JP2002121193A - ピリドトリアジンおよびピリドピリダジン - Google Patents

ピリドトリアジンおよびピリドピリダジン

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JP2002121193A JP2001306029A JP2001306029A JP2002121193A JP 2002121193 A JP2002121193 A JP 2002121193A JP 2001306029 A JP2001306029 A JP 2001306029A JP 2001306029 A JP2001306029 A JP 2001306029A JP 2002121193 A JP2002121193 A JP 2002121193A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、新規なピリドトリアジンおよびピ
リドピリダジンである一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｘ
は、ＮまたはＣＨであり；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10で
あり；Ｒ1〜Ｒ10は、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、アルキル、シ
クロアルキルなど）で表される二環式複素環化合物を提
供するにある。 【解決手段】 本化合物は、サイクリン−依存性キナー
ゼもしくはチロシンキナーゼ酵素または両方を阻害し、
そしてこれは細胞増殖性疾患、例えば脈管形成、アテロ
ーム性動脈硬化症、再狭窄および癌、免疫学的疾患、例
えば喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、なら
びに哺乳動物における移植片手術と関連した移植片拒絶
を治療するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、サイクリン−依存性キナ
ーゼもしくはチロシンキナーゼ酵素または両方を阻害す
る二環式複素環に関し、そしてこれは細胞増殖性疾患、
例えば脈管形成、アテローム性動脈硬化症、再狭窄およ
び癌ならびに免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウ
マチ、自己免疫性糖尿病、および哺乳動物における移植
手術に関連した移植片拒絶を治療するのに有用である。
【０００２】関連技術のまとめチロシンキナーゼは、タ
ンパク質基質においてアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の
末端ホスフェートのチロシン残基への転移に触媒作用を
及ぼす酵素の一種である。チロシンキナーゼは、増殖因
子受容体の不可欠な部分であり、そして細胞の増殖、分
化および移動をもたらす増殖因子のシグナル伝達の伝播
に必須である。増殖因子受容体は、受容体チロシンキナ
ーゼ（ＲＴＫ）としても知られている。増殖因子または
それらの同種の受容体の異常調節は、増殖性疾患の進行
において重要な役割を果たしている。例えば、線維芽細
胞増殖因子（ＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧ
Ｆ）は、腫瘍促進脈管形成の重要な媒介物質として関係
していることがわかった（Sun L. and McMahon G.,“In
hibition of Tumor Angiogenesis by Synthetic Recept
or Tyrosine Kinase Inhibitors,”Drug DiscoveryToda
y, 2000; 5(8): 344-353)。充実性腫瘍は、先在する血
管からの新たな血管形成（脈管形成）に依存しており、
これが増殖を助長して転移のための導管を提供してい
る。従って、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ ＲＴＫ、ならびに
他のチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素に依存
性の増殖性疾患の予防および治療に有用な薬剤である。
【０００３】細胞周期キナーゼは、細胞周期の調節に含
まれる自然に生じる酵素である（Meijer L.,“Chemical
Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases," Progress
inCell Cycle Research, 1995; 1: 351-363)。典型的
な酵素には、サイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄｋ) ｃ
ｄｋ１（ｃｄｃ２としても知られている）、ｃｄｋ２、
ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６およびｗｅｅ−１キナー
ゼが含まれる。これらのキナーゼの活性の増加または一
時的な異常活性化は、ヒト腫瘍および他の増殖性疾患、
例えば再狭窄を生じることがわかっている（Fry D. and
Garrett M.,“Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinas
es as Therapeutic Agents for the Treatment of Canc
er" Current Opinion in Oncologic, Endocrine, and M
etabolicInvestigational Drugs, 2000; 2(1): 40-5
9)。したがって、サイクリンとそのキナーゼパートナー
間の相互作用を妨げることによって、またはキナーゼに
結合して失活させることによってｃｄｋを阻害する化合
物は、腫瘍または他の異常増殖性細胞を治療するために
有用である。
【０００４】ｃｄｋを阻害するいくつかの化合物は、臨
床前および臨床上の両方で抗腫瘍活性を示した。例え
ば、フラボピリドールは、いくつかのタイプの***およ
び肺の癌細胞の強力な阻害剤であることがわかっている
フラボノイドである（Kaur，等, J. Nail. Cancer Ins
t., 1992; 84: 1736-1740; mt. J. Oncol., 1996; 9: 1
143-1168)。この化合物は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４を
阻害することがわかった。オロモウシン［２−（ヒドロ
キシエチルアミン）−６−ベンジルアミン−９−メチル
プリン］は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ５の強力な阻害剤で
あり（Vesely, 等,Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771-
786)、そして国立癌研究所（ＮＣＩ）によって新たな癌
治療のためにスクリーニングに使用される約60個の異な
るヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害することがわかった（Ab
raham, 等, Biology of the Cell,1995; 83: 105-12
0)。
【０００５】経口的に生物学的に利用可能であり、しか
も多種多様なヒト腫瘍および他の増殖性疾患、例えば再
狭窄、脈管形成、糖尿病性網膜症、乾癬、外科手術上の
癒着、黄斑変性症、およびアテローム性動脈硬化症およ
び免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウマチ、自己
免疫性糖尿病、ならびに哺乳動物の移植片手術に関連し
た移植片拒絶を治療するための有用である、低分子量の
化合物の調査は、これまでに進展してきているが、なお
続いている。
【０００６】
【発明の概要】本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌、
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管形成、糖尿病性
網膜症、乾癬および子宮内膜症および免疫学的疾患を治
療するために有用である二環式複素環を提供する。これ
らのピリドトリアジンおよびピリドピリダジン類似物
は、チロシンキナーゼおよびサイクリン−依存性キナー
ゼ（ｃｄｋ）の阻害剤である。開示された化合物は容易
に合成され、そして様々な経路（経口的なおよび非経口
的なものを含む）によって投与することができる。
【０００７】本発明の化合物は、式Ｉ
【化４】 ｛式中、Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｘ
は、ＮまたはＣＨであり；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10で
あり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ10のそれぞれは、Ｈ、(ＣＨ2)n
Ａｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ5ヘテロアリール、(Ｃ
Ｈ2)nＣ3−Ｃ5複素環、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ1 0
シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10
アルキニル［ここで、ｎは０、１、２または３であり、
そして(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、場合により、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ（Ｏ）Ｒ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6
Ｒ7Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換されたフェ
ニル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、フェノキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ4チオアル
キル、ハロゲン、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ 5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、
ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ5、ＰＯ3Ｒ5、Ｃ1−Ｃ5アルデ
ヒド、ニトリル、ニトロ、Ｃ3−Ｃ6ヘテロアリールオキ
シ、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、
【化５】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、
Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ5ＮＲ6およびＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5
（ここで、ｍ、ｍ′およびｍ″のそれぞれは、独立して
１−６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ
7Ｒ8ＹまたはＣＲ7Ｒ11であり、そしてＱはＯ、Ｓ、Ｎ
Ｒ11、Ｎ(Ｏ)Ｒ11またはＮＲ11Ｒ8Ｙである）から選ば
れる５個までの基によって置換されている］からなる群
から独立して選ばれ；
【０００８】Ｒ3およびＲ9は、Ｒ2（ここで、Ｒ2は上記
定義された通りである）の意味を有するだけでなく、Ｏ
Ｈ、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＯＲ12、ＯＲ12、ＣＯＮＲ
12Ｒ13、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、ＳＯ3Ｒ12、ＰＯ3Ｒ12、
Ｔ′(ＣＨ2)mＱ′Ｒ4、
【化６】 （ここで、Ｔ′およびＱ′はそれぞれＴおよびＱについ
て上記定義された通りである）であり；Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それ
ぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されたＣ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｎ
(Ｃ1−Ｃ6アルキル)1またはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2、
(ＣＨ2) nＡｒ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6複
素環およびＣ3−Ｃ6ヘテロアリールからなる群から独立
して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6、またはＲ7およ
びＲ8、またはＲ12およびＲ13は、それらが付いている
窒素と一緒に場合により、３〜７個の炭素原子を有する
環を形成し、そして前記環は場合により窒素、置換され
た窒素、酸素、硫黄および置換された硫黄からなる群か
ら選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み；また
はＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8、もしくはＲ12
およびＲ13は、それらが付いている窒素と一緒になって
環を形成する時、前記環は、場合により、ＯＲ14、ＮＲ
14Ｒ15、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＮＲ14Ｒ15、Ｔ″
(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＣＯＴ″−(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＮＨ
(ＣＯ)Ｔ″(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、Ｔ″(ＣＨ2)mＣＯ
2Ｒ14、またはＴ″(ＣＨ2)mＣＯＮＲ14Ｒ15（ここで、
Ｔ″およびＱ″は、ＴおよびＱについて上記定義した通
りである）から選ばれる１〜３個の基によって置換され
ており；Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シク
ロアリルであり；そしてＹは、ハロゲン対イオンであ
る｝の化合物の種類の要素：およびその医薬上許容しう
る塩である。
【０００９】また、本発明は、式Ｉの化合物と共にその
ための医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含
む医薬処方物および医薬組成物を提供する。本発明の範
囲内の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼのような
多種多様なキナーゼ、例えばｃｄｋ２、ｃｄｃ２および
ｃｄｋ４の阻害剤であり、そして特に、血小板由来増殖
因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血
管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および上皮増殖因子（ＥＧ
Ｆ）、ならびに非受容体チロシンキナーゼ、例えばラウ
ス肉腫レトロウィルス（Ｓｒｃ）系統群、ｃ−Ｓｒｃお
よびＬｃｋの形質転換遺伝子のものを含む増殖因子の介
在するチロシンキナーゼの阻害剤である。
【００１０】サイクリン−依存性キナーゼならびに増殖
因子の介在するおよび非受体チロシンキナーゼの阻害剤
として、開示された化合物は、増殖性疾患、例えば癌、
乾癬、糖尿病性網膜症、脈管形成、血管平滑筋細胞増
殖、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑筋細胞
増殖、糖尿病性網膜症、脈管形成、外科手術後の血管の
狭窄症および再狭窄、および免疫学的疾患、例えば喘
息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、ならびに哺
乳動物における移植片手術と関連した移植片拒絶を抑制
する際に有用である。このように、本発明は、哺乳類に
おける上記疾患のいずれかを治療するための方法を提供
し、前記方法は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含
む医薬組成物の治療上有効な量を前記哺乳類に投与する
ことからなる。
【００１１】本発明のさらなる実施態様は、細胞増殖に
よって生じる疾患にかかっている患者を治療する方法で
ある。その方法には、治療が必要な患者に式Ｉの化合物
の治療上有効な量を投与することによって上皮起始の腫
瘍形成性細胞の増殖および血管の平滑筋増殖、および／
または細胞の移動を阻害することが含まれる。
【００１２】本発明のさらなる実施態様は、免疫系の疾
患にかかっている患者を治療する方法である。その方法
には、治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療上有効な
量を投与することによってプロテインキナーゼ、具体的
には、Ｔ細胞チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋを阻害する
ことが含まれる。
【００１３】本発明の別の実施態様は、サイクリン−依
存性キナーゼ、増殖因子の介在するキナーゼおよび非受
容体チロシンキナーゼから選ばれた酵素を阻害するため
の方法であり、前記方法は前記酵素を生体内でまたは試
験管内で、式Ｉの化合物またはその代謝物質の阻害量に
さらすことからなる。
【００１４】本発明のさらなる実施態様は、哺乳類にお
けるＴ細胞チロシンキナーゼまたはＢ細胞チロシンキナ
ーゼに関連した免疫学的疾患を治療するための方法であ
り、前記方法は、前記哺乳類に式Ｉの化合物の治療上有
効な量を投与することからなる。
【００１５】本発明のさらなる実施態様は、ｗｅｅ−１
キナーゼを阻害するための方法であり、前記方法は、前
記酵素を生体内でまたは試験管内で、式Ｉの化合物また
はその代謝物質の阻害量にさらすことからなる。本発明
のさらなる実施態様は、ＤＮＡ腫瘍ウィルス、例えばヘ
ルペスウィルスによって生じる疾患にかかっている患者
の治療方法である。
【００１６】さらに、本発明は、上記疾患のいずれかを
治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物
またはその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。さら
に、本発明は、上記疾患のいずれかを治療または予防す
るための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の
使用を提供する。
【００１７】
【発明の詳述】本発明は、様々なキナーゼを阻害する化
合物を特徴としており、したがって化合物は、異常な細
胞増殖および免疫系疾患によって生じる疾患にかかって
いる患者を治療するための有用な薬剤である。本発明の
範囲内の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼのよう
な多種多様なキナーゼ、例えばｃｄｋ２、ｃｄｃ２およ
びｃｄｋ４の阻害剤であり、そして特に、血小板由来増
殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および上皮増殖因子（Ｅ
ＧＦ）、ならびに非受容体チロシンキナーゼ、例えばラ
ウス肉腫レトロウィルス（Ｓｒｃ）系統群、ｃ−Ｓｒｃ
およびＬｃｋの形質転換遺伝子のものを含む増殖因子の
介在するチロシンキナーゼの阻害剤である。サイクリン
−依存性キナーゼならびに増殖因子の介在するおよび非
受体チロシンキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物
は、増殖性疾患、例えば癌、乾癬、アテローム性動脈硬
化症と関連した血管平滑筋細胞増殖、糖尿病性網膜症お
よび脈管形成、外科手術後の血管の狭窄症および再狭
窄、ならびに免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウ
マチ、自己免疫性糖尿病ならびに哺乳動物における移植
片手術と関連した移植片拒絶を抑制する際に有用であ
る。
【００１８】本発明は、式Ｉ
【化７】 ｛式中、Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｘ
は、ＮまたはＣＨであり；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10で
あり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ10のそれぞれは、Ｈ、(ＣＨ2)n
Ａｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ5ヘテロアリール、(Ｃ
Ｈ2)nＣ3−Ｃ6複素環、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ1 0
シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10
アルキニル［ここで、ｎは０−６であり、そして(Ｃ
Ｈ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、複素環、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、場合により、ＮＲ 5Ｒ6、Ｎ(Ｏ)Ｒ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ
7Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換されたフェニ
ル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、フェノキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ4チオアルキ
ル、ハロゲン、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｓ
Ｏ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＰＯ3Ｒ5、Ｃ1−Ｃ
5アルデヒド、ニトリル、ニトロ、Ｃ3−Ｃ6ヘテロアリ
ールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、
【化８】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、
Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ5ＮＲ6およびＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5
（ここで、ｍ、ｍ′およびｍ″のそれぞれは、独立して
１−６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ
7Ｒ8ＹまたはＣＲ7Ｒ11であり、そしてＱはＯ、Ｓ、Ｎ
Ｒ11、Ｎ(Ｏ)Ｒ11、またはＮＲ11Ｒ8Ｙである）から選
ばれる５個までの基によって置換されている］からなる
群より独立して選ばれ；
【００１９】Ｒ3およびＲ9は、それぞれＯＨ、ＮＲ12Ｒ
13、ＣＯＯＲ12、ＯＲ12、ＣＯＮＲ 12Ｒ13、(ＣＨ2)nＣ
ＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12、ハロゲン、ＳＯ2ＮＲ12
Ｒ13、ＳＯ3Ｒ12、ＰＯ3Ｒ12、Ｔ′(ＣＨ2)mＱ′Ｒ4、
【化９】 （ここで、Ｔ′およびＱ′は、ＴおよびＱについて上記
定義された通りである）であるか、またはＲ2について
上記定義された通りであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立し
て水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)1もしくはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2、(Ｃ
Ｈ2)nＡｒ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6複素環
およびＣ3−Ｃ6ヘテロアリールからなる群より選ばれる
か、またはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8、もし
くはＲ12およびＲ13は、場合によりそれらが付いている
窒素と一緒に３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、
前記環は、場合により窒素、置換された窒素、酸素、硫
黄および置換された硫黄からなる群から選ばれる１、２
または３個のヘテロ原子を含み；またはＲ5およびＲ6、
もしくはＲ7およびＲ8、もしくはＲ12およびＲ13は、そ
れらが付いている窒素と一緒に環を形成する時は、前記
環は、場合によりＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＨ、ＯＲ14、Ｎ
Ｒ14Ｒ15、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＮＲ14Ｒ15、Ｔ″
(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＣＯ−Ｔ″−(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、Ｎ
Ｈ(ＣＯ)Ｔ″(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、Ｔ″(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ
14、またはＴ″(ＣＨ2)mＣＯＮＲ14Ｒ15（ここでＴ″お
よびＱ″は、ＴおよびＱについて上記定義された通りで
ある）から選ばれる１〜３個の基によって置換されてお
り；Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロア
ルキルであり；そしてＹは、ハロゲン対イオンである｝
の化合物およびその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００２０】式Ｉの化合物の好ましい群は、（ａ）Ｗが
ＮＨであり；（ｂ）ＸがＮであり；（ｃ）ＺがＯであ
り；（ｄ）Ｒ1が、シクロアルキル、置換されたシクロ
アルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、
置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジ
ルであり；（ｅ）Ｒ2が、アルキル、置換されたアルキ
ル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキル
であり；（ｆ）Ｒ9が、水素またはアルキルであり；そ
して（ｇ）Ｒ3が、シクロアルキル、置換されたシクロ
アルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、
置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジ
ルであるか；またはより好ましくは、Ｒ3は水素であり
るか；または（ｈ）それらの組合せ：であるものであ
る。
【００２１】式Ｉの化合物の別の好ましい群は、（ａ）
ＷがＮＨであり；（ｂ）ＸがＮであり；（ｃ）ＺがＮＲ
10であり；（ｄ）Ｒ2が水素であり；（ｅ）Ｒ1が、シク
ロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置
換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピ
リジル、または置換されたピリジルであり；(ｆ）Ｒ
9が、水素またはアルキルであり；そして（ｇ）Ｒ3が、
水素、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ア
ルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフ
ェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルでありる
か；または（ｈ）それらの組合せであるものである。
【００２２】式Ｉの化合物のさらなる群は、（ａ）Ｗが
ＮＨであり；（ｂ）ＸがＣＨであり；（ｃ）Ｚが、Ｏま
たはＮＲ10であり；（ｄ）Ｒ1は、シクロアルキル、置
換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキ
ル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または
置換されたピリジルであり；（ｅ）Ｒ2が、アルキル、
置換されたアルキル、シクロアルキル、または置換され
たシクロアルキルであるかまたはその代わりにＲ2が水
素であり；（ｆ）Ｒ9が水素またはアルキルであり；そ
して（ｇ）Ｒ3が、水素、シクロアルキル、置換された
シクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェ
ニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換された
ピリジルであるか；または（ｈ）それらの組合せ：であ
るものである。
【００２３】式Ｉの化合物の別の群は、（ａ）ＷがＮＨ
であり；（ｂ）ＸがＮであり；(ｃ)ＺがＯまたはＮＲ10
であり、そしてＲ3がＨまたは置換されたアリールもし
くはピリジルであり；（ｄ）Ｒ9が水素であり；（ｅ）
ＺがＯであり、そして、Ｒ2がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−
Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｉ−ペンチルまたはＣ3−Ｃ7シクロア
ルキルであり；（ｆ）ＸがＣＨであり；（ｇ）Ｒ9がメ
チルであり；（ｈ）Ｒ2がシクロアルキルであり、そし
てＲ9は複素環であり；（ｉ）Ｒ3が(ＣＨ2)nＡｒである
か；または（ｊ）それらの組合せ：であるものである。
化合物の特に好ましい群においては、ＺはＯであり、そ
してＲ2はシクロペンチルまたはエチルである。
【００２４】式Ｉの化合物のさらに別の好ましい群にお
いては：（ｈ）ＺがＯであり、ＷがＮＨであり、そして
Ｒ1がアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換
されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルで
あり；（ｉ）好ましいＲ1置換されたフェニル基には、
４−ピペリジニルおよび４−モルホリノ（置換されたま
たはされていない）、４−（２−ジエチルアミノエトキ
シ）、４−ピロール、４−ピラゾールおよび４−（４−
置換されたピペラジン−１−イル）が含まれ；（ｊ）Ｚ
がＯであり、そしてＲ1がヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ
Ｒ5Ｒ6またはＴ(ＣＨ2)mＱＲ4で置換されたフェニルで
ある。さらに好ましい化合物においては、Ｚは、Ｏであ
り、そしてＲ1は、ＮＲ5Ｒ6またはＴ(ＣＨ2)mＱＲ4で置
換されたピリジルであるか、または、ＺはＯであり、そ
してＲ3はヒドロキシ、アルコキシ、ＮＲ5Ｒ6またはＴ
(ＣＨ2)mＱＲ4で置換されたフェニルである。
【００２５】ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ2である式Ｉの化
合物は、ＷがＮＨである化合物になる中間体として特に
有用であるが、しかしこのような化合物もサイクリン−
依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼに対して阻害活
性を示す。
【００２６】特記しない限り、以下の定義は本開示の全
体にわたって適用される。「アルキル」または「Ｃ1−
Ｃ10アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖
または分枝炭化水素基（特記しない限り）のことであ
り、そして、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t
ert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ
シル、などが含まれる。用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」に
は、その定義の中に例えば用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル」、
「Ｃ1−Ｃ4アルキル」および「Ｃ1−Ｃ6アルキル」が含
まれる。「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードが含まれる。
【００２７】「アルケニル」または「Ｃ2−Ｃ10アルケ
ニル」は、２〜１０個の炭素原子および一つまたは二つ
の二重結合を有する直鎖および分枝炭化水素基のことで
あり、そしてエテニル、３−ブテン−１−イル、２−エ
テニルブチル、３−ヘキセン−１−イル、３,６−オク
タジエン−１−イルなどを含む。用語「Ｃ2−Ｃ10アル
ケニル」は、その定義の範囲内に例えば用語「Ｃ2−Ｃ4
アルケニル」および「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」を含む。
【００２８】「アルキニル」または「Ｃ2−Ｃ10アルキ
ニル」は、２〜１０個の炭素原子および一つまたは二つ
の三重結合を有する直鎖および分枝炭化水素基のことで
あり、そしてエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピ
ニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、３,６−オクタジエン−１−イルなどを含む。用語
「Ｃ2−Ｃ10アルキニル」は、その定義の範囲内に例え
ば用語「Ｃ2−Ｃ4アルキニル」および「Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル」を含む。
【００２９】「シクロアルキル」または「Ｃ3−Ｃ10シ
クロアルキル」は、単環式または多環式のヒドロカルビ
ル基、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチ
ル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロ
ヘキシルおよびシクロペンチルのことである。このよう
な基は、ヒドロキシ、ケト、などのような基で置換する
ことができる。また、１〜３個のヘテロ原子が炭素を置
換している環も含まれる。このような基は「複素環」ま
たは「Ｃ3−Ｃ6複素環」と称し、これはＯ、ＳまたはＮ
Ｒ2から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子がついて
いるシクロアルキル基のことであり、例としてはオキシ
ラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ンおよびモルホリンである。用語「Ｃ3−Ｃ10シクロア
ルキル」は、その定義の範囲内に例えば、用語「Ｃ3−
Ｃ8シクロアルキル」および「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
ル」を含む。用語「Ｃ3−Ｃ6複素環」は、その定義の範
囲内に例えば「Ｃ3−Ｃ5複素環」を含む。
【００３０】「アルコキシ」または「Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ」は、酸素を通して結合されたアルキルのことであ
り、この例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
tert−ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシは
例えばポリエーテル、例えば−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＯＨ
3などを指す。
【００３１】「アルカノイル」基は、カルボニル（すな
わちＣ1−Ｃ9−Ｃ(Ｏ)−）を通して結合したアルキルで
ある。このような基には、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルおよびイソブチリルが含まれる。
【００３２】「アシル」は、カルボニル基、すなわちＲ
−Ｃ(Ｏ)−を通して結合したアルキルまたはアリール
（Ａｒ）基のことである。例えば、アシルには置換され
たアルカノイルを含むＣ1−Ｃ10アルカノイル（ここ
で、アルキル部分は、ＮＲ4Ｒ5またはカルボン酸基もし
くは複素環式基によって置換されることができる）が含
まれる。典型的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル
などが含まれる。
【００３３】上記のアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、
好ましくはＮＲ5Ｒ6、Ｎ(Ｏ)Ｒ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7Ｙ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換されたフェニル、チ
オＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、ハ
ロゲン、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置
換された窒素、酸素および硫黄から選ばれた１つまたは
２つのヘテロ原子を有する５−または６−員の炭素環ま
たは複素環式環から選ばれた１〜３個の基によって置換
されている。「置換された窒素」は、Ｃ1−Ｃ10アルキ
ルまたは(ＣＨ2)nＰｈ（ここで、ｎは０、１、２または
３である）がついている窒素のことである。「置換され
た硫黄」は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは(ＣＨ2)nＰｈ
（ここで、ｎは０、１、２または３である）がついてい
る硫黄のことである。また、ペルハロおよびポリハロ置
換も包含される。
【００３４】置換されたアルキル基の例には、２−アミ
ノエチル、ペンタクロロエチル、トリフロロメチル、２
−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピ
ル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、
メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒ
ドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロ
ブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロ
エチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル
および２−（４−メチルピペラジニル）エチルが含まれ
る。
【００３５】置換されたアルキニル基の例には、２−メ
トキシエチニル、２−エチルスルファニエチニル、４−
（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニ
ル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニ
ル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４
−ヘキセニルなどが含まれる。典型的な置換されたアル
コキシ基には、２−アミノエトキシ、トリフルオロメト
キシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカル
ボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カル
ボクスヘキシルオキシなどが含まれる。
【００３６】置換されたアルキル、アルケニルおよびア
ルキニル基のさらなる例には、ジメチルアミノメチル、
カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−
１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１
−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリ
ニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピ
ル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、
フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、などが含
まれる。
【００３７】用語「Ａｒ」および「アリール」は、非置
換のおよび置換された芳香族基のことである。「ヘテロ
アリール」または「Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール」基は、３
〜９個の環原子を有し、このうちの１〜４個は、Ｏ、Ｓ
およびＮからなる群から独立して選ばれる。好ましいヘ
テロアリール基は、５−または６−員の芳香環中に１個
または２個のヘテロ原子を有する。単環式および二環式
の芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に
含まれる。典型的なアリールおよびヘテロアリール基に
は、フェニル、３−クロロフェニル、２,６−ジブロモ
フェニル、２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、
３−ベンゾチエニル、２,４,６−トリブロモフェニル、
４−エチル−２−ベンゾチエニル、２−フラニル、３,
４−ジエチル−２−フラニル、１−ナフチル、４,７−
ジクロロ−２−ナフチル、ピロール、ピラゾール、イミ
ダゾール、チアゾールなどが含まれる。特に好ましいヘ
テロアリール基は、ピリジルである。用語「Ｃ3−Ｃ9ヘ
テロアリール」は、その定義の範囲内に、例えば用語
「Ｃ3−Ｃ6ヘテロアリール」および「Ｃ3−Ｃ5ヘテロア
リールを含む。
【００３８】用語「アリールオキシ」および「ヘテロア
リールオキシ」、例えばフェノキシおよびＣ3−Ｃ6ヘテ
ロアリールオキシは、それぞれ、酸素を通して結合され
た上記のアリールおよびヘテロアリールのことである。
【００３９】好ましいＡｒ基は、フェニル、ならびにア
ルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヒドロキ
シ、−ＣＯＯＲ7、式−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6および
Ｔ(ＣＨ 2)mＱＲ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4［ここで、
ｍは１〜６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、
ＮＲ5Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ
5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙ（ここで、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ6は上記の通りであり、そしてＲ7は、Ｈ、アルキル
または置換されたアルキル、例えばメチル、２−アミノ
エチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどであ
る）である］のアミノからなる群から独立して選ばれた
１、２または３個の基によって置換されたフェニルであ
る。アルキルおよびアルコキシ基は、上記定義されたよ
うに置換されることができる。例えば、典型的な基は、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、
ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアル
コキシアルキルである。
【００４０】本発明化合物は、本明細書中では以下の位
置の指示に従って命名した。
【化１０】 式Ｉによって定義される化合物が互変異性の形で存在す
ることができることは、当業者によって認められてい
る。例えば、以下のようにＲ2が水素である時、６−ケ
ト化合物は６−エノールに互変異性化することができ
る：
【化１１】
【００４１】同様に、６−イミノ化合物は、以下のよう
に６−アミノ化合物に互変異性化することができる：
【化１２】 ６−チオンは、以下のようにチオールに互変異性化する
ことができる：
【化１３】
【００４２】化合物のすべての互変異性形態は、本発明
の範囲内で予想され含まれる。本発明の化合物が、溶媒
和された形態（水和形態を含む）と同じように、溶解さ
れていない形態で存在することができる。一般に、溶媒
和された形態（水和形態を含む）は、溶解されていない
形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものと
する。
【００４３】式Ｉの化合物は、塩（酸付加塩および／ま
たは塩基性塩、溶媒和物およびＮ−酸化物を含むがこれ
らに限定されない）を含む両方の医薬上許容しうる処方
物を形成することができる。また、本発明は、式Ｉの化
合物をそのための医薬上許容しうる担体、希釈剤または
賦形剤と共に含む医薬処方物および組成物を提供する。
これらの形態の全ては、本発明の範囲内にある。
【００４４】式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩
は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導された塩、な
らびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン
酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアル
カン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族
スルホン酸等から誘導された塩を含む。したがって、こ
のような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カ
プリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタ
ル酸塩、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナー
ト、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、などが含まれ
る。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコ
ン酸塩、ガラクツロン酸塩なども考えられる（例えば、
Berge, 等,“Pharmaceutical Salts,”J. of Pharmaceu
tical Science, 1977; 66: 1-19を参照）。
【００４５】塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で
遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を製
造することによって製造される。遊離塩基形態は、慣用
の方法で塩形態を塩基と接触させて遊離塩基を単離させ
ることによって再生することができる。遊離塩基形態
は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的な性質
においてそのそれぞれの塩形態とはいくぶん異なるが、
しかし、その他の点では、塩は、本発明の目的ではそれ
らのそれぞれの遊離塩基と同等である。医薬上許容しう
る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリお
よびアルカリ土類金属水酸化物、または有機アミンを用
いて形成される。カチオンとして使用される金属の例
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
などである。適切なアミンの例は、Ｎ,Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンおよびプロカインである（例えば、上記Berge等を
参照）。
【００４６】酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で
遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を製
造することによって製造される。遊離酸形態は、慣用の
方法で塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することに
よって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒
中の溶解度のようなある種の物理的性質においてそれら
のそれぞれの塩形態といくぶん異なるが、しかし、その
他の点では、塩は本発明の目的ではそれらのそれぞれの
遊離酸と同等である。
【００４７】用語「患者」は、全ての動物、好ましくは
ヒトを含む哺乳動物を意味する。患者すなわち哺乳動物
の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよ
びブタが含まれる。本発明の目的の「治療する」の用語
は、列記した疾患の予防または防止、または一旦、病気
が確認されたら病気の回復または除去を指す。
【００４８】本発明の化合物は、免疫学的疾患（例えば
喘息、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、自己免疫
性疾患、例えば自己免疫性糖尿病、および移植片手術と
関連した移植片拒絶）、癌（例えば白血病および肺、乳
房、前立腺および皮ふの癌、例えば黒色腫）ならびに他
の増殖性疾患（脈管形成、糖尿病性網膜症、子宮内膜
症、血管平滑筋細胞増殖、アテローム性動脈硬化症と関
連した血管平滑筋細胞増殖、外科手術後の血管狭窄症、
乾癬、外科手術上の癒着、黄斑変性症、ＨＳＶ、ＨＩ
Ｖ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症が含まれるが
これらに限定されない）を治療するために有用である。
癌を治療するために本発明の化合物を利用するために
は、癌を有する患者に治療上有効な量の開示された化合
物または開示された化合物を含む医薬上許容しうる組成
物を投与する。
【００４９】本発明のさらなる実施態様は、血管平滑筋
細胞増殖によって生じる疾患にかかっている患者を治療
する方法である。本発明の範囲内の化合物は、血管平滑
筋細胞の増殖および移動を効果的に阻害する。その方法
には、治療が必要な患者に式Ｉの化合物の有効な量を投
与することによって血管平滑筋の増殖および／または移
動を阻害することが含まれる。
【００５０】本発明の化合物は、多種多様な経口用およ
び非経口（経皮的および直腸投与を含む）の投薬形態で
処方して投与することができる。以下の投薬形態は、活
性成分として式Ｉの化合物または対応する医薬上許容し
うる塩もしくはその溶媒和物を含むことができることが
当業者に認められている。したがって、本発明のさらな
る実施態様は、式Ｉの化合物と共に、医薬上許容しうる
担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬処方物である。本
発明の化合物を用いて医薬組成物を製造する際、医薬上
許容しうる担体は、固体または液体であることができ
る。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル
剤、カシェ剤、坐剤および分配可能な顆粒剤が含まれ
る。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠
剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することが
できる一つまたはそれ以上の物質であることができる。
【００５１】散剤では、担体は、細かく粉砕された固
体、例えばタルクまたはデンプンであり、これは細かく
粉砕された活性成分との混合物中にある。錠剤では、活
性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混
合され、所望の形状およびサイズに成形される。
【００５２】本発明の処方物は、活性化合物を約５％〜
約７０％またはそれ以上含むのが好ましい。適切な担体
には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、
カカオバターなどが含まれる。経口使用のための好まし
い形態はカプセル剤であり、これにはカプセルを提供す
る担体としてカプセル封入物質を用いた活性化合物の処
方物が含まれており、この中では他の担体があってもま
たなくても、活性成分は担体に囲まれているためこれと
会合状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が
含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤お
よびトローチ剤は、経口投与に適した固体投薬形態とし
て使用することができる。
【００５３】坐剤を製造するためには、低融点ロウ、例
えば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターを最
初に溶解し、そして活性成分を撹拌によってその中に均
一に分散する。次いで、溶融した均質の混合物を都合の
よいサイズの金型中に注ぎ、冷却することによって凝固
させる。
【００５４】液体形態の製剤には、溶液、懸濁液および
エマルジョン、例えば水または水／プロピレングリコー
ル溶液が含まれる。注射剤については、液体製剤を、水
性ポリエチレングリコール溶液、等張性の生理食塩水、
５％水性グルコースなど中の溶液中に処方することがで
きる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解
し、所望の適切な着色剤、着香剤、安定化剤および濃厚
化剤を加えることによって製造することができる。経口
使用に適した水性懸濁液は、細かく粉砕された活性成分
を水中に分散し、そして粘性物質、例えば天然または合
成のガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースまたは他のよく知られた懸濁化
剤と混合することによって製造することができる。
【００５５】また、使用直前に、経口投与のための液体
形態の製剤に転化することになっている固体形態の製剤
も含まれる。このような液体状態には、溶液、懸濁液お
よび乳濁液が含まれる。これらの製造は、活性成分に加
えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天
然の甘味剤、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含むことが
できる。ロウ、ポリマー、微小粒子、などは、持効性投
薬形態を製造するために利用することができる。また、
浸透ポンプは長時間にわたって均一に活性化合物を供給
するために使用することができる。また、開示された化
合物は、吸入するための粉末または液体として処方する
ことができる。
【００５６】本発明の製剤は、好ましくは単位投薬形態
である。このような形態においては、製剤は、適当な量
の活性成分を含む単位服用量に小分けされる。単位投薬
形態は、パッケージされた製剤であることができる、そ
のパッケージには離散的な量の製剤、例えばガラス瓶ま
たはアンプル中のパケット単位に区切られた錠剤、カプ
セル剤および散剤が含まれている。また、単位投薬形態
は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自
体であることができるか、またはこれらのいずれかが適
当な数でパッケージされた形態であることができる。式
Ｉの化合物の治療上有効な服用量すなわち量は、一般に
１日当たり約１mg〜約１００mg／体重kgである。
【００５７】典型的な成人の服用量は、１日当たり約５
０mg〜約８００mgである。単位服用量の製剤の活性成分
の量は、特定の用法および活性成分の効力に従って約
０.１mg〜約５００mg、好ましくは０.５mg〜１００mgで
変化するすなわち調節することができる。また、所望に
より、組成物は、他の適合しうる治療剤を含むことがで
きる。式Ｉの化合物を用いた治療を必要とする患者は、
１日当たりの１〜約５００mgの投与量を、１回でまたは
２４時間の間に複数回の投薬で投与される。
【００５８】本発明の化合物は、他のタンパク質、例え
ばｃｄｋ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＶＥＧＦ、ｃ−Ｓｒ
ｃ、ＬｃｋおよびＥＧＦｒ−ＦＬをリン酸化する能力を
有するタンパク質に結合して活性を阻害することができ
る。本発明の化合物はこのリン酸化を阻害するので、癌
および／または再狭窄ならびに他の増殖性疾患の治療の
ための抗増殖剤として使用することができる。
【００５９】ｃｄｋおよび他のキナーゼに対するそれら
の阻害力のため、本発明の化合物は、試験管内でおよび
生体内で、それらのキナーゼの作用機構を研究するため
の有用な調査手段でもある。
【００６０】本明細書中では本発明の形態は、好ましい
実施態様を構成しているが、多くの別法が可能である。
本明細書中では、本発明の分枝にあたる同等の可能なす
べての形態を記載しようとするものではない。本願明細
書で使用する用語は、制限するものではなく単に記述す
るためのものであり、当業者が本発明の精神または範囲
から逸脱することなく種々の変更を行うことができるこ
とは理解される。
【００６１】以下の化合物は、本発明によって得られる
具体的な実施態様を例示しており、そして下に記載した
化合物は、好ましい実施態様の中のものである：５−シ
クロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５
Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６
−オン；５−シクロペンチル−８−メチル３−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
１,２,４−トリアジン−６−オン；４−（５−シクロペ
ンチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３
−ｅ］１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−ベン
ゼンスルホンアミド；４−（５−シクロペンチル−８−
メチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３
−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−ベ
ンゼンスルホンアミド；５−シクロペンチル−３−（４
−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピ
リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；４−［４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−
５,６−ジヒドロピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリ
アジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−
１−カルボン酸アミド；５−シクロペンチル−８−メチ
ル３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）
−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン
−６−オン；４−［４−（５−シクロペンチル−８−メ
チル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−
ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェ
ニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；５−シク
ロペンチル−３−［４−（３,５−ジメチル−ピペラジ
ン１−イル）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；４−［４
−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５,６−ジヒド
ロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３
−イルアミノ）−フェニル］−２,６−ジメチル−ピペ
ラジン−１−カルボン酸アミド；５−シクロペンチル−
３−［４−（３,５−ジメチル−ピペラジン１−イル）
−フェニルアミノ］−８−メチル−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；４−［４
−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−
５,６−ジヒドロピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリ
アジン−３−イルアミノ）−フェニル]−２,６−ジメチ
ルピペラジン−１−カルボン酸アミド；７−（２−クロ
ロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３
−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
【００６２】７−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキ
シ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イ
ルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−
トリアジン−６−オン；７−（３,５−ジメトキシ−２
−メチルフェニル）−５−エチル−３−ピリジン−４−
イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
−トリアジン−６−オン；７−（３,５−ジメトキシ−
フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−５Ｈ−ピリド−［２,３−ｅ］−１,２,４−ト
リアジン−６−オン；７−（３,５−ジメトキシ−２,６
−ジメチル−フェニル）−５−エチル−３−ピリジン−
４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド−［２,３−ｅ］−１,
２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−
７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（２−クロロ−
３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル
−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド
［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；５
−シクロペンチル−７−(２,６−ジクロロ−３,５−ジ
メトキシ−フェニル)−３−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
ジン−６−オン；５−シクロペンチル−７−（３,５−
ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−（ピリジン
−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド−［２,３−ｅ］−
１,２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル
−７−(３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニ
ル)−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリ
ド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
【００６３】７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４
−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
ジン−６−オン；７−（３−クロロ−２,６−ジメトキ
シ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（３,５−ジク
ロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５
−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；５−シクロペンチル−７−（２,６−ジメトキシ−
ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
ジン−６−オン；７−（３−クロロ−２,６−ジメトキ
シ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペンチル−３−
（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３
−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロ
ペンチル−７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ
−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ]−１,２,４−トリア
ジン−６−オン；７−（２−クロロ−３,５−ジメトキ
シ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド
［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７
−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニ
ルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
−１,２,４−トリアジン−６−オン；３−［４−（２−
ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−７−
（３,５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５−エ
チル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
ジン−６−オン；
【００６４】３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミ
ノ）−７−（（３,５−ジメトキシフェニル）−５−エ
チル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
ジン−６−オン；３−［４−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ
−２,６−ジメチルフェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピ
リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジ
メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（２−クロロ−
３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル
−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェ
ニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−７−
(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−３
−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル
アミノ］−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−ト
リアジン−６−オン；５−シクロペンチル−３−［４−
（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］
−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）
−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン
−６−オン；５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジ
エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−
（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−
５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−
６−オン；３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキ
シ）−フェニルアミノ］−７−（２,６−ジメトキシ−
ピリジン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド
［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７
−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−
イル）−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−
フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３
−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（３,
５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イ
ル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−
フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３
−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
【００６５】７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−
フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ
−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
−トリアジン−６−オン；７−（２,６−ジクロロ−３,
５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチルアミ
ノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；３−（４
−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジ
メトキシ−２−メチルフェニル）−５−エチル−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−
（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−
５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−
トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−３−（４
−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジ
メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（２−クロロ−
３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル
−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；５−シクロペンチル−７−(２,６−ジクロロ−３,
５−ジメトキシ−フェニル)−３−（４−ジエチルアミ
ノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−
（３,５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−
ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジ
メチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
２,４−トリアジン−６−オン；
【００６６】３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミ
ノ）−７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イ
ル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
２,４−トリアジン−６−オン；７−（３−クロロ−２,
６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジ
エチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピ
リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリ
ジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチル
アミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ]−
１,２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル
−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−
（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
ン；７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン
−４−イル）−５−シクロペンチル−３−（４−ジエチ
ルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−
ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペ
ンチル−７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−
ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブ
チルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
−トリアジン−６−オン；７−アセチル−５−シクロペ
ンチル−８−メチル３−（４−ピペラジン−１−イル−
フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,
４］トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−８−
メチル−６−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル
−フェニルアミノ）−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３
−ｅ］[１,２,４］トリアジン−７−カルボン酸エチル
エステル；７−アセチル−５−シクロペンチル−３−
（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ
−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オ
ン;
【００６７】７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−
（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ
−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オ
ン;７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ピ
ペラジン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オ
ン；７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ジ
メチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド
［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン;７−
ブロモ−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−
１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−
ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；７−ブロモ−
５−シクロペンチル−８−メチル３−（４−ピペラジン
−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３
−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；７−ベンジ
ル−５−シクロペンチル−３−（１−プロピル−ピペリ
ジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
[１,２,４］トリアジン−６−オン;７−ベンジルオキシ
−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イ
ル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
[１,２,４］トリアジン−６−オン；５−シクロペンチ
ル−７−エチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フ
ェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,
４］トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−３−
（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７−
プロポキシ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］ト
リアジン−６−オン；
【００６８】５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジ
ン−１−イル−フェニルアミノ）−７−ｏ−トリルアミ
ノ５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−
６−オン；５−シクロペンチル−７−（４−メトキシ−
フェニルアミノ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−
フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,
４］トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−７−
（２−エトキシエトキシ）−３−（４−ピペラジン−１
−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−
ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；７−(３,５−
ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン
−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
２,４−トリアジン−６−オン；および３−（４−ジエ
チルアミノ−ブチルアミノ）−７−｛３,５−ジメトキ
シ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−
ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン。
【００６９】ＸがＮまたはＣＨである式Ｉの化合物は、
スキーム１〜３に概説された合成に従って製造すること
ができる。これらのスキームは、しばしば正確な構造を
示しているが、当業者は、有機化学分野の標準的な方法
による反応性官能基の保護および脱保護を適当に考慮す
れば、その方法が式Ｉの類似化合物に広く適用されるこ
とを認めるであろう。例えば、ヒドロキシ基は、望まし
くない副反応を防止するために、分子の他の場所での化
学反応の際に、一般にエーテルまたはエステルに転化す
る必要がある。ヒドロキシ保護基は容易に除去され遊離
ヒドロキシ基となる。アミノ基およびカルボン酸基は、
同様に誘導体化されて望ましくない副反応から保護され
る。典型的な保護基ならびにそれらを付けるおよび脱離
するための方法は、Greene and Wuts in Protective Gr
oups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ne
w York, (第2版, 1991), および McOmie, Protective G
roups in Organic Chemistry, Plenum Press, New Yor
k, 1973によって十分に記載されている。
【００７０】スキーム１は、式II
【化１４】 によって示される本発明の化合物を製造するための典型
的な方法を記載している。
【００７１】合成は、エタノール中のジエチルケトマロ
ネートおよびチオセミカルバジドの酸触媒化カップリン
グから始める。冷めた反応物にナトリウム金属を加えて
環化を完了して５−ヒドロキシ−３−メルカプト−１,
２,４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルを
得る。ジメチルホルムアミドのような溶媒中でアルキル
化剤、例えばヨウ化メチルおよび一般の塩基、例えば炭
酸カリウムを用いて硫黄をアルキル化して５−ヒドロキ
シ−３−メチルスルファニル−１,２,４−トリアジン−
６−カルボン酸、エチルエステルを得る。塩化チオニル
を用いてヒドロキシ基をクロロに変換して重要な中間体
を得、これにアミノ基を付加して５−アルキルアミノ−
３−メチルスルファニル−１,２,４−トリアジン−６−
カルボン酸、エチルエステルを得る。使用するアミン
は、メチルもしくはエチルアミンまたはシクロペンチル
アミンであるような無水であるかまたは水溶液中のアミ
ンであることができる。水性水酸化アンモニウムを使用
すると、Ｃ−５位置で対応する第一級アミンが得られ
る。エステル基のアルデヒドへの転化は、テトラヒドロ
フランのような溶媒中で還元剤、例えば水素化アルミニ
ウムリチウムを用いてアルコールに還元し、続いて二酸
化マンガンを用いて穏やかに酸化して５−アルキルアミ
ノ−３−メチルスルファニル−１,２,４−トリアジン−
６−カルバルデヒドを得ることによって実施される。環
化は、テトラヒドロフランのような溶媒中で上記トリア
ジンを試薬、例えば置換されたフェニルアセトニトリル
および塩基、例えば炭酸カリウムと反応させて実施され
る。得られたＣ−６イミンを穏やかな酸性反応条件下で
加水分解して７−置換フェニル−５−アルキル−３−メ
チルスルファニル−ピリド−１,２,４−トリアジン−６
−オンを得る。最終的に、溶媒を用いてまたは用いずに
メチルチオ化合物をアミンと反応させることによって７
−置換フェニル−５−アルキル−３−アミノピリド−
１,２,４−トリアジン−６−オンを得る。置換のために
必要な温度および条件は、使用するアミンに左右され
る。芳香族、第二級および第三級アミンは、通常、第一
級脂肪族またはベンジルアミンより高い温度を必要とす
る。アニリンまたはアミノピリジンのような芳香族アミ
ンを使用するときは、通常、高い温度（例えば８０−１
５０℃）で溶媒としてアミンを用いて反応を実施する。
【００７２】スキーム２は、アンモニアを使用して５−
クロロ−３−メチルスルファニル−１,２,４−トリアジ
ン−６−カルボン酸、エチルエステルのクロロ基を置換
して５−アミノ−３−メチルスルファニル−１,２,４−
トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステルを得る場
合の、式III
【化１５】 によって示される、本発明の好ましい化合物の別の一群
がどのようにして製造できるかを記載している。アルデ
ヒドを得、そして上記のように置換されたフェニルアセ
トニトリルと反応させて６−アミノピリドトリアジンを
得る。また、メチルチオ基を上記のように置換し、そし
て得られた６−アミノ−７−置換フェニル−３−置換ア
ミノピリド−１,２,４−トリアジンの６−アミノ基を標
準的な方法、例えばアルキル化またはアシル化によって
誘導体化して式IIIの化合物を得る。
【００７３】スキーム３は、式IV
【化１６】 で示される、本発明の化合物のさらに別の一群を製造す
るための典型的な方法を記載している。
【００７４】ヒドラジンとクロロマレイン酸のジアルキ
ルエステルとのカップリングから合成を開始し、続いて
得られたカルボニル基をオキシ塩化リンを用いてクロロ
基に転化して３,４,６−トリクロロピリダジンを得る。
冷たい反応温度（例えば０℃以下）で、ジエチルエーテ
ルまたはジクロロメタンのような溶媒中でエチルアミン
またはシクロペンチルアミンのような第一級アミンを用
いてＣ−４でクロロ基を置換し、続いてアニリンまたは
４−アミノピリジンのような適当な別の第一級アミンを
用いてＣ−６でクロロ基を置換して中間体が得られ、そ
れによってピリダジンのＣ−４およびＣ−６の位置は、
アミノ基で適切に置換される。ＤＭＳＯ中のＫＩとの加
熱反応でまたはブチルリチウムおよびヨウ素の反応によ
ってＣ−３に残っているクロロ基をヨードにハロゲン交
換すると、３−ヨード中間体が得られ、一酸化炭素およ
びトリブチルスズヒドリドを用いて、パラジウム触媒に
よるカルボニル化を通してカアルボキシアルデヒドに変
換する。次いで、得られた４,６−ジアミノピリダジン
−３−カアルボキシアルデヒドを、ホーマー−エモンズ
反応条件によってＲ3がＨである式IVの化合物に転化す
るか、またはアルドール縮合条件、例えばジメチルホル
ムアミド中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中
の水素化ナトリウムによってＲがアリール基のような置
換基である式IVの化合物に転化する。
【００７５】ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジ
ニン−６−オンは、スキーム４に示された経路を通して
入手可能である。スキーム１からの中間体アルデヒド
は、ホーマーエモンズまたはアルドール条件下で、種々
の置換基Ｒ3を用いてピリドトリアジノンに転化するこ
とができる。第一級アミンのような強い求核試薬を用い
てスルフィドを直鎖置換するか、またはスルフィドを最
初に塩化物に転化してからＣｌを置換すると最終的な生
成物が得られる。Ｒ9で置換基を有する化合物は、グリ
ニャール反応／酸化の順序を経てアルデヒドを最初にケ
トンに転化した後、同様に入手可能である。ハロゲン化
生成物は、スキーム５−８に示すようにエーテル、エス
テル、ケトンおよびアミンにさらに転化することができ
る。
【００７６】
【化１７】
【００７７】
【化１８】
【００７８】
【化１９】
【００７９】
【化２０】
【００８０】
【化２１】
【００８１】
【化２２】
【００８２】
【化２３】
【００８３】
【化２４】
【００８４】開示された全ての化合物は、所望により標
準的な方法によって容易に精製される。使用される典型
的な精製工程には、固体担体、例えばシリカゲルまたは
アルミナ上でのクロマトグラフィが含まれる。溶離は、
概して一般の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、エタノール、トリエチルアミンおよび
このような溶媒の混合物を使用して実施される。他の精
製方法は、同様に使用することができ、一般の溶媒、例
えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、酢酸
エチルなどからの結晶化が含まれる。このような結晶化
では、しばしば水和物と同様にエタノール溶媒和物のよ
うな溶媒和物を得ることができ、そして全てのこのよう
な溶媒和物および水和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００８５】前述の一般の反応スキームを、以下の詳細
な実施例によってさらに説明するが、これらは、例示す
ることのみが目的であって、限定するものではなく、ま
たそれらは如何様にも本発明を制限するものとして解釈
されるべきではない。当業者は、本発明の精神または範
囲を侵害することなく変更および改良を行うことができ
ることを認めるであろう。
【００８６】実施例１ ５−ヒドロキシ−３−メルカプト−１,２,４−トリアジ
ン−６−カルボン酸、エチルエステル エタノール１.１Ｌ中のジエチルケトマロネート５０.０
ｇ（４３.８mL、２８７.１mmol）の室温溶液に、チオセ
ミカルバジド２６.２ｇ（２８７.１mmol）を加えた。こ
の反応混合物に、濃ＨＣｌ １０.３mL（１２４mmol）を
加えた。反応混合物は５０℃〜５５℃で２時間加熱し、
次いで５℃に冷やした。反応温度を４０℃より下に保ち
ながら、上記反応混合物にナトリウム金属９.４５ｇ
（４１０.５mmol）を注意深く加えた。すべてのナトリ
ウムが溶解した時に反応を完了した。反応混合物を乾燥
近くまで濃縮し、酢酸エチル６００mLで希釈し、そして
２Ｎ ＨＣｌ（２０５mL）、次いで水および食塩水を用
いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥してろ
過した。水相を固体塩化ナトリウムを用いて飽和状態に
して、酢酸エチルを用いて二回抽出した。この後者の有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、前者のもの
と合わせて濃縮し、そしてハウス真空下で乾燥して黄色
固体５２.８ｇ（９１％）を得た。 Mp=202-205℃（分解）
【００８７】実施例２ ５−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−１,２,４−
トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル ＤＭＦ ７５mL中の５−ヒドロキシ−３−メルカプト−
１,２,４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
２９.０ｇ（１４４.１mmol）の０℃溶液に、炭酸カリウ
ム１４.４ｇ（１４４.１mmol）を加えた。反応混合物を
１時間撹拌し、そして泡立ちするほど速くヨウ化メチル
２４.２mL（３８９.２mmol）を加えた。氷浴を除去し、
そして窒素充填されたバルーンを用いて反応物を覆い、
そして室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮
した。泡立ちがなくなるまで、約２２５ml飽和重炭酸ナ
トリウムを加えた。この水相を酢酸エチルを用いて２回
洗浄し、氷浴中で冷まし、そして濃ＨＣｌを加えてpHを
３−５に調節した。この水相をジクロロメタンを用いて
４回抽出した。合わせたジクロロメタンを、水、次いで
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
そして濃縮した。ＤＭＦを含む溶媒の最後の微量を高真
空下で除去して黄橙色固体２９.２ｇを得た。残留物を
２：３酢酸エチル／ヘキサン５０mL下で数時間磨砕し、
ろ過し、オフホワイト色の固体１３.９ｇ（４５％）を
得た。 Mp=139-141℃ NMR: J. Huang, JOC 1985; 50: 2294に報告されたもの
と一致した MS (APCI) (m+1)/z 216 C7H9N3O3Sについての分析 計算値：C, 39.06; H, 4.21; N, 19.52 実測値：C, 38.95; H, 4.07; N, 19.40
【００８８】実施例３ ５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１,２,４
−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル ５−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−１,２,４−
トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル１７.０
ｇ（７８.９８mmol）に、塩化チオニル８６mL（１１８
４.７mmol）を加えた。反応混合物を７５℃に２時間加
熱し、冷まして濃縮した。残留物をトルエンで二回懸濁
し、濃縮して黄橙色固体、５−クロロ−３−メチルスル
ファニル−１,２,４−トリアジン−６−カルボン酸、エ
チルエステルを得た。ジエチルエーテル４００mL中の先
の粗生成物の溶液の表面下でエチルアミンガスを１５分
間導入した。反応完了後、シリカタルク：酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：９）をベースにして、反応混合物
をろ過し、そして固体をジエチルエーテルを用いて洗浄
した。ろ液を黒ずんだ油に濃縮し、それを放置すると凝
固した。酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン（２：
２：６）を用いてシリカ７００ｇ上で固形物をクロマト
グラフィー処理して黄色固体１６.２ｇ（８５％）を得
た。粗生成物の一部をエタノール／水から結晶化して以
下の特性評価を得た。 MS (APCI) (m+1)/z 243 C9H14N4O2Sについての分析 計算値：C, 44.61; H, 5.82; N, 23.12 実測値：C, 44.78; H, 5.82; N, 22.96
【００８９】実施例４ ５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１,２,４
−トリアジン−６−カルバルデヒド 無水ＴＨＦ ４００mL中水素化アルミニウムリチウム５.
１ｇ（１３３.７mmol)の室温懸濁液にＴＨＦ １５０mL
中の５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１,
２,４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル
１６.２ｇ（６６.９mmol）の溶液を加えた。反応物を室
温で６時間撹拌し、そこで氷浴を用いて反応温度を２５
℃より下に保ちながら、硫酸アンモニウムの飽和溶液約
１６mLを滴加した。反応混合物は沈殿で重くなり、そし
てＴＨＦ ２００mL、続いて飽和硫酸アンモニウムを５m
Lより多く加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌
し、そしてデカントした。残った固体をろ過し、そして
合計１Ｌの熱ＴＨＦを用いて数回洗浄した。合わせたＴ
ＨＦ溶液を濃縮し、ジクロロメタン中に二回溶解して、
濃縮して淡橙色半固体、（５−エチルアミノ−３−メチ
ルスルファニル−１,２,４−トリアジン−６−イル）−
メタノールを得た。ジクロロメタン６４０mL中の上記粗
生成物の溶液に二酸化マンガン９６ｇ（１.１mol）を加
え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合
物をセライトのパッドを通してろ過し、これをジクロロ
メタンおよび酢酸エチルを用いて十分に洗浄した。合わ
せた有機溶液を濃縮し、そして黒ずんだ残留物をシリカ
５００ｇ上で酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）、
次いで酢酸エチルを用いて溶離してクロマトグラフィー
処理して表題化合物５.９ｇ（４４％）を得た。 MS (APCI) (m+1)/z 199.1
【００９０】実施例５ ７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−
３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
−１,２,４−トリアジン−６−イリデンアミン ＴＨＦ １２５mL中の５−エチルアミノ−３−メチルス
ルファニル−１,２,４−トリアジン−６−カルバルデヒ
ド５.０ｇ（２５.２mmol）の溶液に、３,５−ジメトキ
シフェニルアセトニトリル６.７ｇ（３７.８mmol）、続
いて炭酸カリウム１７.４ｇ（１２６.１mmol）を加え
た。反応混合物を６５℃に２日間暖め、真空下で濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で３回、水および食塩水で１回洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、木炭を用いて脱
色し、セライトを通してろ過し、そして濃縮して黒ずん
だオレンジ油を得た。粗油をシリカを通してジクロロメ
タン／酢酸エチル／ヘキサン（２：２：６〜２：３：
５）で溶離してクロマトグラフィー処理して黄色無定形
の固体として表題化合物５.４ｇ（５９％）を得た。 MS (APCI) (m+1)/z 358.1 C17H19N5O2Sについての分析 計算値：C, 57.13; H, 5.36; N, 19.59 実測値：C, 57.10; H, 5.32; N, 19.39
【００９１】実施例６ ７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−
３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
−１,２,４−トリアジン−６−オン ７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−
３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
−１,２,４−トリアジン−６−イリデンアミン４.７ｇ
（１３.２mmol）に無水酢酸５５mLを加えた。反応混合
物を９０℃で一夜暖め、そして非常に黒ずんだ赤色溶液
をハウス真空下４０℃で濃縮して濃褐色の残留物、Ｎ−
［７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル
−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２,３−
ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−イリデン］−アセト
アミドを得た。 MS (APCI) (m+1)/z 400.1
【００９２】黒ずんだ褐色の残留物に酢酸６０mLを加
え、そして混合物を４０℃〜５０℃に暖めた。反応混合
物に水２０mLを加え、そして混合物を５０℃で２.５時
間撹拌し、ハウス真空下４０℃で濃縮した。残留物をジ
クロロメタン／ヘキサンに溶解し、濃縮し、そして７×
１５cmのBiotageシリカカラム上で酢酸エチル／ジクロ
ロメタン／ヘキサン（１：１：８〜２.５：１：６.５）
を用いて溶離してクロマトグラフィー処理して黄色固体
として表題化合物３.２ｇ（６６％）を得た。クロマト
グラフィ溶媒から結晶化した少量を分析に使用した。 MS (APCI) (m+1)/z 359.1 C17H19N5O2Sについての分析 計算値：C, 56.97; H, 5.06; N, 15.63 実測値：C, 56.98; H, 4.95; N, 15.59
【００９３】実施例７ ３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−
（３.５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ
−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−
オン ７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−
３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
−１,２,４−トリアジン−６−オン３００mg（０.８４m
mol）にＮ,Ｎ−ジエチルアミノブチルアミン１.２５ｇ
（８.７mmol）を加えた。反応混合物を、７０℃で１.５
時間暖め、そして室温に冷ました。種晶を溶液に加えて
一夜置いた。得られた結晶性物質を集め、ジエチルエー
テル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、そしてハウス真空
下で乾燥して淡黄色固体として表題化合物３１８mg（８
３％）を得た。 Mp = 120-121℃（分解)；119℃の融点装置中に置いた時 MS (APCI) (m+1)/z 455.2 C24H34N6O3についての分析 計算値：C, 63.41; H, 7.54; N, 18.49 実測値：C, 63.51; H, 7.53; N, 18.58
【００９４】実施例８ ７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド
［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン ７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−
３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
−１,２,４−トリアジン−６−オン１.８ｇ（５.０mmo
l）および４−アミノピリジン３.３ｇ（３５.２mmol）
の同種の混合物を密閉された反応容器中で１５０℃で２
日加熱し、その間、昇華された４−アミノピリジンを反
応混合物に再び入れた。２日の終わりに、昇華された４
−アミノピリジンを除去し、そして残った混合物を室温
でメタノール／クロロホルム（１：９）下で磨砕し、そ
してろ過した。固形物を熱クロロホルム６０mL中に懸濁
すると同時にメタノールを加え、均一に近い溶液を調製
し、これをろ過して６日間とっておいた。結晶を集め、
クロロホルムで洗浄し、ハウス真空下で乾燥して黄色血
小板として表題化合物６１０mg（３０％）を得た。 Mp=316-318℃（分解） MS (APCI) (m+1)/z 405.1 C21H20N6O3についての分析 計算値：C, 62.37; H, 4.98; N, 20.78 実測値：C, 62.10; H, 4.83; N, 20.59
【００９５】上記したように、本発明の化合物は、様々
なキナーゼの阻害剤であり、従ってアテローム性動脈硬
化症および癌のような他の細胞増殖性疾患の治療および
予防に有用である。化合物は、低い毒性を有する。キナ
ーゼ活性に対する阻害作用を測定するために型通りに利
用されるアッセイ系で化合物を評価し、そして多種多様
なキナーゼ、特にチロシンキナーゼに対する阻害活性を
示した。また、化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ
に対する活性を測定するために利用されるアッセイでも
評価することができ、類似の活性を示すと予想される。
典型的なアッセイでは、例えばサイクリンＤ依存性キナ
ーゼ４酵素（ｃｄｋ４／Ｄ）に対する阻害活性を測定す
る。ｃｄｋ４アッセイは、次のように実施する。
【００９６】サイクリン−依存性キナーゼ４（ｃｄｋ
４）アッセイ ＩＣ50測定および動的評価のための酵素アッセイを９６
穴フィルタプレート（Millipore MADVN6550）で実施し
た。総容積は、pH７.４で最終濃度２０mMのＴＲＩＳ
（トリス［ヒドロキシメチル］−アミノメタン）、５０
mM ＮａＣｌ、１mMジチオスレイトール、１０mM ＭｇＣ
ｌ2、０.２５μＣｉの［32Ｐ］ＡＴＰを含む２５μM Ａ
ＴＰ、ｃｄｋ４（２０ng）、網膜芽腫（１μg）および
本発明の化合物の適当な希釈物を含み、０.１mLであっ
た。ＡＴＰ以外の全ての成分をウェルに加え、そしてプ
レートをプレートミキサー上に２分間置いた。［32Ｐ］
ＡＴＰを加えることによって反応を開始して、プレート
を２５℃で１５分間インキューベートした。２０％トリ
クロロ酢酸（ＴＣＡ）０.１mLを加えて反応を終了し
た。プレートを少なくとも１時間の４℃に保ち、基質を
沈殿させた。次いで、ウェルを１０％ＴＣＡ（０.２m
L）を用いて５回洗浄し、そしてベータプレートカウン
ター（Wallac Inc., Gaithersburg, MD）を用いて32Ｐ
の移入を測定した。
【００９７】サイクリン−依存性キナーゼアッセイ（ｃ
ｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄ
ｃ２／サイクリンＢ） ＩＣ50測定および動的評価のための酵素アッセイを９６
−穴フィルタープレート（Millipore MADVN6550）中
で、pH７.４で、２０mM ＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシ
メチル］アミノメタン）、５０mM ＮａＣｌ、１mMジチ
オスレイトール、１０mM ＭｇＣｌ2、０.２５μＣｉの
［32Ｐ］ＡＴＰを含む１２mM ＡＴＰ、酵素（ｃｄｋ２
／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／Ａまたはｃｄｃ２／サイク
リンＢのいずれか）（２０ng）、網膜芽腫（１μg）お
よび特定の発明化合物の適当な希釈物の総容積０.１mL
中で実施した。ＡＴＰ以外の全ての成分をウェルに加
え、そしてプレートをプレートミキサー上に２分間置い
た。［32Ｐ］ＡＴＰを加えることによって反応を開始し
て、プレートを２５℃で１５分間インキューベートし
た。２０％（ＴＣＡ）０.１mLを加えて反応を終了し
た。プレートを少なくとも１時間の４℃に保ち、基質を
沈殿させた。次いで、ウェルを１０％ＴＣＡ（０.２mL)
を用いて５回洗浄し、そしてベータプレートカウンター
（Wallac Inc., Gaithersburg, MD）を用いて32Ｐの移
入を測定した。
【００９８】ｃｄｋ６／Ｄ2およびｃｄｋ６／Ｄ3酵素に
対する活性を測定するために使用するアッセイは、ｃｄ
ｋ４のために上記したのと類似の方法で、単に適当なｃ
ｄｋ６キナーゼ酵素を使用することによって実施した。
【００９９】式Ｉの化合物は、線維芽細胞増殖因子（Ｆ
ＧＦ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）のものを
含む特定の増殖因子受容体チロシンキナーゼ酵素に対し
て良好な阻害活性を示した。これらの活性を測定するた
めに使用するアッセイは、次のように実施した：ＰＤＧ
ＦおよびＦＧＦ受容体チロシンキナーゼアッセイマウス
ＰＤＧＦ−βおよびヒトＦＧＦ−１（ｆｌｇ）受容体チ
ロシンキナーゼに対する完全長のｃＤＮＡをJ. Escobed
oから得、そしてJ. Biol. Chem., 1991;262: 1482-1487
に記載されたように製造した。ＰＣＲプライマーは、細
胞内チロシンキナーゼドメインについてコード化してい
るＤＮＡの断片を増幅するように設計した。断片をバキ
ュロウイルスベクターに挿入し、ＡｃＭＮＰＶ ＤＮＡ
を用いて同時形質転換し、そして組換え型ウイルスを単
離した。ＳＦ９昆虫細胞をウイルスに感染させてタンパ
ク質を過剰発現し、そして細胞溶菌液をアッセイに使用
した。アッセイを９６−穴プレート（１００μL／イン
キュベーション／ウェル）中で実施し、そしてγ32Ｐ−
ＡＴＰからグルタメート−チロシン共ポリマー基質中へ
の32Ｐの移入を測定するために条件を最適化した。短時
間で、各ウェルに２５mM Hepes（pH７.０）、１５０mM
ＮａＣｌ、０.１％Triton Ｘ−１００、０.２mM ＰＭＳ
Ｆ、０.２mM Ｎａ3ＶＯ4、１０mM ＭｎＣｌ2、および７
５０μg／mLのポリ（４：１）グルタメート−チロシン
を含むインキュベーションバッファー（８２.５μL）、
続いて２.５μＬの阻害剤および５μLの酵素溶菌液
（７.５μg／μL ＦＧＦ−ＴＫまたは６.０μg／μL Ｐ
ＤＧＦ−ＴＫ）を加えて反応を開始した。２５℃で１０
分間インキュベーションした後、γ32Ｐ−ＡＴＰ（０.
４μＣｉおよび５０μM ＡＴＰ）１０mLを各ウェルに加
え、そして試料を２５℃でさらに１０分間インキューベ
ートした。２０mMピロリン酸ナトリウムを含む３０％ト
リクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μLを加えてガラス繊維
マット（Wallac）上に物質を沈殿させて反応を終了し
た。１００mMピロリン酸ナトリウムを含む１５％ＴＣＡ
を用いてフィルタを３回洗浄し、そしてフィルタに残っ
た放射活性をWallac 1250 Betaplate読取り器でカウン
トした。非特異的活性は、バッファー単独（酵素なし）
で試料をインキュベーションした後のフィルタに残った
放射活性として定義される。特異的酵素活性（酵素プラ
スバッファー）は、全活性から非特異的活性を引いたも
のとして定義される。５０％の特異的活性を阻害した化
合物の濃度（ＩＣ50）は、阻害曲線に基づいて測定し
た。
【０１００】非受容体プロテインキナーゼのＳｒｃ（ラ
ウス肉腫レトロウィルスの形質転換遺伝子）系統群は、
非受容体プロテインキナーゼであり、すべてＳＨ２ドメ
インを含み、多くの細胞のシグナル伝達経路に含まれ
る。例えば、Ｓｒｃは、増殖因子受容体のシグナル伝
達；インテグリンの介在するシグナル伝達；Ｔ−および
Ｂ細胞活性化ならびに破骨細胞活性化に含まれる。Ｓｒ
ｃ ＳＨ２ドメインは、いくつかの重要な受容体および
非受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、
ＨＥＲ２／Ｎｅｕ（ＥＧＦの発ガン遺伝子形態）、ＦＧ
Ｆ、局所付着キナーゼ、ｐ１３０タンパク質およびｐ６
８タンパク質のための受容体を含んでいるチロシンキナ
ーゼに結合することが知られている。さらに、ｐｐ６０
ｃ−Ｓｒｃは、ＤＮＡ合成、有糸***および他の細胞活
性の調節に含まれることがわかった。
【０１０１】したがって、ＳＨ２ドメインを含むタンパ
ク質の同種のリン酸化されたタンパク質への結合の阻害
は、増殖性疾患、例えば癌、骨粗鬆症、炎症、アレルギ
ー、再狭窄および心臓血管疾患を治療するために使用す
ることができ、これらは全て細胞のシグナル伝達過程の
間に、リン酸化されたタンパク質に結合するＳＨ２ドメ
インを含むタンパク質が関与するシグナル伝達に依存し
ているので、ＳＨ２ドメインを含むタンパク質の同種の
リン酸化されたタンパク質への結合を阻害する化合物を
有することは有用である。細胞のＳｒｃプロテインキナ
ーゼ（ｃ−Ｓｒｃ）に対して、発明の化合物の阻害活性
を測定するために使用するアッセイは、次のように実施
する：ｃ−ＳｒｃのＮ末端アミノ酸（アミノ酸２−１
７）に対するペプチド抗モノクローナル抗体を使用して
バキュロウイルスを感染させた昆虫細胞溶菌液からｃ−
Ｓｒｃキナーゼを精製した。０.６５μmラテックスビー
ズに共有結合した抗体を１５０mM ＮａＣｌ、５０mMト
リスpH７.５、１mM ＤＴＴ、１％ＮＰ−４０、２mM Ｅ
ＧＴＡ、１mMバナジウム酸ナトリウム、１mM ＰＭＳ
Ｆ、各１μg／mLのロイペプチン、ペプスタチンおよび
アプロチニンからなる昆虫細胞溶菌バッファーの懸濁液
に加えた。ｃ−Ｓｒｃタンパク質を含む昆虫細胞溶菌液
をこれらのビーズと共に回転させながら４℃で３〜４時
間インキューベートした。溶菌液のインキュベーション
の終わりに、ビーズを溶菌バッファーで３回すすぎ、１
０％グリセロールを含む溶菌バッファー中に再懸濁し
て、冷蔵した。これらのラテックスビーズを解凍し、ア
ッセイバッファー（４０mMトリス、pH７.５、５mMｇＣ
ｌ2）中で３回すすぎ、そして同様のバッファー中に懸
濁した。０.６５μmピリビニリデン膜底部を有するMill
ipore９６−穴プレート中に反応成分：１０μL ｃ−Ｓ
ｒｃビーズ、２.５mg／mLポリGluTyr基質１０ｕL、０.
２μＣｉ標識化32Ｐ−ＡＴＰを含む５μM ＡＴＰ、阻害
剤を含むまたは溶媒対照として５ｕL ＤＭＳＯを加え、
そしてバッファーを最終容積１２５μLにした。ＡＴＰ
を加えることによって室温で反応を開始し、そして１０
分後、３０％ＴＣＡ １２５μL、０.１Ｍピロリン酸ナ
トリウムを加えて氷上で５分間急冷した。次いで、プレ
ートをろ過し、そして１５％ＴＣＡ、０.１Ｍピロリン
酸塩の２つ２５０mLアリコートを用いてウェルを洗浄し
た。次いで、フィルタを打ち込み、液体シンチレーショ
ンカウンタで計数し、そしてデータをエルブスタチンの
ような知られている阻害剤と比較して阻害活性について
評価した。方法は、J. Med Chem., 1994; 37:598-609に
も記載されている。
【０１０２】また、実施例７および８の化合物の阻害活
性は、Dissociated Enhanced Lanthanide Fluoroimmuno
Assay (DELFIA) (Frank Loganzo and Carolyn Harad
y、ホスホチロシンキナーゼの阻害剤の検出のための敏
感な、時間−分割されたフルオロ測定基準のアッセイ、
American Biotechnology Laboratory、1998年12月）を
使用して評価した。DELFIAプレート（EG & G Wallac、G
aithersburg、MD）を、室温でPoly Glu Tyr (4:1) (Sig
ma, St. Louis, MO）を用いて一夜コートし、洗浄し（D
ELFIA洗浄剤、EG & G Wallac）、そしてウェル毎に１μ
L阻害剤希釈物またはＤＭＳＯキャリア対照を配した。
いくつかの場合、キナーゼは、４mM ＡＴＰおよび２５m
M ＭｇＣｌ2の存在下、４℃で４５分間インキューベー
トすることによって分析前に自己リン酸化された。典型
的な１００μLキナーゼアッセイ反応には、２０mMトリ
ス（pH７.５）、２０mM ＭｇＣｌ2、５０mM ＮａＣｌ、
５mMＤＴＴ、２００μM ＡＴＰおよびプロテアーゼイン
ヒビター（小型のＥＤＴＡ−遊離プロテアーゼインヒビ
ター反応混液錠剤、Boehringer Mannheim, Indianapoli
s, IN)、４０μM ＡＴＰ、ならびに適当な濃度の阻害剤
が含まれる。室温で３０分間反応を続けた。プレートを
室温で洗浄し、３０分間ブロックし（DELFIAアッセイバ
ッファー中の０.５％ウシ血清アルブミン、EG & G Wall
ac）、そして洗浄した。DELFIAアッセイバッファー中の
ユウロピウム−標識された抗ホスホチロシン抗体１００
マイクロリットルを各ウェルに加えた。プレートを１時
間インキューベートしてデカントした。１００マイクロ
リットルのDELFIA促進溶液（EG& G Wallac）を加え、そ
して反応物の時間−分割された蛍光（time-resolved fl
uorescence）を、VICTOR2 1420マルチラブルカウンター
（EG & G Wallac）を使用して測定した。化合物は、１
０〜０.０００１μMで試験した。ｃ−Ｓｒｃ（Upstate
Biotechnology, Lake Placid, NY）を反応当たり３ユニ
ットで使用した。ＦＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、Ｌｃ
ｋおよびＰＤＧＦからのキナーゼドメインをバキュロウ
イルスのベクター発現系から精製し、そして２０nMでア
ッセイ中に使用した。実施例７および８の化合物の阻害
活性の結果を表１に示した。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】式Ｉの化合物は、脈管形成に関する細胞増
殖性疾患を治療するために有用であり、そしてヒト臍静
脈内皮細胞インビトロアッセイにおいて評価された。後
述するアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞における本発明
化合物の抗増殖効果を測定するために使用する。
【０１０５】細胞増殖アッセイ ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）（Clonetics, Palo Alto,
CA）をウェル当たり２０００細胞で、２％血清を含む
増殖培地（EGM, Clonetics）中に播種、そして一夜付着
させた（３７℃、５％ＣＯ2、１００％湿度）。Ｃ６ラ
ットグリオーマ細胞（ＡＴＣＣ）をウェル当たり６００
細胞で播種、そして１５％ウマ血清、２.５％ウシ胎児
血清および１mMグルタミンを補充されたＦ１０培地（GT
BCO、Gaithersburg、MD）中でインキューベートした。
Ａ９０ヒト卵巣細胞（Dr. Kent Crickard, SUNY/AB Med
ical School）をウェル当たり６００細胞で１０％ウシ
胎児血清を加えたＲＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）中
に播種した。プレートを一夜インキューベート（３７
℃、５％ＣＯ2、１００％湿度）して細胞を付着させ
た。試験化合物の希釈物を適当なウェルに加え、そして
インキュベーションをさらに４日続けた。１０％トリク
ロロ酢酸（４℃で３０分）中に定着した単層を蒸留水で
洗浄し、そしてスルホローダミンＢ（１％酢酸中０.０
７５％）を用いて染色した。プレートを１％酢酸中で洗
浄し、そして結合した色素を、緩衝化されてないトリス
塩基１００ｕL中で可溶化した。吸光度は、６３０nmの
参照フィルタ波長を使用して５４０nmで測定した。阻害
剤の効力（ＩＣ50）を吸収された測定値から確定した。
スルホローダミンＢおよびトリスは、Sigma Chemical C
ompanyから入手した。酢酸およびトリクロロ酢酸は、Ma
llinckrodt ARから入手した。
【０１０６】本発明化合物は、慣用の方法で処方するこ
とができ、経口、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋
肉内）、経皮的、例えば遅延放出皮ふ貼付剤またはクリ
ーム、ならびに遅延放出供給手段、例えば浸透ポンプ、
坐剤および舌下シールを含む種々の経路によって、哺乳
動物に供給するための都合のよい投薬形態が提供され
る。以下の実施例は、さらに化合物がいかに容易に処方
されるかを説明している。
【０１０７】実施例９ ５０mg錠剤処方物
【表２】
【０１０８】ピリドトリアジン、ラクトースおよびコー
ンスターチ（混合用）を均一に配合する。コーンスター
チ（ペースト用）を水６００mL中に懸濁して、撹拌しな
がら加熱してペーストを形成した。このペーストを使用
して混合粉末を造粒した。湿った顆粒を８番ハンドスク
リーンを通して通過させ、８０℃で乾燥した。次いで乾
燥顆粒を１６番スクリーンを通して通過させた。１％ス
テアリン酸マグネシウムを用いて混合物をなめらかに
し、そして慣用の錠剤成型機で錠剤に圧縮した。錠剤
は、全ての発明化合物と同様に癌、例えば***、前立
腺、肺、卵巣、大腸、膵臓、黒色腫、食道、脳の癌、カ
ポシ肉腫およびリンパ腫および平滑筋増殖を治療するの
に有用である。治療するのに特に関心がもたれるものに
は、小細胞肺癌腫、若年ヒト膀胱癌腫およびヒト結直腸
癌が含まれる。
【０１０９】実施例１０ 経口懸濁剤の製造
【表３】 ソルビトール溶液を蒸留水４０mLに加え、そしてピリド
トリアジンをその中に懸濁した。サッカリン、安息香酸
ナトリウムおよび香料を加えて、溶解した。蒸留水を用
いて体積を１００mLに調節した。シロップ剤の各々のミ
リリットルには、発明化合物５mgが含まれる。
【０１１０】実施例１１ 非経口溶液の製造 プロピレングリコール７００mLおよび注射剤のための水
２００mLの溶液中に、７−（３,５−ジメトキシ−フェ
ニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
ジン−６−オン（２０.０ｇ）を撹拌しながら懸濁し
た。懸濁を完了した後、塩酸を用いてpHを５.５に調節
し、そして注射剤用の水を用いて体積を１０００mLにし
た。処方物は殺菌して、各々２.０mL（発明化合物の４
０mgを表す）を含む５.０mLのアンプルに充填し、そし
て窒素下で密封した。
【０１１１】実施例１２ 坐剤 ７−（３,５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−３
−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン４００mg、
およびカカオ脂６００mgの混合物を６０℃で均一に撹拌
した。混合物を冷まし、そして先細りの金型中で固めて
１ｇの坐剤を得た。
【０１１２】実施例１３ 遅延放出処方物 ７−（３,５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−３
−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン５００mgを
塩酸塩に転化し、そしてアテローム性動脈硬化症の治療
のために放出を調節するためのOros浸透ポンプ中に入れ
た。
【０１１３】実施例１４ 皮ふ貼付剤処方物 ７−（３,５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−３
−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,
３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン５０mgをポ
リジメチルシロキサン粘着剤中のプロピレングリコール
モノラウレート５０mgと混合した。ポリブテン、ポリイ
ソブチレン、およびプロピレングリコールモノラウレー
トの粘着性処方物でできた弾力性の膜上へ混合物を層に
した。層をポリウレタンフィルムの２つの層の間に置い
た。放出ライナーを粘着性表面に付着して、皮ふ表面に
塗布する前に除去する。プロピレングリコールモノラウ
レートは、浸透−促進剤として役立つ。
【０１１４】他の実施態様 上記開示および実施例から、ならびに特許請求の範囲か
ら、本発明の必須の特徴は、容易に明らかである。ま
た、本発明の範囲は、当業者の知識の範囲内の種々の変
更と改作を含む。例としては、保護基の付加または除去
によって修飾された開示化合物、またはエステル、医薬
塩、水和物、酸、または開示された化合物のアミドが含
まれる。本明細書中では引用された公示は、それらの全
体において本願明細書に引用したものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ジェイムズ・バーナード・クレイマー アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ハワード・ダニエル・ホリス・ショーウォ ルター アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB08 BB10 CC01 DD03 DD04 EE02 HH01 HH02 JJ04 JJ07 JJ09 LL07 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZB02 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｘ
    は、ＮまたはＣＨであり；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10で
    あり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ10のそれぞれは、Ｈ、(ＣＨ2)n
    Ａｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ5ヘテロアリール、(Ｃ
    Ｈ2)nＣ3−Ｃ6複素環、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ1 0
    シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10
    アルキニル［ここで、ｎは０〜６であり、そして(Ｃ
    Ｈ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、複素環、アルキ
    ル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基
    は、場合により、ＮＲ 5Ｒ6、Ｎ(Ｏ)Ｒ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ
    7Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換されたフェニ
    ル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルコキシ、フェノキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ4チオアルキ
    ル、ハロゲン、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｓ
    Ｏ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＰＯ3Ｒ5、Ｃ1−Ｃ
    5アルデヒド、ニトリル、ニトロ、Ｃ3−Ｃ6ヘテロアリ
    ールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、 【化２】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、
    Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ5ＮＲ6およびＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5
    （ここで、ｍ、ｍ′およびｍ″のそれぞれは、独立して
    １−６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ
    7Ｒ8ＹまたはＣＲ7Ｒ11であり、そしてＱはＯ、Ｓ、Ｎ
    Ｒ11、Ｎ(Ｏ)Ｒ11またはＮＲ11Ｒ8Ｙである）から選ば
    れる５個までの基によって置換されている］からなる群
    から独立して選ばれ；Ｒ3およびＲ9は、それぞれＯＨ、
    ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＯＲ12、ＯＲ12、ＣＯＮＲ 12Ｒ13、
    (ＣＨ2)nＣＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12、ハロゲン、Ｓ
    Ｏ2ＮＲ12Ｒ13、ＳＯ3Ｒ12、ＰＯ3Ｒ12、Ｔ′(ＣＨ2)m
    Ｑ′Ｒ4、 【化３】 （ここで、Ｔ′およびＱ′はそれぞれＴおよびＱについ
    て上記定義された通りである）であるか、またはＲ2に
    ついて上記定義された通りであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
    Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ
    水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1
    −Ｃ6アルキル)1またはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2、(Ｃ
    Ｈ2) nＡｒ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6複素環
    およびＣ3−Ｃ6ヘテロアリールからなる群から独立して
    選ばれるか、またはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7および
    Ｒ8、もしくはＲ12およびＲ13は、それらが付いている
    窒素と一緒に場合により、３〜７個の炭素原子を有する
    環を形成し、そして前記環は場合により窒素、置換され
    た窒素、酸素、硫黄および置換された硫黄からなる群か
    ら選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み；また
    はＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8、もしくはＲ12
    およびＲ13は、それらが付いている窒素と一緒になって
    環を形成する時、前記環は、場合により、Ｃ1−Ｃ3アル
    キル、ＯＨ、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、(ＣＨ2)mＯＲ14、
    (ＣＨ2)mＮＲ14Ｒ1 5、Ｔ″−(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＣＯ
    Ｔ″−(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ″(ＣＨ2)mＱ″
    Ｒ14、Ｔ″−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ14、またはＴ″(ＣＨ2)m
    ＣＯＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｔ″およびＱ″は、Ｔおよび
    Ｑについて上記定義した通りである）から選ばれる１〜
    ３個の基によって置換されており；Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアリルであり；そしてＹ
    は、ハロゲン対イオンである｝の化合物およびその医薬
    上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ＷがＮＨであり、そしてＸがＮである請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＷがＮＨであり、そしてＸがＣＨである
    請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＺがＮＲ10である請求項１、２または３
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＺがＯである請求項１、２または３に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が水素である請求項１、２、３また
    は４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がシクロアルキル、置換されたシク
    ロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニ
    ル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピ
    リジルである請求項１、２、３、４、５または６に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2がアルキル、置換されたアルキル、
    シクロアルキルまたは置換されたシクロアルキルである
    請求項１、２、３または５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ9が水素またはアルキルである請求項
    １、２、３、４、５または６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が水素、シクロアルキル、置換さ
    れたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、
    フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換さ
    れたピリジルである請求項１、２、３、４、５または６
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＷがＳ、ＳＯ、またはＳＯ2である請
    求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 哺乳類に式Ｉの化合物の治療上有効な
    量を投与することからなる哺乳類における癌を治療する
    ための方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉの化合物および医薬上許容しうる
    担体を含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ５−シクロペンチル−３−（ピリジン
    −４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−
    ８−メチル３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−
    ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５,６−
    ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］１,２,４−トリアジン
    −３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；４−
    （５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５,
    ６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリ
    アジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル
    −フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；４−［４−（５−シク
    ロペンチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド
    ［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミ
    ノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミ
    ド；５−シクロペンチル−８−メチル−３−（４−ピペ
    ラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド
    ［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；４
    −［４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキ
    ソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
    −トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラ
    ジン−１−カルボン酸アミド；５−シクロペンチル−３
    −［４−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）
    −フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；４−［４−（５−シク
    ロペンチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド
    ［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミ
    ノ）−フェニル］−２,６−ジメチル−ピペラジン−１
    −カルボン酸アミド；５−シクロペンチル−３−［４−
    （３,５−ジメチル−ピペラジン１−イル）−フェニル
    アミノ］−８−メチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
    １,２,４−トリアジン−６−オン；４−［４−（５−シ
    クロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５,６−ジヒ
    ドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−
    ３−イルアミノ）−フェニル]−２,６−ジメチル−ピペ
    ラジン−１−カルボン酸アミド；７−（２−クロロ−
    ３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−
    （ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３
    −ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（２,
    ６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−
    エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピ
    リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニ
    ル）−５−エチル−３−ピリジン−４−イルアミノ）−
    ５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−
    ６−オン；７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５
    −エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−
    ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェ
    ニル）−５−エチル−３−ピリジン−４−イルアミノ）
    −５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン
    −６−オン；５−シクロペンチル−７−（３,５−ジメ
    トキシ−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミ
    ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
    ジン−６−オン；７−（２−クロロ−３,５−ジメトキ
    シ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−（ピリジン
    −４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−
    ７−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)
    −３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド
    ［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；５
    −シクロペンチル−７−（３,５−ジメトキシ−２−メ
    チル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）
    −５Ｈ−ピリド−［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジ
    ン−６−オン；５−シクロペンチル−７−(３,５−ジメ
    トキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３−（ピリジン
    −４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；７−（２,６−ジメトキ
    シ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジ
    ン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
    １,２,４−トリアジン−６−オン；７−（３−クロロ−
    ２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチ
    ル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド
    ［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７
    −（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−
    ４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルア
    ミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリ
    アジン−６−オン；５−シクロペンチル−７−（２,６
    −ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン
    −４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；７−（３−クロロ−２,
    ６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペ
    ンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピ
    リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；５−シクロペンチル−７−（３,５−ジクロロ−２,
    ６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジ
    ン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ]−
    １,２,４−トリアジン−６−オン；７−（２−クロロ−
    ３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジ
    エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エ
    チル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
    ジン−６−オン；７−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメ
    トキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ
    エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピ
    リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フ
    ェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチ
    ル−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−
    ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；３−（４−ジ
    エチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメト
    キシ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３
    −ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；３−［４−
    （２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］
    −７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニ
    ル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,
    ２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル−
    ３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニ
    ルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−
    ５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−
    ６−オン；７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フ
    ェニル）−５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエ
    チルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピ
    リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；５−シクロペンチル−７−(２,６−ジクロロ−３,
    ５−ジメトキシ−フェニル)−３−［４−（２−ジエチ
    ルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリ
    ド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
    ５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ
    −エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメ
    トキシ−２−メチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,
    ３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；５−シク
    ロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキ
    シ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−
    ２,６−ジメチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−
    ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；３−［４−
    （２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］
    −７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−
    ５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−
    トリアジン−６−オン；７−（３−クロロ−２,６−ジ
    メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−［４−（２−ジ
    エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エ
    チル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
    ジン−６−オン；７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメ
    トキシ−ピリジン−４−イル）−３−［４−（２−ジエ
    チルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチ
    ル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジ
    ン−６−オン；７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ
    −フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミ
    ノ−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,
    ４−トリアジン−６−オン；７−（２,６−ジクロロ−
    ３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチル
    アミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド
    ［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；３
    −（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,
    ５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−５−エチル
    −５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン
    −６−オン；３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミ
    ノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フ
    ェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−
    １,２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロペンチル
    −３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−
    （３,５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,
    ３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７−（２
    −クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シク
    ロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミ
    ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリア
    ジン−６−オン；５−シクロペンチル−７−(２,６−ジ
    クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−（４−ジ
    エチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３
    −ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；５−シクロ
    ペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）
    −７−（３,５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−
    ５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−
    ６−オン；５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルア
    ミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２,
    ６−ジメチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−
    ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；３−（４−ジ
    エチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（２,６−ジメト
    キシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピリ
    ド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
    ７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４
    −イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）
    −５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
    −トリアジン−６−オン；７−（３,５−ジクロロ−２,
    ６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジ
    エチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピ
    リド［２,３−ｅ]−１,２,４−トリアジン−６−オン；
    ５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチ
    ルアミノ）−７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４
    −イル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−ト
    リアジン−６−オン；７−（３−クロロ−２,６−ジメ
    トキシ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペンチル−
    ３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピ
    リド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オ
    ン；５−シクロペンチル−７−（３,５−ジクロロ−２,
    ６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジ
    エチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３
    −ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；７−アセチ
    ル−５−シクロペンチル−８−メチル−３−（４−ピペ
    ラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド
    ［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；５−
    シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−３−（４−
    ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５,６−ジ
    ヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−
    ７−カルボン酸エチルエステル；７−アセチル−５−シ
    クロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェ
    ニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］
    トリアジン−６−オン;７−ベンジル−５−シクロペン
    チル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミ
    ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジ
    ン−６−オン;７−ベンジル−５−シクロペンチル−３
    −（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシルアミ
    ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジ
    ン−６−オン；７−ベンジル−５−シクロペンチル−３
    −（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−５
    Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−
    オン;７−ブロモ−５−シクロペンチル−３−（４−ピ
    ペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド
    ［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；７−
    ブロモ−５−シクロペンチル−８−メチル−３−（４−
    ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリ
    ド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；７
    −ベンジル−５−シクロペンチル−３−（１−プロピル
    −ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,
    ３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン;７−ベンジ
    ルオキシ−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン
    −１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３
    −ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；５−シクロ
    ペンチル−７−エチル−３−（４−ピペラジン−１−イ
    ル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
    [１,２,４］トリアジン−６−オン；５−シクロペンチ
    ル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミ
    ノ）−７−プロポキシ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］
    [１,２,４］トリアジン−６−オン；５−シクロペンチ
    ル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミ
    ノ）−７−ｏ−トリルアミノ−５Ｈ−ピリド［２,３−
    ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；５−シクロペ
    ンチル−７−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−３−
    （４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ
    −ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オ
    ン；５−シクロペンチル−７−（２−エトキシ−エトキ
    シ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミ
    ノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジ
    ン−６−オン；７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）
    −５−エチル−３−(ピリジン−４−イルアミノ）−５
    Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６
    −オン；および３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミ
    ノ）−７−(３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチ
    ル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジ
    ン−６−オンから選ばれる請求項１の化合物。
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AU2002303145A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
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US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
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