DE60124972T2 - Verwendung von einem Östrogen Agonist/Antagonist zur Behandlung der weiblichen sexuellen Störungen - Google Patents

Verwendung von einem Östrogen Agonist/Antagonist zur Behandlung der weiblichen sexuellen Störungen Download PDF

Info

Publication number
DE60124972T2
DE60124972T2 DE60124972T DE60124972T DE60124972T2 DE 60124972 T2 DE60124972 T2 DE 60124972T2 DE 60124972 T DE60124972 T DE 60124972T DE 60124972 T DE60124972 T DE 60124972T DE 60124972 T2 DE60124972 T2 DE 60124972T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
ring
phenyl
optionally substituted
estrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60124972T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60124972D1 (de
Inventor
Pfizer Global Andrew George Groton Lee
Pfizer Global David Duane Groton Thompson
Pfizer Global Wesley Warren Groton Day
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60124972D1 publication Critical patent/DE60124972D1/de
Publication of DE60124972T2 publication Critical patent/DE60124972T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/0038—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm using buoyant probes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01B—MEASURING LENGTH, THICKNESS OR SIMILAR LINEAR DIMENSIONS; MEASURING ANGLES; MEASURING AREAS; MEASURING IRREGULARITIES OF SURFACES OR CONTOURS
    • G01B3/00—Measuring instruments characterised by the use of mechanical techniques
    • G01B3/10—Measuring tapes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/02—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by gauge glasses or other apparatus involving a window or transparent tube for directly observing the level to be measured or the level of a liquid column in free communication with the main body of the liquid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/30—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats
    • G01F23/40—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats using bands or wires as transmission elements
    • G01F23/42—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats using bands or wires as transmission elements using mechanically actuated indicating means
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/30—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats
    • G01F23/76—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats characterised by the construction of the float

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion, die Östrogenagonisten/antagonisten und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben umfassen, Kits, die derartige Zusammensetzungen enthalten, und Verfahren unter Verwendung von Östrogenagonisten/antagonisten zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion. Optional können die Zusammensetzungen, Kits und Verfahren der Erfindung ferner eine cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhende Verbindung umfassen oder verwenden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Weibliche sexuelle Dysfunktion (FSD) umfasst hypoaktive sexuelle Erregungsstörung, sexuelle Anhedonie und Dyspareunie. Einwandfreies sexuelles Funktionieren bei Frauen hängt vom Sexualreaktionszyklus ab, der aus einer antizipatorischen mentalen Einstellung (Sexualtriebzustand oder Begehrenszustand), effektiven vasokongestiven Erregung (Anschwellen und Schlüpfrigwerden), Orgasmus und Auflösung besteht. Bei Frauen ist ein Orgasmus von Kontraktionen (die nicht immer subjektiv als solche wahrgenommen werden) der Muskeln des äußeren Drittels der Vagina begleitet. Generalisierte Muskelspannung, Perinealkontraktionen und unwillkürliche Beckenstöße (alle 0,8 s) treten gelegentlich auf. Auf einen Orgasmus folgt die Auflösung – ein Gefühl von allgemeinem Vergnügen, Wohlsein und Muskelrelaxation. Während dieser Phase können Frauen auf eine zusätzliche Sti mulation fast unmittelbar reagieren.
  • Der Sexualreaktionszyklus wird durch ein delikates ausbalanciertes Zusammenspiel zwischen den sympathischen und parasympathischen Nervensystemen vermittelt. Vasokongestion wird in großem Umfang durch parasympathischen (cholinergen) Abfluss vermittelt; ein Orgasmus ist vorwiegend sympathisch (adrenerg). Diese Reaktionen werden leicht durch kortikale Einflüsse oder durch beeinträchtigte hormonale, neuronale oder vaskuläre Mechanismen gehemmt. Störungen der Sexualreaktion können eine oder mehrere der Zyklusphasen umfassen. Allgemein werden sowohl die subjektiven Komponenten von Begehren, Erregung und Lust als auch die objektiven Komponenten der Durchführung, Vasokongestion und des Orgasmus gestört, obwohl beliebige unabhängig voneinander beeinflusst werden können. Sexuelle Dysfunktionen können lebenslang (niemals eine effektive Durchführung, allgemein aufgrund intrapsychischer Konflikte) oder erworben (nach einer Periode normaler Funktion), generalisiert und auf bestimmte Situationen oder bestimmte Partner beschränkt und vollständig oder partiell sein.
  • Eine hypoaktive sexuelle Erregungsstörung ist eine Störung, wobei sexuelle Fantasien und das Begehren sexueller Aktivität beständig oder wiederholt verringert oder nicht vorhanden sind, was eine deutliche negative Belastung oder zwischenmenschliche Schwierigkeiten verursacht. Eine hypoaktive sexuelle Erregungsstörung kann lebenslang oder erworben, generalisiert (global) oder situationsbedingt (partnerspezifisch) sein. Sexuelles Begehren ist ein komplexer psychosomatischer Prozess auf der Basis der Gehirnaktivität (wobei der "Generator" oder "Motor" in rheostatischer cyclischer Weise läuft), eines schlecht definierten hormonalen Milieus und kognitiver Prägung, die sexuelle Anziehung und Motivation umfasst. Die Desynchronisation dieser Komponenten führt zu hypoaktiver sexueller Erregungsstörung.
  • Die erworbene Form einer hypoaktiven sexuellen Erregungsstörung wird üblicherweise durch Langeweile oder Unglücklichsein in einer lange bestehenden Beziehung, eine Depression (die häufiger zu verringertem Interesse an Sex als zu Impotenz beim Mann oder zu verhinderter Erregung bei der Frau führt), Abhängigkeit von Alkohol oder psychoaktiven Arzneistoffen, Nebeneffekte verschriebener Arzneistoffe (beispielsweise Antihypertonika, Antidepressiva) und Hormonmangel verursacht. Diese Störung kann sekundär zu beeinträchtigten Sexualfunktionen in der Erregungs- oder Orgasmusphase des Sexualreaktionszyklus sein.
  • Symptome und Zeichen einer hypoaktiven sexuellen Erregungsstörung umfassen Klagen eines Patienten über mangelndes Interesse an Sex, auch in üblichen erotischen Situationen. Die Störung ist üblicherweise mit nicht häufiger sexueller Aktivität verbunden, was häufig schwere Ehekonflikte verursacht. Einige Patienten haben ziemlich oft Sexualverkehr, um ihren Partnern zu gefallen, und sie können keine Schwierigkeiten mit der Durchführung haben, jedoch weiterhin sexuelle Apathie aufweisen. Wenn Langeweile die Ursache ist, nimmt die Häufigkeit von Sex mit dem üblichen Partner ab, jedoch kann das sexuelle Begehren mit anderen normal oder sogar intensiver sein (die Situationsform).
  • Klinisch signifikante sexuelle Dysfunktion, die persönliche negative Belastungen oder zwischenmenschliche Probleme verursacht, lässt sich sehr wahrscheinlich vollständig durch direkt physiologische Wirkungen einer physischen Störung erklären. Sexuelle Dysfunktion aufgrund einer physischen Störung ist üblicherweise generalisiert (nicht spezifisch für einen gegebenen Partner oder eine gegebene Situation).
  • Sie wird diagnostiziert, wenn Beweisanzeichen durch die Patientengeschichte, physische Untersuchung oder Laborfeststellungen die Dysfunktion physiologisch erklären können und wenn mentale Störungen, die sie besser erklären können, ausgeschlossen werden können. Die Rückbildung der zugrunde liegenden physischen Störung führt häufig zur Rückbildung oder Besserung der sexuellen Dysfunktion. Wenn die Ursache einer sexuellen Dysfunktion eine Kombination psychischer und physischer Faktoren ist, ist die passende Diagnose sexuelle Dysfunktion aufgrund kombinierter Faktoren.
  • Sexuelle Anhedonie (verringerte oder fehlende Lust an sexueller Aktivität) ist keine offizielle Diagnose. Sie wird immer unter einer hypoaktiven sexuellen Erregungsstörung klassifiziert, da eine Lustverringerung immer zu einer Verringerung des Begehrens führt (obwohl Verlust des Begehrens als erstes auftreten kann). Die Ursache sind wahrscheinlich Depression oder Arzneistoffe, wenn Anhedonie erworben und global (mit allen Partnern in allen Situationen) ist; zwischenmenschliche Faktoren, wenn Anhedonie auf einen Partner oder eine Situation beschränkt ist; oder repressive Faktoren (beispielsweise Schuld, Scham) aufgrund einer Familiendysfunktion oder eines Kindheitstraumas, wenn Anhedonie lebenslang ist. Sexuelle Aversion ist die wahrscheinliche Diagnose in lebenslangen Fällen.
  • Eine sexuelle Erregungsstörung ist die bestehende oder wiederholte Unfähigkeit, die Schlüpfrigwerden/Anschwellen-Reaktion sexueller Erregung bis zur Beendigung der sexuellen Aktivität zu erreichen oder beizubehalten. Diese Störung tritt trotz adäquater Konzentration, Intensität und Dauer einer sexuellen Stimulation auf. Die Störung kann lebenslang oder – häufiger – erworben und auf den Partner beschränkt sein. Die Klagen eines Patienten betreffen üblicherweise fehlenden Orgasmus, obwohl einige Frauen fehlende Erregung berichten.
  • Obwohl Frauen während des gesamten Lebens Orgasmen haben können, nimmt die sexuelle Aktivität häufig mit dem Alter von 60 Jahren wegen eines relativen Mangels an Partnern und unbehandelten physiologischen Änderungen (beispielsweise Atrophie der Vaginaschleimhaut mit daraus folgender Trockenheit und schmerzhaftem Koitus) ab.
  • Die weibliche Sexualreaktionsphase der Erregung lässt sich nicht leicht von der Phase des Begehrens unterscheiden, bis physiologische Änderungen in der Vagina und Klitoris sowie anderen Sexualorganen stattzufinden beginnen. Sexuelle Erregung und Lust werden von einer Kombination vaskulärer und neuromuskulärer Ereignisse begleitet, die zu einer Anschwellung der Klitoris, Labia und Vaginawand, einem verstärkten Schlüpfrigwerden der Vagina und einer Ausweitung des Vaginalumens führen (R. J. Levin, Clin. Obstet. Gynecol., 1980: 7, 213-252; B. Ottesen, T. Gerstenberg, H. Ulrichsen et al., Eur. J. Clin. Invest., 1983: 13, 321-324; R. J. Levin, Exp. Clin. Endocrinol., 1991: 98, 61-69; R. J. Levin, Ann. Rev. Sex Res., 1992: 3, 1-48; W. H. Masters, V. E. Johnson, Human Sexual Response, Little, Brown: Boston, 1996; J. R. Berman, L. Berman & L. Goldstein, Urology, 1999: 54, 385-391).
  • Das Anschwellen der Vagina ermöglicht das Erfolgen von Transsudation und dieser Prozess ist für ein verstärktes Schlüpfrigwerden der Vagina verantwortlich. Transsudation ermöglicht das Fließen von Plasma durch das Epithel und auf die Vaginaoberfläche, wofür die treibende Kraft erhöhte Durchblutung im Vaginakapillarbett während des erregten Zustands ist. Ferner führt das Anschwellen zu einer Zunahme der Vaginalänge und des Lumendurchmessers, insbesondere in den distalen 2/3 des Vaginakanals. Die Lumendilatation der Vagina beruht auf einer Kombination der Relaxation glatter Muskulatur von deren Wand und der Skelettmuskelrelaxation der Beckenbodenmuskeln. Es wird angenommen, dass bestimmte sexuelle Schmerzstörungen, wie Vaginismus, zumindest teilweise, auf inadäquater Relaxation, die eine Dilatation der Vagina verhindert, beruht; es wurde noch nicht festgestellt, ob dies primär ein Problem der glatten Muskulatur oder der Skelettmuskeln ist. (W. H. Masters, V. E. Johnson, Human Sexual Response, Little, Brown: Boston, 1996; J. R. Berman, L. Berman & L. Goldstein, Urology, 1999: 54, 385-391).
  • Die Kategorien von FSD werden am besten durch Kontrastieren derselben mit den Phasen einer normalen weiblichen Sexualreaktion: Begehren, Erregung und Orgasmus, festgelegt. Begehren oder Libido ist der Antrieb zur sexuellen Expression. Deren Manifestationen umfassen häufig sexuelle Gedanken entweder in Begleitung eines interessierten Partners oder bei Einwirken anderer erotischer Reize. Erregung ist die vaskuläre Reaktion auf eine sexuelle Stimulation, wobei eine wichtige Komponente derselben Schlüpfrigwerden der Vagina und Elongation der Vagina ist. Orgasmus ist die Freisetzung der sexuellen Spannung, die während der Erregung kulminiert ist.
  • Daher tritt FSD auf, wenn eine Frau eine inadäquate oder unzureichende Reaktion in einer dieser Phasen: Begehren, Erregung oder Orgasmus, hat. Die FSD-Kategorien umfassen eine hypoaktive sexuelle Begehrensstörung, sexuelle Erregungsstörung, Orgasmusstörungen und Sexualschmerzstörung.
  • Eine hypoaktive sexuelle Begehrensstörung ist vorhanden, wenn eine Frau kein oder wenig Begehren, sexuell aktiv zu sein, hat und keine oder wenige sexuelle Gedanken oder Phantasien hat. Diese Art von FSD kann durch geringe Tes tosteronspiegel entweder aufgrund der natürlichen Menopause oder einer operativ bedingten Menopause verursacht sein. Andere Ursachen umfassen Krankheit, Medikationen, Ermüdung, Depression und Angst.
  • Eine sexuelle Erregungsstörung (FSAD) ist durch eine inadäquate Genitalreaktion auf sexuelle Stimulation gekennzeichnet. Die Genitalien ergeben nicht das Anschwellen, das eine normale sexuelle Erregung kennzeichnet. Die Vaginawände sind schlecht schlüpfrig gemacht, so dass der Koitus schmerzhaft ist. Orgasmen können verhindert sein. Eine Erregungsstörung kann durch verringertes Östrogen in der Menopause oder nach einer Geburt und während der Laktation sowie durch Krankheiten mit vaskulären Komponenten, wie Diabetes und Atherosklerose, verursacht sein. Andere Ursachen resultieren aus einer Behandlung mit Diuretika, Antihistaminika, Antidepressiva, beispielsweise SSRIs, oder Antihypertonika.
  • Sexualschmerzstörungen (die Dyspareunie und Vaginismus umfassen) sind durch durch Penetration entstehenden Schmerz gekennzeichnet und können durch Medikationen, die Schlüpfrigwerden verringern, Endometriose, eine entzündliche Beckenerkrankung, entzündliche Darmerkrankung oder Harntraktprobleme verursacht sein.
  • Dyspareunie ist schmerzhafter Koitus oder versuchter Koitus. Dyspareunie ist üblicherweise introital, kann jedoch auch vor, während oder nach dem Koitus auftreten. Ursachen umfassen menopausale Involution mit Trockenheit und Dünnwerden der Mucosa. Schmerz während oder nach einem Koitus ist die Hauptklage.
  • Die Häufigkeit von FSD ist schwierig zu beurteilen, da der Ausdruck mehrere Arten von Problemen, von denen einige schwierig zu ermitteln sind, umfasst und da das Interesse an der Behandlung von FSD relativ neu ist. Viele Sexualprobleme von Frauen sind entweder direkt mit dem weiblichen Alterungsprozess oder mit chronischen Krankheiten, wie Diabetes oder Hypertonie, verbunden.
  • Es bestehen breite Variationen im Hinblick auf das berichtete Auftreten und die Häufigkeit von FSD, die teilweise durch die Verwendung verschiedener Beurteilungskriterien erklärt werden, doch berichten die meisten Forscher, dass ein signifikanter Anteil von ansonsten gesunden Frauen Symptome von einer oder mehreren der FSD-Subgruppen aufweisen. Beispielsweise ergeben Untersuchungen, die sexuelle Dysfunktion bei Paaren vergleichen, dass 63 % der Frauen Erregungs- oder Orgasmusdysfunktion im Vergleich zu 40 % der Männer, die erektile oder ejakulatorische Dysfunktion aufwiesen, aufwiesen (E. Frank, C. Anderson & D. Rubinstein, N. Engl. J. Med., 11: 229, 111-115). Jedoch variiert die Häufigkeit weiblicher sexueller Erregungsstörung von Übersicht zu Übersicht beträchtlich. In einer kürzlich erschienenen National Health and Social Life Survey berichteten 19 % der Frauen über Schwierigkeiten des Schlüpfrigwerdens, während 14 % der Frauen in einer gynäkologischen Polyklinik über ähnliche Schwierigkeiten mit Schlüpfrigwerden berichteten (R. Rosen, J. Taylor, S. Leiblum et al., J. Sex Marital Ther., 1993: 19, 171-188).
  • Mehrere Untersuchungen berichten ferner über Dysfunktion mit sexueller Erregung bei diabetischen Frauen (bis 47 %), die verringertes Schlüpfrigwerden der Vagina umfasste (J. P. Wincze, A. Albert & S. Bansal, Arch. Sex Behav., 1993: 22, 587-601). Es bestand keine Verbindung zwischen Neuropathie und sexueller Dysfunktion. Zahlreiche Untersuchungen zeigten ferner, dass zwischen 11 und 48 % der Frauen insgesamt mit dem Alter verringertes sexuelles Begehren haben können. In ähnlicher Weise berichten zwischen 11 und 50 % der Frauen über Probleme mit Erregung und Schlüpfrigwerden und sie erleiden dadurch bei Koitus Schmerz. Vaginismus ist weit weniger häufig, wobei er etwa 1 % der Frauen befällt. Untersuchungen von Frauen mit sexueller Erfahrung gaben detailliert an, dass 5-10 % primäre Anorgasmie aufweisen. Weitere 10 % weisen seltene Orgasmen auf und weitere 10 % erleben diese nicht durchgängig (I. P. Spector & M. P. Carey, Arch. Sex. Behav., 1990: 19, 389-408).
  • FSAD ist eine stark vorherrschende sexuelle Störung, die prä-, peri- und postmenopausale (± HRT) Frauen betrifft. Sie ist mit begleitenden Störungen, wie Depression, kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes und UG-Störungen, verbunden. Die primären Folgeerscheinungen von FSAD sind mangelndes Anschwellen/Schwellen, mangelndes Schlüpfrigwerden und mangelnde lustvolle Genitalempfindung. Sekundäre Folgeerscheinungen von FSAD sind verringertes sexuelles Begehren, Schmerz während des Koitus und Schwierigkeiten, einen Orgasmus zu erreichen. Vor kurzem wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine vaskuläre Basis für mindestens einen Teil von Patienten mit Symptomen von FSAD besteht (L. Goldstein & J. R. Bermann, Int. J. Impot. Res., 1998. 10, S84-S90), wobei Tierdaten diese Ansicht stützen (K. Park, I. Goldstein, C. Andry et al., Int. J. Impotence Res., 1997: 9, 27-37).
  • Das Hormon Östrogen hat eine tiefgreifende Wirkung im Gefäßsystem von sowohl Männern als auch Frauen, obwohl dessen Verabreichung mit anderen Wirkungen verbunden ist, die unerwünscht sein können. Östrogen erhöht die Vasodilatation und hemmt die Reaktion von Blutgefäßen auf eine Läsion und die Entwicklung von Atherosklerose. Eine östrogeninduzierte Vasodilatation erfolgt 5 bis 20 min, nachdem Östrogen verabreicht wurde, und sie ist nicht von Änderungen der Gen expression abhängig; diese Wirkung von Östrogen wird manchmal als "nicht genomisch" bezeichnet. Die östrogeninduzierte Hemmung der Reaktion auf eine vaskuläre Läsion und die präventive Wirkung von Östrogen vor Atherosklerose treten über einen Zeitraum von Stunden oder Tagen nach einer Östrogenbehandlung auf und sie sind von Änderungen der Genexpression in den Gefäßgeweben abhängig; diese Wirkungen werden manchmal als "genomisch" bezeichnet.
  • Es gibt zwei Östrogenrezeptoren, den Östrogenrezeptor α und den Östrogenrezeptor β, die beide Mitglieder der Superfamilie von Steroidhormonrezeptoren sind. (P. Walter et al., Proc Nat Acad Sci USA 1985, 82: 7889-93; G. G. J. M. Kuiper et al., Proc Nat Acac Sci USA 1996, 93: 5925-30). Die Östrogenrezeptoren α und β weisen eine beträchtliche Homologie auf und sind, wie alle Steroidhormonzrezeptoren, Transkriptionsfaktoren, die die Genexpression ändern, wenn sie aktiviert werden (P. Walter et al., Proc Nat Acad Sci USA 1985, 82: 7889-93; G. G. J. M. Kuiper et al., Proc Nat Acad Sci USA 1996, 93: 5925-30; H. Shibata et al., Recent Prog Horm Res 1997, 52: 141-65; R. M. Evans, Science 1998, 240: 889-95; M. Brown, Hematol Oncol Clin North Am 1994, 8: 101-12). Blutgefäße sind komplexe Strukturen mit Wänden, die glatte Muskelzellen enthalten, und einer Endothelzellenauskleidung. Gefäßendothel- und glatte Muskelzellen binden Östrogen mit hoher Affinität (M. E. Mendelsohn et al., Curr Opin Cardiol 1994, 9: 619-26; M. Y. Farhat et al., FASEB J 1996, 10: 615-24) und der Östrogenrezeptor α wurde in beiden Arten von Gefäßzellen bei Frauen und Männern (R. H. Karas et al., Circulation 1994, 89: 1943-50; D. W. Losordo et al., Circulation 1994, 89: 1501-10; C. D. Venkov et al., Circulation 1996, 94: 727-33; S. Kim-Schulze et al., Circulation 1996, 94: 1402-7; T. Caulin-Glaser et al., J Clin Invest 1996, 98: 36-42) sowie in Myokardzellen (C. Grohe et al., FEBS Lett 1997, 416: 107-12) identifiziert.
  • Der Östrogenrezeptor α aktiviert spezifische Zielgene in vaskulären glatten Muskel- und Endothelzellen (R. H. Karas et al., Circulation 1994, 89: 1943-50, C. D. Venkov et al., Circulation 1996, 94: 727-33, S. Kim-Schulze et al., Circulation 1996, 94: 1402-7; T. Caulin-Glaser et al., J Clin Invest 1996, 98: 36-42; H. Koike et al., J Vasc Surg 1996, 23: 477-82). Der Östrogenrezeptor β ist von dem Östrogenrezeptor α strukturmäßig und funktional verschieden. Funktionaler Östrogenrezeptor β ist auch in Myokardzellen vorhanden, in denen er die Expression von Stickoxidsynthasen reguliert.
  • Bei prämenopausalen Frauen ist von den Eierstöcken produziertes 17β-Östradiol das zirkulierende Hauptöstrogen. Serum-Östradiol-Konzentrationen sind bei präadoleszenten Mädchen niedrig und nehmen mit der Menarche zu. Bei Frauen liegen sie bei etwa 100 pg pro Milliliter (367 pmol pro Liter) in der Follikelphase bis etwa 600 pg pro Milliliter (2200 pmol pro Liter) zum Zeitpunkt der Ovulation. Sie können auf nahezu 20000 pg pro Milliliter (70000 pmol pro Liter) während der Schwangerschaft steigen. Nach der Menopause fallen Serumöstradiolkonzentrationen auf Werte, die ähnlich denen oder niedriger als die bei Männern eines ähnlichen Alters sind (5 bis 50 pg pro Milliliter [18 bis 74 pmol pro Liter]) (S. S. C. Yen und R. B. Jaffe, Hrsg., Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3. Auflage, Philadelphia: W. B. Saunders, 1991).
  • Obgleich Östrogenwirkungen vaskuläre Vorteile ergeben und Vaginaatrophie bei postmenopausalen Frauen verhindern und aufheben können, kann die Verabreichung von Östrogen allein schädliche Wirkungen haben. Beispielsweise ist Brustkrebs eine hormonabhängige Erkrankung. Frauen mit funktionieren den Eierstöcken, die niemals einen Östrogenersatz erhielten, entwickeln keinen Brustkrebs. Das Frauen/Männer-Verhältnis für die Erkrankung beträgt etwa 150 zu 1. Eine Vielzahl von Erkenntnissen zeigt, dass Hormone eine entscheidend wichtige Rolle als Promotoren der Erkrankung spielen. Für die meisten bösartigen Epithelerkrankungen zeigt eine log-log-Auftragung des Auftretens gegen das Alter eine geradlinige Zunahme mit jedem Lebensjahr. Eine ähnliche Auftragung für Brustkrebs zeigt die gleiche geradlinige Zunahme, jedoch mit einer Abnahme der Steigung, die im Alter der Menopause beginnt. Die drei Daten im Leben einer Frau, die eine Hauptbedeutung für das Auftreten von Brustkrebs haben, sind das Alter der Menarche, das Alter der ersten termingerechten Schwangerschaft und das Alter der Menopause. Frauen, die die Menarche im Alter von 16 zeigen, weisen nur 50 bis 60 % des Lebenszeit-Brustkrebsrisikos von Frauen auf, die die Menarche im Alter von 12 durchmachen. In ähnlicher Weise verringert eine Menopause, die 10 Jahre vor dem mittleren Alter (52 Jahre) – ob natürlich oder operativ induziert – erfolgt, das Lebenszeit-Brustkrebsrisiko um etwa 35 %. Im Vergleich mit Nullipara weisen Frauen, die eine erste termingerechte Schwangerschaft im Alter von 18 haben, 30 bis 40 % des Risikos von Brustkrebs auf. Daher ist die Länge der Menstruationsdauer – insbesondere der Bruchteil, der vor der ersten termingerechten Schwangerschaft liegt – eine wesentliche Komponente des Gesamtrisikos von Brustkrebs. Dieser Faktor kann 70 bis 80 % der Variation der Brustkrebshäufigkeit in verschiedenen Ländern ausmachen.
  • Die internationale Variation ergab einige der wichtigsten Schlüssel für hormonale Karzinogenese. Eine Frau, die bis zum Alter von 80 Jahren in Nordamerika lebt, hat eine Chance von 1 zu 9 zur Entwicklung von invasivem Brustkrebs. Asiatische Frauen haben 1/5 bis 1/10 des Brustkrebsrisikos von Frauen in Nordamerika oder Westeuropa. Asiatische Frauen weisen wesentlich geringere Konzentrationen von Östrogenen und Progesteron auf. Diese Unterschiede können nicht auf genetischer Basis erklärt werden, da in westlicher Umgebung lebende asiatische Frauen ein dem ihrer westlichen Ebenbilder identisches Risiko aufweisen. Diese Frauen unterscheiden sich auch deutlich im Hinblick auf Größe und Gewicht von asiatischen Frauen in Asien; Größe und Gewicht sind kritische Regulatoren des Menarchealters und sie haben wesentliche Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Östrogenen. (M. E. Lippman, Breast Cancer, Kapitel 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14. Auflage, 1998). Daher kann trotz der vorteilhaften Wirkungen, die Östrogene zur Aufrechterhaltung der Gesundheit zeigen, die Verabreichung von Östrogenen auch nachteilige Wirkungen auf die Gesundheit von Subjekten, wie ein erhöhtes Brustkrebsrisiko, verursachen.
  • Die Menopause tritt natürlicherweise in einem durchschnittlichen Alter von 50 bis 51 Jahren in den USA auf. Wenn die Eierstöcke altern, nimmt die Reaktion auf Gonadotropine der Hypophyse (follikelstimulierendes Hormon [FSH] und luteinisierendes Hormon [LH]) ab, was zunächst zu kürzeren Follikelphasen (daher kürzeren Menstruationszyklen), weniger Ovulationen, einer verringerten Progesteronproduktion und stärkerer Unregelmäßigkeit der Zyklen führt. Schließlich reagiert das Follikel nicht mehr und produziert kein Östrogen. Die Übergangsphase, während der eine Frau aus dem Reproduktionsstadium gelangt, beginnt vor der Menopause. Sie wird als das Klimakterium oder die Perimenopause bezeichnet, obwohl viele Personen sie als Menopause bezeichnen.
  • Vorzeitige Menopause bezeichnet eine Eierstockinsuffizienz unbekannter Ursache, die vor dem Alter von 40 Jahren auftritt. Sie kann mit Rauchen, Leben in hoher Höhe oder schlechtem Ernährungszustand verbunden sein. Künstliche Menopause kann von einer Oophorektomie, Chemotherapie, Bestrahlung des Beckens oder einem Prozess, der die Eierstockblutversorgung beeinträchtigt, herrühren.
  • Die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung dienen zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion. Diese Wirkungen werden durch die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung mit einer wesentlichen Verringerung der gleichzeitigen Neigung zu nachteiligen Wirkungen, die mit einer Östrogenverabreichung verbunden sind, erreicht.
  • Zur Behandlung sexueller Dysfunktion weiblicher Subjekte können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entweder einzeln oder in Kombination mit Mitteln, die cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) erhöhen, verabreicht werden. Mittel, die cGMP-Spiegel erhöhen, sind bekannt und können über einen beliebigen von mehreren Mechanismen wirken. Mittel, die ein Enzym, das überwiegend am cGMP-Abbau beteiligt ist, beispielsweise eine cGMP-abhängige Phosphodiesterase, hemmen, bilden ein Beispiel.
  • Insbesondere sind Inhibitoren von Phosphodiesterase von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP-PDE) als kardiovaskuläre Mittel zur Behandlung von Zuständen wie Angina, Hypertonie und dekompensierter Herzinsuffizienz in weitem Umfang bekannt. Vor kurzem wurden cGMP-PDE-Inhibitoren mit der Fähigkeit zur Hemmung von Typ-V-Phosphodiesterase (cGMP-PDEV) als wirksam zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion, bedeutsamerweise durch orale Verabreichung, wirksam ermittelt. Siehe beispielsweise PCT/EP94/01580, veröffentlicht als WO 94/28902, die u.a. die Vereinigten Staaten benennt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 ist eine logarithmisch-lineare Auftragung der kompetitiven Bindung von PPTN und 17β-Östradiol an den humanen Östrogenrezeptor. Die X-Achse stellt den Prozentsatz von radioaktiv markiertem Östrogen, das an den Rezeptor gebunden ist, dar. Die Y-Achse stellt die molare Konzentration von zugesetztem Ligand dar. Die Werte sind Mittelwert ± Standardabweichung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion verwendbar sind. Die Zusammensetzungen bestehen aus einem Östrogenagonisten/antagonisten und optional einem cGMP erhöhenden Mittel und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion, die hypoaktive sexuelle Begehrensstörung, sexuelle Erregungsstörung, Dyspareunie und Vaginismus umfasst. Die Verfahren umfassen die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Östrogenagonisten/antagonisten und optional die Co-Verabreichung eines cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhenden Mittels an ein weibliches Subjekt und vorzugsweise ein postmenopausales weibliches Subjekt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, dass die Östrogenagonisten/antagonisten und Verfahren zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion wirksam sind, während gleichzeitig die gleichzeitige Neigung zu nachteiligen Wirkungen, die mit Östrogenverabreichung verbunden sind, verringert wird.
  • Als vierter Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Östrogenagonisten/antagonisten und optional cGMP erhöhenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion, vorzugsweise bei einem postmenopausalen weiblichen Subjekt, bereit. Diese Indikationen werden ebenfalls durch das Medikament behandelt, während die gleichzeitige Neigung zu nachteiligen Wirkungen, die mit Östrogenverabreichung verbunden sind, wesentlich verringert wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, Verfahren und Kits zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion. Falls nicht anders angegeben, haben die im folgenden angegebenen Ausdrücke die im folgenden definierten Bedeutungen:
    Die hier verwendeten Ausdrücke "beschränken", "behandeln" und "Behandlung" sind gegenseitig austauschbare Ausdrücke wie "Beschränken" und "Behandeln" und sie umfassen, wenn sie hier verwendet werden, eine präventive (beispielsweise prophylaktische) und palliative Behandlung oder den Akt der Bereitstellung einer präventiven oder palliativen Behandlung.
  • "Nachteilige Wirkungen, die mit Östrogen verbunden sind" umfassen Brustempfindlichkeit, Aufblähung, Kopfschmerz, erhöhte Blutgerinnung und Menstrualblutungen bei Frauen. Eine nicht opponierte Östrogentherapie erhöht das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Frauen mit einer Langzeitöstrogentherapie können ein erhöhtes Risiko aufweisen, das durch gleichzeitig gegebenes Progestin nicht aufgehoben wird (N Engl J Med 1995, 332: 1589).
  • Der Ausdruck "postmenopausale Frauen" ist so definiert, dass er nicht nur Frauen eines fortgeschrittenen Alters, die die Menopause durchlaufen haben, sondern auch Frauen, bei denen eine Hysterektomie durchgeführt wurde oder die aus einem anderen Grund eine unterdrückte Östrogenproduktion aufweisen, beispielsweise solche, die eine Langzeitverabreichung von Kortikosteroiden durchmachten, an Cushing-Syndrom leiden oder Gonadendysgenesie aufweisen, umfasst.
  • "Brustkrebs" ist als maligne Proliferation von Epithelzellen, die die Gänge oder Lobuli der Brust auskleiden, definiert.
  • "Co-Verabreichung" einer Kombination aus einem Östrogenagonisten/antagonisten und einem cGMP erhöhenden Mittel bedeutet, dass diese Komponenten zusammen als Zusammensetzung oder als Teil der gleichen einheitlichen Dosierungsform verabreicht werden können. "Co-Verabreichung" umfasst ferner die Verabreichung eines Östrogenagonisten/antagonisten und einer cGMP erhöhenden Verbindung getrennt als Teil des gleichen therapeutischen Behandlungsprogramms oder -protokolls. Die Komponenten müssen nicht zwangsläufig im wesentlichen zur gleichen Zeit verabreicht werden, obwohl sie es tun können, falls dieses gewünscht wird. Daher umfasst "Co-Verabreichung" beispielsweise die Verabreichung eines Östrogenagonisten/antagonisten und einer cGMP erhöhenden Verbindung als getrennte Dosierungen oder Dosierungsformen, jedoch zur gleichen Zeit. "Co-Verabreichung" umfasst ferner eine getrennte Verabreichung zu verschiedenen Zeitpunkten und in einer beliebigen Reihenfolge. Beispielsweise kann ggf. ein Patient eine oder mehrere Komponenten der Behandlung am Morgen und die andere oder mehrere der anderen Kom ponente(n) in der Nacht einnehmen.
  • Ein "Östrogenagonist/antagonist" ist eine Verbindung, die einige der gleichen Rezeptoren, wie dies Östrogen tut, jedoch nicht alle beeinflusst und in einigen Fällen antagonistisch gegenüber Östrogen wirkt oder Östrogen blockiert. Er ist auch als "selektiver Östrogenrezeptormodulator" (SDRM) bekannt. Östrogenagonisten/antagonisten können auch als Antiöstrogene bezeichnet werden, obwohl sie an einigen Östrogenrezeptoren eine gewisse Östrogenaktivität aufweisen. Östrogenagonisten/antagonisten sind daher nicht das, was üblicherweise als "reine Antiöstrogene" bezeichnet wird. Antiöstrogene, die auch als Agonisten wirken können, werden als Typ-I-Antiöstrogene bezeichnet. Typ-I-Antiöstrogene aktivieren den Östrogenrezeptor unter fester Bindung im Kern über einen längeren Zeitraum, jedoch mit beeinträchtiger Rezeptorergänzung (Clark et al., Steroids 1973, 22: 707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975, 3: 233).
  • Ein Östrogenagonist/antagonist und optional eine cGMP erhöhende Verbindung ist/sind, wenn sie verabreicht oder entweder als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung oder als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen co-verabreicht werden, bei der Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion wirksam. Durch Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion sind die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen geeignet. Diese Zustände umfassen Erregungs-, Schmerz- und Orgasmusstörungen, wie weibliche sexuelle Erregungsstörung, hypoaktive sexuelle Begehrensstörung, sexuelle Anhedonie, Dyspareunie und Vaginismus. Die Östrogenagonisten/antagonisten und cycliches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhenden Verbindungen der Erfindung können systemisch oder lokal verabreicht werden. Zur systemischen Verwendung werden die Verbindungen hierin zur parenteralen (beispielsweise intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intraperitonealen, intranasalen oder transdermalen) oder enteralen (beispielsweise oralen oder rektalen) Abgabe gemäß herkömmlichen Verfahren formuliert. Eine intravenöse Verabreichung kann durch eine Reihe von Injektionen oder durch kontinuierliche Infusion über einen längeren Zeitraum erfolgen. Eine Verabreichung durch Injektion oder andere Wege einer diskret beabstandeten Verabreichung kann in Intervallen im Bereich von wöchentlich bis ein- bis dreimal täglich durchgeführt werden.
  • Bevorzugte Östrogenagonisten/antagonisten der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen gemäß der Beschreibung in US 5 552 412 . Diese Verbindungen werden durch die im folgenden angegebene Formel (I):
    Figure 00190001
    worin:
    A aus CH2 und NR ausgewählt ist;
    B, D und E unabhängig voneinander aus CH und N ausgewählt sind;
    Y für
    • (a) Phenyl, das optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind;
    • (b) Naphthyl, das optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind;
    • (c) C3-C8-Cycloalkyl, das optional mit 1-2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind;
    • (d) C3-C8-Cycloalkenyl, das optional mit 1-2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind;
    • (e) einen fünfgliedrigen Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von -O-, -NR2- und -S(O)n- ausgewählt sind, der optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind;
    • (f) einen sechsgliedrigen Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von -O-, -NR2- und -S(O)n- ausgewählt sind, der optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; oder
    • (g) ein bicyclisches Ringsystem, das aus einem an einen Phenylring kondensierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring besteht, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von -O-, -NR2- und -S(O)n- ausgewählt sind, das optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind, steht;
    Z1 für
    • (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    • (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    • (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    • (d) -OCHR2CHR3-; oder
    • (e) -SCHR2CHR3- steht;
    G für
    • (a) -NR7R8;
      Figure 00200001
      worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z2 -NH-, -O-, -S- oder -CH2- ist; das optional an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei Phenylringen kondensiert ist und optional unabhängig voneinander am Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten substituiert ist und optional unabhängig voneinander am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten substituiert ist, die aus R4 ausgewählt sind; oder
    • (c) ein bicyclisches Amin, das 5 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, das entweder verbrückt oder kondensiert ist und optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind, steht; oder Z1 und G in Kombination für
      Figure 00210001
      stehen können;
    W für
    • (a) -CH2-;
    • (b) -CH=CH-;
    • (c) -O-;
    • (d) -NR2-;
    • (e) -S(O)n-;
      Figure 00210002
    • (g) -CR2(OH)-;
    • (h) -CONR2-
    • (i) -NR2CO-;
      Figure 00210003
    • (k) -C≡C- steht;
    R für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander für
    • (a) Wasserstoff oder
    • (b) C1-C4-Alkyl stehen;
    R4 für
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Halogen;
    • (c) C1-C6-Alkyl;
    • (d) C1-C4-Alkoxy;
    • (e) C1-C4-Acyloxy;
    • (f) C1-C4-Alkylthio;
    • (g) C1-C4-Alkylsulfinyl;
    • (h) C1-C4-Alkylsulfonyl;
    • (i) Hydroxy(C1-C4)alkyl;
    • (j) Aryl(C1-C4)alkyl;
    • (k) -CO2H;
    • (l) -CN;
    • (m) -CONHOR;
    • (n) -SO2NHR;
    • (o) -NH2;
    • (p) C1-C4-Alkylamino;
    • (q) C1-C4-Dialkylamino;
    • (r) -NHSO2R;
    • (s) -NO2;
    • (t) -Aryl; oder
    • (u) -OH steht;
    R5 und R6 unabhängig voneinander für C1-C8-Alkyl stehen oder zusammen einen carbocyclischen C3-C10-Ring bilden;
    R7 und R8 unabhängig voneinander für
    • (a) Phenyl;
    • (b) einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen C3-C10-Ring;
    • (c) einen heterocyclischen C3-C10-Ring, der bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus -O-, -N- und -S- ausgewählt sind;
    • (d) H;
    • (e) C1-C6-Alkyl stehen oder
    • (f) einen 3- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring mit R5 oder R6 bilden;
  • R7 und R8 in entweder linearer oder Ringform optional mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy ausgewählt sind;
    ein von R7 und R8 gebildeter Ring optional an einen Phenylring kondensiert sein kann;
    e 0, 1 oder 2 ist;
    m 1, 2 oder 3 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    p 0, 1, 2 oder 3 ist;
    q 0, 1, 2 oder 3 ist;
    und optische und geometrische Isomere derselben und nichttoxische pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze, N-Oxide, Ester oder quaternäre Ammoniumsalze derselben beschrieben.
  • Halo bedeutet Chlor, Brom, Iod oder Fluor oder Halogen bedeutet Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
  • Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff. Beispiele für derartige Alkylgruppen (unter der Annahme, dass die angegebene Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
  • Alkoxy bedeutet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges gesättigtes Alkyl, das über ein Oxy gebunden ist. Beispiele für derartige Alkoxgruppen (unter der Annahme, dass die angegebene Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
  • Das hierin in der Nomenklatur verwendete, in Klammern gesetzte Minus- oder Pluszeichen bezeichnet die Richtung, in der linear polarisiertes Licht von dem speziellen Stereoisomer gedreht wird.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind in US-Patent 5 552 412 offenbart und werden durch die Formel (IA) beschrieben:
    Figure 00240001
    R4 für H, OH, F oder Cl steht und B und E unabhängig voneinander aus CH und N ausgewählt sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen für die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung sind: cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol,
    (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol,
    cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol,
    cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol,
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Ein besonders bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol ist das Tartratsalz.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Östrogenagonisten/antagonisten dieser Erfindung können von der Verbindung selbst oder einem von deren Estern gebildet sein und sie umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Salze, die häufig in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Beispielsweise können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, die Mittel wie Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure umfassen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dgl., vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure und Propionsäure, gebildet werden.
  • Die Östrogenagonisten/antagonisten dieser Erfindung, die oben diskutiert sind, können in der Form von Säureadditionssalzen verabreicht werden. Die Salze werden üblicherweise durch Umsetzung einer Verbindung, wenn diese basisch ist, mit einer geeigneten Säure, die beispielsweise oben beschrieben wurde, gebildet. Die Salze werden rasch in hohen Ausbeuten bei mäßigen Temperaturen gebildet und häufig durch lediglich Isolieren der Verbindung aus einer geeigneten sauren Wäsche als Endstufe der Synthese hergestellt. Die salzbildende Säure wird in einem geeigneten organischen Lösemittel oder wässrigen organischen Lösemittel, beispielsweise einem Alkanol, Keton oder Ester, gelöst. Andererseits wird die Verbindung dieser Erfindung, wenn sie in der Form der freien Base gewünscht wird, aus einer basischen letzten Waschstufe gemäß der üblichen Praxis isoliert. Eine bevorzugte Technik zur Herstellung von Hydrochloriden ist das Lösen der freien Base in einem geeigneten Lösemittel und das sorgfältige Trocknen der Lösung, beispielsweise über Molekularsieben, bevor gasförmiger Chlorwasserstoff durch diese perlen gelassen wird. Ein bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist das D-(–)-Tartratsalz. Es ist auch klar, dass die Verabreichung amorpher Formen der Östrogenagonisten/antagonisten möglich ist.
  • Zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion können cGMP erhöhende Mittel mit den Östrogenagonisten/antagonisten der vorliegenden Erfindung entweder getrennt oder in einer einzigen Zusammensetzung co-verabreicht werden.
  • Zur Behandlung von sexueller Dysfunktion eines männlichen Subjekts können cGMP erhöhende Mittel mit den Östrogenagonisten/antagonisten der vorliegenden Erfindung entweder getrennt oder in einer einzigen Zusammensetzung co-verabreicht werden.
  • Als das cGMP erhöhende Mittel sind cGMP-PDE-Inhibitoren bevorzugt. cGMP-PDE-Inhibitoren, die eher für cGMP-PDEs als für cyclisches-Adenosin-3',5'-monophosphat-Phosphodiesterasen (cAMP-PDEs) selektiv sind und/oder selektive Inhibitoren des cGMP-PDE-Isoenzyms sind, sind besonders bevorzugt. Derartige besonders bevorzugte cGMP-PDE-Inhibitoren sind in den US-Patenten 5 250 534, 5 346 901, 5 272 147 und in der internationalen Patentanmeldung, die als WO 94/28902 veröffentlicht ist, die u.a. die Vereinigten Staaten benennt, offenbart.
  • Bevorzugte cGMP-PDEV (auch als PDE5 bezeichnet)-Inhibitoren umfassen Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00270001
    worin
    R1B für H, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht;
    R2B für H, C1-C6-Alkyl, das optional mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht;
    R3B für C1-C6-Alkyl, das optional mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist, C1-C6-Perfluoralkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht;
    R4B für C1-C4-Alkyl, das optional mit OH, NR5BR6B, CN, CONR5BR6B oder CO2R7B substituiert ist, C2-C4-Alkenyl, das optional mit CN, CONR5BR6B oder CO2R7B substituiert ist, C2-C4-Alkanoyl, das optional mit NR5BR6B substituiert ist, (Hydroxy) -C2-C4-alkyl, das optional mit NR5BR6B substituiert ist, (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-alkyl, das optional mit OH oder NR5BR6B substituiert ist, CONR5BR6B-CO2R7B, Halogen, NR5BR6B, NHSO2NR5BR6B, NHSO2R8B, SO2NR9BR10B oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl, von denen jedes optional mit Methyl substituiert ist, steht;
    R5B und R6B jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-C4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R11B)-Piperazinyl- oder Imidazolylgruppe, wobei die Gruppe optional mit Methyl oder OH substituiert ist, bilden;
    R7B für H oder C1-C4-Alkyl steht;
    R8B für C1-C3-Alkyl, das optional mit NR5BR6B substituiert ist, steht;
    R9B und R10B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-N(R12B)-Piperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe optional mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13BR14B oder CONR13BR14B substituiert ist;
    R11B für H, C1-C3-Alkyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, (Hydroxy)-C2-C3-alkyl oder C1-C4-Alkanoyl steht;
    R12B für H, C1-C6-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-alkyl, (Hydroxy)-C2-C6-alkyl, (R13BR14BN)-C2-C6-Alkyl, (R13BR14BNOC)-C1-C6-Alkyl, CONR13BR14B, CSNR13BR14B oder C(NH)NR13BR14B steht; und R13B und R14B jeweils unabhängig voneinander für H, C1-C4-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy) -C2-C4-alkyl oder (Hydroxy) -C2-C4-alkyl stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält.
  • Bevorzugte cGMP-PDEV-Inhibitoren umfassen Sildenafil (vorzugsweise das Citratsalz) {1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin}, das die Struktur der Formel (VIII)
    Figure 00290001
    aufweist, und pharmazeutisch akzeptable Salze desselben, die Verbindung mit der Struktur der Formel (IX):
    Figure 00290002
    und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben und die Verbindung 3-Ethyl-5-{5-[(4-ethylpiperazino)sulfonyl]-2-(2-methoxyethoxy)pyrid-3-yl}-2-(2-pyridylmethyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on der im folgenden angegebenen Formel (X):
    Figure 00300001
  • Die Verbindung der Formel (IX) ist beispielsweise in den US-Patenten 5 272 147 und 5 426 107 offenbart.
  • Ebenfalls bevorzugt als cGMP-PDEV-Inhibitoren sind Verbindungen gemäß der Offenbarung in PCT/EP 95/00183, veröffentlicht als WO 95/19978, die u.a. die Vereinigten Staaten benennt, wobei die Verbindungen die Formel (XI):
    Figure 00300002
    aufweisen, und Salze und Solvate derselben, worin:
    R0C für Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl steht;
    R1C für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl oder Heteroaryl-C1- C3-alkyl steht;
    R2C für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin ausgewählt ist, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00310001
    der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolringkohlenstoffatome gebunden ist und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht; und
    R3C für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht oder R1C und R3C zusammen für einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylring stehen.
  • Ein bevorzugter Teilsatz von Verbindungen mit der Formel XIa (ebenfalls gemäß der Offenbarung in WO 95/19978) umfasst Verbindungen der Formel:
    Figure 00310002
    und Salze und Solvate derselben, worin:
    R0C für Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl steht;
    R1C für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl oder Heteroaryl-C1-C3-alkyl steht; und
    R2C für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin ausgewählt ist, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00320001
    der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolringkohlenstoffatome gebunden ist und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht.
  • Geeignete cGMP-PDE5-Inhibitoren zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen: die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one gemäß der Offenbarung in EP-A-0 462 756, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one gemäß der Offenbarung in EP-A-0 526 004, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 93/06104, die isomeren Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 93/07149, die Chinazolin-4-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 93/12095, die Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 94/05661, die Purin-6-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 94/00453, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 98/49166, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 99/54333, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one gemäß der Offenbarung in EP-A-0 995 751, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 00/24745, die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one gemäß der Of fenbarung in EP-A-0 995 750, die Verbindungen gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 95/19978, die Verbindungen gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 99/24433 und die Verbindungen gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 93/07124.
  • Bevorzugte Typ-V-Phosphodiesteraseinhibitoren zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen: 5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil), das auch als 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyridin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin bekannt ist (siehe EP-A-0 463 756), 5-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe EP-A-0 526 004), 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO 98/49166), 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO 99/54333), (+)-3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-1(R)-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d)pyrimidin-7-on, das auch als 3-Ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl]-2-([(1R)-2-methoxy-1-methylethoxy]oxy)pyridin-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on bekannt ist (siehe WO 99/54333), 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, das auch als 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin bekannt ist (siehe im folgenden Beispiel 1), 5-[2-Isobutoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3- yl]-3-ethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe im folgenden Beispiel 2), 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe im folgenden Beispiel 3), 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe im folgenden Beispiel 4), 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe im folgenden Beispiel 5),
    (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351), d.h. die Verbindung der Beispiele 78 und 95 der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 95/19978 sowie die Verbindung der Beispiele 1, 3, 7 und 8, 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (Vardenafil), das auch als 1-[[3-(3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazin bekannt ist, d.h. die Verbindung der Beispiele 20, 19, 337 und 336 der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 99/24433, und die Verbindung von Beispiel 11 der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 93/07124 (EISAI) und die Verbindungen 3 und 14 von D P Rotella, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
  • Ein noch weiterer Typ von cGMP-PDE5-Inhibitoren, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfasst 4-Brom-5-(pyridylmethylamino)6-[3-(4-chlorphenyl)-propoxy]-3(2H)pyridazinon, ein Mononatriumsalz von 1-[4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-6-chlor-2-chinazolinyl]-4-piperidin-carbonsäure, (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-Hexahydro-2-[4-(trifluormethyl)-phenylmethyl-5-methyl-cyclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)on, Furazlocillin, cis-2-Hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-on, 3-Acetyl-1-(2-chlorbenzyl)-2-propylindol-6-carboxylat, 3-Acetyl-1-(2-chlorbenzyl)-2-propylindol-6-carboxylat, 4-Brom-5-(3-pyridylmethylamino)-6-(3-(4-chlorphenyl)propoxy)-3-(2H)pyridazinon, 1-Methyl-5-(5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, ein Mononatriumsalz von 1-[4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-6-chlor-2-chinazolinyl]-4-piperidincarbonsäure, Pharmaprojects Nr. 4516 (Glaxo Wellcome), Pharmaprojects Nr. 5051 (Bayer), Pharmaprojects Nr. 5064 (Kyowa Hakko, siehe WO 96/26940), Pharmaprojects Nr. 5069 (Schering Plough), GF-196960 (Glaxo Wellcome), E-8010 und E-4010 (Eisai), Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) und Sch51866.
  • Die Eignung eines speziellen cGMP-PDE5-Inhibitors kann ohne weiteres durch Beurteilung von dessen Wirksamkeit und Selektivität unter Verwendung von Literaturverfahren und anschließende Beurteilung von dessen Toxizität, Absorption, Metabolisierung, Pharmakokinetik und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis bestimmt werden.
  • Vorzugsweise weisen die cGMP-PDE5-Inhibitoren einen IC50-Wert bei weniger als 100 nanomolar, noch günstiger bei weniger als 50 nanomolar, noch besser bei weniger als 10 nanomolar auf.
  • IC50-Werte für die cGMP-PDE5-Inhibitoren können unter Verwendung bekannter Literaturverfahren, beispielsweise gemäß der Beschreibung in EP 0 463 756-B1 und EP 0 526 003-A1 bestimmt werden.
  • Vorzugsweise sind die verwendeten cGMP-PDE5-Inhibitoren für das PDE5-Enzym selektiv. Vorzugsweise sind sie gegenüber PDE3, noch besser gegenüber PDE3 und PDE4 selektiv. Vorzugsweise weisen die cGMP-PDE5-Inhibitoren eine Selektivitätsrate von größer als 100, noch günstiger größer als 300 gegenüber PDE3 und noch besser gegenüber PDE3 und PDE4 auf.
  • Selektivitätsraten können ohne weiteres durch den Fachmann bestimmt werden. IC50-Werte für das PDE3- und PDE4-Enzym können unter Verwendung bekannter Literaturverfahren, siehe S A Ballard et al., Journal of Urology, 1998, Band 159, Seite 2164-2171, bestimmt werden.
  • cGMP-Beispiel 1 2-(Methoxyethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00360001
  • Ein Gemisch aus dem Produkt der folgenden Stufe i) (0,75 mmol), Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (298 mg, 1,50 mmol) und Ethylacetat (73 ml, 0,75 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 12 h bei 120 °C in einem verschlossenen Gefäß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung, 164 mg, erhalten wurde.
    Gefunden: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C23H33N7O5S·0,20 C2H5CO2CH3 erfordert C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25; δ (CDCl3) 1,04 (3 H, t), 1,40 (3 H, t), 1,58 (3 H, t), 2,41 (2 H, q), 2,57 (4 H, m), 3,08 (2 H, q), 3,14 (4 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,92 (2 H, t), 4,46 (2 H, t), 4,75 (2 H, q), 8,62 (1 H, d), 9,04 (1 H, d), 10,61 (1 H, s); LRMS: m/z 520 (M+1)+; Fp 161-162 °C.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Pyridin-2-amino-5-sulfonsäure
    Figure 00370001
  • 2-Aminopyridin (80 g, 0,85 mol) wurde portionsweise über 30 min zu rauchender Schwefelsäure (320 g) gegeben und die gebildete Lösung wurde 4 h bei 140 °C erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (200 g) gegossen und das Gemisch in einem Eis/Salzbad weitere 2 h gerührt. Die gebildete Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Eiswasser (200 ml) und kaltem IMS (200 ml) gewaschen und unter Absaugen getrocknet, wobei die Titelverbindung als Feststoff, 111,3 g, erhalten wurde.
    LRMS: m/z 175 (M+1)+ b) Pyridin-2-amino-3-brom-5-sulfonsäure
    Figure 00380001
  • Brom (99 g, 0,62 mol) wurde tropfenweise über eine Stunde zu einer heißen Lösung des Produkts von Stufe a) (108 g, 0,62 mol) in Wasser (600 ml) so gegeben, dass ein ruhiges Refluxieren beibehalten wurde. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das gebildete Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Absaugen getrocknet, wobei die Titelverbindung, 53,4 g, erhalten wurde.
    δ (DMSO-d6, 300 MHz): 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, s); LRMS: m/z 253 (M)+.
  • c) Pyridin-3-brom-2-chlor-5-sulfonylchlorid
    Figure 00380002
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (7,6 g, 110,0 mmol) in Wasser (30 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Stufe b) (25,3 g, 100,0 mmol) in wässriger Salzsäure (115 ml, 20 %) so gegeben, dass die Temperatur unter 6 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 °C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum 72 h bei 70 °C getrocknet. Ein Gemisch aus diesem Feststoff, Phosphorpentachlorid (30,0 g, 144 mmol) und Phosphoroxychlorid (1 ml, 10,8 mmol) wurde 3 h bei 125 °C erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (100 g) gegossen und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff, 26,58 g, erhalten wurde.
    δ (CDCl3, 300 MHz): 8,46 (1 H, s), 8,92 (1 H, s).
  • d) 3-Brom-2-chlor-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von 1-Ethylpiperazin (11,3 ml, 89,0 mmol) und Triethylamin (12,5 ml, 89,0 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Stufe c) (23,0 g, 79,0 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das verbliebene braune Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 97:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff, 14,5 g, erhalten wurde.
    δ (CDCl3, 300 MHz): 1,05 (3 H, t), 2,42 (2 H, q), 2,55 (4 H, m), 3,12 (4 H, m), 8,24 (1 H, s), 8,67 (1 H, s).
  • e) 3-Brom-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin
    Figure 00400001
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe d) (6,60 g, 17,9 mmol) und Natriumethoxid (6,09 g, 89,55 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 18 h unter Refluxieren erhitzt, dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rest wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff, 6,41 g, erhalten wurde.
    Gefunden: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C13H20Br3O3S erfordert C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99 %; δ (CDCl3, 300 MHz): 1,06 (3 H, t), 1,48 (3 H, t), 2,42 (2 H, q), 2,56 (4 H, m), 3,09 (4 H, m), 4,54 (2 H, q), 8,10 (1 H, s), 8,46 (1 H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+1)+.
  • f) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-3-carbonsäureethylester
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe e) (6,40 g, 16,92 mmol), Triethylamin (12 ml, 86,1 mmol) und Palladium(0)-tris(triphenylphosphin) in Ethanol (60 ml) wurde bei 100 °C und 200 psi in einer Kohlenmonoxidatmosphäre 18 h erhitzt, dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 97:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 6,2 g, erhalten wurde.
    δ (CDCl3, 300 MHz): 1,02 (3 H, t), 1,39 (3 H, t), 1,45 (3 H, t), 2,40 (2 H, q), 2,54 (4 H, m), 3,08 (4 H, m), 4,38 (2 H, q), 4,55 (2 H, q), 8,37 (1 H, s), 8,62 (1 H, s); LRMS: m/z 372 (M+1)+.
  • g) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-3-carbonsäure
    Figure 00420001
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe f) (4,96 g, 13,35 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (25 ml, 2 N, 15,0 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte von dessen Volumen eingeengt, mit Ether gewaschen und unter Verwendung von 4 N Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff, 4,02 g, erhalten wurde.
    δ (DMSO-d6, 300 MHz): 1,18 (3 H, t), 1,37 (3 H, t), 3,08 (2 H, q), 3,17-3,35 (8 H, m), 4,52 2 H, q), 8,30 (1 H, s), 8,70 (1 H, s).
  • h) 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-1H-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO 9 849 166, Herstellungsbeispiel 8) (9,2 g, 59,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe g) (21,7 g, 62,9 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (10,1 g, 66,0 mmol) und Triethylamin (13,15 ml, 94,3 mmol) in Dichlormethan (240 ml) gegeben. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,26 g, 69,2 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, die verbliebene Lösung wurde in Ethylacetat (400 ml) gegossen und dieses Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gewaschen. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver, 22 g, erhalten wurde.
    δ (CDCl3 + 1 Tropfen DMSOd6) 0,96 (3 H, t), 1,18 (3 H, t), 1,50 (3 H, t), 2,25-2,56 (6 H, m), 2,84 (2 H, q), 3,00 (4 H, m), 4,70 (2 H, q), 5,60 (1 H, br s), 6,78 (1 H, br s), 8,56 (1 H, d), 8,76 (1 H, d), 10,59 (1 H, s), 12,10-12,30 (1 H, s); LRMS: m/z 480 (M+1)+.
  • i) 2-(Methoxyethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
    Figure 00440001
  • 1-Brom-2-methoxyethan (1,72 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe h) (750 mg, 1,56 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,12 g, 3,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 60 °C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck eingeengt und mit Toluol azeotropbehandelt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • cGMP-Beispiel 2 5-[2-Isobutoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch aus dem Produkt der folgenden Stufe b) (90 mg, 0,156 mmol), Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (156 mg, 0,78 mmol) und Ethylacetat (14 mg, 0,156 mmol) in Isopropanol (12 ml) wurde bei 130 °C 6 h in einem verschlossenen Gefäß gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (60 ml) gegossen und mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoiak (92,6:6,6:0,6) gereinigt, wobei die Titelverbindung als beigefarbener Schaum, 36 mg, erhalten wurde.
    δ (CDCl3) 1,01 (3 H, t), 1,12 (6 H, d), 1,39 (3 H, t), 1,94 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,22-2,44 (6 H, m), 2,55 (6 H, m), 3,02 (4 H, m), 3,14 (4 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,43 (2 H, d), 8,60 (1 H, d), 9,00 (1 H, d), 10,54 (1 H, s).
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien a) 2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido)-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
    Figure 00460001
  • Natriumhydrid (64 mg, 60%-ige Dispersion in Mineralöl, 1,6 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 1, Stufe h) (1,46 mmol), in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und die Lösung wurde 10 min gerührt. tert-Butyl-4-[(methylsulfonyl)oxy]-1-piperidincarboxylat (WO 9 319 059) (1,60 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde drei Tage bei 60 °C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum, 310 mg, erhalten wurde.
    δ (CDCl3)) 1,02 (3 H, t), 1,23 (3 H, t), 1,49 (9 H, s), 1,57 (3 H, m), 1,93 (2 H, m), 2,16 (2 H, m), 2,40 (2 H, q), 2,54 (4 H, m), 2,82-2,97 (4 H, m), 3,10 (4 H, m), 4,30 (3 H, m), 4,79 (2 H, q), 5,23 (1 H, s), 6,65 (1 H, s), 8,63 (1 H, d), 8,82 (1 H, d), 10,57 (1 H, s).
  • b) 4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-3-ethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-5-carboxamid
    Figure 00470001
  • Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts der obigen Stufe a) (320 mg, 0,48 mmol) in Dichlormethan (2 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether gut verrieben und unter Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Formaldehyd (217 ml, 37%-ig, wässrig, 2,90 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminzwischenprodukts in Dichlormethan (8 ml) gegeben und die Lösung wurde 30 min kräftig gerührt. Essigsäure (88 ml, 1,69 mmol) wurde zugegeben, die Lösung wurde weitere 30 min gerührt, dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (169 mg, 0,80 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (91,75:7,5:0,75) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung, 70 mg, erhalten wurde.
    δ (CDCl3) 1,02 (3 H, t), 1,22 (3 H, t), 1,58 (3 H, t), 1,92 (2 H, m), 2,14 (2 H, m), 2,25-2,45 (7 H, m), 2,54 (4 H, m), 2,99-3,16 (6 H, m), 4,08 (1 H, m), 4,78 (2 H, q), 5,11 (1 H, br s), 6,65 (1 H, br s), 8,63 (1 H, d), 8,83 (1 H, d), 10,53 (1 H, s).
  • cGMP-Beispiel 3 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00480001
  • Pyridin (0,1 ml, 1,08 mmol) wurde zu einem Gemisch aus dem Produkt der folgenden Stufe a) (250 mg, 0,54 mmol), Kupfer(II)-acetatmonohydrat (145 mg, 0,72 mmol), Benzolboronsäure (132 mg, 1,08 mmol) und 4-Å-Molekularsieben (392 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methano1:0,88 Ammoniak (97:3:0,5) als Elutionsmittel gereinigt und mit Ether:Hexan verrieben. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol:Dichlormethan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff, 200 mg, erhalten wurde.
    δ (CDCl3) 1,02 (3 H, t), 1,47 (3 H, t), 1,60 (3 H, t), 2,42 (2 H, q), 2,58 (4 H, m), 3,10 (4 H, q), 3,17 (4 H, m), 4,76 (2 H, q), 7,40 (1 H, m), 7,51 (2 H, m), 7,80 (2 H, d), 8,67 (1 H, d), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); LRMS: m/z 538 (M+1)+.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien a) 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00490001
  • Kalium-bis(trimethysilyl)amid (8,28 g, 41,6 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 1, Stufe h) (10,0 g, 20,8 mmol) und Ethylacetat (2 ml, 20 mmol) in Ethanol (160 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 120 °C 12 h in einem verschlossenen Gefäß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methano1:0,88 Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung, 3,75 g, erhalten wurde.
    δ (CDCl3) 1,03 (3 H, t), 1,42 (3 H, t), 1,60 (3 H, t), 2,42 (2 H, q), 2,58 (4 H, m), 3,16 (4 H, m), 4,78 (2 H, q), 8,66 (1 H, d), 9,08 (1 H, d), 11,00 (1 H, s), 11,05-11,20 (1 H, br s), LRMS: m/z 462 (M+1)+.
  • cGMP-Beispiel 4 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00500001
  • Das Produkt der folgenden Stufe h) (0,23 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Aceton (0,01 ml) versetzt. Nach 30 min Rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,51 mmol) zugegeben und das Rühren 14 h fortgesetzt. Weiteres Aceton (0,01 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,51 mmol) wurden zugegeben und das Rühren wurde weitere 4,5 h fortgesetzt. Ausgangsmaterial verblieb immer noch, weshalb weiteres Aceton (0,01 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,51 mmol) zugegeben und das Rühren weitere 18 h fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung, dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Elution mit 94:6:0,6 Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak) ergab das Produkt als Feststoff. Fp 162,8-163,6 °C; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1,00 (scheinbares d, 9 H), 1,30 (t, 3 H), 1,84 (scheinbares q, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,62-2,72 (m, 1 H), 3,00-3,10 (q, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H), 4,50 (t, 2 H), 5,25 (t, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H); LRMS (TSP-positives Ion) 439 (MH+);
    Anal. gefunden C, 61,92; H, 6,84; N, 18,70. Berechnet für C23H30O3N6·0,1 CH2Cl2: C, 62,07; H, 6,81; N, 18,80.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien a) 2-Propoxy-5-iodnicotinsäure
    Figure 00510001
  • N-Iodsuccinamid (18,22 g, 0,08 mol), Trifluoressigsäure (100 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (25 ml) wurden zu 2-Propoxynicotinsäure (0,054 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h refluxiert, gekühlt und die Lösemittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rote Rückstand wurde in Ethylacetat erneut gelöst, mit Natriumthiosulfatlösung (zweimal), Wasser (zweimal), Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, erneut getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,05 (t, 3 H), 1,85-2,0 (m, 2 H), 4,5 (t, 2 H), 8,5 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H); Anal. gefunden C, 35,16; H, 3,19; N, 4,46. Berechnet für C9H10INO3: C, 35,19; H, 3,28; N, 4,56 %.
  • b) N-[3-(Aminocarbonyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-yl]-5-iod-2-propoxynicotinamid
    Figure 00520001
  • Oxalylchlorid (15,9 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Stufe a) (3,98 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben und 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zugegeben. Nach 2,5 h wurde das Lösemittel abgedampft und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan azeotropbehandelt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (4 ml) resuspendiert und zu einem gerührtem Gemisch von 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (hergestellt gemäß der Beschreibung in WO 98/49166) (3,58 mmol) und Triethylamin (7,97 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 1 h wurde das Lösemittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 N HCl (zweimal), Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und eingeengt wurde. Das Produkt wurde mit Ether verrieben und filtriert, wobei das Titelprodukt als Feststoff erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde eingeengt und durch Flashsäulenchromatographie (Elution mit 80 % Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei weiteres Produkt erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ = 1,0 (t, 3 H), 1,25 (t, 3 H), 1,85-2,0 (m, 2 H), 2,8 (q, 2 H), 4,5 (t, 2 H), 8,5 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H); LRMS: (TSP) 444 (MH+).
  • c) tert-Butyl-3-iod-1-azetidincarboxylat
    Figure 00530001
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-azetidincarboxylat (hergestellt gemäß der Beschreibung in Synlett 1998, 379; 5,0 g, 19,9 mmol) und Kaliumiodid (16,5 g, 99,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 42 h bei 100 °C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Xylol azeotropbehandelt. Das rohe Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie (Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung, 3,26 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,43 (s, 9 H), 4,28 (m, 2 H), 4,46 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H); LRMS (TSP) 284 (MH)+ d) tert-Butyl-3-(3-(aminocarbonyl)-5-ethyl-4-{[(5-iod-2-propoxy-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-1-azetidincarboxylat
    Figure 00530002
  • Cäsiumcarbonat (3,59 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Stufe b) (1,79 mmol) und des Produkts von Stufe c) (2,15 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und aus Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Gradientenelution von 100 % Dichlormethan bis 90 % Dichlormethan/MeOH) ergab das Titelprodukt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 0,95 (t, 3 H), 1,05 (t, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 1,78-1,88 (m, 2 H), 2,68 (q, 2 H), 4,22-4,35 (m, 4 H), 4,40 (t, 2 H), 5,33 (t, 1 H), 7,35 (bs, 1 H), 7,52 (bs, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 373,2 (MH+ – BOC und I); Anal. gefunden C, 45,11; H, 5,07; N, 13,56 Berechnet für C23H31O5N6I·0,2 DCM: C, 45,28; H, 5,14; N, 13,66.
  • e) tert-Butyl-3-[3-ethyl-5-(5-iod-2-propoxy-3-pyridinyl)-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00540001
  • Das Produkt von Stufe d) (28,4 mmol) wurde in n-Propanol (200 ml) gelöst, Ethylacetat (6 ml) und Kalium-tert-butoxid (28,4 mmol) wurden zugegeben und das gebildete Gemisch wurde 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Weiteres Kalium-tert-butoxid (14,2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 h erhitzt, wonach das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und zu einem Feststoff reduziert. Reinigen durch Säulenchromatographie (Elution mit Ethylacetat) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,05 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 1, 43 (s, 9 H), 1,87-1,96 (m, 2 H), 3,00 (q, 2 H), 4,34 (t, 2 H), 4,49 (t, 2 H), 4,60 (br s, 2 H), 5,20 (t, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 598,1 (MNH4 +); Anal. gefunden C, 47,54; H, 5,02; N, 14,09 Berechnet für C23H29O4N6I: C, 47,60; H, 5,04; N, 14,48.
  • f) tert-Butyl-3-[3-ethyl-7-oxo-5-{2-propoxy-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]-3-pyridinyl}-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00550001
  • Das Produkt von Stufe e) (0,25 mmol) wurde in Triethylamin (2 ml) und Trimethylsilylacetylen (0,39 mmol) und Acetonitril (2 ml zum Versuchen und Solubilisieren von Reak tionsteilnehmern) suspendiert. Pd(PPh3)2Cl2 (0,006 mmol) und Kupfer(I)-iodid (0,006 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde gerührt. Nach 1 h wurde eine weitere Portion Trimethylsilylacetylen (0,19 mmol) zugegeben und das Rühren 2 h fortgesetzt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Gradientenelution von 100 Dichlormethan bis 99 % Dichlormethan/Methanol) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 0,25 (s, 9 H), 1,05 (t, 3 H), 1,31 (t, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,87-1,96 (m, 2 H), 3,00 (q, 2 H), 4,33 (t, 2 H), 4,52 (t, 2 H), 4,54-4,80 (m, 2 H), 5,18-5,25 (m, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 596 (MNH4 +), 4,52,0 (MH+); Anal. gefunden C, 60,82; H, 6,90; N, 15,15 Berechnet für C28H38O4N6Si: C, 61,07; H, 6,95; N, 15,26. g) tert-Butyl-3-[3-ethyl-5-(5-ethinyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00560001
  • Kaliumfluorid (0,38 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Stufe f) (0,19 mmol) in wässrigem N,N-Dimethylformamid (2 ml N,N-Dimethylformamid/0,2 ml Wasser) bei 0 °C gegeben. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 1 N Salzsäure (dreimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): δ = 1,05 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,88-2,00 (m, 2 H), 3,00 (q, 2 H), 3,19 (s, 1 H), 4,35 (scheinbart t, 2 H), 4,52 (scheinbar t, 2 H), 4,60-4,80 (br s, 2 H), 5,22 (t, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 496 (MNH4 +). h) 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-2-(3-azetidinyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00570001
  • Das Produkt von Stufe g) (1,44 g, 3,0 mmol) in Aceton (50 ml) und Schwefelsäure (1 N, 3 ml) wurde mit Quecksilber(II)-sulfat (268 mg, 9,0 mmol) behandelt und 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ~20 ml unter Vakuum eingeengt, in Natriumbicarbonat (gesättigt wässrig, 20 ml) gegossen und in Methylenchlorid (6 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt, das in 40%-iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid in 50 ml und Wasser (1 ml) aufgenommen wurde und 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elution mit 95:5:1 Methylenchlorid:Methano1:0,88 Ammoniak) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer hygroskopischer Schaum (1,65 g) erhalten wurde.
    Fp 128,5-130,0 °C; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1,00 (t, 3 H), 1, 30 (t, 3 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 3,00-3,10 (q, 2 H), 4,50 (t, 2 H), 4,60-4,70 (m, 4 H), 5,65-5,78 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 397 (MH+).
  • cGMP-Beispiel 5 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00580001
  • Das Ausgangsmaterial (120 mg, 0,28 mmol) und Cäsiumcarbonat (274 mg, 0,84 mmol) wurden in n-Butanol (4 ml) gelöst und unter Stickstoff mit Molekularsieben 96 h bei 90 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann zwischen Wasser (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vaku um eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie (95:5:0,5-90:10:1 Ethylacetat:Methanol:0,88 NH3 als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Glas (77 mg, 0,18 mmol) erhalten wurde.
    Fp 91,6-93,7 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,00-1,05 (m, 6 H), 1,38 (t, 3 H), 1,50-1,62 (m, 2 H), 1,90-2,00 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,63-2,70 (m, 2 H), 3,02 (q, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H), 4,68 (t, 2 H), 5,10-5,20 (m, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 10,63 (br s, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 439 (MH+); Analyse gefunden: C, 60,73; H, 7,06; N, 18,03 Berechnet für C23H30O3N6S·0,2 MeOH·0,1 DIPE: C, 60,88; H, 7,26; N, 17,90.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00590001
  • Natriumcyanoborhydrid (92 mg, 1,47 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 4, Stufe h) (500 mg, 0,98 mmol) und Natriumacetat (161 mg, 1,96 mmol) in Methanol (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch in NaHCO3 (gesättigt wässrig, 20 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Pro dukt wurde durch Flashsäulenchromatographie (95:5:0,5-80:20:1 Ethylacetat:Methanol:0,88 NH3 als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (140 mg, 0,33 mmol) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,97 (t, 3 H), 1,03 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 2,82-2,97 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 5 H), 2,98 (q, 2 H), 3,68 (t, 2 H), 3,85 (dd, 2 H), 4,58 (dd, 2 H), 5,05-5,17 (m, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 10,62 (br s, 1 H); LRMS (TSP – positives Ion) 426 (MH+).
  • Orale Tagesdosierungen der obigen cGMP erhöhenden Mittel können von etwa 1 mg bis etwa 200 mg mit einem bevorzugten Bereich von etwa 20 mg bis etwa 100 mg reichen. Die Dosierung erfolgt nach Belieben von etwa 15 min bis etwa 4 h vor sexueller Aktivität. Dosierungen und das Dosierungstiming können für topische Dosierungsformen, wie Cremes oder Aerosole, angepasst werden. cGMP erhöhende Mittel der vorliegenden Erfindung umfassen Prodrugs, Stereoisomere, Hydrate, Tautomere und Salze der beschriebenen Verbindungen. Die cGMP erhöhenden Mittel der vorliegenden Erfindung können wie für die obigen Östrogenagonisten/antagonisten beschrieben formuliert und verabreicht werden.
  • Die in dieser Erfindung als cGMP erhöhende Mittel verwendbaren cGMP-PDE-Inhibitoren können aus beliebigen der bereits einschlägig bekannten oder anschließend entdeckten und/oder hier im folgenden entwickelten gewählt werden. Geeignete cGMP-PDE-Inhibitoren umfassen die in einem der folgenden US-Patente offenbarten:
    ein 5-substituiertes Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on gemäß der Offenbarung in US 4 666 908 ;
    ein Griseolsäurederivat gemäß der Offenbarung in einem der US-Patente 4 634 706, 4 783, 532, 5 409 819, 5 532 369, 5 556 975 unf 5 616 600;
    ein 2-Phenylpurinonderivat gemäß der Offenbarung in US 4 885 301 ;
    ein Phenylpyridonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 254 571 ;
    ein kondensiertes Pyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 047 404 ;
    ein kondensiertes Pyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 075 310 ;
    ein Pyrimidopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 162 316 ;
    eine Purinverbindung gemäß der Offenbarung in US 5 073 559 ;
    ein Chinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 147 875 ;
    ein Phenylpyrimidonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 118 686 ;
    ein Imidazochinoxalinonderivat oder dessen Azaanalogon gemäß der Offenbarung in US 5 055 465 und 5 166 344;
    ein Phenylpyrimidonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 290 933 ;
    ein 4-Aminochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 436 233 oder 5 439 895;
    ein 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 405 847 ;
    ein polycyclisches Guaninderivat gemäß der Offenbarung in US 5 393 755 ;
    eine nitogene heterocyclische Verbindung gemäß der Offenbarung in US 5 576 322 ;
    ein Chinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 4 060 615 ;
    ein 6-Heterocyclyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on gemäß der Offenbarung in US 5 294 612 und
    ein 4-Aminochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 436 233 .
  • Weitere Offenbarungen von cGMP-PDE-Inhibitoren umfassen die folgenden:
    europäische Patentanmeldung (EPA)-Veröffentlichung Nr. 0 428 268;
    europäisches Patent 0 442 204;
    internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 94/19351;
    japanische Patentanmeldung 5-222000;
    European Journal of Pharmacology, 251 (1994), 1;
    internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 94/22855;
    ein Pyrazolopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0 636 626;
    ein 4-Aminopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0 640 599;
    ein Imidazochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in der internationalen Patentanmeldung WO 95/06648;
    ein Anthranilsäurederivat gemäß der Offenbarung in der internationalen Patentanmeldung WO 95/18097;
    ein tetracyclisches Derivat gemäß der Offenbarung in der internationalen Patentanmeldung WO 95/19978;
    ein Imidazochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0 668 280 und
    eine Chinazolinverbindung gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0 669 324.
  • Die cGMP-PDE-Hemmung einer Verbindung kann durch einschlägig bekannte Standardtests, beispielsweise gemäß der Offenbarung in US 5 250 534 , bestimmt werden. Verbindungen, die selektive Inhibitoren von cGMP-PDE gegenüber cAMP-PDE sind, sind bevorzugt und die Bestimmung derartiger Verbindungen wird auch in US 5 250 534 gelehrt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die selektiv das PDEV-Isoenzym gemäß der Offenbarung in der im vorhergehenden genannten PCT/EP94/01580, veröffentlicht als WO 94/28902, hemmen.
  • Es ist klar, dass bestimmte der obigen cGMP erhöhenden Mit tel entweder eine freie Carbonsäure oder eine freie Aminogruppe als Teil der chemischen Struktur enthalten. Ferner enthalten bestimmte cGMP erhöhende Mittel im Schutzumfang dieser Erfindung Lactoneinheiten, die im Gleichgewicht mit der freien Carbonsäureform existieren. Diese Lactone können als Carboxylate durch Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze des Lactons beibehalten werden. Daher umfasst diese Erfindung pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Carbonsäuren oder Amingruppen. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst sowohl pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch akzeptable Kationsalze. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Kationsalze" soll Salze wie die Alkalimetallsalze (beispielsweise Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, definieren, ohne auf diese beschränkt zu sein. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" soll Salze wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat (Mesylat)- und p-Toluolsulfonat (Tosylat)salze definieren, ohne auf diese beschränkt zu sein. Es ist auch klar, dass die Verabreichung amorpher Formen der cGMP erhöhenden Mittel möglich ist.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Kationsalze von freie Carbonsäuren enthaltenden cGMP erhöhenden Mitteln können ohne weiteres durch Umsetzung der freien Säure des cGMP erhöhenden Mittels mit einer geeigneten Base, üblicherweise einem Äquivalent, in einem Co-Lösemittel hergestellt wer den. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert. In vielen Fällen werden Salze vorzugsweise durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (beispielsweise Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) unter Verwendung eines Lösemittels (beispielsweise Ethylacetat), aus der das gewünschte Kationsalz ausfällt, hergestellt werden oder in anderer Weise durch Einengen und/oder Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert werden.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von freie Amingruppen enthaltenden, cGMP erhöhenden Mitteln können ohne weiteres durch Umsetzung der Form der freien Base des cGMP erhöhenden Mittels mit der geeigneten Säure hergestellt werden. Wenn das Salz das einer einbasischen Säure (beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, p-Toluolsulfonat, Acetat), die Hydrogenform einer zweibasischen Säure (beispielsweise das Hydrogensulfat, Succinat) oder die Dihydrogenform einer dreibasischen Säure (beispielsweise das Dihydrogenphosphat, Citrat) ist, wird mindestens ein Moläquivalent und üblicherweise ein Molüberschuss der Säure verwendet. Jedoch werden, wenn Salze wie das Sulfat, Hemisuccinat, Hydrogenphosphat oder Phosphat gewünscht werden, die entsprechenden und exakten chemischen Äquivalente der Säure allgemein verwendet. Die freie Base und die Säure werden üblicherweise in einem Co-Lösemittel kombiniert, aus dem das gewünschte Salz ausfällt oder in anderer Weise durch Einengen und/oder Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert werden kann.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass bestimmte Östrogenagonisten/antagonisten und cGMP erhöhende Mittel dieser Erfindung ein oder mehrere Atome enthalten können, die in einer spezielle stereochemischen, tautomeren oder geometrischen Konfiguration sein können, die zu Stereoisomeren, Tautomeren und Konfigurationsisomeren führt. Alle derartigen Isomere und Gemische derselben werden in dieser Erfindung umfasst. Hydrate und Solvate der Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopenmarkierte Östrogenagonisten/antagonisten und cGMP erhöhende Mittel, die strukturell mit den oben angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung und der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Umfang der Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosis anforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen bekannter oder über Literaturstellen angegebener Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Pharmazeutischen Chemikern ist ohne weiteres klar, dass physiologisch aktive Verbindungen, die zugängliche Hydroxygruppen aufweisen, häufig in der Form pharmazeutisch akzeptabler Ester verabreicht werden. Die Literatur bezüglich derartiger Verbindungen, beispielsweise Östradiol, liefert eine große Zahl von Fällen derartiger Ester. Die Verbindungen dieser Erfindung sind in dieser Hinsicht keine Ausnahme und können effektiv als Ester, der an den Hydroxygruppen gebildet wurde, wie dies ein Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie erwarten würde, verabreicht werden. Es ist möglich, was seit langem in der pharmazeutischen Chemie bekannt ist, die Rate oder Dauer der Wirkung der Verbindung durch entsprechende Wahl von Estergruppen einzustellen.
  • Bestimmte Estergruppen sind als Bestandteile der Verbindungen dieser Erfindung bevorzugt. Die Östrogenagonisten/antagonisten und cGMP erhöhenden Mittel, die die Verbindungen der Formel I oder IA umfassen, können Estergruppen an verschiedenen Positionen, die hierin im vorhergehenden definiert sind, enthalten, wobei diese Gruppen als -COOR dargestellt werden, wobei R für C1-C14-Alkyl, C1-C3-Chloralkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl, das mit C1-C4-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(chlor oder fluor)methyl steht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Zusammensetzungen, Kits und Verfahren der vorliegenden Erfindung, die zur Behandlung der beschriebenen pathologischen Zustände fähig ist. Die spezielle Dosis einer gemäß dieser Erfindung verabreichten Verbindung wird natürlich durch die speziellen Umstände, die den Fall umgeben, die beispielsweise die verabreichte Verbindung, den Verabreichungsweg, den vorhandenen Zustand des Patienten und die Schwere des zu behandelnden pathologischen Zustands umfassen, bestimmt.
  • Die Dosis einer einem Subjekt zu verabreichenden Verbindung dieser Erfindung ist in ziemlich breitem Umfang variabel und unterliegt der Beurteilung des beigezogenen Arztes. Es ist anzumerken, dass es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung anzupassen, wenn sie in der Form eines Salzes, beispielsweise eines Laureats, dessen salzbildende Einheit ein merkliches Molekulargewicht aufweist, verabreicht wird.
  • Die im folgenden angegebenen Dosierungsmengen und andere Dosierungsmengen, die an anderer Stelle in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen angegeben sind, gelten für ein durchschnittliches humanes Subjekt mit einem Gewicht von etwa 65 bis etwa 70 kg. Der erfahrene Praktiker ist ohne weiteres zur Bestimmung der für ein Subjekt, dessen Gewicht aus dem Bereich von 65 bis 70 kg fällt, erforderlichen Dosierungsmenge auf der Basis der medizinischen Geschichte des Subjekts und des Vorhandenseins von Erkrankungen, beispielsweise Diabetes, bei dem Subjekt fähig. Alle hierin und in den beigefügten Ansprüchen angegebenen Dosen sind Tagesdosen der Form der freien Base der Östrogenagonisten/antagonisten oder cGMP erhöhenden Verbindungen. Die Berechnung der Dosierungsmenge für andere Formen als der Form der freien Base, wie Salze oder Hydrate, wird ohne weiteres durch Durchführung eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der beteiligten Spezies, durchgeführt.
  • Der allgemeine Bereich wirksamer Verabreichungsraten der Östrogenagonisten/antagonisten beträgt etwa 0,001 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag. Ein bevorzugter Ratenbereich beträgt etwa 0,010 mg/Tag bis 100 mg/Tag. Natürlich ist es häufig praktikabel, die Tagesdosis einer Verbindung in Portionen an verschiedenen Stunden des Tages zu verabreichen. Jedoch hängt in jedem gegebenen Fall die Menge einer verabreichten Verbindung von Faktoren wie der Wirksamkeit des spezifischen Östrogenagonisten/antagonisten, der Löslichkeit der Verbindung und der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg ab.
  • Verfahren zur Formulierung sind einschlägig bekannt und beispielsweise in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. Auflage (1995), offenbart. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können in der Form steriler apyrogener flüssiger Lösungen oder Suspensionen, überzogener Kapseln, von Suppositorien, lyophilisierter Pulver, transdermaler Pflaster oder anderer einschlägig bekannter Formen sein.
  • Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der passenden Menge des Gemischs in Kapseln hergestellt. Die üblichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverförmige Substanzen, wie Stärke vieler verschiedener Arten, pulverförmige Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
  • Tabletten werden durch direkte Kompression, durch Nassgranulation oder durch Trockengranulation hergestellt. Deren Formulierungen umfassen üblicherweise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Desintegrationsmittel sowie die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel umfassen beispielsweise verschiedene Arten von Stärke, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulverförmigen Zucker. Pulverförmige Cellulosederivate sind ebenfalls verwendbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose, und dgl. Natürliche und synthetische Gummis sind ebenfalls üblich, wobei diese Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und dgl. umfassen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können ebenfalls als Bindemittel dienen.
  • Ein Gleitmittel kann in einer Tablettenformulierung notwendig sein, um ein Kleben der Tablette und der Stempel im Formwerkzeug zu verhindern. Das Gleitmittel ist aus gleitend machenden Feststoffen, wie Talkum, Magnesium und Calciumstearat, Stearinsäure und gehärteten pflanzlichen Ölen, ausgewählt.
  • Tablettendesintegrationsmittel sind Substanzen, die die Desintegration einer Tablette unter Freisetzung einer Verbindung, wenn die Tablette feucht wird, erleichtern. Sie umfassen Stärkearten, Tone, Cellulosen, Algine und Gummis, insbesondere Mais- und Kartoffelstärke, Methylcellulose, Agaragar, Bentonit, Holzcellulose, pulverförmigen natürlichen Schwamm, Kationenaustauschharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxmethylcellulose sowie Natriumlaurylsulfat können beispielsweise verwendet werden.
  • Tabletten werden häufig mit Zucker als Aromatisierungsmittel und Versiegelungsmittel oder mit filmbildenden Schutz mitteln zur Modifizierung der Löseeigenschaften der Tablette überzogen. Die Verbindungen können auch als kaubare Tabletten durch Verwendung großer Mengen wohlschmeckender Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung, wie nun einschlägig gut bekannt ist, formuliert werden.
  • Wenn eine Verabreichung einer Verbindung als Suppositorium gewünscht wird, können die typischen Grundlagen verwendet werden. Kakaobutter ist eine herkömmliche Suppositoriumgrundlage, die durch Zugabe von Wachsen zur leichten Erhöhung von deren Schmelzpunkt modifiziert werden kann. Wassermischbare Suppositoriumgrundlagen, die insbesondere Polyethylenglykole verschiedener Molekulargewichte umfassen, werden in breitem Umfang verwendet.
  • Die Wirkung der Verbindungen kann durch eine entsprechende Formulierung verzögert oder verlängert werden. Beispielsweise kann ein langsam lösliches Pellet der Verbindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden. Die Technik kann durch Herstellung von Pellets mehrerer verschiedener Löseraten und Füllen von Kapseln mit einem Gemisch von Pellets verbessert werden. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film überzogen werden, der der Auflösung über einen vorhersagbaren Zeitraum widersteht. Topische Formulierungen können derart gestaltet werden, dass sie eine verzögerte und/oder verlängerte perkutane Absorption einer Verbindung ergeben. Selbst die parenteralen Zubereitungen können durch Lösen oder Suspendieren der Verbindung in öligen oder emulgierten Vehikeln, die eine nur langsame Dispersion derselben im Serum erlauben, langzeitig wirkend gemacht werden.
  • Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Verfahren der vorliegenden Erfindung, die zur Behandlung des pathologischen Zustands bzw. der pathologischen Zustände fähig ist. Die spezielle Dosis einer gemäß dieser Erfindung verabreichten Verbindung wird natürlich durch die speziellen Umstände, die den Fall umgeben, die beispielsweise die verabreichte Verbindung, den Verabreichungsweg, den vorhandenen Zustand des Subjekts und die Schwere des zu behandelnden pathologischen Zustands umfassen, bestimmt.
  • Auf der Grundlage des Lesens der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche sind bestimmte Modifizierungen der hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren dem Fachmann üblicher Erfahrung offensichtlich. Die beigefügten Ansprüche sollen diese Modifizierungen umfassen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Östrogenrezeptorbindung
  • Die Östrogen- und Östrogenagonisten/antagonisten-Bindungsaffinität wurde durch das folgende Protokoll ermittelt:
    cDNA-Klonierung von humanem ERα: Die codierende Region von humanem ERα wurde durch RT-PCR ausgehend von humaner Bruskrebszellen-mRNA unter Verwendung von ExpandTM High Fidelity PCR System nach den Vorschriften des Herstellers (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) kloniert. PCR-Produkte wurden in pCR2.1 TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) kloniert und sequenziert. Jede Rezeptorcodierungsregion wurde in den Säuger-Expressionsvektor pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA) subkloniert.
  • Säugerzellenexpression. Rezeptorproteine wurden in 293T-Zellen überexprimiert. Diese Zellen, die von HEK293-Zellen (ATCC, Manassas, VA) stammten, wurden technisch derart ver ändert, dass sie stabil großes T-Antigen exprimieren, und können daher Plasmide, die einen SV40-Replikationsstartpunkt enthalten, zu hohen Kopienzahlen replizieren. 293T-Zellen wurden mit entweder hERα-pcDNA3 oder hERβ-pcDNA3 unter Verwendung von Lipofectamin gemäß der Beschreibung durch den Hersteller (Gibco/BRL, Bethesda, MD) transfiziert. Die Zellen wurden in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) mit 0,5 mM EDTA 48 h nach der Transfektion geerntet. Zellpellets wurden einmal mit PBS/EDTA gewaschen. Vollzellenlysate wurden durch Homogenisierung in TEG-Puffer (50 mM Tris pH 7,4, 1,5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10 % Glycerin, 5 mM DTT, 5 μg/ml Aprotinin, 10 μg/ml Leupeptin, 0,1 mg/ml Pefabloc) unter Verwendung eines Dounce Homogenizer hergestellt. Extrakte wurden mit 100 000 × g 2 h bei 4 °C zentrifugiert und die Überstände wurden gewonnen. Gesamtprotenkonzentrationen wurden unter Verwendung von BioRad Reagent (BioRad, Hercules, CA) bestimmt.
  • Konkurrenzbindungstest. Die Fähigkeit verschiedener Verbindungen zur Hemmung der [3H]-Östradiolbindung wurde durch einen Konkurrenzbindungstest unter Verwendung von dextranbeschichteter Aktivkohle gemäß einer Beschreibung (R E Leake, F Habib, 1987 Steroid hormone receptors: assay and characterization. In: B. Green und R. E. Leake (Hrsg.). Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford. 67-92) ermittelt. 293T-Zellextrakte, die entweder hERα oder hERβ exprimieren, wurden in Gegenwart zunehmender Konzentrationen einer zu testenden Verbindung und einer festen Konzentration von [3H]-Östradiol (141 μCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 1,5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10 % Glycerin, 5 mM DTT, 0,5 mg/ml β-Lactoglobulin in einem Endvolumen von 0,2 ml inkubiert.
  • Alle zu testenden Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst. Die Endkonzentration des Rezeptors betrug 50 pM mit 0,5 nM [3H]-Östradiol. Nach 16 h bei 4 °C wurde dextranbe schichtete Aktivkohle (20 μl) zugegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde die Aktivkohle durch Zentrifugation entfernt und der in dem Überstand vorhandene radioaktive Ligand durch Szintillationszählung gemessen. Alle Reagentien wurden, falls nicht anders angegeben, von Sigma (St. Louis, MO) erhalten.
  • Die Bindungsaffinität von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol (PPTN) und 17β-Östradiol wurde unter Verwendung von rekombinantem humanem Östrogenrezeptor (ER) ermittelt. 1 zeigt die Ergebnisse des Bindungsexperiments, wobei die Bindung von PPTN als ähnlich der von 17β-Östradiol ermittelt wurde.
  • Beispiel 2: Hemmung des In-vitro-Wachstums von humanen Brusttumorzellen
  • Die in-vitro-antiproliferativen Wirkungen von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol (PPTN) wurden unter Verwendung von zwei Arten humaner Brustkrebszelllinien getestet: erstens MCF-7-Zellen, die ER sowie Progesteronrezeptoren (PgR) enthalten, und zweitens MDA-MB-231-Zellen, denen ER und PgR fehlt, und die die Bestimmung einer Wirkung, die von dem ER-Mechanismus unabhängig ist, ermöglichen. Die Wirkung von PPTN auf das Wachstum dieser verschiedenen Zelllinien wurde durch Inkubation der Zellen mit verschiedenen Verbindungskonzentrationen während 6 Tagen bestimmt.
  • Die antiproliferativen Wirkungen wurden dann durch direkte Zellzählungen bestimmt. PPTN hemmte das Wachstum der ER-positiven Zelllinie MCF-7. Der IC50-Wert für Wachstumshemmung betrug etwa 3 bis 5 × 10–11 M. In MDA-MB-231, ER-negtiven Zelllinien, hemmte die Verbindung die Zellproliferation nicht. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wachstumshemmung ER-spezifisch war und nicht auf Zytotoxizität beruhte, da die Verbindung keine messbare Wirkung auf die ER-negative Zelllinie hatte.
  • Beispiel 3: Messung der Sexualfunktionen bei postmenopausalen Frauen
  • Sexualfunktionen und Befriedigung bei postmenopausalen Frauen wird in einer placebokontrollierten klinischen Studie von 52 Wochen unter Verwendung eines modifizierten Women's Health Questionnaire (WHQ) als Messtechnik beurteilt. Vor Beginn der Studie werden postmenopausale Frauen in zwei Gruppen von zwischen 5 und 100 Frauen in jeder Gruppe geteilt. Eine Gruppe ist eine Placebokontrollgruppe. Die andere Gruppe ist eine Testgruppe, die eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Östrogenagonisten/antagonisten enthält, erhält. Zu Beginn der Studie füllen alle Teilnehmer in beiden Gruppen einen WHQ aus. Teilnehmer in der Kontrollgruppe erhalten eine tägliche Placebozusammensetzung. Teilnehmer in der Testgruppe erhalten eine Zusammensetzung, die einen Östrogenagonisten/antagonisten enthält. Am Ende der Untersuchung füllen Teilnehmer in beiden Gruppen erneut den WHQ aus. Die Ergebnisse des WHQ von der Kontrollgruppe und der Testgruppe werden dann verglichen.
  • Der Women's Health Questionnaire (WHQ) ergibt eine detaillierte Untersuchung geringerer psychologischer und somatischer Symptome, die peri- und postmenopausale Frauen zeigen (M. Hunter et al., Maturitas, 8: 217, 1986). Der WHQ ist in Bezug auf Zuverlässigkeit und Gültigkeit gut dokumentiert. Der Fragebogen weist 36 Fragen auf, die auf einer Vierpunkteskala bewertet werden. Je höher die Punktezahl, desto stärker deutlich ist die negative Belastung und Dysfunktion. Die 36 Punkte werden zu neun Faktoren zusammenge fasst, die somatische Symptome, deprimierte Stimmung, kognitive Schwierigkeiten, Angst/Furcht, Sexualfunktionen, vasomotorische Symptome, Schlafprobleme, Menstruationssymptome und Anziehung beschreiben. Der modifizierte Women's Health Questionnaire für diese Studie enthält spezielle Fragen im Hinblick auf weibliche sexuelle Dysfunktion, die eine hypoaktive sexuelle Begehrensstörung, sexuelle Erregungsstörung, Dyspareunie und Vaginismus umfasst.

Claims (12)

  1. Verwendung eines Östrogenagonisten/antagonisten der im folgenden angegebenen Formel (I):
    Figure 00760001
    worin: A aus CH2 und NR ausgewählt ist; B, D und E unabhängig voneinander aus CH und N ausgewählt sind; Y für (a) Phenyl, das optional mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; (b) Naphthyl, das optional mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; (c) C3-C8-Cycloalkyl, das optional mit 1-2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; (d) C3-C8-Cycloalkenyl, das optional mit 1-2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; (e) einen fünfgliedrigen Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von -O-, -NR2- und -S(O)n- ausgewählt sind, der optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; (f) einen sechsgliedrigen Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von -O-, -NR2- und -S(O)n- ausgewählt sind, der optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind; oder (g) ein bicyclisches Ringsystem, das aus einem an einen Phenylring kondensierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring besteht, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von -O-, -NR2- und -S(O)n- ausgewählt sind, das optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind, steht; Z1 für (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2)pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-; oder (e) -SCHR2CHR3- steht; G für (a) -NR7RB;
    Figure 00770001
    worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z2 -NH-, -O-, -S- oder -CH2 ist; das optional an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei Phenylringen kondensiert ist und optional unabhängig voneinander anm Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten substituiert ist und optional unabhängig voneinander am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten substituiert ist, die aus R4 ausgewählt sind; oder (c) ein bicyclisches Amin, das 5 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, das entweder verbrückt oder kondensiert ist und optional mit 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R4 ausgewählt sind, steht; oder Z1 und G in Kombination für
    Figure 00780001
    stehen können; W für (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-;
    Figure 00780002
    (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-;
    Figure 00780003
    (k) -C≡C- steht; R für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R2 und R3 unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff oder (b) C1-C4-Alkyl stehen; R4 für (a) Wasserstoff; (b) Halogen; (c) C1-C6-Alkyl; (d) C1-C4-Alkoxy; (e) C1-C4-Acyloxy; (f) C1-C4-Alkylthio; (g) C1-C4-Alkylsulfinyl; (h) C1-C4-Alkylsulfonyl; (i) Hydroxy(C1-C4)alkyl; (j) Aryl(C1-C4)alkyl; (k) -CO2H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4-Alkylamino; (q) C1-C4-Dialkylamino; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -Aryl; oder (u) -OH steht; R5 und R6 unabhängig voneinander für C1-C8-Alkyl stehen oder zusammen einen carbocyclischen C3-C10-Ring bilden; R7 und R8 unabhängig voneinander für (a) Phenyl; (b) einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen C3-C10-Ring; (c) einen heterocyclischen C3-C10-Ring, der bis zu zwei Heteroatome enthält, die aus -O-, -N- und -S- ausgewählt sind; (d) H; (e) C1-C6-Alkyl stehen oder (f) einen 3- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring mit R5 oder R6 bilden; R7 und R8 in entweder linearer oder Ringform optional mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy ausgewählt sind; ein von R7 und R8 gebildeter Ring optional an einen Phenylring kondensiert sein kann; e 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; q 0, 1, 2 oder 3 ist; oder eines optischen oder geometrischen Isomers desselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, N-Oxids, Esters oder quaternären Ammoniumsalzes derselben; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Erregungsstörung, Dyspareunie und Vaginismus.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Östrogenagonist/antagonist eine Verbindung der Formel (IA):
    Figure 00800001
    R4 für H, OH, F oder Cl steht; und B und E unabhängig voneinander aus CH und N ausgewählt sind; oder ein optisches oder geometrisches Isomer derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, N-Oxid, ein pharmazeutisch akzeptabler Ester oder ein pharmazeu tisch akzeptables quaternäres Ammoniumsalz derselben ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Östrogenagonist/antagonist (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder ein optisches oder geometrisches Isomer desselben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, N-Oxid, ein pharmazeutisch akzeptabler Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables quaternäres Ammoniumsalz desselben ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Östrogenagonist/antagonist in der Form eines D-Tartratsalzes vorliegt.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner die Co-Verabreichung eines cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhenden Mittels umfasst.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhende Mittel ein PDEV-Phosphodiesteraseinhibitor ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, die ferner die Co-Verabreichung des 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin-citratsalzes umfasst.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zu behandelnde Zustand eine sexuelle Erregungsstörung ist.
  9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zu behandelnde Zustand aus Dyspareunie und Vaginismus ausgewählt ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: (a) einen Östrogenagonisten/antagonisten gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 4, (b) ein cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhendes Mittel und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat erhöhende Mittel ein PDEV-Phosphodiesteraseinhibitor ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der PDEV-Phosphodiesteraseinhibitor ein 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin-citratsalz ist.
DE60124972T 2000-04-18 2001-04-12 Verwendung von einem Östrogen Agonist/Antagonist zur Behandlung der weiblichen sexuellen Störungen Expired - Lifetime DE60124972T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26638700P 2000-04-18 2000-04-18
US266387P 2000-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60124972D1 DE60124972D1 (de) 2007-01-18
DE60124972T2 true DE60124972T2 (de) 2007-08-30

Family

ID=23014364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60124972T Expired - Lifetime DE60124972T2 (de) 2000-04-18 2001-04-12 Verwendung von einem Östrogen Agonist/Antagonist zur Behandlung der weiblichen sexuellen Störungen

Country Status (18)

Country Link
US (3) US20020013327A1 (de)
EP (1) EP1149579B1 (de)
JP (1) JP2001302547A (de)
KR (1) KR20010098650A (de)
AT (1) ATE347353T1 (de)
AU (1) AU783165B2 (de)
CA (1) CA2344090C (de)
CY (1) CY1105931T1 (de)
DE (1) DE60124972T2 (de)
DK (1) DK1149579T3 (de)
ES (1) ES2275628T3 (de)
HU (1) HUP0101543A3 (de)
IL (1) IL142566A (de)
MY (1) MY130681A (de)
NZ (1) NZ511131A (de)
PT (1) PT1149579E (de)
TW (1) TWI262792B (de)
ZA (1) ZA200103148B (de)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862445B2 (de) * 1995-10-06 2017-03-22 Arch Development Corporation Kombination von Herpes simplex Virus und Chemotherapie für Krebstherapie
WO2001027112A1 (en) * 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
WO2003011282A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
MXPA05009242A (es) * 2003-03-17 2006-04-18 Pfizer Prod Inc Tratamiento de la diabetes tipo 1 con los inhibidores de la pde5.
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EP1781289A1 (de) 2004-07-22 2007-05-09 PTC Therapeutics, Inc. Thienopyridine zur behandlung von hepatitis c
NZ554619A (en) * 2004-10-20 2011-01-28 Endorech Inc Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 CGMP phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
WO2007143607A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
EA022551B1 (ru) 2010-06-10 2016-01-29 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогена и их применение
WO2013078422A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2015500346A (ja) 2011-12-14 2015-01-05 セラゴン ファーマシューティカルズ，インク． エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
MX2018003929A (es) 2015-10-01 2018-11-22 Olema Pharmaceuticals Inc Fármacos anti-estrogénicos tetrahidro-1h-pirido [3,4-b] indol.
NZ743651A (en) 2015-12-09 2023-07-28 Univ Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862A4 (de) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclische degronimere für zielproteinabbau
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
MX2019000200A (es) 2016-07-01 2019-09-26 G1 Therapeutics Inc Agentes antiproliferativos basados en pirimidina.
KR102507967B1 (ko) 2016-09-09 2023-03-09 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
EP3565558B1 (de) 2017-01-06 2023-12-06 G1 Therapeutics, Inc. Kombinationstherapie mit einer serd-verbindung und einem cdk4/6-hemmer zur behandlung von krebs
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
AU2018291026B2 (en) 2017-06-29 2022-09-01 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of GIT38 and methods of manufacture thereof
US10676467B2 (en) 2017-06-30 2020-06-09 Washington University Compositions for binding sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), imaging of S1P1, and methods of use thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
IL276779B2 (en) 2018-02-20 2024-04-01 Incyte Corp Derivatives and related compounds of N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide as HPK1 inhibitors for cancer treatment
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (de) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinverbindungen als alk2 und/oder fgfr-modulatoren
EP3897631A4 (de) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. Gezielter proteinabbau
PE20221419A1 (es) 2019-08-06 2022-09-20 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de hpk1
WO2021236891A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Augusta University Research Institute, Inc. Gut-targeted phosphodiesterase inhibitors
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024097989A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein degraders
WO2024097980A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein inhibitors

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (de) * 1962-09-13
US3822287A (en) * 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
EP0002097B1 (de) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalken-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US4863911A (en) * 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
GB2196003A (en) * 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
AU5286693A (en) * 1992-10-27 1994-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Use of non steroidal anti estrogens for autoimmune diseases
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DK0746544T3 (da) * 1994-02-22 1999-06-07 Merrell Pharma Inc Indolderivater til behandling af østrogenafhængige neoplasmer og sygdomme
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
IL120262A (en) * 1996-02-28 2001-01-28 Pfizer Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US5780497A (en) * 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
ATE206701T1 (de) * 1996-04-19 2001-10-15 American Home Prod Östrogene verbindungen
US5985910A (en) * 1996-04-19 1999-11-16 American Home Products Corporation 3- [4- (2- Phenyl-Indole-1-ylmethyl) Phenyl]- Acrylamides as estrogenic agents
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
KR20010020380A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조[ｂ]티오펜의 제조 방법 및 중간체
US6204289B1 (en) * 1997-06-05 2001-03-20 Vesna A. Eterovic Cembranoid inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
JP2001520999A (ja) * 1997-10-28 2001-11-06 アシビ， エルエルシー 女性の性的機能不全の処置
ES2203131T3 (es) * 1998-05-15 2004-04-01 Wyeth 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos.
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
CO5271697A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
US6245819B1 (en) * 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis

Also Published As

Publication number Publication date
EP1149579A3 (de) 2003-06-04
EP1149579B1 (de) 2006-12-06
IL142566A0 (en) 2002-03-10
EP1149579A2 (de) 2001-10-31
AU783165B2 (en) 2005-09-29
JP2001302547A (ja) 2001-10-31
IL142566A (en) 2009-09-22
US20110212972A1 (en) 2011-09-01
HUP0101543A3 (en) 2004-11-29
ES2275628T3 (es) 2007-06-16
DE60124972D1 (de) 2007-01-18
MY130681A (en) 2007-07-31
AU3873401A (en) 2001-10-25
PT1149579E (pt) 2007-02-28
NZ511131A (en) 2002-11-26
CA2344090C (en) 2008-07-08
DK1149579T3 (da) 2007-03-05
CY1105931T1 (el) 2011-04-06
US20020013327A1 (en) 2002-01-31
ZA200103148B (en) 2002-10-18
HU0101543D0 (en) 2001-06-28
TWI262792B (en) 2006-10-01
CA2344090A1 (en) 2001-10-18
ATE347353T1 (de) 2006-12-15
KR20010098650A (ko) 2001-11-08
US20090264413A1 (en) 2009-10-22
HUP0101543A2 (hu) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60124972T2 (de) Verwendung von einem Östrogen Agonist/Antagonist zur Behandlung der weiblichen sexuellen Störungen
EP1285658A2 (de) Behandlung von weiblichen sexuellen Störungen
US20010044434A1 (en) Compositions and methods of treatment for conditions responsive to testosterone elevation
WO2001080893A1 (fr) Compositions medicinales favorisant les mouvements intestinaux
EP2906219B1 (de) Orvepitant zur behandlung von chronischem pruritus
KR20070036079A (ko) 성기능 장애에 관한 다중 제제 요법
AU2016384267B2 (en) Orvepitant for the treatment of chronic cough
DE60112742T2 (de) Verwendung von pyrazolderivaten zur behandlung von unfruchtbarkeit
KR20030027865A (ko) 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트
JP2005519927A (ja) 多嚢胞性卵巣症候群の処置における、シルデナフィル如きｐｄｅ５インヒビターの使用
WO2008075162A2 (en) Selective mu opioid receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction
DE60111254T2 (de) Verwendung von pde5 inhibitoren zur behandlung vorzeitiger ejakulation
MXPA06013814A (es) Terapia de agentes multiples para la disfuncion sexual.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT