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Die
Erfindung hat ein neues Verfahren zur Herstellung von kolloidalen
Partikeln in Form von Nanokapseln durch Grenzflächenpolykondensation zum Gegenstand.
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Die
Vektorisierung von Wirkstoffen ist eine Technik, die einen beträchtlichen
Umfang angenommen hat und Gegenstand zahlreicher Forschungen der
letzten Jahre war, die zur Konzeption verschiedener Formen kolloidaler
Partikel geführt
haben, die ein Wirkmolekül
und einen Träger
verbinden. Die Verwendung von Medikamentvektoren hat den vorteilhaften
Effekt, auf Verfahren zur Verteilung des Wirkstoffs im Organismus
einzuwirken und dessen Effizienz zu vergrößern. Das in ein Trägermaterial
einverleibte Wirkmolekül
kann spezifisch zum zu behandelnden Ziel gerichtet sein, wo seine
Konzentration dann lokal erhöht
wird. Die Effizienz wird so verstärkt unter Verminderung der
notwendigen Dosen und damit auch der Risiken von Nebenwirkungen
durch Durchdringung anderer Organe.
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Die
Zuordnung von dem Trägermaterial
zu dem Wirkstoff kann auf verschiedene Weise in Abhängigkeit
vom Typ von Partikeln und der gewünschten Wirkung geschehen.
Das Wirkmolekül
wird gelöst,
dispergiert oder verkapselt in dem Partikel oder dann kann es adsorbiert
oder fixiert werden an der Oberfläche des Partikels. Im ersten
Fall geschieht die Freisetzung des Wirkstoffs durch Lösen des
Polymers, das den Partikel oder seine Membran bildet, oder durch
Diffusion durch letztere. Die Natur und Struktur des Polymernetzwerks
und insbesondere seine Porosität
spielt dann eine fundamentale Rolle. Im Fall einer Bindung an die
Oberfläche muß diese
reversibel sein, um den Wirkstoff bei dem zu behandelnden Ziel freizusetzen.
Es ist auch interessant, die Natur des verwendeten Polymers zu modifizieren,
um die Charakteristika wie Porosität, Bioabbaubarkeit, Überführungseigenschaften
sowie Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs variieren zu lassen.
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Die
Herstellungsverfahren von kolloidalen Vektoren sind unterschiedlich,
wobei jedes unter ihnen die Verwendung von speziellen Reagenzien
erlaubt und zu einem vorgegebenen Partikeltyp führt.
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Die
Verfahren, die auf eine Polymerisation in Lösung zurückgreifen, verwenden hauptsächlich zwei Monomertypen:
die Acrylsäurederivate
und die Alkylcyanoacrylate. Die Patente BE-A-808034, BE-A-839478 beschreiben
die Bildung von submikronischen Partikeln durch die Micellenpolymerisation
eines Acrylsäurederivats,
z.B. von Methylacrylat oder von Butylacrylat oder eines Gemischs
von mehreren Monomeren, um ein Methylacrylatpolymer herzustellen.
Die Polymerisationsreaktion geschieht in wäßriger Phase in Gegenwart eines
chemischen Radikalstarters unter Rühren bei einer Temperatur nahe
90° C. Das
Starten kann auch z.B. durch Gammabestrahlung geschehen. Die erhaltenen
Partikel sind kugelförmig
mit einem Umfang zwischen 200 und 500 nm. Sie können als Medikamentvektor durch
Fixierung an deren Oberfläche
von verschiedenen pharmakologisch wirksamen Molekülen verwendet
werden. Obwohl deren Formulierung stabil und reproduzierbar ist,
bildet diese Stabilität
einen der Hauptnachteile dieses Partikeltyps. Die Mehrheit der Acrylpolymere weist
daher eine sehr schwache Bioabbaubarkeit, manchmal sogar keine Bioabbaubarkeit
auf, wovon die Möglichkeit
einer Ansammlung des Materials in den Geweben kommt.
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Die
Anmeldung
EP 007895 beschreibt
die Bildung von Nanopartikeln, die erhalten werden durch Polymerisation
eines Alkylcyanoacrylats und welches eine biologisch aktive Substanz
enthält.
In diesem Verfahren wird das Monomer zu einer wässrigen Phase zugegeben, die
ein Tensid enthält,
unter kräftigem
Rühren. Die
anionische Polymerisation, eingeleitet durch Hydroxylionen von der
wäßrigen Phase,
findet bei Umgebungstemperatur statt. Der pH-Wert der Lösung regelt
die Polymerisationsgeschwindigkeit und muß gering sein (zwischen 2 und
3), um die Bildung der Partikel zu optimieren. Der Wirkstoff wird
allgemein während
der Polymerisation eingeführt,
um den Partikeln einverleibt zu werden, außer wenn es ein Risiko gibt,
im sauren Milieu abgebaut zu werden. Er muß dann an der Oberfläche nach
Bildung der Partikel adsorbiert werden. Die Polymere auf Alkylcyanoacrylatbasis
sind schnell bioabbaubar, aber die Toxizität der Abbauprodukte, welche nicht
vernachlässigbar
ist, kann die Verwendung davon begrenzen.
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Die
Anmeldungen FR-A-2 504 408 und FR-A-2 515 960 zeigen ein Verfahren
zur Bildung von Nanokapseln auf Basis von Alkylcyanoacrylat, in
welchem das Cyanoacrylatmonomer gelöst wird in einem Lösungsmittel,
das mit Wasser mischbar ist und ein Öl enthält. Diese Lösung wird in eine wäßrige Phase
unter Rühren eingeführt. Die
Diffusion des organischen Lösungsmittels
geschieht gleichzeitig mit der Polymerisation des Monomers an der
Grenzfläche Öl/Wasser.
Die Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser zwischen 200 und
300 nm mit einer sehr geringen Wanddicke von einigen Nanometern
gemäß ALKHUOURI
et Coll, Pharm. Acta Helv, 61, 274-281, 1986.
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WO-A-94
15590 beschreibt ein Verfahren zum Erhalt von Nanokapseln.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
erlaubt den Erhalt von Nanokapseln auf Basis von Polymeren, die
neu in dieser Anwendung zugeordnet werden durch eine Grenzflächenpolykondensationstechnik
zweier Monomere. Unter einem vorteilhaften Gesichtspunkt haben diese
Nanokapseln einen mittleren Durchmesser unter 600 nm, insbesondere
zwischen 50 und 600 nm.
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Die
Erfindung hat daher ein Verfahren zur Herstellung von dispergierbaren
kolloidalen Systemen in Form von Nanokapseln zur Aufgabe, deren
Wand aus einem Polymer besteht, das durch Polykondensation von zwei
Monomeren α und β erhalten
wird, und deren Kern aus einer Substanz B besteht, dadurch gekennzeichnet,
daß:
- (1) eine erste Flüssigphase zubereitet wird,
die aus einer Lösung
des Monomers α in
einem Lösungsmittel oder
einem Gemisch von Lösungsmitteln
besteht und die mindestens einen oberflächenaktiven Stoff sowie die
Substanz B in Lösung
oder in Suspension enthält,
- (2) eine zweite Flüssigphase
zubereitet wird, die aus einem Nicht-Lösungsmittel
oder einem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln
des Monomers α und
der Substanz B besteht, enthaltend das Monomer β und mindestens einen oberflächenaktiven
Stoff, wobei das Lösungsmittel
oder das Gemisch aus Lösungsmitteln der
ersten Phase in jeglichem Verhältnis
mit dem Nicht-Lösungsmittel
oder dem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln
der zweiten Phase mischbar ist und die Konzentration des Monomers β in Bezug
auf die Konzentration des Monomers α eine mindestens um das Fünffach größere Molzahl
aufweist,
- (3) bei mäßigem Rühren die
erste Phase der zweiten Phase derart beigemengt wird, daß eine kolloidale Suspension
von Nanokapseln erhalten wird, wobei das Rühren bis zur vollständigen Polymerisation
der Monomere α und β aufrechterhalten
wird,
- (4) falls gewünscht,
das Lösungsmittel
oder das Gemisch aus Lösungsmitteln
und das Nicht-Lösungsmittel oder
das Gemisch aus Nicht- Lösungsmitteln
derart vollständig
oder teilweise so entfernt wird, daß eine kolloidale Suspension
in Form von Nanokapseln in der gewünschten Konzentration erhalten
wird.
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Bei
Schritt (4) kann man auch, wenn man wünscht, ein Pulver von Nanokapseln
erhalten, indem man eine Trocknungstechnik (Zerstäubung, Lyophilisierung)
nach Hinzufügung
von stabilisierenden Substanzen, wie Zucker, Lactose, Glucose usw.
einsetzt.
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Anders
als bei den oben beschriebenen Verfahren sind die zwei Monomere
von Anfang an eingesetzt in den zwei Phasen und nicht aufeinander
folgend nach dem Erhalt einer stabilen Nanoemulsion in der ersten Phase.
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Da
das Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
der ersten Phase in allen Anteilen mit Nichtlösungsmitteln oder Nicht-Lösungsmittelgemisch
der zweiten Phase mischbar ist, zieht seine Diffusion zur zweiten Phase
bei dem Einspritzen die augenblickliche Bildung von Öltröpfchen mit
einem mittleren Durchmesser unter 300 nm mit sich. Gleichzeitig
diffundiert das β-Monomer
zur ersten Phase und die Polykondensatiosreaktion findet an der
Grenzfläche Öl/Wasser
unter Bildung der Membran der Nanokapseln statt.
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Die
Bildung der Tropfen und der Beginn der Polykondensation finden gleichzeitig
statt. Die Polymerisation ist nicht frei, sie findet effektiv an
der Grenzfläche Öl/Wasser
statt und die gebildeten Partikel sind vom Typ Kapseln. Die Originalität des Verfahrens
gemäß der Erfindung
liegt in der Tatsache, daß die
beiden anfänglich
in jeder der Phasen vorliegenden Monomere an der Grenzfläche der
Tröpfchen
ab der Bildung von diesen letzteren reagieren und dies trotz dem
geringen Umfang der Dispersion. Es ist daher nicht notwendig, ein
Verfahren zweier aufeinander folgenden Phasen durchzuführen, das
die Erzeugung der Emulsion zu einem ersten Zeitpunkt gefolgt von
der Zugabe des zweiten Monomers umfaßt, um die Polymerisation zu
starten.
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Im
Verhältnis
zu einer Emulsionspolymerisation, die häufig eine lange Methodik und
schwer durchzuführende
Methodik erfordert, weist das Verfahren gemäß der Erfindung daher den Vorteil
einer großen
Einfachheit auf und erfordert weder die Gegenwart eines Polymerisationsstarters
noch eine spezielle Vorrichtung, um die Emulsion zu erzeugen.
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Die
Bildung der Partikel ist augenblicklich. Hingegen findet die Polymerisationsreaktion
mit einer Kinetik statt, die von der chemischen Natur und Konzentration
der beiden Monomere in den beiden Phasen abhängt.
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Das
Lösungsmittel
oder das Lösungsmittelgemisch
der ersten Phase ist vorteilhaft ein organisches Lösungsmittel
oder Gemisch organischer Lösungsmittel
der Art, daß die
erste Phase die organische Phase bilden wird und das Nichtlösungsmittel
oder das Gemisch von Nichtlösungsmitteln
der zweiten Phase die wäßrige Phase
bilden wird.
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Gemäß einem
anderen Gesichtspunkt des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch
zwei organische oder zwei wäßrige Phasen
in dem Maße
verwenden, wie die Löslichkeitsbedingungen
des Monomers α in
dem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
der ersten Phase und Unlöslichkeitsbedingungen des
Monomers α in
dem Nichtlösungsmittel
oder Nichtlösungsmittelgemisch
der zweiten Phase, die Mischbarkeitsbedingungen des Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemischs
der ersten Phase und des Nichtlösungsmittels
oder Nichtlösungsmittelgemischs
der zweiten Phase sowie deren Nichtreaktivität mit den Monomeren erfüllt sind.
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In
dem Maße,
wie es nicht reaktiv mit dem α -Monomer
ist, kann das Lösungsmittel
z.B. ein organisches, vorzugsweise flüchtiges Lösungsmittel sein, gewählt unter
einem Niederketon (Aceton, Methylethylketon, usw....), einem leichten
Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch leichter Kohlenwasserstoffe
(Hexan usw....), einem leichten chlorierten Kohlenwasserstoff (Chloroform,
Methylchlorid), anderen gewöhnlichen
Lösungsmitteln
(Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw....) und deren Gemischen.
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In
dem Maße,
wie die Bedingungen von Löslichkeit,
Unlöslichkeit,
Mischbarkeit und Nichtreaktivität
mit den Monomeren erfüllt
sind, kann das Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
der ersten Phase 10–90
% des Endgemischs, vorzugsweise 20–60 % des Endgemischs, noch
bevorzugter 25–50
% des Endgemischs bilden.
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Das
Nichtlösungsmittel
oder Nichtlösungsmittelgemisch,
in dem Maße,
wie es nicht reaktiv ist mit dem β-Monomer
und es mischbar ist in allen Anteilen mit Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
der ersten Phase, kann z.B. Wasser oder eine wäßrige Lösung oder jedes andere flüssige organische
Lösungsmittel
sein, das die oben genannten Bedingungen erfüllt.
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Vorteilhaft
liegt die Konzentration des Monomers α in dem Lösungsmittel oder dem Gemisch
aus Lösungsmitteln
der ersten Phase zwischen 0,01 und 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen
0,1 und 10 Gew.-% und bevorzugter zwischen 0,2 und 5 Gew.-%. Die Konzentration
des Monomers β in
dem Nicht-Lösungsmittel
oder dem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln
der zweiten Phase kann auch zwischen 0,05 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen
0,5 und 40 Gew.-% und am Bevorzugtesten zwischen 1 und 25 Gew.-%
liegen.
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Unter
einem bevorzugten Gesichtspunkt wird das Monomer α aus Säuredichloriden
und Diisocyanaten ausgewählt.
Besonders bevorzugte α-Monomere
sind Terephthaloylchlorid, Sebacoylchlorid, Toluylen-2,4-Diisocyanat
und Hexamethylendiisocyanat.
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Gemäß einem
anderen bevorzugten Aspekt der Erfindung ist das Monomer α ein Diamin,
z.B. Diethylentriamin, Diethylendiamin oder Hexamethylendiamin oder
ein Glycolderivat.
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Unter
einem vorteilhaften Gesichtspunkt ist die Konzentration des β-Monomers
im Verhältnis
zu jener des α-Monomers,
vorzugsweise im Überschuß von wenigstens
fünfmal
der Molzahl.
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In überraschender
Weise hat man daher gefunden, daß diese Bedingungen den Nanokapseln
eine große
Stabilität
verleihen und es ermöglichen,
unter Erhöhung
der Konzentration an α-Monomeren,
die Dicke der Membran der Nanokapseln wie gewünscht zu vergrößern, was
zu einer Vergrößerung des
mittleren Durchmessers der Nanokapseln führt. Wie dies die Tabelle hierunter
zeigt und wissend, daß die
Verhältnisse
graduell sind, kann diese Vergrößerung des
mittleren Durchmessers ausgedrückt
werden durch eine Vergrößerung der Dicke
der Membran der Nanokapseln.
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Eine
Hypothese in dieser Hinsicht ist, daß die Polymerisation beginnt
auf der Ebene der Membran der Nanokapseln aufzutreten, während bei
den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren die Polymerisation nach
Bildung einer ersten feinen Polymermembran anhält.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
erlaubt es vorteilhaft, gemäß den eingesetzten
Monomeren und der Dicke der Polymermembran, Nanokapseln mit einer
kontrollierten Bioabbaubarkeit zu erhalten, sogar, wenn gewünscht, Nanokapseln
mit einer nicht bioabbaubaren und unlöslichen Membran, welche eine
Aufbewahrung eines Wirkstoffs bilden können, dessen Freisetzung lediglich
durch Diffusion durch die Polymermembran geschieht.
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Die
Substanz B kann irgendeine in dem gewählten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
lösliche oder
dispersible Substanz sein. Insbesondere kann die Substanz B ein
pflanzliches oder mineralisches Öl
oder jede ölige
Substanz sein, z.B. Olivenöl,
Benzylbenzoat, Isopropylmirystat, Fettsäureglyzeride oder Bittermandelöl.
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Die
Substanz B kann auch eine biologisch aktive Substanz sein, z.B.
ein Molekül,
das verwendbar ist als Medikamentwirkstoff oder als Vorläufer eines
Medikamentwirkstoffs oder ein Kontrastmittel oder ein biologisches
Reagenz.
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Die
Substanz B kann auch ein Pigment, eine Tinte, ein Gleitmittel oder
ein Oberflächenbehandlungsmittel
sein.
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Man
kann auch als Substanz B ein Gemisch der obigen Substanzen verwenden,
z.B. ein Öl,
das eines oder mehrere dieser Substanzen in Lösung oder in Suspension enthält.
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Die
verwendeten Tenside können
natürliche
Tenside oder ionische, nicht ionische oder amphotere synthetische
Tenside sein.
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In
jeder der Phasen liegt das Tensid oder Tensidgemisch im Verhältnis von
0,01–10
Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew. % vor.
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Als
ionisches Tensid wird man z.B. Natriumlaurylsulfat verwenden.
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Als
nicht ionisches Tensid und gemäß der Phase,
in welcher sie eingesetzt werden, wird man vorzugsweise Tenside
verwenden, deren Hydrophil-/Lipophil-Gleichgewicht (englisch "HLB": hydrophilic-/lipophilic-balance)
hoch ist, wie z.B. Derivate von Sorbitan, die polyoxyethylenisiert
sind (vom Typ Tween®), Co-Polymere von Ethylenoxid
und Propylen (vom Typ Pluronic®) oder Äther von
Fettalkoholen und Polyoxyethylenglycol oder andernfalls Tenside,
deren Hydrophil-/Lipophil-Bilanz niedrig ist wie Sorbitanderivate
(vom Typ Span®).
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Als
amphoteres Tensid wird man z.B. Lecitin aus Eiern oder Soja oder
seine gereinigten Derivate verwenden.
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Gemäß einem
bevorzugten Gesichtspunkt des Verfahrens ist die erste Phase eine
organische und man verwendet als Tensid eines oder mehrere Tensid(e),
die amphoter und/oder nichtionisch sind, vorzugsweise jene, deren
Hydrophil-/Lipophil-Bilanz
niedrig ist, unter ihnen die oben genannten.
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Vorteilhaft
ist die zweite Phase eine wäßrige Phase,
in der man als Tensid eines oder mehrere ionische und/oder nichtionische
Tenside) verwendet, vorzugsweise deren Hydrophil-/Lipophil-Bilanz
hoch ist, unter ihnen die oben genannten.
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Vorteilhaft
ist die zweite Phase eine wäßrige Phase,
in der man als Tensid eines oder mehrere ionische und/oder nichtionische
Tenside) verwendet, vorzugsweise deren Hydrophil-/Lipophil-Gleichgewicht
hoch ist, unter ihnen die oben genannten.
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Die
Reaktion findet bei Umgebungstemperatur unter moderatem Rühren statt.
Die Polymerisationsdauer ist variabel und hängt von der Zusammensetzung
von jeder der Phasen ab.
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Das
Rühren
ist nicht unabdingbar für
die Bildung von Nanokapseln, aber erlaubt es, die Präparation zu
homogenisieren, insbesondere wenn man große Volumina verwendet.
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Wenn
die Polymerisation vollständig
ist, können
das Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
sowie das Nichtlösungsmittel
oder Nichtlösungsmittelgemisch
von dem Endgemisch wenigstens teilweise durch Verdampfen unter vermindertem
Druck oder durch ein geeignetes Trocknungsverfahren oder auch durch
Tangentialultrafiltration entfernt werden, wobei es diese Technik
auch ermöglicht,
gegebenenfalls restliche Monomere zu entfernen.
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Die
erhaltenen Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser zwischen
50 und 600 nm, wobei deren Population monodispergiert ist. Die Nanokapseln
können
im wäßrigen Milieu
aufbewahrt werden.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
ist verschiedenen Monomerpaaren angepaßt, um verschiedene Polymertypen
gemäß der gewünschten
Anwendung zu bilden, z.B. Polyamid, Polyharnstoffe, Polyurethan,
Polyester, Polycarbonat, Polysulfonat, Polysulfonamid, usw.
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Die
breite Wahl der Paare der Monomere erlaubt es, Nanokapseln mit kontrollierter
Bioabbaubarkeit zu haben (gemäß der Dicke
der Membran und der Natur des gewählten Paares), was der Stand
der Technik nicht bieten kann.
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Gemäß den Monomeren
und entgegen dem Stand der Technik kann man eine nicht bioabbaubare
und unlösliche
Membran erhalten und man erhält
auch eine Aufbewahrung des Wirkstoffs, dessen Freisetzung lediglich
durch Diffusion durch die Polymermembran geschieht.
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Die
Wahl der verschiedenen Polymertypen erlaubt es, die gebildeten Partikel
für sehr
variable Anwendungen auf zahlreichen gewerblichen Gebieten und insbesondere
in der Human- und Veterinärmedizin,
Kosmetik, Chemie, Agrochemie usw. zu benutzen.
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Die
Erfindung wird nicht begrenzend durch die nachfolgenden Beispiele
veranschaulicht:
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Beispiel 1: Herstellung
von Polyamidnanokapseln
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Man
stellt eine organische Lösung
her, indem man 20 ml Aceton, 100 mg Terephtaloylchlorid, 200 mg Miglyol® 812 Öl (neutrales Öl, gebildet
aus einem Gemisch von C8-C10 Fettsäure Triglycerin)
und 40 mg Lecitin (Lipoid® S75).
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Man
stellt eine wäßrige Phase
her, indem man in 40 ml Wasser 500 mg Diethylentriamin und 60 mg Pluronic® F68
(gemischtes Polymer von Ethylenoxid und Propylenglycol) löst. Man
spritzt die organische Phase in die wäßrige Phase ein, die Nanokapseln
bilden sich augenblicklich. Man hält ein moderates Magnetrühren (500
r.p.m.), bis zum Polymerisationsende. Schließlich entfernt man das organische
Lösungsmittel
und einen Teil des Wassers durch Verdampfung. Der mittlere Durchmesser
der Nanokapseln, gemessen mit Hilfe eines Laserstrahlgranulometers
(COULTER® LS
230) ist 300 nm.
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Beispiel 2:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen des Diethylentriamins durch
Diethylendiamin. Man erhält
Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 285 nm.
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Beispiel 3:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 500 mg Diethylentriamin
durch 500 mg Hexamethylendiamin. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren
Durchmesser von 500 nm.
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Beispiel 4:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 100 mg Terephtaloylchlorid
durch 100 mg Sebacoylchlorid. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren
Durchmesser von 300 nm.
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Beispiel 5:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Vergrößern der Menge an Miglyol® 812
auf 300 mg. Man erhält
Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 415 nm.
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Beispiel 6:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Vergrößern der Menge an Terephtaloylchlorid
auf 140 mg. Man erhält
Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 440 nm.
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Beispiel 7:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Zugeben in die Acetonphase von 20
mg Span®80.
Man erhält Nanokapseln
mit einem mittleren Durchmesser von 280 nm.
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Beispiel 8:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Zugeben in die Acetonphase von 30
mg Tween®80.
Man erhält
Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 290 nm.
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Beispiel 9:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 100 mg Terephtaloylchlorid
mit 100 mg Toluylen-2,4-Diisocyanat. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren
Durchmesser von 120 nm.
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Beispiel 10:
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 100 mg Terephtaloylchlorid
mit 100 mg Hexamethylendiisocyanat. Die erhaltenen Nanokapseln haben
einen mittleren Durchmesser von 118 nm.
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Beispiel 11: Herstellung
von Polyamidnanokapseln die Lidocain enthalten
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Man
stellt eine organische Lösung
her, indem man in 20 ml Aceton 100 mg Terephtaloylchlorid, 40 mg Lidocain,
gelöst
in 200 mg Öl
(Miglyol® 812)
und 40 mg Lecitin (Lipoid® S75) löst.
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Man
stellt eine wäßrige Phase
her, indem man in 40 ml Wasser 500 mg Diethylentriamin und 60 mg Pluronic® F68
löst.
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Man
spritzt die organische Phase in die wäßrige Phase ein, die Nanokapseln
bilden sich augenblicklich.
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Man
behält
das Rühren
bei bis zum Polykondensationsende. Schließlich entfernt das organische
Lösungsmittel
und einen Teil des Wassers durch Verdampfen. Die erhaltenen Nanokapseln
haben einen mittleren Durchmesser von 318 nm.
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Nach
längerem
Ruhen von mehreren Tagen verbleibt das weiße Aussehen mit bläulichem
Glanz der Suspension und man beobachtet insbesondere weder Risse
noch beträchtliche
Variationen des Umfangs der Nanokapseln.
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Beispiel 12: Herstellung
von Polyamidnanokapseln die Progesteron enthalten
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Man
verfährt
wie in Beispiel 9, aber unter Zugeben von 5 mg Progesteron in die
organische Phase. Die erhaltenen Nanokapseln haben einen mittleren
Durchmesser von 148 nm. Die Suspension bewahrt ihr Aussehen nach
mehreren Tagen Lagerung.