DE60129211T2 - Imidazolidinonen-saureadditionssalze als reaktionskatalysatoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft organische Reagenzien und deren Verwendung als Katalysatoren für eine Vielzahl von Reaktionen. Spezieller betrifft diese Erfindung die Verwendung eines Säureadditionssalzes eines Imidazolidinons, um verschiedene Bindungen bildende Reaktionen zu katalysieren. Die Erfindung findet Anwendung auf den Gebieten der organischen Synthese und der stereospezifischen Katalyse.
  • STAND DER TECHNIK
  • Hilfs-(oder "Spectator"-)Liganden-Metall-Koordinationskomplexe (z.B. organometallische Komplexe) und Zusammensetzungen sind als Katalysatoren, stöchiometrische Reagenzien und therapeutische Mittel von Nutzen. Der Hilfsligand enthält funktionelle Gruppen, die an ein oder mehrere Metallzentren binden und damit assoziiert bleiben, was eine Möglichkeit bietet, die sterischen, elektronischen und chemischen Eigenschaften der aktiven Stellen des Komplexes, d.h. der Metallzentren, zu modifizieren.
  • Leider sind viele organometallische Reagenzien teuer und in Abhängigkeit von ihrer katalytischen Aktivität möglicherweise nicht kommerziell erhältlich. Im allgemeinen erfordern organometallische Katalysatoren zweizähnige oder mehrzähnige Liganden, die schwierig zu synthetisieren sind, mehrere Reaktionsstufen erfordern und höhere Kosten verursachen. Aufgrund ihrer hohen Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff, Luft und Feuchtigkeit erfordern organometallische Katalysatoren sowohl während der Synthese als auch während der Katalyse die Verwendung inerter, nicht-aerober Bedingungen, und sobald die Katalyse abgeschlossen ist, sind diese Katalysatoren auch dahingehend problematisch, daß sie schwierig zu recyceln und im allgemeinen im Hinblick auf die Umwelt unsicher sind. Die diesen Verbindungen innewohnende Toxizität reduziert ihre Nützlichkeit in pharmazeutischen Anwendungen in hohem Maße. Darüber hinaus sind viele organometallische Komplexe nur für sehr spezifische chemische Reaktionen von Nutzen und besitzen keine breite Verwendbarkeit als Katalysatoren für eine Vielzahl verschiedener Reaktionstypen. Dieses Problem wird für die Katalyse von Reaktionen, die zu chiralen Molekülen führen, insbesondere die Umwandlung entweder chiraler oder achiraler Moleküle über enantioselektive Katalyse, um ein chirales Produkt bereitzustellen, möglicherweise verstärkt.
  • Während der vergangenen 30 Jahre wurde die enantioselektive Katalyse zu einer der wichtigsten Fronten bei der Forschung auf dem Gebiet der organischen Synthese. In der pharmazeutischen Industrie und in anderen Industriezweigen ist die Verwendung reiner enantiomerer Moleküle für die Sicherheit und Effizienz oft von Bedeutung. So ist bei der Produktion von Pharmazeutika die Verwendung von Katalysatoren oder Reagenzien, die bevorzugt ein Enantiomer eines Moleküls gegenüber einem anderen Enantiomer bilden, besonders vorteilhaft. Leider sind die Katalysatoren, die solche Enantiomere erzeugen, typischerweise organometallische Komplexe, die für eine bestimmte Reaktion spezifisch sind. Des weiteren gibt es keine Möglichkeit, mit einer gewissen Genauigkeit vorherzusagen, welches Enantiomer daraus hervorgehen wird. Beispiele organometallischer Komplexe, die verwendet werden, um chirale Materialien herzustellen, umfassen Komplexe auf BINOL-Basis (Mikami et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116: 2812; Kobayashi et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116: 4083; Mikami et al. (1989) J. Am. Chem. Soc. 111: 1940; Mikami et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116: 4077; Keck et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115: 8467; Keck et al. (1995) J. Am. Chem. Soc. 117: 2363), Komplexe auf BINAP-Basis (Miyashita et al. (1980) J. Am. Chem. Soc. 102: 7932; Miyashita et al. (1984) Tetrahedron 40: 1245; Takaya et al. (1986) J. Org. Chem. 51: 629; Takaya et al. (1988) Org. Synth. 67: 20; Cai et al. (1995) Tetrahedron Lett. 36: 7991), DUPHOS-Komplexe (Burk et al. (1990) Organometallics 9: 2653; Burk et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115: 10125; Burk et al. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114: 6266; Burk et al. (1995) J. Am. Chem. Soc. 117: 9375), Komplexe auf Salen-Basis (d.h. organometallische Komplexe, die den N,N'-Bis-(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiamino-Liganden enthalten, siehe z.B. Li et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115: 5326, und Evans et al. (1993) Tetrahedron Lett. 34: 7027), und Bisoxazolin enthaltende Verbindungen (Evans et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115: 6460; Evans et al. (1997) J. Am. Chem. Soc. 119: 7893; Evans et al. (1996) Tetrahedron Lett. 37: 7841; Corey et al. (1992) Tetrahedron Lett. 33: 6807; Gothelf et al. (1996) J. Org. Chem. 61: 346).
  • Trotz des beobachteten Bedarfs und relativ weniger enger Lösungen wurde über relativ wenige asymmetrische Transformationen berichtet, die organische Moleküle als Reaktionskatalysatoren verwenden. Es besteht ein enormes Potential für akademische, wirtschaftliche und umweltbezogene Vorteile, sollten vielseitige chirale organische Katalysatoren entwickelt werden. Nur einige wenige Forscher haben organische Katalysatoren beschrieben, die bei der Herstellung von chiralen Materialien von Nutzen sind. Siehe z.B. Asymmetric Catalysts in Organic Synthesis, Noyori, R., Hsg. (New York: Wiley, 1994) und Asymmetric Synthesis, Ojima, I., Hsg. (New York: VCH, 1993) und dort zitierte Literaturstellen. Siehe auch Yang et al. (1998) J. Am. Chem. Soc. 120(24): 5943–5952, die die Verwendung eines Dioxirans, um enantioselektive Epoxidation zu katalysieren, beschreiben, Shi et al. (1995) J. Chem. Research (S): 46–47 (J. Chem. Research (M): 0401–0411), die die Herstellung von chiralen quaternären Ammoniumsalzen beschreiben, von denen es heißt, daß sie als chirale Phasenübergangskatalysatoren durch Umsetzung von (R)-(+)-2,2'-Bis-(brommethyl)-6,6'-dinitrobiphenyl und (R)-(+)-2,2'-Bis-(brommethyl)-1,1'-binaphthyl mit zyklischen Aminen, wie Pyrrolidin, Piperidin und 4-Hydroxypiperidin, geeignet sind. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 92/02505 von Castelijns beschreibt ebenfalls die Verwendung eines sekundären Amins in einer katalytischen Transformation, d.h. bei der Umwandlung eines ungesättigten Imins in ein Pyridinprodukt, durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton.
  • Die vorgenannten organischen Katalysatoren sind jedoch nicht geeignet zum Katalysieren eines breiten Bereichs chemischer Transformationen, sondern sie sind spezifisch für eine bestimmte Reaktion und besitzen daher eingeschränkte Verwendbarkeit. Dementsprechend besteht auf dem Gebiet ein Bedarf nach organischen Katalysatoren, die im Hinblick auf die Reaktionstypen, die katalysiert werden können, vielseitig sind, die kostengünstig zu synthetisieren sind und mit denen eine Vergrößerung des Maßstabs zur Kommerzialisierung leicht möglich ist. Es ist auch wünschenswert, daß solche Katalysatoren in der Lage sind, chirale Produkte aus Ausgangsmaterialien zu erzeugen, die von ihrer Art entweder chiral oder achiral sein können.
  • Die US-A-5,892,124 beschreibt ein Verfahren für die Dien-Kondensation, die als die "Diels-Alder-Reaktion" bekannt ist.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend beschreibt die Erfindung Verfahren, Katalysatorzusammensetzungen und Reaktionssysteme für die chemische Umwandlung eines Substrats, wobei die Katalysatorzusammensetzung nicht-metallisch ist, zum Katalysieren einer großen Vielzahl von Reaktionen und Reaktionstypen geeignet ist, sich relativ kostengünstig synthetisieren läßt und mit der es sich einfach und direkt arbeiten läßt und bei der sich eine Vergrößerung des Maßstabs durchführen läßt. Es ist von Bedeutung, daß die Katalysatorzusammensetzung auch eine chirale, nicht-razemische Komponente enthalten kann, die die enantioselektive Katalyse und Synthese eines chiralen, nicht-razemischen Produkts ermöglicht.
  • Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung, die eine funktionelle Gruppe enthält, um ein Produkt bereitzustellen, in der die funktionelle Gruppe wenigstens eine neu gebildete kovalente Bindung enthält, wobei die Umwandlung in der Gegenwart einer Katalysatorzusammensetzung durchgeführt wird, welche ein Säureadditionssalz eines Imidazolidinons umfaßt.
  • Die Erfindung beschreibt auch eine chemische Reaktion, bei der eine nicht-metallische organische Katalysatorzusammensetzung, wie sie hier bereitgestellt wird, das LUMO (das niedrigste unbesetzte Molekülorbital) eines Substrats verringert, um dessen Umsetzung zu erleichtern.
  • Weiterhin beschreibt die Erfindung solche Verfahren und Reaktionen, bei denen die Katalysatorzusammensetzung eine chirale Komponente enthält.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, neue Verbindungen, die als Katalysatorzusammensetzungen geeignet sind, in der Form von Säureadditionssalzen eines Imidazolidinons bereitzustellen.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Reaktionssystem zu beschreiben, welches aus der vorgenannten Katalysatorzusammensetzung und einem Substrat, wie einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung, besteht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Imidazolidinonsalz, wie es in Anspruch 1 beansprucht wird, und (5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidazolidin-4-on-hydrochlorid, wie es in Anspruch 17 beansprucht wird. Weitere Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen ausgeführt.
  • Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der nachstehenden Beschreibung ausgeführt und ergeben sich zum Teil für Fachleute auf dem Gebiet beim Studium des Folgenden, oder sie können durch Praktizieren der Erfindung erlernt werden.
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung somit ein Imidazolidonsalz mit der Struktur der Formeln (IV) oder (IV-A)
    Figure 00040001
    wobei:
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydroxyl, Hydrocarbyl (z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.) und substituiertem Hydrocarbyl (z.B. substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.),
    die Substituenten R8 und R9 Hydrido oder Halogen sein können oder unter den vorstehend genannten, für R5, R6 und R7 angegebenen möglichen Substituenten ausgewählt sein können und irgendwelche zwei oder mehrere von R5, R6, R7, R8 und R9 unter Bildung einer zykli schen Gruppe, typischerweise durch eine Hydrocarbylen- oder eine substituierte Hydrocarbylenverknüpfung, verknüpft sein können,
    der Index "n" 1 ist,
    der Substituent R10 eine zyklische Gruppe ist, die entweder substituiert oder unsubstituiert ist, und
    die Brönsted-Säure HX, die das Anion X– liefert, unter einer beliebigen Anzahl von substituierten aromatischen Alkoholen, organischen Säuren, anorganischen Säuren und Kombinationen davon, die im allgemeinen, jedoch nicht notwendigerweise einen pKa-Wert von weniger als etwa 5 haben, ausgewählt sein kann.
  • Wir beschrieben die Verwendung des vorgenannten Imidazolidinonsalzes als Katalysatorzusammensetzung. Beispielsweise können Verbindungen der Formeln (IV) oder (IV-A) verwendet werden, um die Reaktion eines ersten Recktanten, der eine funktionelle Gruppe mit einer π-Bindung oder ein Äquivalent davon (z.B. eine σ-Bindung mit der Reaktivität einer π-Bindung, wie in Cyclopropylresten) enthält, mit einem zweiten Recktanten zu katalysieren. Es wird angenommen, daß aufgrund der Wechselwirkung zwischen der Katalysatorzusammensetzung und dem ersten Recktanten das LUMO der funktionellen Gruppe des ersten Recktanten relativ zu seinem Ausgangszustand (d.h. vor dem Kontakt mit der Katalysatorzusammensetzung) und im allgemeinen auch relativ zu dem HOMO (höchstes besetztes Molekülorbital) des zweiten Recktanten verringert wird. Diese Verringerung des LUMO wiederum erleichtert die Reaktion der funktionellen Gruppe mit dem zweiten Recktanten, was die Umwandlung des ersten Recktanten durch Bildung neuer kovalenter Bindungen zwischen der funktionellen Gruppe mit verringertem LUMO und einem zweiten Recktanten (entweder in einer intra- oder einer intermolekularen Reaktion) ermöglicht. Geeignete erste Recktanten umfassen beispielsweise α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen, wie α,β-ungesättigte Ketone und α,β-ungesättigte Aldehyde.
  • In einigen Ausführungsformen kann das Salz mit einem Überschuß an Imidazolidinon gemischt sein, um die katalytische Aktivität oder andere Aspekte der Reaktion, die katalysiert wird, zu optimieren.
  • Wie in den Formeln (IV) und (IV-A) gezeigt, kann das Imidazolidinonsalz eine chirale Verbindung sein, d.h. die Imidazolidinonkomponente des Salzes ist in Bezug auf eine Achse, eine Ebene oder ein Asymmetriezentrum chiral. Chirale Imidazolidinone können so ausgestaltet werden, daß sie eine hohe Enantioselektivität bereitstellen, so daß ein gewünschtes Enantiomer in enantiomerisch reiner Form synthetisiert werden kann.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird (5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidaozolidin-4-on-hydrochlorid bereitgestellt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 veranschaulicht schematisch eine Diels-Alder-Reaktion, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 2 veranschaulicht schematisch eine Cyclopropanierungsreaktion, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 3 veranschaulicht schematisch eine Epoxidationsreaktion, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 4 veranschaulicht schematisch eine intramolekulare [4 + 2]-Cycloadditionsreaktion, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 5 veranschaulicht schematisch eine [3 + 2]-Cycloadditionsreaktion, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 6 veranschaulicht schematisch die 1,4-Konjugat-Addition von Furan, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 7 veranschaulicht schematisch die 1,4-Konjugat-Addition von Nitromethan, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung gemäß der Erfindung katalysiert wird.
  • 8 veranschaulicht schematisch eine Diels-Alder-Reaktion zwischen Cyclopentadien und einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung, woraus zwei mögliche enantiomere Produkte resultieren können.
  • 9 veranschaulicht schematisch eine Reaktion, die unter Verwendung eines chiralen Imidazolidinonsalzes katalysiert wird, wobei die Enantioselektivität des Vorgangs kontrolliert werden kann.
  • 10 ist ein Flußdiagramm, welches ein Herstellungsverfahren veranschaulicht, das verwendet werden kann, um die katalytischen Reaktionen der Erfindung zu implementieren.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Es versteht sich, daß, wenn es nicht anders angegeben ist, diese Erfindung nicht auf spezifische Recktanten, Katalysatorzusammensetzungen oder Syntheseverfahren beschränkt ist. Es versteht sich weiterhin, daß die hier verwendete Terminologie lediglich dem Zweck dient, bestimmte Ausführungsformen zu beschreiben, und nicht beschränkend wirken soll. Beispielsweise soll, obwohl die Dieis-Alder-Reaktion zwischen einem Dien und einem Dienophil vollständig diskutiert wird, die Reaktion lediglich als repräsentativ verstanden werden und die vielen Reaktionstypen, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren katalysiert werden können, in keiner Weise beschränken. Als weiteres Beispiel sind, obwohl α,β-ungesättigte Ketone und Aldehyde häufig verwendet werden, um geeignete "erste Recktanten" beispielhaft zu veranschaulichen, solche Verbindungen ebenfalls lediglich beschreibend und beschränken nicht die Recktanten, mit denen die vorliegenden Zusammensetzungen und Verfahren verwendet werden können.
  • Wie sie in dieser Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen verwendet werden, umfassen die Singularformen "ein", "eine" und "der/die/das" auch Pluralbezeichnungen, wenn es der Kontext nicht ausdrücklich anders vorgibt. Somit umfaßt eine Bezugnahme auf "ein Reagens" Gemische von Reagenzien, "eine Brönsted-Säure" umfaßt Gemische von Brönsted-Säuren, "eine Katalysatorzusammensetzung" umfaßt Gemische von Katalysatorzusammensetzungen, "ein Imidazolidinon" umfaßt Gemische von verschiedenen Imidazolidinonen, und dergleichen.
  • Bei der Beschreibung und Beanspruchung der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den unten stehenden Definitionen verwendet.
  • Die folgenden Definitionen gehören zu chemischen Strukturen, Molekülabschnitten und Substituenten:
    Wie er hier verwendet wird, soll der Ausdruck "mit der Struktur" nicht beschränkend sein und in der gleichen Weise verwendet werden, wie der Begriff "umfassen" im allgemeinen verwendet wird. Der Begriff "unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus" wird hier verwendet, um anzuzeigen, daß die genannten Elemente, z.B. R-Gruppen oder dergleichen, identisch oder verschieden sein können.
  • "Optional" oder "wahlweise" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand eintreten kann oder nicht und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, in denen das Ereignis oder der Umstand eintritt, und Fälle, in denen dies nicht zutrifft. Beispielsweise bedeutet der Ausdruck "optional substituiertes Hydrocarbyl", daß ein Hydrocarbylrest substituiert sein kann oder nicht und daß die Beschreibung sowohl unsubstituiertes Hydrocarbyl als auch substituiertes Hydrocarbyl umfaßt.
  • Der Begriff "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die typischerweise, jedoch nicht notwendigerweise 1 bis etwa 24 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Octyl, Decyl und dergleichen, sowie Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Im allgemeinen, jedoch nicht notwendigerweise enthalten Alkylgruppen hier 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome. Der Begriff "niederes Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatomen. "Substituiertes Alkyl" bezeichnet Alkyl, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert ist, und die Begriffe "Heteroatom enthaltendes Alkyl" und "Heteroalkyl" beziehen sich auf Alkyl, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist.
  • Der Begriff "Alkenyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die typischerweise, jedoch nicht notwendigerweise 2 bis etwa 24 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Doppelbindung enthält, wie z.B. Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, s-Propenyl, 2-Propenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, Octenyl, Decenyl und dergleichen. Im allgemeinen, jedoch wiederum nicht notwendigerweise enthalten Alkenylgruppen hier 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome. Der Begriff "niederes Alkenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis vier Kohlenstoffatomen. "Substituiertes Alkenyl" bezeichnet Alkenyl, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert ist, und die Begriffe "Heteroatom enthaltendes Alkenyl" und "Heteroalkenyl" beziehen sich auf Alkenyl, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist.
  • Der Begriff "Alkinyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die typischerweise, jedoch nicht notwendigerweise 2 bis etwa 24 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Dreifachbindung enthält, wie z.B. Ethinyl, n-Propinyl, n-Butinyl, Octinyl, Decinyl und dergleichen. Im allgemeinen, jedoch wiederum nicht notwendigerweise enthalten Alkinylgruppen hier 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome. Der Begriff "niederes Alkinyl" bezeichnet eine Alkinylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. "Substituiertes Alkinyl" bezieht sich auf Alkinyl, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert ist, und die Begriffe "Heteroatom enthaltendes Alkinyl" und "Heteroalkinyl" beziehen sich auf Alkinyl, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Alkylgruppe, die durch eine einfache terminale Etherbindung verknüpft ist, d.h. eine "Alkoxy"-Gruppe kann als -O-Alkyl dargestellt werden, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Eine "niedere Alkoxy"-Gruppe bezeichnet eine Alkoxygruppe, die ein bis sechs, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatome enthält.
  • In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "Alkylthio", wie er hier verwendet wird, eine Alkylgruppe, die durch eine einfache terminale Thioetherbindung verknüpft ist, d.h. eine "Alkylthio"-Gruppe kann als -S-Alkyl dargestellt werden, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Eine "niedere Alkylthio"-Gruppe bezeichnet eine Alkylthiogruppe, die ein bis sechs, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff "Allenyl" wird hier im herkömmlichen Sinn gebraucht, um einen Molekülabschnitt mit der Struktur -CH=C=CH2 zu bezeichnen. Eine "Allenyl"-Gruppe kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Nicht-Wasserstoff-Substituenten substituiert sein.
  • Der Begriff "Aryl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich, wenn es nicht anders angegeben ist, auf einen aromatischen Substituenten, der einen einzigen aromatischen Ring oder mehrere aromatische Ringe enthält, die miteinander kondensiert, kovalent gebunden oder an eine gemeinsame Gruppe, wie einen Methylen- oder Ethylenrest, gebunden sind. Die gemeinsame Verknüpfungsgruppe kann auch ein Carbonyl, wie in Benzophenon, ein Sauerstoffatom, wie in Diphenylether, oder ein Stickstoffatom, wie in Diphenylamin, sein. Bevorzugte Arylgruppen enthalten einen aromatischen Ring oder zwei kondensierte oder miteinander verknüpfte aromatische Ringe, z.B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Diphenylether, Diphenylamin, Benzophenon und dergleichen. In speziellen Ausführungsformen enthalten Arylsubstituenten 1 bis etwa 200 Kohlenstoffatome, typischerweise 1 bis etwa 50 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome. "Substituiertes Aryl" bezieht sich auf einen Arylrest, der mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert ist, und die Begriffe "Heteroatom enthaltendes Aryl" und "Heteroaryl" beziehen sich auf Aryl, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist.
  • Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit einem Arylsubstituenten, und der Begriff "Aralkylen" bezieht sich auf eine Alkylengruppe mit einem Arylsubstituenten; der Be griff "Alkaryl" bezieht sich auf eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten, und der Begriff "Alkarylen" bezieht sich auf eine Arylengruppe mit einem Alkylsubstituenten.
  • Die Begriffe "Halo" und "Halogen" werden im herkömmlichen Sinne verwendet, um einen Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodsubstituenten zu bezeichnen. Die Begriffe "Halogenalkyl", "Halogenalkenyl" oder "Halogenalkinyl" (oder "halogeniertes Alkyl", "halogeniertes Alkenyl", "halogenierter Aromat" oder "halogeniertes Alkinyl") beziehen sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine aromatische Gruppe bzw. eine Alkinylgruppe, wobei wenigstens eines der Wasserstoffatome in der Gruppe durch ein Halogenatom ersetzt wurde.
  • Der Begriff "Heteroatom enthaltend", wie in "Heteroatom enthaltende Hydrocarbylgruppe" bezieht sich auf ein Molekül oder ein molekulares Fragment, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein anderes Atom als ein Kohlenstoffatom ersetzt wurde, z.B. durch Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor oder Silicium. In ähnlicher Weise bezieht sich der Begriff "Heteroalkyl" auf einen Alkylsubstituenten, der ein Heteroatom enthält, der Begriff "heterozyklisch" bezieht sich auf einen zyklischen Substituenten, der ein Heteroatom enthält, der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen Arylsubstituenten, der ein Heteroatom enthält, und dergleichen. Wenn der Begriff "Heteroatom enthaltend" vor einer Auflistung möglicher Heteroatom enthaltender Gruppen erscheint, soll der Begriff sich auf jedes Mitglied dieser Gruppe beziehen. Das heißt, der Ausdruck "Heteroatom enthaltendes Alkyl, Alkenyl und Alkinyl" soll interpretiert werden als "Heteroatom enthaltendes Alkyl, Heteroatom enthaltendes Alkenyl und Heteroatom enthaltendes Alkinyl".
  • "Hydrocarbyl" bezieht sich auf einwertige Hydrocarbylradikale mit 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis etwa 24 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, einschließlich verzweigter oder unverzweigter, gesättigter oder ungesättigter Spezies, wie Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Arylgruppen und dergleichen. Der Begriff "niederes Hydrocarbyl" bezeichnet eine Hydrocarbylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Hydrocarbylen" bezeichnet einen zweiwertigen Hydrocarbylrest mit 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis etwa 24 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, einschließlich verzweigter oder unverzweigter, gesättigter oder ungesättigter Spezies, oder dergleichen. Der Begriff "niederes Hydrocarbylen" bezeichnet eine Hydrocarbylengruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatomen. "Substituiertes Hydrocarbyl" bezeichnet Hydrocarbyl, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert ist, und die Begriffe "Heteroatom enthaltendes Hydrocarbyl" und "Heterohydrocarbyl" beziehen sich auf Hydrocarbyl, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt wurde. In ähnlicher Weise bezeichnet "substituiertes Hydrocarbylen" Hydrocarbylen, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert ist, und die Begriffe "Heteroatom enthaltendes Hydrocarbylen" und "Heterohydrocarbylen" beziehen sich auf Hydrocarbylen, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt wurde.
  • Mit "substituiert", wie in "substituiertes Hydrocarbyl", "substituiertes Hydrocarbylen", "substituiertes Alkyl", "substituiertes Alkenyl" und dergleichen, wie es in einigen der vorstehend genannten Definitionen auftaucht, ist gemeint, daß in dem Hydrocarbyl-, dem Hydrocarbylen-, dem Alkyl-, dem Alkenyl- oder einem anderen Rest wenigstens ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt ist, die funktionelle Gruppen sind, wie z.B. Hydroxyl, Alkoxy, Thio, Amino, Halo, Silyl und dergleichen. Wenn der Begriff "substituiert" vor einer Auflistung möglicher substituierter Gruppen erscheint, soll der Begriff sich auf jedes Mitglied dieser Gruppe beziehen. Das heißt, der Ausdruck "substituiertes Alkyl, Alkenyl und Alkinyl" soll interpretiert werden als "substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl und substituiertes Alkinyl". In ähnlicher Weise soll "optional substituiertes Alkyl, Alkenyl und Alkinyl" interpretiert werden als "optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Alkenyl und optional substituiertes Alkinyl".
  • Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Begriff "Silyl" die -SiZ1Z2Z3-Gruppe, wobei jeder von Z1, Z2 und Z3 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydrid und optional substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Heterozyklus, Alkoxy, Aryloxy und Amino.
  • Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Begriff "Phosphino" die Gruppe -PZ1Z2, wobei Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrido und optional substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Heterozyklus und Amino.
  • Der Begriff "Amino" wird hier so verwendet, daß er sich auf die Gruppe -NZ1Z2 bezieht, wobei Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrid und optional substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl und Heterozyklus.
  • Der Begriff "Thio" wird hier so verwendet, daß er sich auf die Gruppe -SZ1 bezieht, wobei Z1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydrid und optional substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl und Heterozyklus.
  • Die Begriffe "LUMO" und "HOMO" (Kurzbezeichnungen für niedrigstes unbesetztes Molekülorbital bzw. höchstes besetztes Molekülorbital) beziehen sich auf die Grenzorbitale zweier Recktanten (wie Dienophil und Dien in einer Diels-Alder-Reaktion), wobei sich das LUMO auf das freie Orbital mit der niedrigsten Energie in einem ersten Recktanten bezieht und sich das HOMO auf das Orbital, das Elektronen mit der höchsten Energie enthält, in einem zweiten Recktanten bezieht. Die vorliegende Erfindung verringert das LUMO eines ersten Recktanten relativ zu seinem Ausgangszustand, wodurch die Reaktion mit einem zweiten Recktanten erleichtert wird.
  • Der Begriff "chiral" bezieht sich auf eine Struktur, die keine ungeeignete Rotationsachse (Sn) hat, d.h. die zur Punktgruppe Cn oder Dn gehört. Solche Moleküle sind daher in Bezug auf eine Achse, eine Ebene oder ein Asymmetriezentrum chiral. Bevorzugte "chirale" Moleküle liegen hier in enantiomer reiner Form vor, so daß ein bestimmtes chirales Molekül wenigstens etwa 95 Gew.-% der Zusammensetzung, in der es enthalten ist, ausmacht, und bevorzugter wenigstens 99 Gew.-% dieser Zusammensetzung ausmacht.
  • Der Begriff "enantioselektiv" bezieht sich auf eine chemische Reaktion, die vorzugsweise zu einem Enantiomer relativ zu einem zweiten Enantiomer führt, d.h. ein Produkt entstehen läßt, bei dem ein Enantiomer wenigstens etwa 51 Gew.-% des Produkts ausmacht. Vorzugsweise macht das selektiv bevorzugte Enantiomer in den enantioselektiven Reaktionen hier wenigstens etwa 85 Gew.-% des Produkts, optimalerweise wenigstens etwa 95 Gew.-% des Produkts aus.
  • Der Begriff "Substrat" bezieht sich allgemein auf einen Recktanten, z.B. den hierin "ersten Recktanten" oder den hierin "zweiten Recktanten".
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich alle Verweise auf Elemente und Gruppen des Periodensystems der Elemente auf die Version des Systems, die im Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, 1995, veröffentlicht wurde, welches das neue IUPAC-System für die Numerierung von Gruppen ausführt.
  • Wir beschreiben somit Imidazolidinonsalze zum Katalysieren einer Reaktion, z.B. einer Reaktion, bei der eine Verbindung, die eine funktionelle Gruppe enthält, so umgewandelt wird, daß sie ein Produkt liefert, in welchem die funktionelle Gruppe wenigstens eine neu gebildete kovalente Bindung enthält. Das Ausgangsmaterial, das umgewandelt wird, ist allgemein durch die Struktur der Formel (I) dargestellt
    Figure 00110001
    wobei FG die funktionelle Gruppe bezeichnet, R1 Hydrid, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroatom enthaltendes Hydrocarbyl, substituiertes Heteroatom enthaltendes Hydrocarbyl oder Silyl ist und optional kovalent, entweder direkt oder indirekt, an FG gebunden ist, und Q1 und Q2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OR1, SR1, N(R1)2, NR1(OR1), NR1(SR1) und NR1-N(R1)2, oder Q1 und Q2 zusammen =Q bilden, wobei Q O, S, NR1, N(OR1), N(SR1) und N-N(R1)2 ist. In einigen Ausführungsformen ist es bevorzugt, daß =Q etwas anderes als =NR1 oder =N(OR1) ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen dieses ersten Recktanten mit einem zweiten Recktanten in der Gegenwart einer Katalysatorzusammensetzung, die ein Säureadditionssalz einer Imidazolidinonverbindung umfaßt, wie unten ausführlich beschrieben wird.
  • In der Strukturformel (I) sind FG, Q1 und Q2 typischerweise so ausgewählt, daß sie die Bildung eines Zwischenprodukts ermöglichen, wobei das LUMO der Verbindung (insbesondere das LUMO der funktionellen Gruppe FG) relativ zu seinem Ausgangszustand verringert wird. Eine Verringerung des LUMO auf diese Weise ermöglicht wiederum eine Reaktion, so daß neue kova lente Bindungen zwischen der funktionellen Gruppe FG mit verringertem LUMO und einem zweiten Recktanten gebildet werden (entweder in einer intra- oder einer intermolekularen Reaktion). Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, wird vorgeschlagen, daß die Bildung des Zwischenprodukts das Ersetzen der C-Q1- und der C-Q2-(oder C=Q-)Bindungen durch eine kovalente Bindung dieses Kohlenstoffatoms an ein Stickstoffatom in dem Imidazolidinonrest in der Katalysatorzusammensetzung umfaßt. Bevorzugte erste Recktanten sind Recktanten, bei denen Q1 und Q2 zusammen einen Carbonylrest =O bilden und wobei FG eine π-Bindung zwischen zwei Atomen enthält, die α und β zu dem Kohlenstoffatom an Q1 und Q2 gebunden sind, z.B. kann FG A=B oder A≡B umfassen, wobei A C oder N ist und B N, C oder O ist. Beispielsweise kann FG C=C, C=C=C, C≡C, C=N, C≡N, C=O oder C=S umfassen. In einem solchen Fall kann der erste Reaktant durch die Strukturformel (Ia) dargestellt werden
    Figure 00120001
    wobei A, B, R1, Q1 und Q2 wie oben definiert sind, die gestrichelte Linie eine optionale Dreifachbindung darstellt und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrid, Hydroxyl, Sulfhydryl, Amino, substituiertem Amino, Hydrocarbyl (z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.), substituiertem Hydrocarbyl (z.B. substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.), Heteroatom enthaltendem Hydrocarbyl (z.B. Heteroatom enthaltendem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.), substituiertem Heteroatom enthaltendem Hydrocarbyl (z.B. substituiertem Heteroatom enthaltendem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.), Silyl und Phosphino, oder zwei oder mehrere von R1, R2, R3 und R4 in einer Ringstruktur, im allgemeinen einer fünf- oder sechsgliedrigen alizyklischen Gruppe miteinander verbunden sind (z.B. können R3 und R4 zusammen einen Cyclohexylring bilden). Alternativ kann FG ein funktionelles Äquivalent einer π-Bindung, wie eine Cyclopropyl- oder eine substituierte Cyclopropylgruppe, d.h. eine Gruppe, die die Reaktivität einer π-Bindung besitzt, enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erste Reaktant eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung, im allgemeinen ein α,β-ungesättigtes Keton oder ein α,β-ungesättigtes Aldehyd, und kann durch die Struktur der Formel (II) dargestellt werden
    Figure 00130001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind. Wie in Formel (II) zu sehen ist, ist die Verbindung ein α,β-ungesättigtes Keton, wenn R1 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroatom enthaltendes Hydrocarbyl oder substituiertes Heteroatom enthaltendes Hydrocarbyl ist, und ein α,β-ungesättigtes Aldehyd, wenn R1 Hydrid ist.
  • Beispiele spezifischer α,β-ungesättigter Carbonylverbindungen mit der Struktur von Formel (I) umfassen somit ohne Beschränkung hierauf die folgenden:
    Figure 00130002
    Figure 00140001
  • Die Katalysatorzusammensetzung umfaßt, wie zuvor bereits angemerkt, ein Säureadditionssalz eines Imidazolidinons, wobei das Imidazolidinon die Struktur der Formel (III) hat
    Figure 00140002
    und das Säureadditionssalz eine Brönsted-Säure in ionischer Verknüpfung mit dem Imidazolidinon der Struktur (III) repräsentiert und somit die Struktur der Formel (IV) hat
    Figure 00140003
  • In den Formeln (III) und (IV) sind R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydroxyl, Hydrocarbyl (z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.) und substituiertem Hydrocarbyl (z.B. substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Alkaryl usw.). Vorzugsweise sind R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydroxyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl und substituiertem Aryl. Am meisten bevorzugt sind R5, R6 und R7 jeweils niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl.
  • Die Substituenten R8 und R9 können unabhängig voneinander Hydrid oder Halogen sein oder sie können aus den vorgenannten möglichen Substituenten, die für R5, R6 und R7 angegeben wurden, ausgewählt werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R8 und R9 Hydrido. Zusätzlich können irgendwelche zwei oder mehrere von R5, R6, R7, R8 und R9 unter Bildung einer zyklischen Gruppe, typischerweise durch eine Hydrocarbylen- oder eine substituierte Hydrocarbylenverknüpfung verknüpft sein.
  • Der index "n" ist 1.
  • Die R10-Gruppe ist ein zyklischer Rest, und bevorzugte R10-Gruppen sind heterozyklisch oder aromatisch. R10 kann mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein oder nicht, und geeignete Substituenten sind Amino, Halogen oder irgendeiner der oben genannten möglichen Substituenten, die für R5, R6 und R7 angegeben wurden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R10 eine unsubstituierte Phenylgruppe.
  • Die Brönsted-Säure HX (wie in Formel (IV) gezeigt), die das Anion X– liefert, ist im allgemeinen, jedoch nicht notwendigerweise aus Säuren ausgewählt, die einen pKa-Wert von weniger als etwa 5 haben. Es können auch Kombinationen von Brönsted-Säuren verwendet werden. Geeignete Säuren umfassen sowohl organische als auch anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, schweflige Säure, Schwefelsäure, Sulfonsäuren (einschließlich Alkyl- und Arylsulfonsäuren), Phosphorsäure, Phosphonsäuren (einschließlich Alkyl- und Arylphosphonsäuren), Salpetersäure, salpetrige Säure, Chromsäure, Methylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Essigsäure, Halogenessigsäuren, Benzoesäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Gemische davon und dergleichen. Besonders geeignet sind Säuren mit den Strukturformeln (V) oder (VI)
    Figure 00160001
    wobei R11 und R12 Aryl, Alkyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Alkyl sind. Bevorzugte R11- und R12-Gruppen sind -CR13R14R15, wobei R13, R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Nitrit sind. Ebenfalls bevorzugt als Brönsted-Säuren sind substituierte aromatische Alkohole, die vorzugsweise einen pKa-Wert von weniger als etwa 5 haben und die Strukturformel (VII) haben
    Figure 00160002
    wobei die R16-Substituenten irgendwelche elektronenziehende Substituenten sein können und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. Geeignete R16-Substituenten umfassen beispielsweise Nitro, Cyano, Sulfonat, Halogen (d.h. Cl, F, Br oder I) und halogeniertes Alkyl (typischerweise fluoriertes Alkyl, vorzugsweise perfluoriertes niederes Alkyl, wie Trifluormethyl). Anionen (d.h. die X–-Reste) können in Form von Polyanionen vorliegen, die von Säure enthaltenden Feststoffen oder Polymeren abgeleitet sind, d.h. Zeolithe, Harze usw. Es sei auch angemerkt, daß das Anion X– der Brönsted-Säure chiral sein kann oder nicht und daß diejenigen Brönsted-Säuren, die chiral sind, in isomerisch reiner Form oder als ein razemisches Gemisch verwendet werden können.
  • Das Imidazolidinonsalz kann kommerziell erhalten werden oder unter Verwendung von Routineverfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind und/oder die in einschlägigen Texten und einschlägiger Literatur beschrieben werden, hergestellt werden. Das Salz kann synthetisiert werden, indem man das Imidazolidinon (in ungeladener freier Basenform) mit einer Brönsted-Säure HX in einem gewünschten molaren Verhältnis, im allgemeinen im Bereich von ungefähr 1:100 bis 100:1, typischerweise von etwa 1:10 bis 10:1, bevorzugt von etwa 1:2 bis 2:1, mischt. Alternativ können die Komponenten des Salzes, d.h. das ungeladene Imidazolidinon und die Brönsted-Säure, direkt vor oder während der katalysierten Reaktion vereinigt werden. In noch einer weiteren Ausführungsform kann das ungeladene Imidazolidinon mit wenigstens einem Salz Mq+•qX– vereinigt werden, wodurch das gewünschte Imidazolidinonsalz durch Ionenaustausch gebildet wird. Eine große Vielzahl von Salzen kann für diesen letztgenannten Zweck verwendet werden, und das Kation M+q kann praktisch jedes Kation sein, obwohl q im allgemeinen 1, 2 oder 3 ist. Geeignete M-Elemente werden typischerweise aus den Gruppen 2 bis 13 des Periodensystems der Elemente ausgewählt, M kann jedoch auch ein mehratomiges Kation sein, wie das Ammoniumion NH4 +. Es sei auch angemerkt, daß das Imidazolidinonsalz mit zwei oder mehreren verschiedenen Brönsted-Säuren oder Metallsalzen hergestellt werden kann, wodurch ein Gemisch von Imidazolidinonsalzen gebildet wird, d.h. von Salzen, die verschiedene Anionen X– enthalten.
  • Zu Veranschaulichungszwecken ist eine ausführliche Beschreibung eines Verfahrens zum Synthetisieren des Imidazolidinonsalzes ((5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidazolin-4-an-hydrochlorid) in Beispiel 1 angegeben.
    Figure 00170001
    (5S)-5-BENZYL-2,2,3-TRIMETHYLIMIDAZOLIDIN-4-ON-HYDROCHLORID
  • Es sei betont, daß Imidazolidinonsalze mit der zu der in den Formeln (III) und (IV) gezeigten Konfiguration entgegengesetzten enantiomeren Konfiguration möglich sind und sich hier auch als katalytische Zusammensetzungen eignen. Solche Strukturen sind durch die Formeln (III-A) und (IV-A) unten angegeben:
    Figure 00180001
  • Der zweite Reaktant kann jede Verbindung sein, die aufgrund des verringerten LUMO des ersten Reaktanten in der Gegenwart der Katalysatorzusammensetzung mit dem ersten Reaktanten reagieren kann. Der zweite Reaktant kann direkt oder indirekt kovalent an den ersten Reaktanten gebunden sein oder nicht, d.h. die Reaktion zwischen dem ersten und dem zweiten Reaktanten kann entweder intramolekular oder intermolekular sein. Die Auswahl des zweiten Reaktanten ist abhängig von der interessierenden Reaktion. So ist beispielsweise in einer Diels-Alder-Reaktion der zweite Reaktant ein Dien (während der erste Reaktant ein Dienophil ist, wie eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung). Beispiele verschiedener Reaktanten und korrespondierender Reaktionstypen werden unten ausführlicher diskutiert.
  • Das Imidazolidinonsalz kann mit einem Überschuß an Imidazolidinon vereinigt werden, um die Reaktion abzustimmen, d.h. die katalytische Aktivität, die Umwandlung oder die Selektivität zu verbessern. Das molare Verhältnis des Imidazolidinons zu dem Anion X– kann bis zu etwa 100:1 betragen, obwohl es typischerweise etwa 20:1 und am typischsten etwa 2:1 nicht überschreitet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung insbesondere ein Verfahren zum Umwandeln einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung durch Umsetzen mit einem zweiten Recktanten in der Gegenwart einer Katalysatorzusammensetzung, welche ein Säureadditionssalz eines Imidazolidinons mit der Struktur der Formel (IV) oder (IV-A) umfaßt, wobei die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung die Struktur der Formel (II) hat
    Figure 00190001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie hier zuvor definiert sind.
  • Obwohl andere Verfahren zum Verringern des LUMO von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen vorgeschlagen wurden, wie beispielsweise die Verwendung von Lewis-Säurekatalyse, Brönsted-Säurekatalyse und in situ erzeugten Dienophilen (siehe z.B. internationale Patentveröffentlichung WO 92/02505 , oben zitiert, Yamaguchi et al. (1997) Tetrahedron 53 (32): 11223–11236, und Yamaguchi et al. (1994) Tetrahedron Let. 35 (44): 8233–8236), wurde das vorliegende Verfahren zuvor nicht offenbart. Im Vergleich zu früheren Verfahren ist die vorliegende Erfindung zusammen mit einer großen Vielzahl von Reaktionen von Nutzen, was wiederum die Herstellung einer Menge von Reaktionsprodukten ermöglicht.
  • Die in der Erfindung beschriebenen katalytischen Zusammensetzungen sind beispielsweise beim Katalysieren von Cycloadditionsreaktionen, 1,4-Nukleophilkonjugat-Additionsreaktionen, 1,4-Radikaladditionsreaktionen, organometallischen Einbringungsreaktionen (einschließlich Heck-Reaktionen), En-Reaktionen und jeder Kombination davon (einschließlich Tandem- oder Kaskadenreaktionen) von Nutzen.
  • Cycloadditionsreaktionen umfassen beispielsweise die [2 + 2]-Cycloaddition, die [3 + 2]-Cycloaddition und die [4 + 2]-Cycloaddition, wobei letztere durch Diels-Alder-Reaktionen, Diels-Alder-Reaktionen mit umgekehrtem Elektronenbedarf und Hetero-Diels-Alder-Reaktionen beispielhaft veranschaulicht werden. Ein Beispiel einer Diels-Alder-Reaktion, die unter Verwendung einer Katalysatorzusammensetzung der Erfindung katalysiert wird, ist in 1 dargestellt, wobei der erste und der zweite Reaktant Acrolein bzw. Cyclopentadien sind. Eine intramolekulare [4 + 2]-Cycloadditionsreaktion der Erfindung ist in 4 veranschaulicht. Eine [3 + 2]-Cycloadditionsreaktion ist in 5 veranschaulicht. Weitere Typen von Cycloadditionsreaktionen, die unter Verwendung der Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung katalysiert werden können, wurden beispielsweise beschrieben von Gothelf et al. (1998) Chem. Rev. 98: 863–909.
  • 1,4-Nukleophilkonjugat-Additionsreaktionen umfassen 1,4-Kohlenstoffaddition (z.B. Cyclopropanierung), 1,4-Aminaddition (z.B. Aziridinierung), 1,4-Sauerstoffaddition (z.B. Epoxidierung), 1,4-Schwefeladdition, 1,4-Hydridaddition und 1,4-organometallische Addition. Eine Cyclopropanierungsreaktion der Erfindung ist in 2 veranschaulicht, während eine Epoxidationsreaktion der Erfindung in 3 veranschaulicht ist. Solche Reaktionen sind Beispiele von Michael-Additionen, wobei der erste Reaktant eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung (oder eine alternative Verbindung, die von der Strukturformel (I) umfaßt ist) ist und der zweite Reaktant ein Nukleophil ist, das eine π-Bindung, ein ein freies Elektronenpaar tragendes Heteroatom oder eine negative Ladung aufweist, wie es in den 6 und 7 gezeigt ist (Michael-Addition von Furan bzw. Nitromethan).
  • Die vorstehende Liste möglicher Reaktionen soll veranschaulichend sein und die Reaktionen, bei denen die vorliegenden Katalysatorzusammensetzungen und Verfahren von Nutzen sind, in keiner Weise beschränken. Das heißt, die Imidazolidinonsalze der Erfindung sind geeignet, um eine Menge von Reaktionen und Reaktionstypen zu katalysieren, für die die hier beschriebenen lediglich repräsentativ sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung chiraler Moleküle aus Ausgangsmaterialien, die selbst chiral sein können oder nicht, unter Verwendung einer Verbindung der Strukturformel (I) als Substrat oder "erster Reaktant" (z.B. eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung) und einer Katalysatorzusammensetzung, welche das chirale Imidazolidinonsalz der Formeln (IV) oder (IV-A) enthält. Das Imidazolidinonsalz ist mit einem sperrigen Substituenten (d.h. einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring) substituiert, um die Zugänglichkeit der aktivierten Doppelbindung in dem Substrat (z.B. der α,β-ungesättigten Carbonylverbindung) zu beschränken und damit eine enantiomere Unterscheidung bereitzustellen. Beispielsweise kann die Diels-Alder-Reaktion zwischen Cyclopentadien und einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung in einem von zwei Iminiumion-Zwischenprodukten resultieren, was zu zwei möglichen enantiomeren Produkten führt, wie in 8 veranschaulicht. Mit einem in geeigneter Weise substituierten Imidazolidinonsalz, wie in 9 gezeigt, kann man eine Kontrolle der Geometrie des Iminiumions und damit der Enantioselektivität des Verfahrens erzielen. Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, wie MM2- und MM3-Techniken, können in vorteilhafter Weise eingesetzt werden, um die Auswahl und Substitution des Imidazolidinonsalzes zu unterstützen, um die gewünschte Enantioselektivität zu erzielen.
  • Jede der Reaktionen hier, einschließlich sowohl der Herstellung als auch der Verwendung des Imidazolidinonsalzes, kann auf einem festen Träger unter Verwendung von Festphasensynthesetechniken durchgeführt werden. Die Festphasensynthese ermöglicht die Synthese und die Verwendung des Imidazolidinonsalzes in Verfahren der kombinatorischen Chemie, wobei ein Array oder eine "Matrix" von Reaktionen auf einem einzigen Substrat parallel durchgeführt wer den. In einem solchen Fall kann das Imidazolidinon selbst (oder das Anion X–) entweder direkt oder indirekt an die Oberfläche eines festen Substrats gebunden werden; falls indirekt, durch einen spaltbaren oder nicht-spaltbaren Linker. Beispielsweise kann das Imidazolidinon durch irgendeinen von R5 bis R10 an die Oberfläche eines Substrats gebunden sein. Es kann jeder feste Träger verwendet werden. Typische Substrate sind diejenigen, die herkömmlicherweise in der Festphasenchemie verwendet werden und die eine chemische Synthese darauf gestatten. Die einzige Beschränkung im Hinblick auf die Materialien, die zum Konstruieren von Substraten geeignet sind, besteht darin, daß sie mit den Reaktionsbedingungen, denen sie ausgesetzt werden, kompatibel sein müssen. Geeignete Substrate, die beim Praktizieren der Verfahren der Erfindung von Nutzen sind, umfassen ohne Beschränkung hierauf organische und anorganische Polymere (z.B. Polyethylen, Polypropylen, Polystyren, Polytetrafluorethylen), Metalloxide (z.B. Silica, Aluminiumoxid), gemischte Metalloxide, Metallhalogenide (z.B. Magnesiumchlorid), Mineralien, Quarz, Zeolithe und dergleichen. Weitere Substratmaterialien liegen für Fachleute auf dem Gebiet auf der Hand.
  • Verfahrensbedingungen: Die katalytischen Reaktionen der Erfindung werden vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder ionischen Flüssigkeiten, d.h. in irgendeinem Lösungsmittel, welches eine Beibehaltung und Regeneration der Katalysatorzusammensetzung und eine Entfernung des Reaktionsprodukts nach Abschluß der Reaktion gestattet, durchgeführt. Die Reaktionen können diskontinuierlich, halbkontinuierlich oder kontinuierlich, in Luft oder einer inerten Atmosphäre, bei autogenem Druck oder höher durchgeführt werden, was von der Art der verwendeten Katalysatorzusammensetzung und der Recktanten abhängig ist. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa –110°C bis 200°C, bevorzugt im Bereich von etwa –50°C bis 100°C, am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 0°C bis 50°C. Die Menge an Katalysatorzusammensetzung liegt im allgemeinen im Bereich von 1 Mol-% bis zu 1 stöchiometrischen Äquivalent, und das Verhältnis des ersten Recktanten zum zweiten Recktanten (für Diels-Alder-Reaktionen das Verhältnis des Enons zu dem Dien) liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 100:1 bis 1:100, bevorzugt im Bereich von etwa 10:1 bis 1:10. In industrieller Hinsicht kann der Maßstab der Reaktion auf bis zu 10.000 Gallonen oder mehr gesteigert werden. Die Katalyse kann heterogen oder homogen sein. Für Fachleute auf dem Gebiet der Katalyse versteht es sich, daß die vorgenannten Verfahrensbedingungen in Abhängigkeit von der bestimmten Reaktion, dem gewünschten Produkt, der verwendeten Ausrüstung und dergleichen variieren können. 10 veranschaulicht im Detail ein mögliches Herstellungsverfahren. Wie es in 10 gezeigt ist, wird das gereinigte Produkt nach Abschluß der Reaktion erhalten, wobei auf eine optionale Stufe der Extraktion und/oder Katalysatorgewinnung und/oder des Trocknens Konzentration oder Destillation, um das Rohprodukt zu erhalten, und Reinigung, z.B. mittels Chromatographie, Sublimation, Präzipitation, Extraktion, Kristallisation mit optionalen Impf- und/oder Cokristallisationshilfen, folgt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert somit einen wichtigen Beitrag auf dem Gebiet der Katalyse, indem sie ein vollkommen neues Verfahren zum Katalysieren chemischer Reaktionen unter Verwendung nicht-metallischer, organischer Katalysatorzusammensetzungen bereitstellt. Die vorliegenden Verfahren und Zusammensetzungen sind zusammen mit einer enormen Vielzahl von Recktanten und Reaktionstypen von Nutzen und können, was von großer Bedeutung ist, verwendet werden, um chirale Verbindungen in enantiomerisch reiner Form aus entweder chiralen oder achiralen Ausgangsmaterialien herzustellen.
  • EXPERIMENTELLES:
  • In dem folgenden Beispiel wurden Anstrengungen unternommen, um Präzision in Bezug auf verwendete Zahlen (z.B. Mengen, Temperatur usw.) sicherzustellen, jedoch sollten gewisse experimentelle Fehler und Abweichungen berücksichtigt werden. Wenn es nicht anders angegeben ist, sind Temperaturangaben in Grad C, und der Druck ist Atmosphärendruck oder nahe Atmosphärendruck.
  • Alle Lösungsmittel wurden, wenn es nicht anders angegeben ist, verwendet, wie sie von kommerziellen Lieferanten erhalten wurden. Weitere kommerzielle Reagenzien wurden vor Gebrauch gereinigt, wobei die Anleitungen von Perrin und Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, vierte Auflage (Oxford, Butterworth-Heinemann, 1996), befolgt wurden. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf EM-Reagenzien, 0,25 mm-Silicagel-60F-Platten durchgeführt. Die Visualisierung des entwickelten Programms wurde mittels Fluoreszenzlöschung, KMnO4-Färbung oder p-Anisaldehydfärbung durchgeführt. Organische Lösungen wurden unter vermindertem Druck auf einem Büchi-Rotationsverdampfer konzentriert. Die chromatographische Reinigung von Produkten wurde unter Verwendung von Forced-Flow-Chromatographie auf ICN 60 Silicagel 63 mit einer Maschenzahl von 32–64 gemäß dem Verfahren von Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43: 2923, durchgeführt.
  • 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden auf Bruker DRX-500 (500 MHz bzw. 125 MHz), AM-400 (400 MHz und 100 MHz) oder AMX-300(300 MHz und 75 MHz)-Instrumenten aufgezeichnet, wie angemerkt, und sind intern bezogen auf Signale von Protiumresten im Lösungsmittel. Daten für 1H-NMR sind wie folgt angegeben: chemische Verschiebung (δ ppm), Multiplizität (s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett), Kopplungskonstante (Hz), Integration und Zuordnung. Daten für 13C sind in Bezug auf die chemische Verschiebung angegeben. IR-Spektren wurden auf einem ASI React-IR 1000-Spektrometer aufgezeichnet und sind im Hinblick auf die Absorptionsfrequenz (cm–1) angegeben. Massenspektren wurden von der University of California, Berkeley Mass Spectral-Einrichtung, erhalten. Spektraldaten wurden unter Verwendung von Standardverfahren aufgezeichnet. Gaschromatographie wurde auf Chromatographen von Hewlett-Packard, Serien 5890A und 6890, ausgestattet mit einem Kapillar-Injektionssystem mit geteiltem Modus und Flammenionisationsdetektoren, unter Verwendung der folgenden Säulen durchgeführt: Bodman Chiraldex Γ-TA (30 m × 0,25 mm), Bodman Chiraldex β-PH (30 m × 0,25 mm) und C&C Column Technologies CC-1701 (30 m × 0,25 mm). HPLC-Analyse wurde auf einer Hewlett-Packard-HPLC, Serie 1100, durchgeführt, die UV-Detektion wurde bei 254 nm unter Verwendung einer Chiralcel OD-H-Säule (25 cm) und einer Chiralcel OD-Überwachungseinrichtung (5 cm) überwacht.
  • Das Voranschreiten der Diels-Alder-Reaktion wurde typischerweise mittels TLC-Analyse oder, wo dies erforderlich war, durch 1H-NMR-Analyse der Reaktion in situ in deuteriertem Lösungsmittel oder durch GLC-Analyse von aliquoten Teilen der Reaktion überwacht.
  • Die absoluten Konfigurationen wurden durch Korrelation mit Werten der optischen Drehung aus der Literatur bestimmt, wo dies angegeben ist. Andere absolute Konfigurationen wurden durch Analogie zugewiesen.
  • Allgemeines Verfahren für eine durch Imidazolidinonsalz katalysierte Diels-Alder-Reaktion:
  • Zu einer Lösung von (5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidazolidin-4-on-hydrochlorid (5) in CH3OH/H2O (95/5 v/v) wurde das α,β-ungesättigte Aldehyd (1,0 M) zugegeben. Die Lösung wurde für 1–2 Minuten gerührt, ehe das geeignete Dien zugegeben wurde. Nach Verbrauch des limitierenden Reagens wurde das Reaktionsgemisch mit Et2O verdünnt und nacheinander mit H2O und Salzlauge gewaschen. Die organische Lage wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Die Hydrolyse des Produkts Dimethylacetal wurde durch Rühren des rohen Produktgemischs in TFA:H2O:CHCl3 (1:1:2) für 2 h bei Raumtemperatur, gefolgt von Neutralisieren mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 durchgeführt. Die Reinigung des Diels-Alder-Addukts wurde mittels Silicagelchromatographie durchgeführt.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von (5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidazolidin-4-on-hydrochlorid (5):
  • Zu einer Lösung von ethanolischem MeNH2 (8,0 M, 60 ml) wurde (S)-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid (26,0 g, 121 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels TLC (20 h) festgestellt wurde, daß der Aminoester verbraucht war. Nach Entfernen der organischen Lösungsmittel unter Vakuum wurde der Rückstand in Et2O suspendiert und dann konzentriert. Dieser Zyklus von Et2O-Zugabe/-Entfernung wurde mehrere Male wiederholt (um überschüssiges MeNH2 zu entfernen), bis (S)-Phenylalanin-N-methylamidhydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Amidhydrochlorid wurde dann mit gesättigtem wäßrigen NaHCO3 (100 ml) behandelt, und das freie Amin wurde mit CHCl3 (100 ml × 3) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Zu diesem Rückstand wurden MeOH (240 ml), Aceton (45 ml, 605 mmol) und pTSA (230 mg, 1,2 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen, und eine Lösung von HCl-Dioxan (4,0 M) wurde zu der Präzipitatverbindung (5) zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Isopropanol umkristallisiert unter Erhalt von (5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidazolidin-4-on- hydrochlorid als farblose Kristalle in einer Gesamtausbeute von 59% aus Phenylalaninmethylesterhydrochlorid (18,1 g, 71 mmol). IR (CH2Cl2) 3366, 1722, 1644, 1397 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,47–7,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H, PhH), 7,32–7,36 (m, 2H, PhH), 7,25–7,29 (m, 1H, PhH), 4,59–4,57 (br d, J = 7,6 Hz, 1H, COCH), 3,35–3,42 (dd, J = 15,0, 10,2 Hz, 1H, PhCHH), 3,22–3,26 (dd, J = 15,0, 3,6 Hz, 1H, PhCHH), 2,76 (s, 3H, NCH3), 1,70 (s, 3H, CHCH3CH3), 1,50 (s, 3H, CHCH3CH3); 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 166,9, 136,8, 129,7, 128,8, 127,2, 77,1, 57,7, 33,2, 25,2, 23,9, 22,2; HRMS (CI) exakte Masse ber. für C13H19N2O erfordert m/z 219.1497, gefunden m/z 219.1387. Die Enantiomerenreinheit (> 99% ee) wurde mittels HPLC-Analyse des freien Amins unter Verwendung einer Chiracel OD-H-Säule (6% Isopropanol in Hexanen, 1 ml/Min.) bestätigt; (S)-Enantiomer tr = 14,1 Min., (R)-Enantiomer tr = 16,6 Min.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von (1S,2S,3S,4R)-3-Phenylbicyclo[2.2.1]hex-5-en-2-carboxaldehyd und (1R,2S,3S,4S)-3-Phenylbicyclo[2.2.1]hex-5-en-2-carboxaldehyd (Tabelle 1, Eintrag 3):
  • Hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren mit (E)-Zimtaldehyd (6,36 ml, 50,4 mmol), Cyclopentadien (12,5 ml, 151 mmol) und 5 (640 g, 2,5 mmol) unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 99% (12,2 g, 50,0 mmol) nach Silicagelchromatographie (10% EtOAc/Hex.); 1,0/1,3 endo:exo, endo 93% ee, exo 93% ee. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman B-PH-Säule, 60°C, 1,5°C/Min.-Gradient, 23 psi) bestimmt; endo-Isomere tr = 53,1 Min., 53,4 Min., exo-Isomere tr = 52,2 Min., 52,7 Min. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten waren konsistent mit Werten, über die zuvor berichtet wurde (siehe Ishihara et al. (1998), oben).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von (1S,2R,3S,4R)-3-Methylbicyclo[2.2.1]hex-5-en-2-carboxaldehyd und (1R,2R,3S,4S)-3-Methylbicyclo[2.2.1]hex-5-en-2-carboxaldehyd (Tabelle 2, Eintrag 1):
  • Hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren mit (E)-Crotonaldehyd (871 μl, 10,0 mmol), Cyclopentadien (2,50 ml, 30,0 mmol) und 5 (109 mg, 0,50 mmol) unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 75% (1,02 g, 7,5 mmol) nach Silicagelchromatographie (3% EtOAc/Hex.); 1,0/1,0 endo:exo, endo 90% ee, exo 86% ee. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 50°C, 2°C/Min.-Gradient, 23 psi) bestimmt; (1S,2E,3S,4R)-endo-Isomer tr = 24,7 Min., (1R,2S,3R,4S)-endo-Isomer tr = 25,0 Min., exo-Isomere tr = 22,4 Min., 22,9 Min. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten für das endo-Isomer waren konsistent mit Werten, über die zuvor berichtet wurde (siehe Ishihara et al. (1998) J. Am. Chem. Soc. 120: 6920–6930). Das endo-Isomer wurde auf den korrespondierenden Alkohol (4 Äquiv. NaBH4 in MeOH (0,1 M)) reduziert und mittels Silicagelchromatographie gereinigt für eine Korrelation der optischen Drehung mit dem Wert aus der Literatur: [αD]20 = +73,6 © = 0,92, 95% EtOH). Literatur [αD]20 = + 86,6 © = 1,2, 95% EtOH) (siehe Sartor et al. (1990) Synlett, S. 197–198). Exo-Isomer: IR (CH2Cl2) 2968, 1714 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,78–9,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H, CHO), 6,23–6,25 (dd, J = 5,7, 3,1 Hz, 1H, CH=CH), 6,15-6,17 (dd, J = 5,7, 3,0 Hz, 1H, CH=CH), 3,02 (br s, 1H, CHCH=CH), 2,79 (br s, 1H, CHCH=CH), 2,37–2,45 (m, 1H, CHCHO), 1,70–1,73 (m, 1H, CHCH3), 1,44–1,48 (m, 2H, CHH), 0,89–0,91 (d, J = 6,9 Hz, CHCH 3); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203,8, 136,3, 135,9, 60,0, 47,5, 47,4, 45,3, 35,7, 18,8; HRMS (EI) exakte Masse ber. für (C9H12O) erfordert m/z 136.0888, gefunden m/z 136.0892; [αD]20 = +91 (c = 0,81, CHCl3).
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von (1S,2R,3S,4R)-3-Propyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehyd und (1R,2R,3S,4S)-3-Propyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehyd (Tabelle 2, Eintrag 2):
  • Hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren mit (E)-Hex-2-enal (142 μl, 1,22 mmol), Cyclopentadien (302 μl, 3,66 mmol) und 5 (16 mg, 0,061 mmol) unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 92% (184 mg, 1,12 mmol) nach Silicagelchromatographie (10% EtOAc/Hex.); 1,0:1,0 endo:exo, endo 90% ee, exo 86% ee. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 100°C-Isotherme, 23 psi) bestimmt; exo-Isomere tr = 25,6 Min. und 26,7 Min., endo-Isomere tr = 30,2 Min. und 30,9 Min. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten für das endo-Isomer waren konsistent mit Werten, über die zuvor berichtet wurde (Ishiara et al. (1998), oben). Exo-Isomer: IR (CH2Cl2) 1719, 1466, 1456 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H, CHO), 6,19 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H, CH=CH), 6,11 (dd, J = 5,6, 2,9 Hz, 1H, CH=CH), 3,00 (br, s, 1H, CHCH=CH), 2,85 (br s, 1H, CHCH=CH), 2,23–2,30 (m, 1H, CHCH2CH2), 1,72–1,76 (m, 1H, CHCHO), 1,00–1,47 (m, 6H, CHCH 2CH, CH 2CH 2CH3), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2CH 3); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203,9, 136,0, 135,9, 58,7, 47,0, 45,7, 44,8, 41,6, 36,4, 21,6, 14,1; HRMS (EI) exakte Masse ber. für (C11H16O) erfordert m/z 164.1201, gefunden m/z 164.1200; [α]D = +89,4 © = 2,7, CHCl3).
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von (1S,2S,3S,4R)-3-Isopropyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehyd und (1R,2S,3S,4S)-3-Isopropyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-carboxaldehyd (Tabelle 2, Eintrag 3):
  • Hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren mit (E)-4-Methyl-pent-2-enal (142 μl, 1,22 mmol), Cyclopentadien (302 μl, 3,66 mmol) und 5 (16 mg, 0,061 mmol) unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 81% (162 mg, 0,99 mmol) nach Silicagelchromatographie (10% EtOAc/Hex.); 1,0:1,3 endo:exo; endo 93% ee, exo 84% ee. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 100°C-Isotherme, 23 psi) bestimmt; endo-Isomere tr = 29,7 Min. und 30,5 Min., exo-Isomere tr = 25,5 Min. und 27,2 Min. Endo-Isomer: IR (CH2Cl2) 1719, 1469, 1387, 1368, 1333 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H, CHO), 6,26 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 1H, CH=CH), 6,06 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H, CH=CH), 3,11 (m, 1H, CHCH=CH), 2,85 (m, 1H, CHCH=CH), 2,49 (m, 1H, CHCHO), 1,41–1,52 (m, 3H, CHCH(CH3)2, CHCH 2CH), 1,29–1,35 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH(CH 3)2), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH 3)2); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205,2, 138,9, 133,0, 58,6, 50,0, 46,5, 45,2, 45,1, 32,8, 21,9, 21,8; HRMS (EI) exakte Masse ber. für (C11H16O) erfordert m/z 164.1201, gefunden m/z 164.1198; [α]D = +44 © = 0,47, CHCl3). Exo-Isomer: IR (CH2Cl2) 1719, 1465, 1368, 1336 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H, CHO), 6,19 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 1H, CH=CH), 6,15 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H, CH=CH), 3,02 (br s, 1H, CHCH=CH), 2,96 (br s, 1H, CHCH=CH), 1,84–1,92 (m, 2H, CHCHO, CHC(H)HCH), 1,38–1,47 (m, 2H, CHCH(CH3)2, CHC(H)HCH), 0,97–1,08 (m, 1H, CH(CH3)2), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 2H, CH(CH 3)2), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH(CH 3)2); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,1, 136,2, 135,7, 57,9, 50,2, 46,9, 45,0, 44,9, 32,4, 22,0, 21,5; HRMS (EI) exakte Masse ber. für (C11H16O) erfordert m/z 164.1201, gefunden m/z 164.1202; [α]D = +82,8 © = 1,7, CHCl3).
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von (1S,2S,3S,4R)-3-Furan-2-yl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehyd und (1R,2S,3S,4S)-3-Furan-2-yl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehyd (Tabelle 2, Eintrag 5):
  • Hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren mit (E)-3-Furylacrolein (166 mg, 1,36 mmol), Cyclopentadien (329 μl, 3,99 mmol) und 5 (34 mg, 0,13 mmol) unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in Form eines Gemischs aus Acetal und Aldehyd in einer Ausbeute von 88% (5,7:1, 270 mg) nach Silicagelchromatographie (10% EtOAc/Hex.); 1,1:1,0 endo:exo; endo 93% ee, exo 91% ee. Eine kleine Probe des Aldehyds wurde zu Zwecken der Charakterisierung mittels HPLC gereinigt. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 70°C, 5°C/Min.-Gradient, 23 psi) bestimmt; exo-Isomere tr = 17,4 Min. und 17,7 Min., endo-Isomere tr = 17,9 Min. und 18,1 Min. Endo-Isomer: IR (CH2Cl2) 1718, 1506, 1332 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H, CHO), 7,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H, Furyl), 6,35 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 1H, CH=CH), 6,30 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H, Furyl), 6,13 (dd, J = 5,6, 2,7 Hz, 1H, CH=CH), 6,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H, Furyl), 3,33 (br s, 1H), 3,13–3,09 (m, 1H), 3,08–3,04 (m, 2H), 1,78 (br d, J = 8,7, 1H), 1,59–1,53 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 202,5, 157,0, 141,3, 138,1, 133,7, 110,1, 105,0, 58,3, 48,5, 47,4, 44,6, 39,7; HRMS exakte Masse ber. für (C12H12O2) erfordert m/z 188.0837, gefunden m/z 188.0842; [α]D = +157 © = 0,28, CHCl3). Exo-Isomer: IR (CH2Cl2) 1717, 1506, 1334 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H, CHO), 6,29 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H, CH=CH), 6,23 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H, Furyl), 6,05 (dd, J = 5,6, 2,9 Hz, 1H, CH=CH), 5,89 (d, J = 3,2, 1H, Furyl), 3,70 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,26 (br s, 1H, CHCH=CH), 3,20 (br s, 1H, CHCH=CH), 2,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H, CHCHO), 1,57 (br s, 1H), 1,55–1,48 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 201,9, 156,9, 141,1, 136,6, 136,2, 110,0, 105,0, 58,2, 46,9, 46,9, 44,9, 39,1; HRMS exakte Masse ber. für (C12H12O2) erfordert m/z 188.0837, gefunden m/z 188.0838; [α]D = +210 © = 0,53, CHCl3).
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von (1S,8R,9S,10S)-1,8-Diphenyl-10-methyl-11-oxa-tricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-carboxaldehyd (Tabelle 3, Eintrag 1):
  • Zu einer bei 10°C gehaltenen Lösung von 5 (13 mg, 0,058 mmol), 1,3-Diphenylisobenzofuran (162 mg, 0,60 mmol) und MeOH (12 μl, 0,30 mmol) in DMF/H2O (95/5 v/v, 1,0 M) wurde (E)-Crotonaldehyd (25 μl, 0,30 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei 10°C für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Et2O (10 ml) verdünnt und mit H2O (10 ml) gewaschen. Die wäßrige Lage wurde mit Et2O (10 ml × 2) extrahiert, und die vereinigten organischen Lagen wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Reinigung mittels Silicagelchromatographie (7% EtOAc/Hex.) ergab die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs in einer Ausbeute von 75% (76 mg, 0,22 mmol); 35:1 exo:endo; 96% ee. Die Produktverhältnisse wurden nach Reduzieren auf den korrespondierenden Alkohol (4 Äq. NaBH4, EtOH (0,1 M)) mittels HPLC (Chiralcel OD-H-Säule, 3% EtOAc/Hex., 1,0 ml/Min.) bestimmt; exo-Isomere tr = 14,1 Min. und 15,3 Min., endo-Isomere tr = 16,5 Min. und 20,8. IR (CH2Cl2) 3066, 3041, 2828, 2729, 1722, 1603, 1499, 1457, 1448, 1381, 1355, 1309 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,36 (d, J = 5,8 Hz, 1H, CHO), 7,73–7,78 (m, 2H, ArH), 7,43–7,57 (m, 7H, ArH), 7,35–7,40 (m, 1H, ArH), 7,16–7,26 (m, 3H, ArH), 7,04–7,08 (m, 1H, ArH), 3,08 (dq, J = 6,9, 4,1 Hz, 1H, CHCH3), 2,56 (dd, J = 5,8, 4,2 Hz, 1H, CHCHO), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); 13C-NMR (125 MHz) δ 201,9, 147,4, 145,0, 145,0, 136,6, 135,7, 135,5, 128,8, 128,6, 128,0, 127,4, 127,3, 127,0, 126,0, 125,5, 121,7, 118,5, 91,4, 89,2, 66,0, 43,0, 34,2, 30,3, 16,5; HRMS exakte Masse ber. für (C24H20O2) erfordert m/z 341.1541, gefunden m/z 341.1542; [α]D = –82,4 © = 1,0, CHCl3).
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von (2R)-Bicyclo[2.2.2]oct-5-en-2-carboxaldehyd (Tabelle 3, Eintrag 2):
  • Zu einer Lösung von 5 (32 mg, 0,12 mmol) in CH3CN/H2O (95/5 v/v, 1,0 M) wurden Acrolein (501 μl, 7,5 mmol) und Cyclohexadien (238 μl, 2,5 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 24 h gerührt, woraufhin das Reaktionsgemisch mit Et2O (10 ml) verdünnt und mit H2O (10 ml) gewaschen wurde. Die wäßrige Lage wurde mit Et2O (10 ml × 2) extrahiert, und die vereinigten organischen Lagen wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Reinigung mittels Silicagelchromatographie (10% Ether/Pentan) lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 82% (280 mg, 2,06 mmol); 14:1 endo:exo; 94% ee. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 75°C-Isotherme, 23 psi) bestimmt, tr = 51,0 Min. und 54,4 Min. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten waren konsistent mit Werten, über die zuvor berichtet wurde (Ishihara et al. (1998), oben).
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung von (1R)-4-Methyl-3-cyclohexen-1-carboxaldehyd (Tabelle 3, Eintrag 3):
  • Zu einer bei 0°C gehaltenen Lösung von 5 (32 mg, 0,12 mmol) in CH3NO2/H2O (95/5 v/v, 1,0 M) wurden Acrolein (1,0 ml, 15 mmol) und Isopren (0,50 ml, 5 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 7 h gerührt, dann direkt auf eine Silicagelsäule geladen und mit 3% Et2O/Pentan eluiert unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 84% (745 mg, 89% ee). Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 35°C, 0,25°C/Min.-Gradient, 23 psi) bestimmt, tr = 84,1 Min., 85,3 Min. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten waren konsistent mit Werten, über die zuvor berichtet wurde (siehe Ishihara et al. (1998), oben). Die absolute Konfiguration wurde durch Oxidation zu 4-Methyl-3-cyclohexen-1-carbonsäure und Korrelation der optischen Drehung mit dem berichteten Wert bestimmt; siehe Poll et al. (1985) Tetrahedron Lett. 26: 3095–3098. Zu dem Aldehyd (255 mg, 2 mmol) wurde eine Lösung von Isobutylen in THF (2,0 M, 30 ml), gefolgt von tBuOH-H2O (5/1, 20 ml), KH2PO4 (840 mg, 6 mmol) und NaClO2 (540 mg, 6 mmol) zugegeben. Das heterogene Gemisch wurde für 4 h gerührt, dann zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der weiße Feststoff wurde mittels Silicagelchromatographie (20% EtOAc/Hex.) gereinigt: [α]D 20 = +89 © = 4,0, 95% EtOH). Literatur [α]D 20 = –107 © = 4, 95% EtOH) für (S)-4-Methyl-3-cyclohexen-1-carbonsäure.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung von (1R)-4-Phenyl-3-cyclohexen-1-carboxaldehyd (Tabelle 3, Eintrag 4):
  • Zu einer bei 0°C gehaltenen Lösung von 2-Phenyl-1,3-butadien (89 mg, 0,68 mmol) in CH3NO2/H2O (95/5 v/v, 1,0 M) wurden 5 (29,8 mg, 0,14 mmol) und Acrolein (135 μl, 2,1 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 7 h gerührt, dann direkt auf eine Silicagelsäule aufgebracht und mit 5% EtOAc/Hex eluiert unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 90% (114 mg, 0,61 mmol, 83% ee). Die Produktverhältnisse wurden nach Reduzieren auf den korrespondierenden Alkohol (4 Äq. NaBH4, MeOH (0,1 M)) mittels HPLC (Chiralcel OD-H-Säule, 6% Isopropanol in Hexanen, 1 ml/Min.) bestimmt, tr = 16,2 und 20,4 Min. (1R)-4-Phenyl-3-cyclohexen-1-carboxaldehyd: IR (CH2Cl2) 2926, 2837, 2714, 1722, 1494, 1444 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s, 1H, CHO), 7,40–7,23 (m, 5H, ArH), 6,16–6,12 (m, 1H, PhC=CH), 2,64–2,50 (m, 5H), 2,23–2,15 (m, 1H), 1,90–1,79 (m, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,2, 141,6, 136,8, 128,2, 126,9, 125,0, 122,0, 45,7, 26,0, 25,0, 22,6; HRMS (CI) exakte Masse ber. für (C13H19N2OCl) erfordert m/z 186.1045, gefunden m/z 186.1041. (1R)-4-Phenyl-3-cyclohexen-1-ol: IR (CH2Cl2) 3374, 3289, 2918, 2860, 1444, 1034 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,41–7,39 (d, J = 7,6 Hz, 2H, o-PhH), 7,34–7,31 (t, J = 7,7 Hz, 2H, m-PhH), 7,26–7,22 (m, 1H, p-PhH), 6,13 (br, 1H, PhC=CH), 3,66–3,58 (m, 2H, CH 2OH), 2,58–2,41 (m, 2H), 2,40–2,31 (m, 1H), 2,05–1,83 (m, 3H), 1,72–1,68 (s, 1H), 1,50–1,41 (m, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 142,1, 136,5, 128,2, 126,6, 124,9, 123,3, 67,6, 35,9, 28,8, 26,8, 25,7; HRMS (CI) exakte Masse ber. für (C13H19N2OCl) erfordert m/z 188.1201, gefunden m/z 188.1203.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung von (1R,2S)-2,4-Dimethyl-cyclohex-3-en-1-carboxaldehyd (Tabelle 3, Eintrag 5):
  • Zu einer bei –10°C gehaltenen Lösung von 5 (27 mg, 0,11 mmol) in CH3CN/H2O (95/5 v/v) wurden Acrolein (102 μl, 1,53 mmol) und 2-Methyl-1,3-pentadien (60 μl, 0,51 mmol, 1,0 M) zugegeben. Die Lösung wurde für 31 h gerührt, dann durch einen Silicapfropfen mit CH2Cl2 filtriert. Zu dem Eluenten wurden (R,R)-2,4-Pentandiol (160 mg, 1,54 mmol) und ein einzelner Kristall von pTSA zugegeben. Die Lösung wurde für 10 h stehen gelassen, ehe Konzentration und Reinigung mittels Silicagelchromatographie (10% EtOAc/Hex.) erfolgten, unter Erhalt des (R,R)-2,4-Pentandiolacetals als ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 75% (85 mg, 12 mmol); 5:1 endo:exo; 90% ee. Die Produktverhältnisse wurden mittels GLC (Bodman Γ-TA-Säule, 70°C Anfangstemp., 3°C/Min.-Gradient, 23 psi) bestimmt, tr = 24,0 Min. und 24,9 Min. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten waren konsistent mit zuvor veröffentlichten Spektren (siehe Ishihara et al. (1998), oben).
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung von (1R,2S)-Essigsäure-6-formyl-cyclohex-2-enylester (Tabelle 3, Eintrag 6):
  • Zu einer Lösung von 5 (27 mg, 0,11 mmol) und 1,4-Dimethoxybenzen (50 mg, 0,36 mmol) in CF3OH/H2O (95/5 v/v) wurde Acrolein (214 μl, 3,21 mmol), gefolgt von 1-Acetoxybutadien (127 μl, 1,07 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde gerührt, bis das Dien verbraucht war (GLC-Analyse, CC-1701-Säule, 50°C-Isotherme für 10 Min., dann 50°C/Min. bis zu 240°C-Isotherme, 25 psi); cis-1-Acetoxybutadien, tr = 4,5 Min., trans-1-Acetoxybutadien, tr = 4,7 Min., Cyclohexa-1,3-diencarbaldehyd, tr = 12,0 Min., 1,4-Dimethoxybenzen, tr = 13,0 Min., trans-Essigsäure-6-formyl-cyclohex-2-enylester, tr = 13,7 Min., cis-Essigsäure-6-formyl-cyclohex-2-enylester, tr = 13,8 Min. Eine GLC-Ausbeute von 72% wurde durch Vergleich der Peakbereiche von Essigsäure-6-formyl-cyclohex-2-enylester und 1,4-Dimethoxybenzen bestimmt; 85% ee. 1H-NMR-, 13C-NMR- und IR-Daten waren konsistent mit Werten, über die zuvor berichtet wurde (Gouesnard et al. (1974) Tetrahedron 30: 151). Ein enantiomerer Überschuß wurde mittels GLC-Analyse unter Verwendung einer Bodman Γ-TA-Säule (100°C, 1 ml/Min.), tr = 34,0 Min. und 47,9 Min. bestimmt.
  • BEISPIEL 13
  • Enantioselektivitätsstudien:
  • Die Kapazität von chiralen Aminen zur enantioselektiven Katalyse der Diels-Alder-Reaktion zwischen α,β-ungesättigten Aldehyden und verschiedenen Dienen wurde beurteilt. Der vorgeschlagene Mechanismus für die Reaktion ist in Schema 1 aufgeführt. Wie dort gezeigt, führt die Kondensation von Aldehyd (1) mit einem enantiomerenreinen Amin zur Bildung von aktiviertem Iminiumion (2), welches wiederum an einen Dien-Reaktionspartner bindet. Dementsprechend würde eine Diels-Alder-Cycloaddition zur Bildung eines Iminiumions (3) führen, welches bei Hydrolyse das enantiomerisch angereicherte Cycloadditionsprodukt (4) liefern würde, während der chirale Aminkatalysator rekonstituiert wird. Schema 1:
    Figure 00300001
    Katalysator:
    Figure 00300002
  • Die enantioselektive katalytische Diels-Aider-Strategie wurde zuerst unter Verwendung von Cyclopentadien mit (E)-Zimtaldehyd und einer Reihe von HCl-Salzen von chiralen sekundären Aminen beurteilt. Wie in Tabelle 1 gezeigt, war diese LUMO verringernde Strategie unter Verwendung von katalytischen Mengen (10 Mol-%) von sowohl von (S)-Prolin als auch von (S)-Aberin abgeleiteten Methylestern erfolgreich, die das Diels-Alder-Addukt in ausgezeichneter Ausbeute und mäßiger Stereoselektivität lieferten (Tabelle 1, Einträge 1 und 2, > 80%, exo:endo 2,3–2,7:1, 48–59% ee). In einer Bemühung, die Enantiomerenunterscheidung der Stufe der Cycloaddition zu steigern, wurde dann ein Katalysator entworfen, um ein hohes Maß an Stereokontrolle bei der Bildung des Iminiumions zu erzwingen. Ein hohes Maß an Enantioselektivität (92% ee) und Katalysatoreffizienz (5 Mol-%), die das Imidazolidinonsalz 5 zeigte, um das Diels-Alder-Addukt in einer Ausbeute von 90% (Eintrag 3) bereitzustellen, bestätigen die Nützlichkeit eines solchen Aminsalzes als optimaler organischer Katalysator. Tabelle 1. Organokatalysierte Diels-Alder-Reaktion zwischen Zimtaldehyd und Cyclopentadien
    Figure 00310001
  • Anschließende Experimente, die den Umfang der dienophilen Reaktionskomponente untersuchten, sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Variationen des sterischen Beitrags des Olefinsubstituenten (R1 = Me, Pr, i-Pr, Einträge 1–3) wurden ohne Verlust an Ausbeute oder Enantioselektivität (> 75% Ausbeute, endo ee > 90%, exo ee > 84%) gefunden. Die dienophile Komponente war auch tolerant gegenüber aromatischen Gruppen auf dem Dienophil (Einträge 4–5, 89% Ausbeute, endo ee > 93%, exo ee > 91%). Um die präparative Nützlichkeit des Verfahrens zu bestätigen, wurde die Addition von Cyclopentadien zu Zimtaldehyd in einem Maßstab von 50 mmol unter Verwendung von Katalysator 5 durchgeführt. Tabelle 2. Organokatalysierte Diels-Alder-Cycloadditionen zwischen Cyclopentadien und repräsentativen Dienophilen
    Figure 00320001
  • Diese Amin-katalysierte Diels-Alder-Cycloaddition war im Hinblick auf die Dienstruktur ebenfalls allgemein (Tabelle 3). Wie es bei 1,3-Diphenylisobenzofuran und Cyclohexadien (Einträge 1 und 2) gezeigt wurde, konnten eine Reihe von Dienstrukturen verwendet werden, ohne daß es zu einem Verlust bei der Stereokontrolle kam (Eintrag 1, 75% Ausbeute, 35:1 exo:endo, 96% ee; Eintrag 2, 82% Ausbeute, 1:14 exo:endo, 94% ee). Dieses Verfahren ermöglicht den Zugriff auf eine Anzahl von Cyclohexenylbausteinen, in die Acetoxy-, Alkyl-, Formyl- und Arylsubstituenten mit hohen Niveaus an Regio-, Diastereo- und Enantioselektivität aufgenommen sind (Einträge 3–6, 72–89% Ausbeute, 1:5 bis 1:11 exo:endo, 83–90% ee). Es sei auch angemerkt, daß die in den Tabellen 2 und 3 dargestellten Reaktionen unter einer aeroben Atmosphäre unter Verwendung von feuchten Lösungsmitteln und eines kostengünstigen, im Labor stabilen Katalysators durchgeführt wurden, wobei die präparativen Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen weiter betont wurden. Tabelle 3. Organokatalysierte Diels-Alder-Cycloadditionen zwischen Acrolein oder Crotonaldehyd und repräsentativen Dienen
    Figure 00330001
  • Die enantioselektive Bildung des Diels-Alder-Addukts(R)-Formyl wurde in allen Fällen beobachtet, die den Imidazolidinon-Katalysator 5 umfaßten, und war konsistent mit dem berechnen Iminiumionenmodell MM3-9 (eine Monte-Carlo-Simulation unter Verwendung des MM3-Kraftfelds, Makromodell V6.5). Die Untersuchung von MM3-9 offenbart zwei herausragende Ste reokontrollelemente: (i) die erzwungene Bildung des (E)-Iminiumisomers, um Nicht-Bindungs-Wechselwirkungen zwischen dem anhängenden Olefin und dem sterisch gehinderten Dimethyl tragenden Kohlenstoff zu vermeiden, und (ii) die sperrige Benzylgruppe am Katalysatorgerüst, die die Re-Oberfläche des ungesättigten Iminiumions effektiv abschirmt, was die Si-Oberfläche für eine Cycloaddition exponiert läßt.

Claims (17)

  1. Imidazolidinonsalz mit der Struktur der Formel (IV) oder (IV-A)
    Figure 00350001
    wobei: R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydroxyl, Hydrocarbyl und substituiertem Hydrocarbyl, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydrido, Halogen, Hydroxyl, Hydrocarbyl und substituiertem Hydrocarbyl, oder wobei irgendwelche zwei oder mehrere von R5, R6, R7, R8 und R9 unter Bildung einer Hydrocarbylen- oder einer substituierten Hydrocarbylenbrücke miteinander verknüpft sein können, n 1 ist, R10 eine zyklische Gruppe ist, entweder unsubstituiert oder substituiert mit Substituenten, die die gleichen oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Hydrocarbyl und substituiertem Hydrocarbyl, und HX eine Bronsted-Säure ist, wobei das Imidazolidinonsalz optional direkt oder indirekt kovalent an einen festen Träger gebunden ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Imidazolidinonsalz die Struktur der Formel (IV) hat.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Imidazolidinonsalz die Struktur der Formel (IV-A) hat.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hydroxyl, Alkyl, Heteroalkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl und substituiertem Aryl, R8 und R9 Hydrido sind und R10 eine unsubstituierte Phenylgruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei HX aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schwefliger Säure, Sulfonsäure, Salpetersäure, salpetriger Säure, Perchlorsäure, Chromsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Phosphonsäuren, Phosphorsäure und Gemischen davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei HX die Strukturformel (V) hat
    Figure 00360001
    wobei R11 Aryl, Alkyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Alkyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei HX die Strukturformel (VI) hat
    Figure 00360002
    wobei R12 Aryl, Alkyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Alkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei HX die Strukturformel (VII) hat
    Figure 00370001
    wobei R16-Substituenten elektronenziehende Gruppen sind und gleich oder verschieden sein können und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die R16-Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Nitro, Cyano, Halogen, Sulfonat und Haloalkyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die R16-Substituenten Halogen sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, welche zwei oder mehrere verschiedene Brönsted-Säuren mit der Struktur HX enthält.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein Polyanion ist, welches von einem eine Säure enthaltenden Feststoff abgeleitet ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein Polyanion ist, welches von einem eine Säure enthaltenden Polymer abgeleitet ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein chirales Molekül ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein achirales Molekül ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Imidazolidinonsalz durch einen von R5 bis R9 kovalent an einen festen Träger gebunden ist.
  17. (5S)-5-Benzyl-2,2,3-trimethylimidazolidin-4-on-hydrochlorid.
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