DE60129122T2

DE60129122T2 - Verfahren zur herstellung von pyrazinverbindungen

Info

Publication number: DE60129122T2
Application number: DE60129122T
Authority: DE
Inventors: Dean David c/o Glaxo We Dartford EDNEY; Andrew c/o Glaxo We Dartford KENNEDY
Original assignee: Jazz Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Jazz Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: DE60129122D1; GB0010971D0; EP1278721B1; PT1278721E; DK1278721T3; CY1109090T1; AU2001252395A1; US20030149053A1; US6803464B2; WO2001085674A1; ES2284640T3; ATE365709T1; EP1278721A1; JP2003532702A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung sowohl des Phenylpyrazinderivats 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin als auch einer Zwischenstufe bei der Synthese von 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin, 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin, oder eines Salzes davon.
Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP98/01077, Veröffentlichungsnr. WO 98/38174, offenbart eine Klasse von Phenylpyrazinderivaten, einschließlich 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin und pharmazeutisch verträglicher Derivate davon, deren Verwendung bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen und Verfahren zu deren Herstellung. Im Besonderen beschreibt WO 98/38174 ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin, welches die Zugabe von Kaliumcyanid zu einem Gemisch aus Aminoacetamidin-Dihydrobromid und 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd in Methanol umfasst, was die Zwischenstufe 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin-Hydrobromid liefert. Die Zwischenstufe 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin-Hydrobromid wird mit Lithiumhydroxid in Methanol umgesetzt, was 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin liefert.
Das in WO 98/38174 beschriebene Verfahren weist eine Reihe von Nachteilen auf. Insbesondere ist die Umsetzung durch schlechte Ausbeuten gekennzeichnet, ein Problem, das durch die Tatsache verschlimmert wird, dass das 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin-Hydrobromid unter den basischen Bedingungen, die gegen Ende der Umsetzung vorhanden sind, instabil ist.
Wir haben nun überraschend festgestellt, dass durch sorgfältige Kontrolle der Reaktionsbedingungen und durch wohl überlegte Wahl der Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten die vorstehend erwähnten Nachteile gemildert werden können. Im Besonderen haben wir festgestellt, dass durch das Mischen einer Cyanid-Quelle mit einem Säuresalz von Aminoacetamidin vor Zugabe des 2,3,5-Trichlorbenzaldehyds zu dem Reaktionsgemisch die Ausbeute der Umsetzung gesteigert wird.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder eines Salzes davon bereit, wobei das Verfahren die Schritte:

(i) Umsetzung eines Säuresalzes von Aminoacetamidin mit einer Cyanid-Quelle; und
(ii) Umsetzung des Produkts von Schritt (i) mit 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd

Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass in dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik die Azidität des Anfangs-Reaktionsgemischs, verursacht durch die Gegenwart der mit dem Aminoacetamidin verbundenen Säure, zu irreversibler Bildung von Acetalen und Hemiacetalen von 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd führt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch, glaubt man, dass die Cyanid-Quelle mit dem Säuresalz des Aminoacetamidins reagiert, um ein Aminoacetamidin-Monosäure-Monohydrocyanidsalz zu bilden, und dadurch die Azidität der Lösung vermindert und somit die Tendenz des 2,3,5-Trichlorbenzaldehyds vermindert, Acetale und Hemiacetale zu bilden. Darüber hinaus ist, weil die Cyanid-Quelle als Hydrocyanidsalz des Aminoacetamidins vorhanden ist, das Reaktionsgemisch am Ende der Umsetzung weniger basisch und folglich ist das 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin in dem Produktgemisch stabiler.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer Steigerung der Ausbeute von etwa 35% im Vergleich zu dem im Stand der Technik beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung kann in jedem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel, wie etwa ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder Dimethylformamid. Methanol ist am meisten bevorzugt.
Das Verfahren kann bei jeder geeigneten Temperatur ausgeführt werden. Geeigneterweise wird Reaktionsschritt (i) bei Raumtemperatur durchgeführt und Reaktionsschritt (ii) wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 50°C, durchgeführt.
Es ist selbstverständlich, dass die relativen Mengen an Aminoacetamidin, Cyanid und 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd variiert werden können. Vorzugsweise liegt das Aminoacetamidin oder der 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd im Überschuss vor, am meisten bevorzugt liegt das Aminoacetamidin im Überschuss vor.
Geeignete Cyanid-Quellen schließen Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, ein.
Es ist selbstverständlich, dass jedes geeignete Säuresalz von Aminoacetamidin bei der Umsetzung verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Säuresalze schließen Salze mit anorganischen Säuren, wie etwa Salz- und Bromwasserstoffsäure, und mit organischen Säuren, wie etwa Malein- und Ameisensäure, ein.
2,3,5-Trichlorbenzaldehyd kann nach den in WO95/07877 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Aminoacetamidin kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise den in Chem. Berichte, 89, 1185 (1956) beschriebenen, hergestellt werden.
2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder ein Salz davon ist besonders als Zwischenstufe bei der Synthese von 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin nützlich.
Demgemäß stellt, in einer weiteren Ausführungsform, die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bereit, wobei das Verfahren die Schritte:
Umsetzung eines Säureadditionssalzes von Aminoacetamidin mit einer Cyanid-Quelle;

(i) Umsetzung des Produkts von Schritt (i) mit 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd, um 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder ein Salz davon zu ergeben; und
(ii) Zyklisierung und Oxidation von 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder eines Salzes davon

Geeignete Bedingungen für die Zyklisierung und Oxidation von 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder eines Salzes davon (Schritt (iii)) sind in der Literatur gut bekannt. Beispielsweise kann die Umsetzung ausgeführt werden durch das Neutralisieren eines Salzes von 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin, z.B. mit Lithiumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, z.B. Methanol, unter welchen Bedingungen sich spontane Oxidation zu 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin ereignet.
Mit „pharmazeutisch verträgliches Derivat" ist jedes pharmazeutisch verträgliche Salz oder Solvat von 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin oder jede andere Verbindung, die auf Verabreichung an den Empfänger hin fähig ist, 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin oder einen wirksamen Metaboliten oder Rest davon (z.B. ein Prodrug) (direkt oder indirekt) bereitzustellen, gemeint. Geeignete Prodrugs sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und schließen N-Acylderivate, beispielsweise an einem der Stickstoffatome in 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin, beispielsweise einfache Acylderivate, wie etwa Acetyl, Propionyl und dergleichen, oder Reste, wie etwa R-O-CH₂-Stickstoff oder R-O-C(O)-Stickstoff, ein.
EXPERIMENTELLES
2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin
Kaliumcyanid (6,1 kg) wurde in Methanol (119 kg) bei 50°C über 1 Stunde gelöst. Aminoacetamidin-Dihydrobromid (19,6 kg) wurde zu der Kaliumcyanidlösung in einer Portion zugegeben und bei 25°C für 15 Minuten gerührt, um die Bildung des Monosäure-Monohydrocyanidsalzes zu gewährleisten. Anschließend wurde 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd (24,2 kg) zu dem Reaktionsgemisch in einer Portion zugegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde Vakuum angelegt und das Gemisch auf 5 Volumina konzentriert. Isopropylether (145 kg) wurde über 30 Minuten zugegeben und das Gemisch bei 20°C über Nacht gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration isoliert und der Kuchen mit Isopropylether (43 kg) gewaschen. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (158 kg) und Wasser (100 kg) über Nacht bei 20°C aufgeschlämmt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (50 kg), Ethylacetat (90 kg) gewaschen und bei 40°C vakuumgetrocknet, was 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin-Hydrobromid ergab. Ausbeute 17,43 Kg (50%–92% Gew./Gew.-Test). HPLC-Retentionszeit 3,9 Minuten.
2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin
Lithiumhydroxid-Monohydrat (2,9 kg) wurde in Methanol (269 kg) für 60 Minuten bei 20°C gerührt und danach auf –10°C abgekühlt. 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin-Hydrobromid wurde in einer Portion zugegeben und das resultierende Gemisch unter Kühlen bei –10°C kräftig gerührt. Druckluft wurde für mindestens 6 Stunden über die Oberfläche des Reaktionsansatzes geleitet. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und unter Vakuum auf 3 Volumina konzentriert. Wasser (289 kg) wurde über mindestens 1 Stunde unter Rühren zugegeben. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und der Kuchen mit Wasser (51 kg) gewaschen und in vacuo bei 40°C getrocknet. Ausbeute 12 kg (91%). HPLC-Retentionszeit 11,9 Minuten.
In der ganzen Beschreibung und den Ansprüchen, die folgen, soll, sofern es der Kontext nicht anders erfordert, das Wort „umfassen" und Variationen, wie z.B. „umfasst" und „umfassend", den Einschluss einer angegebenen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe von ganzen Zahlen implizieren, nicht aber den Ausschluss einer anderen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe von ganzen Zahlen.
Die Anmeldung, von der diese Beschreibung und die Ansprüche einen Teil bilden, kann als Prioritätsbasis in Bezug auf jede nachfolgende Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer derartigen nachfolgenden Anmeldung können auf jedes hier beschriebene Merkmal oder eine Kombination von Merkmalen gerichtet sein. Sie können die Form von Produkt-, Zusammensetzungs-, Verfahrens- oder Verwendungs-Ansprüchen haben und können, als Beispiel und ohne Einschränkung, einen oder mehrere der folgenden Ansprüche einschließen:

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder eines Salzes davon, umfassend die Schritte: (i) Umsetzung eines Säuresalzes von Aminoacetamidin mit einer Cyanid-Quelle; und (ii) Umsetzung des Produkts von Schritt (i) mit 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei der Umsetzungsschritt (i) bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Umsetzungsschritt (ii) bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Aminoacetamidin im Überschuss vorliegt.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Cyanid-Quelle ausgewählt ist aus Kaliumcyanid, Natriumcyanid und Tetrabutylammoniumcyanid.
Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, umfassend die Durchführung des Verfahrens gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und weiterhin die Zyklisierung und Oxidation von 2-{[Cyano-(2,3,5-trichlorphenyl)methyl]amino}acetamidin oder eines Salzes davon.