento externa é de cerca de 10μΐτι a cerca de 50pm, e em outra modalidade é de cerca de 20μιτι a cerca de 40μηη.
Em outra modalidade, a camada de revestimento externa é um revestimento único de um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso com um pH de cerca de 5 a cerca de 6,3, em uma outra modalidade, com um pH de cerca de 5 a cerca de 6 e, em ainda mais outra »· · · modalidade, com um pH de cerca de 5 a cerca de 5.5.
Em uma modalidade, a função da camada de revestimento externa é evitar ou minimizar as fraturas da camada de revestimento interna durante os processos de formulação, fabricação e embalagem, enquanto a função da camada de revestimento interna é manter o ponto de liberação desejado do agente terapêutico ativo no trato gastrointestinal. Por exemplo, se o revestimento interno é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (eudragit S), a presente invenção mantém o ponto de liberação desejado, conforme descrito, por exemplo, nas patentes US N° 5.541.170 e N° 5.541.171, de Rhodes et al., as quais são aqui incorporadas, por referência em sua totalidade.
Em uma modalidade, a espessura total do revestimento (as camadas de revestimento interna e externa juntas) é de cerca de 5 mg/cm2 a cerca de 40 mg/cm2, e em outra modalidade é de cerca de 10 mg/cm2 a cerca de 15 mg/cm2.
Exemplos específicos da camada de revestimento externa são apresentados a seguir.
O eudragit L é um copolímero aniônico derivado do ácido metacrílico e do metacrilato de metila, com uma razão dos grupos carboxila livres para os grupos éster de aproximadamente 1:1, e um peso molecular médio de aproximadamente 135.000, disponível junto à Rohm Tech.
O eudragit® L 30 D é uma dispersão aquosa de resina acrílica, um copolímero aniônico derivado de ácido metacrílico e acrilato de etila com uma razão de grupos carboxila livres para os grupos éster de aproximadamente 1:1, e um peso molecular médio de aproximadamente 250,000 (é fornecido sob a forma de uma dispersão aquosa contendo 30% peso/peso em substância de laca seca);
eudragit® L 100-55 é um copolímero aniônico derivado do ácido metacrílico e do acrilato de etila, com uma razão de grupos carboxila livres para grupos éster de aproximadamente 1:1, e um peso molecular médio superior a cerca de 100.000;
ftalato acetato de celulose, ou CAP®, disponível junto à • · · · «
Eastman Chemical;
trimeliato acetato de celulose, ou CAT®, disponível junto à Eastman Chemical;
ftalato hidroxipropil metilcelulose (USP/NF tipo 220824) HPMCP
50® e (USP/NF tipo 200731) HPMCP 55®, disponíveis junto à Shin Etsu
Chemical;
ftalato de acetato de polivinila, ou PVAP®, disponível junto à
Colorcon;
acetato succinato hidroxipropil metilcelulose, HPMCAS®, dispo10 nível junto à Shin Etsu Chemical; hidroxipropil celulose, Klucel®.
Para acentuar sua elasticidade, os materiais de revestimento da presente invenção contêm ainda, de preferência, um plastificante. Plastificantes adequados incluem polietileno glicóis, propileno glicóis, 1,2-propileno glicol, ftalato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de tributila, tributirina, gli15 colato de butil ftalil butila (Santicizer® B-16, disponível junto à Monsanto, St. Louis, Missouri, E.U.A.), triacetina, óleo de rícino e ésteres de ácido cítrico, enquanto em outra modalidade o plastificante é ftalato de dibutila, citrato de tributila ou citrato de trietila. Esses plastificantes estão presentes em quantidade suficiente para facilitar o processo de revestimento e para obter uma película de revestimento com estabilidade física intensificada. Em geral, o material de revestimento contém de cerca de 0% a cerca de 50% de um plastificante, de preferência de cerca de 2% a cerca de 25% em peso e, com mais preferência, de cerca de 10% a cerca de 20% em peso do polímero entérico.
Além disso, para facilitar o processo de revestimento, o material de revestimento pode também incluir particulados sólidos inertes. Os particulados sólidos inertes preferenciais incluem talco e dióxido de titânio.
A seleção do plastificante opcional, do particulado sólido inerte opcional e dos níveis destes, bem como do tipo de formulação do revesti30 mento (solvente, solução aquosa amoniacal ou dispersão aquosa) e do processo, são baseadas no polímeros entéricos ou películas de revestimento específicos utilizados, e no tipo de forma de dosagem usado, de acordo
como os critérios conhecidos pelos elementos versados na técnica. O solvente para as camadas de revestimento pode ser orgânico ou aquoso. Em uma modalidade, a camada de revestimento é obtida por meio do uso de uma dispersão aquosa do material de revestimento.
A forma de dosagem e o método de fabricação da forma de dosagem
Uma quantidade segura e eficaz do agente terapeuticamente ativo é incorporada a uma forma de dosagem em unidade sólida. O termo forma de dosagem em unidade sólida significa qualquer forma de dosagem, de preferência não-líquida, destinada a ser engolida e com um formato suficientemente definido para que seja revestida. Formas de dosagem em unidade sólida podem ser selecionadas a partir do grupo consistindo em cápsulas duras ou macias e tabletes comprimidos. Em uma modalidade, as formas sólidas de dosagem da presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em cápsulas de gelatina macia, cápsulas de gelatina dura e tabletes comprimidos de qualquer tamanho ou formato. Em uma modalidade, a forma de dosagem por unidade da presente invenção inclui uma forma de dosagem por unidade de cerca de 550 mg a cerca de 1,5 gramas em peso total, em outra modalidade de cerca de 600 mg a cerca de 1,2 gramas em peso total e, em mais outra modalidade, de cerca de 750 mg a cerca de 1 grama em peso total.
Em uma modalidade, a forma de dosagem é uma cápsula elástica esférica ou elíptica em gelatina macia. A cápsula elástica de gelatina macia é preenchida com o agente terapeuticamente ativo em suspensão em um veículo adequado, compatível com a cápsula.
Em mais uma outra modalidade a forma de dosagem por unidade é uma cápsula dura (isto é, uma cápsula dura de amido ou gelatina), por exemplo uma cápsula de amido como a Capill®, disponível junto à Capsulgel (Greenwood, SC, E.U.A.), na qual o comprimento do eixo mais longo da cápsula é menor que cerca de 10 mm e não mais que cerca de 1,5 vezes maior que o diâmetro do eixo mais curto da dita cápsula. A cápsula pode ser preenchida com uma forma sólida do agente terapeuticamente ativo, conforme descrito acima ou, alternativamente, com o agente terapeuticamente
ativo dissolvido ou em suspensão em um veículo adequado, compatível com a parede da cápsula.
Em outra modalidade, a forma de dosagem da unidade é um tablete comprimido esférico ou elíptico. O tablete consiste em uma forma sólida do agente terapeuticamente ativo, e é comprimido por meio de equipamentos e processos convencionais.
Além do agente terapeuticamente ativo, as composições desta invenção contêm ainda, em geral, excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Para uso na presente invenção, excipiente significa um ou mais diluentes sólidos ou líquidos diluentes de carga compatíveis, ou substâncias encapsulantes que são adequadas à administração a um paciente. O termo compatível, para uso na presente invenção, significa que os componentes da composição são capazes de misturar-se ao agente ativo em questão, bem como entre si, de um modo que não haja qualquer interação que possa reduzir substancialmente a eficácia farmacêutica da composição, sob situações normais de uso. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis precisam, é claro, ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para que sejam considerados adequados para administração ao paciente sendo tratado. Excipientes podem agir de modo a facilitar a incorporação do agente terapeuticamente ativo na forma de dosagem, modificar a liberação do agente terapeuticamente ativo da forma de dosagem, estabilizar o agente terapeuticamente ativo, ou acentuar a absorção do mesmo. Excipientes precisam ser seguros para seu uso pretendido nos níveis empregados na formulação. A formulação do agente terapeuticamente ativo e dos excipientes é selecionada de acordo com critérios bem conhecido por aqueles versados na técnica, de modo a obter a taxa de liberação, a estabilidade e a absorção desejadas, e para facilitar a fabricação da forma de dosagem.
Alguns exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou componentes dos mesmos são açúcares, como lactose, glicose, e sacarose, amidos, como amido de milho ou amido de batata, e glicolato de amido sódico em um nível de cerca de 1% a cerca de 8% em peso ou, em outra
modalidade, de cerca de 2% a cerca de 4% em peso, celulose e seus derivados, como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, lubrificantes sólidos como ácido esteárico, estearato de magnésio ou sulfato de cálcio, óleos vegetais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma, polióis como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol, ácido algínico, emulsificantes como Tweens®, agentes umectantes como lauril sulfato de sódio, agentes colorizantes, agentes flavorizantes, excipientes, agentes de formação de tabletes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, água isenta de pirogênios, solução salina isotônica e soluções tampão de fosfato. Excipientes são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (19a. edição, 1995), Modern Pharmaceutics, Vol. 7, Capítulos 9 e 10, Banker & Rhodes (1979), Lieberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981), e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d (1976). Sua seleção vai depender de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazenamento, entre outras, as quais não são de importância crítica para os propósitos da presente invenção, e que podem ser compreendidas sem dificuldade por aqueles versados na técnica.
Em uma modalidade, todas as formas de dosagem da presente invenção são uniformes em tamanho antes da adição das camadas de revestimento. O tamanho uniforme permite espessura de revestimento uniforme, bem como uma dissolução mais uniforme das camadas de revestimento.
Polímeros entéricos são, em geral, aplicados nas formas de dosagem por unidade como soluções em solventes orgânicos ou aquosos. Os solventes comumente empregados como veículos são água, cloreto de metileno, etanol, metanol, álcool isopropílico, acetona, acetato de etila e combinações dessas substâncias. A escolha do solvente baseia-se, principal30 mente, na solubilidade do polímero, facilidade de evaporação e viscosidade da solução.
Alguns polímeros estão disponíveis, também, como sistemas
aquosos. Estes incluem o eudragit® L30D (copolímero de éster de ácido metacrílico-acrilato de etila, disponível junto à Rohm-Haas GmBH, Alemanha), Aquateric® (produto contendo ftalato acetato de celulose, disponível junto à FMC Corporation, Philadelphia, Pa., E.U.A.), e Coateric® (um produto baseado em ftalato de acetato de polivinila, disponível junto à Colorcon, Inc., West Point, Pa., E.U.A.). Ao contrário do que se passa com as soluções orgânicas, estes sistemas de base aquosa podem ser preparados a altas concentrações sem que apresentem alta viscosidade. Além disso, estes sistemas aquosos não apresentam os problemas associados aos sistemas orgânicos, como inflamabilidade, toxicidade do solvente residual na forma de dosagem etc.
O revestimento pode ser obtido por métodos conhecidos dos elementos versados na técnica, como pelo uso de equipamentos de leito fluidizado, recipiente perfurado, recipiente farmacêutico normal, revestimento por compactação, métodos de aspersão contínua ou curta, ou por encharcamento. Por exemplo, uma dispersão plasticizada de polímero para revestimento pode ser aplicada sobre o núcleo do tablete que contém o agente terapêutico ativo, por meio de aspersão utilizando qualquer equipamento de aspersão adequado conhecido no estado da técnica. Em uma modalidade, as formas de dosagem em unidade sólida são revestidas por método de aspersão contínua. Em outra modalidade, a camada de revestimento externa é aplicada depois da camada de revestimento interna, mas antes que esta seque e/ou cure. Em ainda outra modalidade, a camada de revestimento externa é aplicada imediatamente, ou seja em questão de segundos, depois da aplicação da camada de revestimento interna. Caso se deseje um revestimento com acabamento brilhante nas formas sólidas de dosagem da presente invenção, uma pequena quantidade de polietileno glicol pode ser aplicada à forma de dosagem.
Os exemplos não-limitadores expostos a seguir oferecem formulações típicas para composições da presente invenção.
Exemplo 1
Uma granulação úmida de 5-ASA (ingrediente ativo), lactose e povidone é misturado com talco, estearato de magnésio, glicolato de amido sódico, e dióxido de silício coloidal. A mistura é comprimida em tabletes de aproximadamente 1034 mg contendo 800 mg do ingrediente ativo em uma prensa giratória farmacêutica para comprimidos.
Uma camada interna de revestimento em eudragit S com 9,2 mg/cm2 de revestimento seco (isto é, cerca de 62 mícrons) é aplicada aos tabletes de núcleo, primeiro por derramamento de uma porção da fórmula de revestimento sem pigmentos e, então, pela aspersão do revestimento sobre os tabletes. A suspensão para revestimento aspergida sobre os tabletes contém aproximadamente 62% em peso em uma base seca de eudragit S, e é baseada em álcool isopropílico e acetona, com ftalato de dibutila agindo como plastificante.
Um revestimento externo é aplicado, ou imediatamente após a pedido do revestimento interno ou uma vez que este tenha curado. A camada de revestimento externa e aspergida sobre os tabletes, de modo a obter um revestimento seco de 4,1 mg/cm2 (isto é, cerca de 28 mícrons). Essa suspensão para revestimento contém aproximadamente 61% em peso em uma base seca de eudragit® S e L a uma razão de 3:2. A suspensão é baseada em álcool isopropílico e acetona, com ftalato de dibutila agindo como plastificante.
Exemplo 2
Uma granulação úmida de 5-ASA (ingrediente ativo), lactose e povidone é misturado com talco, estearato de magnésio, glicolato de amido sódico, e dióxido de silício coloidal. A mistura é comprimida em tabletes de aproximadamente 1570 mg contendo 1200 mg do ingrediente ativo em uma prensa giratória farmacêutica para comprimidos.
Uma camada interna de uma mistura de EUDRAGIT® S e L com 8,8 mg/cm 2 de revestimento seco (isto é, cerca de 60 mícrons) é aplicada aos tabletes de núcleo, primeiro por derramamento de uma porção da fórmula de revestimento sem pigmentos e, então, pela aspersão do revestimento sobre os tabletes. A suspensão para revestimento aspergida sobre os tabletes contém aproximadamente 61 % em peso em uma base seca de eu17 dragit S e L a uma razão de 3:2, e é baseada em álcool isopropílico e acetona, com ftalato de dibutila agindo como plastificante.
Um revestimento externo é aplicado, ou imediatamente após a pedido do revestimento interno ou uma vez que este tenha curado. A cama5 da de revestimento externa e aspergida sobre os tabletes, de modo a obter um revestimento seco de 11,9 mg/cm2 (isto é, cerca de 80 mícrons). Esta suspensão para revestimento aspergida sobre os tabletes contém aproximadamente 38% em peso em uma base seca de EUDRAGIT® L, e é baseada em álcool isopropílico e acetona, com citrato de trietila agindo como plas10 tificante.
Exemplo 3
Uma granulação úmida de 5-ASA (ingrediente ativo), lactose e povidone é misturado com talco, estearato de magnésio, glicolato de amido sódico, e dióxido de silício coloidal. A mistura é comprimida em tabletes de aproximadamente 690 mg contendo 500 mg do ingrediente ativo em uma prensa giratória farmacêutica para comprimidos.
Uma camada interna de revestimento em eudragit S com 15,6 mg/cm2 de revestimento seco (isto é, cerca de 105 mícrons) é aplicada aos tabletes de núcleo, primeiro por derramamento de uma porção da fórmula de revestimento sem pigmentos e, então, pela aspersão do revestimento sobre os tabletes. A suspensão para revestimento aspergida sobre os tabletes contém aproximadamente 62% em peso em uma base seca de eudragit S, e é baseada em álcool isopropílico e acetona, com ftalato de dibutila agindo como plastificante.
Um revestimento externo é aplicado, ou imediatamente após a pedido do revestimento interno ou uma vez que este tenha curado. A camada de revestimento externa é um revestimento em hidroxipropil metilcelulose, aplicado a uma espessura de cerca de 100 mícrons de revestimento seco, de acordo com a seguinte fórmula:
| Componente | Peso por tablete |
| Dri-Klear1 | 3,7 g |
| White Chroma-Tone2 | 1 9 |
| Água | 48 g |
1 Dri-Klear é uma mistura de hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, hidroxipropil celulose e dióxido de silício, manufaturada pela CHR Hansen.
2 White Chroma-Tone é uma mistura de dióxido de titânio e hi5 droxipropil metilcelulose, manufaturada pela CHR Hansen.
Exemplo 4
Os tabletes de núcleo são manufaturados de acordo com a seguinte fórmula:
Componente Peso por tablete
| Cetoprofeno | 2 mg |
| Lactose | 4,96 mg |
| Amido | 0,80 mg |
| Polivinilpirrolidona (PVP) | 0,16 mg |
| Estearato de magnésio | 0,8 mg |
Uma camada interna de um revestimento em eudragit S com 10 cerca de 20 mícrons é aplicado aos tabletes de núcleo por aspersão do revestimento de acordo com a seguinte fórmula:
Componente
| Eudragit® S100 | 3g | |
| Ftalato de dietila | 0,75 ml | |
| Fluido de silicone 200/20CS | 0,75 ml | |
| Metanol | 25 partes | 100 ml |
| Diclorometano | 75 partes |
Uma camada de revestimento externa é aplicada sobre o tablete de núcleo e a camada de revestimento interna. A camada de revestimento externa é um revestimento em hidroxipropil metilcelulose, aplicado a uma
espessura de cerca de 150 mícrons de revestimento seco, de acordo com a seguinte fórmula:
| Componente | |
| Dri-Klear3 | 3,7 g |
| White Chroma-Tone4 | 1 9 |
| Água | 48 g |
3 Dri-Klear é uma mistura de hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, hidroxipropil celulose e dióxido de silício, manufaturada pela CHR Hansen.
4 White Chroma-Tone é uma mistura de dióxido de titânio e hidroxipropil metilcelulose, manufaturada pela CHR Hansen.
Exemplo 5
Aos tabletes de núcleo descritos no Exemplo 4, é aplicada uma camada interna de um revestimento aquoso em eudragit L 30 D-55 com cerca de 70 mícrons de revestimento seco, de acordo com a seguinte fórmula:
| Componente | |
| Eudragit® L 30 D-55 | 260 g |
| Talco | 39 g |
| Polietileno glicol 6000 | 16g |
| Água | 345 g |
Uma camada de revestimento externa é então aplicada como um revestimento em hidroxipropil metilcelulose a uma espessura de cerca de 150 mícrons de revestimento seco, de acordo com a seguinte fórmula:
| Componente | |
| Dri-Klear5 | 3,7 g |
| White Chroma-Tone6 | 1 g |
| Água | 48 g |
5 Dri-Klear é uma mistura de hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, hidroxipropil celulose e dióxido de silício, manufaturada pela CHR Hansen.
6 White Chroma-Tone é uma mistura de dióxido de titânio e hidroxipropil metilcelulose, manufaturada pela CHR Hansen.
Exemplo 6
A formulação a seguir é colocada em cápsulas de gelatina ma5 cia ou dura:
| Componente | Peso por tablete |
| Insulina | 20 u.i. (c.a. 1 mg) |
| 5-metóxi salicilato de sódio | 150,0 mg |
| PEG 4000 | 3,5 mg |
| PEG 600 | 187,5 mg |
| peso de preenchimento da cápsula | 342 mg |
| Depois disso, a cápsula é revestida | . Uma camada interna de um |
| revestimento em eudragit S é aplicada às capsulas por aspersão de um | |
| revestimento com fórmula descrita a seguir, a | uma espessura de cerca de |
| 100 mícrons de revestimento seco: | |
| Componente | |
| Eudragit® S100 | 70 g |
| Citrato de trietila | 14g |
| Acetona | 283 g |
| Álcool isopropílico | 483 g |
| Em seguida à aplicação do revestimento interno, uma camada | |
| de revestimento externa em uma mistura de eudragit® S e L a uma razão de | |
| 2:3, com cerca de 20 mícrons, é aplicada aos tabletes or aspersão de um | |
| revestimento com a seguinte fórmula: | |
| Componente | Peso por tablete |
| Eudragit® L100 | 42 g |
| eudragit® S100 | 28 g |
| Citrato de trietila | 14g |
| Acetona | 283 g |
| Álcool isopropílico | 483 g |
Embora modalides particulares da presente invenção tenham 15 sido descritas, ficará evidente aos elementos versados na técnica que diver
sas alterações e modificações da presente invenção podem ser feitas sem que se desvie do caráter e escopo da invenção. Nas reivindicações anexas, devem ser cobertas todas estas modificações que estão dentro do escopo da presente invenção.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica em uma forma de unidade sólida de dosagem para a administração oral em um ser humano ou animal inferior, caracterizada pelo fato de que compreende:a. um comprimido contendo o agente terapeuticamente ativo ácido 5-amino salicílico em um quantidade de 400 mg a 800 mg;b. uma camada de revestimento interna selecionada do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, e misturas dessas substâncias; ec. uma camada de revestimento externa sobre a camada de revestimento interna em que a camada de revestimento externa compreende um polímero entérico, em que o dito polímero entérico começa a dissolver em um meio aquoso em um pH inferior a cerca de 7, o referido polímero entérico compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em polimetacrilatos, polimetacrilatos aniônicos, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, ftalato acetato de polivinila, poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1, e misturas compatíveis dessas substâncias;em que a camada de revestimento interna é diferente da camada de revestimento externa;em que, se a camada de revestimento interna é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, então a camada de revestimento externa é diferente de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 ou de uma mistura de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2;e em que a camada de revestimento interna e a camada de revestimento externa são isentas de qualquer agente terapeuticamente ativo.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento interno é poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2.
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento externa é selecionada do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, e misturas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1.
- 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento externa compreende uma mistura de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1.
- 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a espessura total do revestimento das camadas de revestimento interna e externa combinadas é de cerca de 5 mg/cm2 a cerca de 40 mg/cm2.
- 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a espessura total do revestimento é de cerca de 10 mg/cm2 a cerca de 15 mg/cm2.
- 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a forma sólida de dosagem é revestida por meio de métodos de aspersão contínua, sendo que a camada de revestimento externa é aplicada depois da camada de revestimento interna, mas antes que a camada de revestimento interna esteja seca ou curada.
- 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento externa tem uma espessura mínima de cerca de 10 pm a cerca de 200 pm.
- 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento externa tem uma espessura mínima de cerca de 10 pm a cerca de 50 pm.
- 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento externa tem uma espessura mínima de cerca de 20 pm a cerca de 40 pm.
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