DE60132558T2 - 1,3 - disubstituierte pyrrolidine als alpha -2- adrenozeptorantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf in den Positionen 1 und 3 disubstituierte neue Pyrrolidine, deren Herstellung und deren Verwendung als Pharmazeutika, und auf diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Spezieller bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R0 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    R1 für (C1-C4)-Alkoxy oder (C2-C5)-Alkenyloxy steht und R1 auch für Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen kann, wenn A für eine Gruppe der Formeln (c), (e), (f) oder (g) steht, und R1 ferner für Wasserstoff stehen kann, wenn A für eine Gruppe der Formeln (c), (f) oder (g) steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder wie für R1 definiert ist, und R2 wenn es sich in ortho-Position zu R1 befindet, auch mit R1 eine Methylendioxygruppe bilden kann,
    A für Tetrahydropyran-4-yl oder eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00010002
    worin
    X für O, S oder CH=CH steht,
    R6 für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl steht,
    R10 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzylcarbonyl, Benzylsulfonyl, 2-Furylcarbonylamino oder N-(C1-C4)-Alkyl-N-(2-furylcarbonyl)-amino steht, und
    R11 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  • Wegen der asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen vorhanden sind, können diese Verbindungen auch in optisch aktiver Form oder in Form von Gemischen von optischen Isomeren vorliegen, beispielsweise in Form von racemischen Gemischen. Alle optischen Isomeren und ihre Gemische unter Einschluss der racemischen Gemische sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei Fluor oder Chlor bevorzugt sind.
  • Unter Alkylresten und Alkoxyresten werden verzweigtkettige oder geradkettige Reste verstanden. Diese sind vorzugsweise Methylgruppen oder Methoxygruppen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, durch
    Alkylierung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und durch Gewinnung der erhaltenen Verbindung in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  • Diese Alkylierung kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der Formel Y-CHR0-A, worin R0 und A wie oben definiert sind und Y für Iod, Brom, Chlor, Mesyloxy oder Tosyloxy steht, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösemittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise gemäß der Beschreibung im Beispiel 1. Alternativ kann auch eine Verbindung R0-CO-A, worin R0 und A wie oben definiert sind, verwendet werden (reduktive Alkylierung), wie dies beispielsweise im Beispiel 4 beschrieben ist. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R0 für Wasserstoff steht, kann die Alkylierung auch bewirkt werden durch eine Acylierung mit einer Säure A-COOH, worin A wie oben definiert ist, und durch eine anschließende Reduktion, wie dies beispielsweise im Beispiel 2 beschrieben ist.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A für eine Gruppe der Formel (c) oder (e) steht, kann der Substituent R7 oder R10 zweckdienlich auch erst nach der Alkylierung oder der Acylierung/Reduktion der Verbindung der Formel II eingeführt werden, wie dies beispielsweise im Beispiel 3 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin A wie oben definiert ist, wobei aber keine reduzierbaren funktionalen Gruppen vorhanden sind, die im Folgenden auch als A' bezeichnet werden, können auch erhalten werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel III
    Figure 00020002
    worin R0, R1, R2 und A' wie oben definiert sind, die erhalten wird durch Ringschluss einer Disäure der Formel IV
    Figure 00020003
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einem Amin H2N-CHR0-A', worin R0 und A' wie oben definiert sind.
  • Eine Aufarbeitung der nach dem obigen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und eine Reinigung der so erhaltenen Verbindungen kann unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I in optisch reiner Form können erhalten werden aus den entsprechenden Racematen durch Anwendung wohl bekannter Verfahren oder durch Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien, wie dies beispielsweise in den Beispielen 2 bis 5 beschrieben ist.
  • Säureadditionssalze können in bekannter Weise aus den Formen der freien Basen und umgekehrt hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, IV, Y-CHR0-A und H2N-CHR0-A sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, die im Folgenden als die erfindungsgemäßen Mittel bezeichnet werden, verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wenn sie in vitro und an Tieren getestet werden, und können daher als Pharmazeutika verwendet werden.
  • In den Positionen 1 und 3 substituierte Pyrrolidinderivate mit einer CNS Aktivität werden beispielsweise offenbart von El'tsov et al., Zh. Obshch. Khim. 34(10), 3344 bis 3351 (1964) und Chemical Abstract 62:3995b, WO 00 003 714 A , WO 92 018 475 A , Ahn et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1379 bis 1384 und US 5 185 364 A .
  • In Bindeassays entwickeln die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Affinität bei Subtypen von α2 Adrenozeptoren mit einer Selektivität für α2c, wie dies in einem Radioligandenbindeversuch unter Verwendung von 3H-RX821002 als ein Ligand und von Membranen von CHO K1 Zellen gezeigt wird, die rekombinante humane α2 Adrenozeptorsubtypen exprimieren. Bei diesem Assay zeigen die erfindungsgemäßen Mittel pKd Werte von etwa 6 bis etwa 10.
  • Bei in vitro Experimenten mit einem Antagonisten unter Anwendung von auf cAMP basierenden Luciferasereportergenassays, die auf transfektierten CHO K1 Zellen beruhen, welche stabil die rekombinanten humanen α2 Rezeptoren exprimieren, wirken die erfindungsgemäßen Mittel in Gegenwart der α2 Agonisten UK 14 304 oder Noradrenalin als kompetitive Antagonisten an den α2 Rezeptoren mit pKB Werten von etwa 6 bis etwa 9.
  • In vivo inhibieren die erfindungsgemäßen Mittel eine durch Loxapin induzierte Katalepsie bei Ratten bei subkutanen Dosen von etwa 0,3 bis etwa 30 mg/kg, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf H. O. Kalkman et al., Br. J. Pharmacol. 124: 1550 bis 1556 (1998).
  • Weiter inhibieren die erfindungsgemäßen Mittel eine durch Amphetamin eingeleitete Lokomotion in Ratten bei subkutanen Dosen von etwa 0,3 bis etwa 30 mg/kg. Eine Lokomotion (ambulante Aktivität) wird gemessen als die Anzahl konsekutiver Infrarotinterruptionen in einem geeigneten Gerät während einer Zeitdauer von 15 min unmittelbar nach einer subkutanen Injektion von Amphetamin (1 mg/kg) oder eines Lösemittels (physiologische Kochsalzlösung) bei t = 0. Die Verbindung oder das Lösemittel werden bei t = –30 min verabreicht.
  • Den obigen Ausführungen ist zu entnehmen, dass die erfindungsgemäßen Mittel brauchbar sind als Antipsychotika für eine Behandlung von Schizophrenie, eine Behandlung von Depression (unter Einschluss bipolarer Störungen), und allgemein für eine Behandlung irgendeines Zustands, der mit einer Defizienz an Noradrenalin im zentralen oder peripheren Nervensystem assoziiert ist, die durch α-Antagonisten über eine Blockade präsynaptischer α2-Rezeptoren kompensiert wird, wie Kognitionsdefiziten, Parkinson-Krankheit, Arzneimittelmissbrauch, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörungen, Glaukom, Diabetes und erektiler Dysfunktion.
  • Für die oben erwähnten Indikationen schwankt die geeignete Dosierung natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Wirt, dem Modus der Verabreichung und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Allgemein sind aber zufriedenstellende Ergebnisse bei Tieren zu erwarten bei einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Tieres. Bei größeren Säugern, beispielsweise bei Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 300 mg eines erfindungsgemäßen Mittels, und zwar zweckmäßig verabreicht beispielsweise in unterteilten Dosen von bis zu viermal täglich oder in einer verzögert freisetzenden Form (Sustained-Release-Form).
  • Das erfindungsgemäße Mittel kann nach irgendeinem herkömmlichen Weg verabreicht werden, besonders enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen.
  • Den obigen Ausführungen entsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein erfindungsgemäßes Mittel zur Verwendung als ein Pharmazeutikum, beispielsweise für die Behandlung von Schizophrenie.
  • Weiter betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel in Assoziation mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 0,25 bis etwa 150 mg, vorzugsweise 0,25 bis etwa 25 mg, einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Für alle obigen Indikationen ist (R)-1-Isopropyl-5-[3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on die bevorzugte Verbindung. Beim oben erwähnten und durch Loxapin induzierten Katalepsietest zeigt diese Verbindung bei einer subkutanen Verabreichung von 0,3 bis 3 mg/kg eine lang anhaltende und dosisabhängige Inhibition von Katalepsie. Eine orale Dosis von 10 mg/kg ergibt eine ähnliche Inhibition wie eine subkutane Verabreichung von 3 mg/kg. Beim oben erwähnten und durch Amphetamin eingeleiteten Lokomotionstest reduziert diese Verbindung eine von der Dosis abhängige Lokomotion bei 0,1, 0,3 und 1 mg/kg subkutan.
  • Die bevorzugten Indikationen sind Schizophrenie und Depression.
  • Weiter gehört zur Erfindung auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung irgendeines oben erwähnten Zustands.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert. Die darin angegebenen Temperaturen verstehen sich in °C und sind nicht korrigiert.
  • Referenzbeispiel 1:
  • 1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin
  • Eine Lösung von 1 g 3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin in 60 ml Dioxan und 0,85 g NaI wird mit einer Lösung von 1,2 ml N,N-Ethyldiisopropylamin und 1,5 g 8-Brommethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan in 5 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt und dann eingedampft, worauf der Rückstand zuerst mit Ethylacetat/2 N Na2CO3 und dann mit wässrigem NaCl extrahiert wird. Die vereinigten, getrockneten und eingedampften organischen Phasen ergeben einen öligen Rückstand, der durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von t-Butylmethylether als ein Lösemittelsystem gereinigt wird, wodurch das gewünschte Produkt als ein Öl erhalten wird. MS (EI): M+ = 331, NMR (DMSO): 1,1 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,6–1,8 (5H, m), 2,15 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,75 (3H, s), 3,85 (4H, s), 6,9 (2H, dd), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d).
  • Beispiel 2:
  • (+)-5-[3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on
  • Eine Lösung von 10,5 g (–)-5-[3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-1H-pyridin-2-on in 100 ml THF wird zu einer Suspension von 6,7 g LiAlH4 in 200 ml THF bei 0°C gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf Raumtemperatur kommen gelassen, während das Ganze weitere 17 h gerührt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer NH4Cl-Lösung hydrolysiert und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und zuerst zwischen CH2Cl2 und 1 N Na2CO3 und dann durch wässriges NaCl verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, und das erhaltene Öl wird durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH 9/1 als Lösemittelsystem gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein Öl erhalten wird: [αD 25] = + 31,4° (c = 1,0, EtOH), MS (EI): M+ = 284, NMR (DMSO): 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,3–3,4 (2H, m), 3,6 (1H, m), 3,75 (3H, s), 6,3 (1H, d), 6,85–6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 11,4 (1H, s).
  • Das als Ausgangsmaterial benötigte (–)-5-[3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-1H-pyridin-2-on wird wie folgt hergestellt:
    Eine Suspension von 6,26 g 6-Hydroxynicotinsäure in 300 ml DMF und 9,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wird mit 6,1 g 1-Hydroxybenztriazol versetzt. Nach einer Rührung bei Raumtemperatur während 30 min wird die erhaltene Lösung mit 8,0 g (–)-3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin in 45 ml DMF versetzt und über Nacht weiter gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das erhaltene Filtrat eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 2 N HCl und dann mit einer wässrigen NaCl Lösung verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH/konzentriertem NH4OH 95/4,5/0,5 als Lösemittelsystem gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein weißer Schaum erhalten wird: [αD 25] = 34,7° (c = 1,0, EtOH); MS (Cl): MH+ = 299; NMR (DMSO): 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,45–3,9 (8H, m), 6,35 (1H, d), 6,9–7,05 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,65 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 11,9 (1H, s).
  • Beispiel 3:
  • (+)-1-Isopropyl-5-[3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on und (+)-2-Isopropoxy-5-[3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin
  • 9,75 g (+)-5-[3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on (Beispiel 2) werden in 170 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 14,2 g Na2CO3 und dann von 6,9 ml Isopropyliodid wird diese Lösung über Nacht bei 100°C gerührt. Anschließend erfolgt eine Zugabe von weiteren 3,4 g Isopropyliodid, wobei weitere 17 h gerührt wird. Die Reaktionslösung wird mit Wasser extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Bildung eines öligen Rückstands verdampft, der durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH/konzentriertem wässrigem NH4OH 95/4,5/0,5 als Lösemittelsystem gereinigt wird, wodurch (+)-1-Isopropyl-5-[3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on {[αD 25] = +19,7°, (c = 1,0, EtOH): MS (Cl): MH+ = 327, NMR (DSMO, 120°): 1,3 (6H, d), 1,95 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,7–3,4 (4H, m), 3,6–3,8 (3H, m), 3,8 (3H, s), 5,0 (1H, q), 6,35 (1H, d), 6,9–7,0 (2H, m), 7,2 (1H, t), 7,3 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,6 (1H, m)} und (+)-2-Isopropoxy-5-[3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin {[αD 25] = + 22,8° (c = 1,0, EtOH), MS (EI): M+ = 326, NMR (DMSO): 1,3 (6H, d), 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,5–3,65 (3H, m), 3,75 (3H, s), 5,2 (1H, m), 6,7 (1H, d), 6,85–6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, m), 8,05 (1H, s)} erhalten wird.
  • Referenzbeispiel 4:
  • (+)-1-(2,3-Dihydrobenz[1,4]dioxin-6-methyl)-3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin
  • Man löst 1,77 g (–)-3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin und dann 1,8 g 2,3-Dihydrobenz[1,4]dioxin-6-carbaldehyd in 40 ml MeOH, worauf 1,26 g NaCNBH3 zugegeben werden und das Reaktionsgemisch während 3 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft, worauf der erhaltene ölige Rückstand durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 1/9 als Lösemittelsystem gereinigt wird. Das dabei erhaltene Produkt ist ein Öl, das in das Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202°C mit den folgenden weiteren physikalischen Daten umgewandelt wird: [αD 20] = +9,7° (c = 1,0, MeOH), MS (ES): MH+ = 326, NMR (DMSO/NaOD): 1,7 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,35 (1H, q), 2,6–2,7 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,45 (1H, q), 3,55 (1H, q), 3,75 (3H, s), 4,2 (4H, s), 6,75–6,95 (5H, m), 7,15 (1H, t), 7,25 (1H, d).
  • Referenzbeispiel 5:
  • (–)-2-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-phenol
  • 450 mg (–)-2-Pyrrolidin-3-ylphenol und dann 520 mg 2,3-Dihydrobenz[1,4]dioxin-6-carbaldehyd werden in 10 ml MeOH gelöst. Sodann wird der pH Wert dieser Lösung durch Zusatz von Essigsäure auf 5,5 eingestellt und diese Lösung während 2 h gerührt, bevor ein portionsweiser Zusatz von 443 mg NaCNBH3 erfolgt. Nach weiterer Rührung über Nacht wird das Lösemittel verdampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel mit CH2Cl2/EtOH/konzentriertem wässrigem NH4OH 95/4,5/0,5 gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein Öl mit folgenden weiteren physikalischen Daten erhalten wird: [αD 20] = –35,6° (c = 0,75, EtOH), MS (EI): M+ = 311, NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,6 (1H, t), 2,75 (1H, dd), 2,95 (1H, t), 3,4 (1H, m), 3,6 (2H, q), 4,25 (4H, s), 6,65 (1H, t), 6,7 (1H, d), 6,75–6,85 (3H, m), 6,95–7,05 (2H, m).
  • Das als Ausgangsmaterial benötigte (–)-5-[3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-1H-pyridin-2-on wird wie folgt hergestellt:
    Eine Lösung von 500 mg (–)-3-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidin in 12 ml CH2Cl2 wird tropfenweise bei 0°C mit 8,5 ml einer 1 M Lösung von BBr3 in CH2Cl2 versetzt, und das Ganze wird über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine 1 N Na2CO3 Lösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert, worauf die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft werden. Anschließend erfolgt eine Reinigung durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel mit CH2Cl2/EtOH/konzentriertem wässrigem NH4OH 88/10,8/1,2, wodurch das gewünschte Produkt als ein Öl mit folgenden weiteren physikalischen Daten erhalten wird: MS (EI): M+ = 163, NMR (DMSO, 120°): 1,85 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,8 (2H, breit), 2,95–3,05 (2H, m), 2,2–2,4 (2H, m), 3,5 (1H, m), 6,7 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7.05 (1H, m), 7,1 (1H, dd).
  • Referenzbeispiel 6:
  • 1-Benzyl-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-pyrrolid in
  • Man löst 730 mg 1-Benzyl-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-pyrrolin-2,5-dion in 2 ml Acetylchlorid und rührt das Ganze 24 h. Das Acetylchlorid wird verdampft, worauf der Rückstand getrocknet und zu einer Suspension von 295 mg LiAlH4 in 15 ml Ether gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt, hydrolysiert, filtriert und zwischen CH2Cl2 und 2 N Na2CO3 verteilt und dann mit wässrigem NaCl versetzt wird. Anschließend wird das durch Vereinigung, Trocknung und Eindampfung der organischen Phasen erhaltene Öl durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 1/1 gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl mit den folgenden weiteren physikalischen Daten erhalten wird: MS (Cl): MH+ = 302, NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,4–2,8 (5H, m), 3,6 (2H, q), 3,75 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,15–7,35 (7H, m).
  • Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Benzyl-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-pyrrolin-2,5-dion wird wie folgt hergestellt:
    Man suspendiert 1,0 g 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-succinsäure in 50 ml Xylol, gibt 0,47 ml Benzylamin zu und erhitzt das Gemisch unter Abtrennung von Wasser während 8 h auf Rückflusstemperatur. Sodann wird das Lösemittel verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, worauf eine Ex traktion mit 2 N HCl und dann mit 2 N NaOH und wässrigem NaCl erfolgt. Die organische Schicht wird getrocknet und filtriert, worauf das Lösemittel verdampft wird. Der getrocknete Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von t-Butylmethylether/Hexan 1/1 gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein amorphes Produkt mit den folgenden weiteren physikalischen Daten erhalten wird: MS (EI): M+ = 329, NMR (DMSO): 2,65 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,45 (3H, s), 4,2 (1H, dd), 4,6 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,25–7,4 (7H, m).
  • In Analogie zum Beispiel 1 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R0, R1, R2 und A die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Die in der Spalte Bemerkungen mit A bezeichneten Verbindungen sind vorzugsweise in Analogie zum Beispiel 2 hergestellt, während die durch B markierten Verbindungen vorzugsweise nach dem Referenzbeispiel 4 oder 5 hergestellt sind, und die durch C markierten Verbindungen vorzugsweise in Analogie zum Beispiel 3 hergestellt sind.
    Beispiel R0 R1 R2 A [αD] MS Bemerkungen
    20 H OMe H e; R10 = -COOC(CH3)3 +/– 375 (MH+/ES)
    21 H OMe H e; R10 = Benzoyl +/– 379 (MH+/ES)
    36 H OMe H f; R11 = H +/– 268 (M+/EI) A
    37 H OMe H c; R6 = H, R7 = Me +/– 298 (M+/EI) A
    40 H OMe H c; R6 = H, R7 = Cyclopropylmethyl +19,3° (c = 1/EtOH) 339 (MH+/ES) A
    43 H OMe H c; R6 = H, R7 = Propyl –18,4° (c = 0,9/EtOH) 327 E(MH+/ES) A
    46 H OMe H Tetrahydropyran-4-yl +11,4° (c = 1/EtOH) 275 (M+/EI) A
    47 H OMe H g; X = O, X-enthaltende– Ring in der Position 2,3 +/– 309 (M+/EI) B
    48 H OMe H g; X = O, X-enthaltender Ring in der Position 3,4 +20,2° (c = 0,4/EtOH) 326 (MH+/Cl)
    50 H OMe H g; X = CH=CH, X-enthaltender Ring in der Position 3,4 +11,7° (c = 0,5 /EtOH) 320 (MH+/ES)
    53 H H 4-OMe c; R6 = H, R7 = Isopropyl +/– 326 (M+/EI) C
    54 H H 4-Cl c; R6 = H, R7 = Isopropyl +/– 331 (MH+/ES) C
    55 H OMe 5-F c; R6 = H, R7 = Isopropyl +14,5° (c = 1/EtOH) 345 (MH+/ES) C
    60 H OMe 3-Me c; R6 = H, R7 = Isopropyl +/– 341 (MH+/ES) C
    62 H H 4-F c; R6 = H, R7 = Isopropyl +32,0° (c = 1/EtOH) 315 (MH+/ES) C
    63 H F H c; R6 = H, R7 = Isopropyl +/– 315 (MH+/EI) C
    Me = Methyl

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    worin R0 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R1 für (C1-C4)-Alkoxy oder (C2-C5)-Alkenyloxy steht und R1 auch für Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen kann, wenn A für eine Gruppe der Formeln (c), (e), (f) oder (g) steht, und R1 ferner für Wasserstoff stehen kann, wenn A für eine Gruppe der Formeln (c), (f) oder (g) steht, R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C2-C5)-Alkenyloxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht, und R2 wenn es sich in ortho-Position zu R1 befindet, auch mit R1 eine Methylendioxygruppe bilden kann, A für Tetrahydropyran-4-yl oder eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00100002
    worin X für O, S oder CH=CH steht, R6 für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C4)-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl steht, R10 für Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzylcarbonyl, Benzylsulfonyl, 2-Furylcarbonylamino oder N-(C1-C4)-Alkyl-N-(2-furylcarbonyl)-amino steht, und R11 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkoxy steht, in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel (c) ist, in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die (+)-1-Isopropyl-5-[3-(2-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on ist, in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die (+)-1-Isopropyl-5-[3-(4-fluorphenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on ist, in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes hiervon.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Definition von Anspruch 1 der Formel I durch Alkylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 für die Formel I definiert sind, und Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  6. Verbindung gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I, in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
  7. Verbindung gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I, in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, zur Verwendung für die Behandlung irgendeines Zustands, der responsiv ist auf einen α2-Adrenozeptorantagonisten.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I, in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I, in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung irgendeines Zustands, der responsiv ist auf einen α2-Adrenozeptorantagonisten.
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