DE3125953A1

DE3125953A1 - "verfahren zur herstellung von in waessriger phase stabilen dispersionen mindestens einer mit wasser nicht mischbaren fluessigen phase und danach erhaltene dispersionen"

Info

Publication number: DE3125953A1
Application number: DE19813125953
Authority: DE
Inventors: Jacqueline 94480 Ablon Griat; Rose-Marie 75006 Paris Handjani; Alain 75003 Paris Ribier; Guy 77000 Villevaude Vanlerberghe; Arlette 75014 Paris Zabatto
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1980-07-01
Filing date: 1981-07-01
Publication date: 1982-01-28
Also published as: GB2078543A; IT1144740B; IT8167907A0; CH643154A5; EP0043327B1; DE3161962D1; US5154854A; DE43327T1; CA1166116A; US5055228A; GB2078543B; EP0043327A1

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER-¹- DR." WERNER ^JNZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE _(Ιβββ-,_β7β)

REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 7BO. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER ÖE1M EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: <O89) 2 71 es 83 TELEX: O52152OB iSAR D

DAUERSTRASSE 22. D βΟΟΟ MÜNCHEN AO

BETREFF: RE

1. Juli 1981

M/22

L¹OREAL
14, rue Royale

75008 Paris / Frankreich

Verfahren zur Herstellung von in wäßriger Phase stabilen Dispersionen mindestens einer mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase und danach erhaltene Dispersionen

130064/0896

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

M/22 159 -β - 31 2595

j Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von j Dispersionen;, die in einer wäßrigen Phase stabil sind, mindestens einer mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase.

^! Wenn man eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit in einer wäßrigen Phase mechanisch verrührt» beispielsweise mit einem ! Ultrarührer, dann ist bekanntlich für die Stabilität der Dispersion sehr häufig eine Zugabe eines Emulgiermittels er-' forderlich. Die Moleküle dieses Emulgiermittels werden auf der Oberfläche der Tröpfchen der mit Wasser nicht miscfij baren flüssigen Phase adsorbiert und bilden eine Art kontinuierlicher Membran j, die einen direkten Kontakt von zwei benachbarten Tröpfchens, beispielsweise bei einer Erschütterung, verhindert. Die Tröpfchen aus der mit Wasser nicht mischbaren Phase können Substanzen enthaltene die im organischen Milieu löslich sind. Es- kann jedoch auch gewünscht sein. Dispersionen herzustel len _adie in Mikroreservoirs₉ die denen analog sind_s die aus den oben erwähnten Tröpfchen bestehen_s wasserlösliche Substanzen enthalten_s die mit den in den Tröpfchen enthaltenen fettlöslichen Substanzen zusammenwirken.

Andererseits kann man wäßrige Dispersionen von Lipidkügelchen herstellen,, wie in den FR-PSen 2 221 122 und 2 315 991 beschrie· ben. Diese Lipidkügelchen besitzen eine Struktur., die aus mehreren im wesentlichen konzentrischen Lipidschichten besteht., wobei diese Lipidschichten voneinander durch Schichten aus einer wäßrigen Phase getrennt sind. Diese Kügelchen können dazu dienen_s aktive wasserlösliche Substanzen in den zwischen den Lipidschichten vorhandenen wäßrigen Abteilungen einzukapseln.

Es wurde nun erfindungsgemäß gefunden,, daß man Tröpfchen aus einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit durch Lipidkügelchen des oben erwähnten Typs,, die in derselben Dispersion vor- j liegen,, stabilisieren kann. Diese Feststellung ist für den Facln

130064/0898

M/22 159

mann besonders überraschend. Wenn man annimmt, daß die amphiphilen Lipide, die die Kügelchen bilden, die Rolle eines Emulgiermittels spielen können, indem sie auf der Oberfläche der ül tröpfchen adsorbiert werden, müßte man im Gegenteil erwarten, daß eine derartige Stabilisation der öltröpfchen zu einer Zerstörung der konzentrischen Schichten der Kügelchen führt. Es wurde jedoch im Gegenteil festgestellt, daß die aus konzentrischen Schichten von amphiphilen Lipiden bestehenden Kügelchen die Tröpfchen der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit in der Gesamtdispersion stabilisieren und daß umgekehrt die Tröpfchen der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit zur Stabilität der Lipidkügelchen beitragen. Diese so erhaltenen Dispersionen besitzen bei normalen Lagerungsbedingungen eine bemerkenswerte Stabilität. Die Kügelchen behalten ihre Form bei, was insofern umso mehr überraschend ist, da die organischen Flüssigkeiten ■ gegenüber den amphiphilen Lipiden, aus denen die Kügelchen bestehen, eine lösende Wirkung besitzen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Dispersionen bestehen somit aus einer wäßrigen,kontinuierlichen Phase in der einerseits Tröpfchen der nicht mischbaren Flüssigkeit und andererseits Kügelchen aus konzentrischen Lipidschichten in Suspension gehalten sind. Es wird angenommen, daß die Tröpfchen durch auf ihrer Oberfläche adsorbierten Kügelchen in Suspension gehalten werden. Die Bildung und die Stabilität derartiger Dispersionen hängt einerseits von der Natur der zu dispergierenden,nicht mischbaren Flüssigkeit und andererseits von der Natur der Amphiphile, die die Wandung der Kügelchen -' bilden,und " sch!ießlich von den Verfahrensbedingungen ab.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Dispersionen, die in einer wäßrigen Phase D stabil sind, aus mindestens einer mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

130064/0896

eine Dispersion von Kügelchen mit einem mittleren Durchmesser von 0,025 bis 5 ym_?die aus im wesentlichen konzentrischen Lipidschichten, zwischen denen eine wäßrige Phase E eingekapselt ist₅ aufgebaut sind₉ in einer wäßrigen Phase D herstellt, wobei die Lipide,, welche die Schichten bilden_s ionische oder nichtionische Amphiphile sind, die in Wasser eine Lamellenphase bilden können ,

daß man diese Dispersion und die flüssige(n) Phase(n) L mischt und

daß man das Ganze rührt_s um die flüssige(n) Phase(n) L als Tröpfchen mit einem mittleren Durchmesser von O₀! bis einigen μ in der Phase D zu dispergieren«

Vorzugsweise gibt man zur Herstellung der Mischung der Dispersion von Kügelchen mit der (oder den) flüssigen Phase(n) L diese flüssige(n) Phase(n) L in die Dispersion von Kügelchen. Jede mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase L besteht aus einem oder mehreren Bestandteilen mit einem Molvolumen größer als 200 cm³/Mol. Vorzugsweise dispergiert man in der Phase D eine einzige flüssige Phase L.

Zur Herstellung der Dispersion von Lipidkügelchen in der wäßrigen Phase D kann jedwedes bekannte und beschriebene Verfahren benutzt werden. Man kann beispielsweise das Verfahren verwenden., das darin besteht., daß man die Lipide in einem flüchtigen Lösungsmittel löst, durch Verdampfen des Lösungsmittels einen dünnen Lipidfilm auf den Wandungen einer Flasche herstellt_s die einzukapselnde wäßrige Phase E in die Flasche gibt und die Mischung mechanisch rührt» bis man die Dispersion von Kügelchen mit der gewünschten Größe erhält* In diesem Fall sind die wäßrij gen PhasenD und E notwendigerweise identisch. Man verwendet vorzugsweise das in der FR-PS 2 315 991 beschriebene Verfahren_s das darin besteht, daß man zur Bildung einer planaren Lamellen- ^! phase bei einer Temperatur, die geringfügig höher ist als die

M/22 159

ία y-

Schmelztemperatur der Lipide, die einzukapselnde wä'Srige Phase j E in die flüssigen Lipide gibt, dann zu der erhaltenen lamellenf artigen Phase eine wäßrige Phase der Dispersion D, die mit j der wäßrigen Phase E identisch sein kann oder nicht, gibt und ^; kräftig rührt, beispielsweise mechanisch, damit die planare i Lamellenphase in eine Dispersion von Lipidkügelchen, die die ■ wäßrige Phase E einkapseln, in der wäßrigen Phase D überführt wird. Je nachdem, welche Geräte man zur Herstellung der Dispersion _: verwendet (Ultradispergierer und/oder Ultraschall) und wie langt man rührt (von 15 Minuten bis zu einigen Stunden), erhält man ι Kügelchen, deren mittlerer Durchmesser zwischen ungefähr 0,025 und 5 Mikron beträgt.

Die Dispersion der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase(n)Lwird vorzugsweise mit Hilfe eines Ultradispergierers (ultra-disperseur) bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Dies bedeutet einen bedeutenden Vorteil hinsichtlich der Ökonomie und für die Stabilität der Bestandteile des Mittels (insbesonde re wenn sie flüchtig oder oxidierbar sind) und für die Sicherheit. Der mittlere Durchmesser der erhaltenen Tröpfchen der Flüssigkeit L liegt zwischen 0,1 und einigen Mikron.

Die für die Herstellung der Kügelchen verwendeten Lipide sind ionische oder nicht-ionische Amphiphile natürlichen oder synthe tischen Ursprungs. Diese Amphiphile besitzen pro Molekül einen oder mehrere langkettige(n) Kohlenwasserstoff(en) und ein oder mehrere hydrophile Gruppen ausgewählt unter Hydroxyl-, Ätheroxid-, Carboxyl-, Phosphat-, Amin- und Ammonium-Gruppen.

Von den ionischen Amphiphilen verwendet man vorzugsweise natürliche Phospholipide (beispielsweise Ei- oder Sojalecithin oder Sphingomyelin), synthetische Phospholipide (beispielsweise Dipalmitoyl-phosphatidylcholin oder hydriertes Lecithin), kationische oder quaternäre Verbindungen (beispielsweise Didodecyl- oder Distearyl-dimethylammonium-chlorid oder -bromid).

130064/089

M/22 159

Man kann auch amphotere Verbindungen und anionische Verbindungen verwenden. Von den nicht-ionischen Amphiphilen werden vorzugsweise verwendet:

ä) lineare oder verzweigte Polyglycerinäther der Formeln:

R —— OCH₂ — CHOH — CH₂

OH

und

0 — CH₂ — CH

:h₂oh

OH

wobei η einen statistischen Mittelwert darstellt und eine
ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist₉

R eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen_s Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder 2-Hydroxyalkylreste von 1 angkettigen c<:-Diolen darstellt;

b) polyoxyäthylenierte Fettalkohole_B polyoxyäthylenierte
Sterine;

c) Ester von Polyolen_s die gegebenenfalls oxyäthyleniert sind;

d) Glykolipide natürlichen oder synthetischen Ursprungs» bei-Spielsweise Cerebroside;

e) Äther oder Ester von Polyolen_s die als hydrophoben Rest
langkettige Alkylgruppen (mindestens 8 Kohlenstoffatome )
aufweisen.

M/22 159

fZ

yc -

Verschiedene Additive können zu den Lipidverbindungen, die die Kügelchen bilden sollen, hinzugegeben werden, um die Permeabilität oder die Oberflächenladung dieser Kügelchen zu modifizieren. Es können somit gegebenenfalls hinzugegeben werden: Langkettige Alkohole und Diole, Sterine, beispielsweise Cholesterin, langkettige Amine und ihre quaternären Ammoniumderivate Dihydroxyalkylamine, polyoxyäthylenierte Fettamine, Ester von langkettigem Aminoalkohol sowie deren Salze und quaternären Ammoniumderivate und

insbesondere Phosphorsäureester von Fettalkoholen, beispielsweise Dicetylphosphat, Alkylsulfate , beispielsweise Natriumcetylsulfat, und bestimmte Polymere wie Polypeptide und Proteine.

Zur Herstellung der Dispersion von Lipidkügelchen verwendet man 2 bis 10 % Lipide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Disper sion von Lipiden, die mit der flüssigen Phase L vermischt werden soll. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die wäßrigen Phasen D und E isoosmotisch und in der einfachsten Ausführungsform sind die wäßrigen Phasen D und E identisch.

Zur Herstellung einer wäßrigen Phase L kann man vorteilhafterweise eine Verbindung wählen, ausgewählt unter Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenstoffverbindungen, Polysiloxanen, Estern von anorganischen oder organischen Säuren, Äthern oder Polyethern. Von den Kohlenwasserstoffen kann man Hexadecan und Paraffinöl nennen. Von den halogenierten Kohlenstoffverbindungen kann man Perfluortributylamin und Perf1uordecahydronaphthalin nennen.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform gibt man die flüssige Phase L in die Dispersion von Kügelchen in Anteilen von 2 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Dispersion von Kügelchen. Vorzugsweise gibt man die flüssige Phase L in die Disper-i

130064/0896

sion von Kügelchen in einem Anteil von etwa 20 bis 2000 %, bezogen auf das Gewicht der (des) in der Dispersion von Kügelchen enthaltenen Amphiphilen.

j Gegenstand der Erfindung sind auch die nach dem oben beschrie-

j benen Verfahren erhaltenen stabilen Dispersionen. Der Anwendung

bereich dieser Dispersionen ist sehr groß, da der Bereich von

j Emulsionen verschiedenen Typs mit dem von ionischen oder nicht-

j ionischen Dispersionen von Lipidkügelchen vereinigt wird. Die Lipidkügelchen können dazu dienen, zwischen ihren konzentrische)! j Lipidschichten einer wäßrigen Phase_a die wasserlösliche aktive Substanzen enthalten, einzukapseln. Außerdem können die Lipidschichten der Kügelchen aktive organische Substanzen enthalten

Von den wasserlöslichen aktiven Substanzen kann man nennen: ; Organische oder anorganische Verbindungen mit einer biologischen, mikrobiziden, fungiziden, Insektiziden₅ vitaminischen₉ ! photosensiblen Wirkung, Arzneimittel, chemischen Reagentien₃ j Katalysatoren, Farbstoffe, KompTexierungsmittel_s Gase (Op₅ COg

Als fettlösliche aktive Substanzen kann man Antibiotika und j Antioxidantien nennen.

In den erfindungsgemäßen Dispersionen bedeutet die Gegenwart von Tröpfchen der flüssigen Phase L einen zusätzlichen Vorteil : da diese Tröpfchen im organischen Milieu lösliche Substanzen enthalten können. Diese Substanzen können mit denjenigen,, die in den Kügelchen eingeschlossen sind, identisch sein oder sich von diesen unterscheiden. Der Unterschied zwischen diesen beiden Substanzgruppen hängt im wesentlichen von den entgegengesetzten Löslichkeiten ab. Die flüssige Phase L selbst kann aufgrund seiner Funktionen als Lösungsmittel oder als Träger dazu dienen, eine aktive Substanz an eine Äpplikationsstelle zu bringen. Beispielsweise kann man perfluorierte Verbindungen nennen, die Sauerstoff und Kohlendioxid transportieren, so daß sie als Blutersatz eingesetzt werden können. In bestimmten

130064/0896

M/22 159

ft

-yr-

Fällen kann die flüssige Phase L als Schmiermittel, Laufmittel, Reinigungsmittel oder als Glättungsmittel dienen. Wenn ihr Molekulargewicht verhältnismäßig niedrig ist, verdampft die I flüssige Phase L nach dem Auftragen aufgrund ihrer Flüchtig- j keit, was für Verfahren zur Behandlung oder zur Bedeckung einen Oberfläche sehr vorteilhaft sein kann. Die flüssige Phase L - " j kann auch ein Polymeres, Oligomeres, Präpolymeres oder Monomeres enthalten. Sie kann außerdem Agentien oder Additive, wie Farbstoffe, Opakifizierungsmittei oder gelbildende Mittel enthalten.

Die in der erfindungsgemäßen Dispersion enthaltene wäßrige Phask kann ihrerseits gelöste Substanzen enthalten. Diese Substanzen ; sind analog oder verschieden zu den Substanzen, die in den wäßrji gen Schichten oder Lipidkügelchen und in der flüssigen Phase L enthalten sind.

Die Kügelchen stellen eine erste Art von Mikroreservoiren dar, die eingelagerte wasserlösliche und fettlösliche Substanzen freigeben. Außerdem stellen die Tröpfchen der flüssigen Phase L eine zweite Art von Mikroreservoiren dar, deren gelöste Verbindungen sich mit einem organischen Substrat, beispielsweise dem eines Lebewesens, austauschen können. Die Wirkungen der Kügelchen und der flüssigen Phase L können sich kombinieren, vervollständigen oder synergistisch wirken. Beispielsweise kann die Freisetzung von in den Kügelchen enthaltenen aktiven Substanzen durch gemeinsame Einwirkung von Temperatureinflüssen und des Lösungsvermögens der flüssigen Phase L beschleunigt werden. Dies kann für eine Polymerisation von Monomer oder eine Vernetzungsreaktion nützlich sein.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden einige Beispiele näher beschrieben.

130064/0896

Beispiel 1 1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelchen

Man wiegt in einen Behälter aus rostfreiem Stahl ein 4,275 g des Produkts der allgemeinen Formel:

R -

OCH. — CH

'2

CH₂OH

worin R einen Hexadecylrest darstellt und ή einen

statistischen Mittelwert = 3 bedeutet, 4,275 g Cholesterin
0,45 g Dicetylphosphat.

Man bringt diese Mischung auf eine Temperatur von ungefähr 110⁰C bis man eine flüssige und klare Lipidphase erhält, dann läßt man auf eine Temperatur von 90⁰C abkühlen, gibt 22,5 g einer wäßrigen Glukoselösung (0₉5 M) hinzu und rührt vorsichtig mit ei Spatels bis man eine anscheinend homogene Phase erhält.

ι Man kühlt auf 70⁰C ab, gibt 68,5 g derselben wäßrigen Glukose!ösurjg

; (0,5 M) hinzu, rührt.das Ganze 10 Minuten mit einem Ultradispergie-

, rer (ultra-disperseur) ILA Modell CX 102O₉ der mit 25000 Um-

. drehungen pro Minute dreht und kühlt dann auf 40⁰C ab.

ι 2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen

! Phase L-

ι

Zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von

. Kügelchen gibt man 12,5 g Perf1uordecahydronaphthalin hinzu_?

[ und rührt die Mischung 5 Minuten lang mit demselben Ultra-

^: dispergierer, der am Ende der ersten Stufe dieses Beispiels verwendet wurde.

130064/0896

M/22 159

Man erhält so eine stabile Dispersion, deren Kügelchen eine mittlere Abmessung besitzen, die kleiner als 1 ist, und deren Tröpfchen eine mittlere Abmessung besitzen, die klei-

um '

ner als 1 · ist. Diese Dispersion kann als Blutersatz ver-'

wendet werden. '

Zur Untersuchung der Eigenschaften dieser Dispersion bestimmt man die durch die Kügelchen eingekapselte Glukosemenge, die man als Stabilisator des Perf1uordecahydronaphthalins verwendet. Dazu bestimmt man die Quellung G der Lipide, die die Kügelchen ausmachen. Wenn PS das Gewicht der eingekapselten wäßrigen Glukoselösung und PL das Gewicht der Lipide sind, berechnet sich die Quellung G nach der Formel:

G =

PS

PS + PL

Zur Durchführung dieser Bestimmung, vorausgesetzt man kennt das verwendete Gewicht der Lipide PL, muß man das Gewicht PS bestimmen. Man gibt 5 g des Endproduktes in einen Dialysesack aus Kollodium den man unter Rühren gegen 200 g einer wäßrigen 1,5-%-igen Natriumchloridlösung (isoosmotisch) setzt (dialysiert). Nach Erreichen des Dialysegleichgewichts (24 Stunden) bestimmt man in dem äußeren salzhaltigen Milieu die Glukosemenge, die von den Kügelchen nicht eingekapselt worden ist. Daraus ergibt sich die eingekapselte Glukosemenge PS und man berechnet G = 86 %.

Zum Vergleich bestimmt man die Quellung der Kügelchen vor ihrer Verwendung als öl stabilisator, indem man 5 g der am Ende der ersten Stufe dieses Beispiels erhaltenen Dispersion gegen 200 g einer isoosmotischen Natriumchloridlösung dialysiert. Man findet eine Quellung G = 87 %.

130064/0896

B e i spiel 2

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelchen

j In 20 ml Chloroform löst man in einer Glasflasche:

j - 6,75 g Sojalecithin, vertrieben unter der Bezeichnung

! "Epikuron 200" durch die Firma Lukas Meyer,

-1,8 g Cholesterin

- 0,45 g Dicetylphosphat

j Man lyophi1isiert diese Lösung mit Hilfe einer Vorrichtung

j "Virtis Modell 1020", gibt zu der nach der Lyophilisierung erhaltenen wasserfreien Lipidmischung 91 g einer 1M wäßrigen Glukoselösung, läßt diese Mischung 2 Stunden lang bei 40⁰C unter Stickstoffatmosphäre quellen, rührt 10 Minuten lang mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Ultradispergator, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und erhält so eine Dispersion von Kügelchen.

2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L

Man gibt 12,5 g Perfluordecahydronaphthaiin zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von Kügelchen, rührt diese Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur mit dem in der ersten Stufe verwendeten Ultradispergator und erhält eine flüssige Dispersion, die Kügelchen mit einem Durchmesser

μ\τη

kleiner als 1 und Perf1uordecahydronaphthalintröpfchen mit einem Durchmesser kleiner als 1 i-rft enthält. Diese J Dispersion kann als Blutersatz verwendet werden.

130064/08 96

M/22 159

Ii

- rr

Die Bestimmung der Quellung der für die Stabilisation von Perfl uordecahydronaphthalin verwendeten Kügelchen ergab G = 74 %. Nach 5 Tagen sind 36 % der eingekapselten Glukose eatwichen. Dennoch ist es nicht möglich gewesen, die Quellung der Kügelchen vor der Dispersion von öl direkt zu bestimmen. Es wurde tatsächlich festgestellt, daß, wenn man 5 g der am Ende der ersten Stufe erhaltenen Dispersion entnimmt, sich das Entnommene, wenn es gegen 200 g einer 3 %-igen wäßrigen Natriumchloridlösung (isoosmotisch) dialysiert wird, sehr schnell zersetzt. Die Kügelchen verlieren ihre Form, um eine viskose Phase zu bilden, die den Dialysesack verstopft bzw. abdichtet. Es schein somit, daß in diesem Beispiel die Perf1uordecahydronaphthalintröpfchen die in der ersten Stufe erhaltenen Kügelchen stabilisieren. Die Quellung der Kügelchen vor der Dispergierung von öl wurde nach einer anderen Methode bestimmt und zwar bei niedrigeren Lipid- und Glukosekonzentrationen und nach Filtration über eine Gelkolonne. Es wurde gefunden, daß die Quellung G = 74 % ist. Nach 5 Tagen sind 45 % der eingekapselten Glukose entwichen. Man sieht somit, daß die Stabilität der Einkapselung durch die Gegenwart von Tröpfchen der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit L verbessert wird.

Das in den folgenden Beispielen verwendete Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Dispersionen in zwei Stufen ist identisch mit dem, das zuvor in den Beispielen 1 und 2 beschrie ben worden ist. Es werden somit in den folgenden Beispielen nur noch die eingesetzten Produkte und die entsprechenden Mengen für jede der zwei Stufen jedes Beispiels aufgeführt. In den Beispielen ist gegebenenfalls auch die Quellung der Kügelchen vor und nach der Dispersion von öl aufgeführt.

130064/0896

Beispiel

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügeichen

Man gibt die folgenden Produkte zusammen: Produkt der allgemeinen Formel:

OCH₀CH -----

²I

CH₂OH

OH 4,275 g

worin R einen Hexadecylrest und η einen mittleren statistischen Wert = 3 bedeuten,

: ß-Sitosterin 4,275 g

j Dicetylphosphat 0_s45. g

^: Glukose 8,19 g

' Wasser 82,81 g

-

Man erhält so eine Dispersion von Kügelchen.

^! 2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen I- Phase L

Man gibt zu der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von Kügelchen 12,5 g eines Silikonöls, vertrieben von der Firma Dow Corning unter der Bezeichnung "DOW 344".

Der Quel1ungsprozentsatz der Kügelchen vor der Dispersion von Silikonöl beträgt 87 %. Die Quellung der Kügelchen nach der Dispersion von Silikonöl beträgt 85 %. Der mittlere Durchmes-

jam ser der Kügelchen in der erhaltenen Dispersion beträgt 1 Der mittlere Durchmesser der SiIikonöltröpfchen in der erhaltenen Dispersion beträgt 2 -

Die erhaltene Dispersion kann als Antischaummittel verwendet werden.

13006A/0896

M/22 159

- TT-

B e i s ρ i e Ί 4

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügeichen

Man gibt folgende Produkte zusammen: Produkt der allgemeinen Formel:

R -

OCH₂-CH

CH₂OH

OH

3,8 g

worin R einen Hexadecylrest und η einen statistischen Mittelwert = 3 bedeuten,

Cholesterin 3,8 g

Dicetylphosphat 0,4 g

Cholesterinoleat 0,8 g

Wasser 91,2 g

Man erhält eine Dispersion von Kügelchen.

2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L

Man gibt zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von Kügelchen 40 g Perfluordecahydronaphthalin und erhält eine Dispersion, in der die Kügelchen einen mittleren Durchmesser kleiner als 1 und die Perfluordecahydronaphthalin-

μΐΐΐ

tröpfchen einen mittleren Durchmesser kleiner als 1 -- besitzen.

Die so erhaltene Dispersion kann als Blutersatz verwendet werden.

130064/0896

Beispiel 5

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelchen Man gibt folgende Produkte zusammen:

Sojalecithin, vertrieben von der Firma Lukas Meyer

unter der Bezeichnung "Epikuron 145" 9 g

' destilliertes Wasser 91 g

Man erhält eine Dispersion von Kügelchen.

2. Stufe: Einführung der mit Hasser nicht mischbaren flüssigen Phase L

Zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von Kügelchen gibt man 12,5 g Hexadecan und erhält so eine Dispersion j in der die Kügelchen einen mittleren Durchmesser von

/im

0,5 und die Hexadecantröpfchen einen mittleren Durchmesser von 2 besitzen. Diese Dispersion kann als Gleitmittel für Textilien verwendet werden.

Beispiel

j 1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelchen

Man gibt die folgenden Produkte zusammen:

Synthetisches Dipalmitoyllecithin 8,5 g

Cholesterin 1,0 g

Dicetylphosphat 0,5 g

j Glukose OJ g

\ NaCl 0,054 g

j KCl 0,032 g j

130064/0898

M/22 159

MgCl₂ 0,007 g

CaCl₂ 0,010 g

NaH₂PO₄ 0,0096 g

Na₂CO₃ soviel wie nötig für pH 7,44

destilliertes Wasser soviel wie nötig für 110 g

Man erhält eine Dispersion von Kügelchen.

2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L

Zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von Kügelchen gibt man 30 g Perfluortributylamin.

Man erhält so eine erfindungsgemäße Dispersion, deren Kügel-

μηχ chen einen mittleren Durchmesser kleiner als 1 und deren Perfluortributylamintröpfchen einen mittleren Durchmesser

/Jim

kleiner als 1 besitzen. Eine derartige Dispersion kann als Blutersatz verwendet werden.

B e i s pie I

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelchen

Man gibt die folgenden Produkte zusammen:

Natriumsalz von N(Alkyl(ta!g)) zu N-(Dodecyl)-N-(N',N'-diäthylaminoäthyl)asparagin (beschrieben in der FR-PS 1 397 231) 4,95

Cholesterin 3,6

Di ce ty!phosphat 0,45

Glukose 8,19

Wasser 82,81

Man erhält eine Dispersion von Kügelchen.

130064/0896

M/22 159

2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L j

j Zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion von : Kügelchen gibt man 11 g Perf1uortributylamin. Man stellt fest» j daß die Quellung der Kügelchen vor und nach der zweiten Stufe 78 % beträgt.

Man erhält eine erfindungsgemäße Dispersion in. der die Kugelchen einen mittleren Durchmesser kleiner als 1 und in der die Perf1uorbutylamintröpfchen einen Durchmesser kleiner

pm

als 1 Ή-Ή^ρ-β-η- besitzen. Eine derartige Dispersion kann als Blutersatz verwendet werden.

Beispiel

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelche.n

Man gibt die folgenden Produkte zusammen:

Dioctadecyl -dimethylammoniumch!or id 3 g

destilliertes Wasser 97 g

Man erhält eine Dispersion von Kügelchen.

2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L

Zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion gibt man 12,5 g Hexadecan. Man erhält eine erfindungsgemäße Dispersion in der die Kügelchen einen mittleren Durchmesser von 1 Mikron und die Hexadecantröpfchen einen mittleren Durchmesser von 2 Mikron besitzen.

1300 6 4/0896

M/22 159

Diese Dispersion kann als Gleitmittel für Textilien verwendet werden.

Beispiel 9

1. Stufe: Herstellung der Dispersion von Kügelchen

Man gibt die folgenden Produkte zusammen:

Phytosterine, oxyäthyleniert gemäß einer statistischen Verteilung mit einem Mittelwert = 5 (von der Firma Henkel unter der Bezeichnung "GENEROL 115 E5"

vertriebenes Produkt )..... 6,75 g

Cholesterin 2,25 g

destilliertes Wasser 91,0 g

Man erhält eine Dispersion von Kügelchen.

2. Stufe: Einführung der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase L

Zu 100 g der in der ersten Stufe erhaltenen Dispersion gibt man 25 g Paraffinöl und erhält eine erfindungsgemäße Dispersion in der die Kügelchen einen mittleren Durchmesser von 0,5

und die Paraffinöltröpfchen einen mittleren Durchmesser von pm

1 besitzen.

Diese Dispersion kann als Darmgleitmittel verwendet werden.

UJ/v_._

130064/0896

Claims

Patentansp r ü ehe

Verfahren zur Herstellung von in wässeriger Phase stabilen! Dispersionen mindestens eitler mit Wasser nicht mischbaren fl Ü5 s igen. .Phase, I

dadurch gekennzeichnet, \

daß man eine Dispersion von Kügeichen mit einem mittleren j

Durchmesser von 0,025 bis 5 pm, die aus im wesentlichen j

konzentrischen Lipidschichten, zwischen denen eine wäßrige \ Phase E eingekapselt ist, aufgebaut sind, in einer wäßrigen Phase D herstellt, wobei die Lipide, welche die Schichten bilden, ionische oder nicht-ionische Amphiphile sind, die in Wasser eine Lamellenphase bilden können,

daß man diese Dispersion und die flüssige(n) Phase(n)L mischt und

daß man das Ganze rührt, um die flüssige(n) Phase(n) L als Tröpfchen mit einem mittleren Durchmesser von 0,1 bis einigen pm in der Phase D zu dispergieren.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Mischen der Dispersion der Kügelchen und der flüssigen Phase(n) L die Phase L in die Dispersion von Kügelchen gibt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß jede flüssige Phase L aus einem oder mehreren Bestandteilen mit einem Molvolumen größer 200 cmVMol besteht.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge- ι kennzeichnet, daß man eine einzige flüssige Phase L in , j der wäßrigen Phase D dispergiert.

130064/0896

M/22 159

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Dispersion von Kügelchen in der wäßrigen Phase D durch Einführung der wäßrigen Phase E in die flüssigen Lipide eine ρlanare Lamel lenpfvase bildet, dann die wäßrige Phase D hinzugibt und kräftig rührt, um die gewünschte Dispersion von Kügelchen zu erhalten.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der endgültigen Dispersion nach Zugabe der flüssigen Phase(n) L mechanisch bei etwa Raumtemperatur rührt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lipid, das die Schichten der Kügelchen bilden soll, mindestens ein ionisches oder nichtionisches Amphiphil natürlichen oder synthetischen Ursprungs auswählt, das pro Molekül einen oder mehrere langkettige(n) Kohlenwasserstoff(e) und eine oder mehrere J hydrophile Gruppe(n) ausgewählt unter Hydroxyl-, Ätheroxid-

. Carboxyl-, Phosphat-, Amin- und Ammoniumgruppen aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als ionisches Amphiphil mindestens ein Produkt , ausgewählt unter natürlichen Phospholipiden, wie Ei- oder Sojalecithin und Sphingomyel in, synthetischen Phospholipiden, wie Dipalmitoylphosphatidylcholin oder hydriertes Lecithin, kationischen oder quaternären Verbindungen, wie Didodecyl- oder Distearyldimethylammonium-chl orid oder -bromid, amphoteren Verbindungen und anionischen Verbindungen , verwendet.

9. Verfahren n.ach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-ionisches Amphiphil mindestens eine Verbindung ausgewählt unter

130064/0896

ί a) linearen oder verzweigten Polyglycerinäthern der For-

!mein:

R -I— OCH₂ -— CHOH — CH₂--f— OH |

und

OH

OCH₂ - - CH

CH₂OH

worin η einen statistischen Mittelwert darstellt und eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist, R eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder 2-Hydroxyal kylreste von langkettigen Of-Diolen darstellt,

b) polyoxyäthylenierten Fettalkoholen oder polyoxyäthylenierten Sterinen,

c) Polyolestern, die gegebenenfalls oxyäthyleniert sind_s

d) Glykolipiden natürlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Cerebrosiden ,

e) Äthern oder Estern von Polyolen, die als hydrophoben Rest zwei Alkylgruppen mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen aufweisen,

' verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zu den Amphiphilen, die die Kügel-

130064/0896

M/22 159

chen bilden sollen, mindestens ein Additiv hinzugibt, das die Permeabilität oder die Oberflächenladung der zu bilden-j den Kügelchen modifiziert. j

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ^] das zu den Amphiphilen hinzugegebene Additiv ausgewählt ISt₁

unter langkettigen Alkoholen und Diolen, Sterinen, lang- ;

kettigen Aminen und ihren quaternären Ammoniumderivaten, ; Dihydroxyalkylaminen, polyoxyäthylenierten Fettaminen, J langkettigen Aminoalkoholestern sowie deren Salze und j quaternären Ammoniumderivaten, Phosphorester von Fettalkoholen, Alkylsulfaten, Polypeptiden und Proteinen. \

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Dispersion von Kügelchen 2 bis 10 Gew.-% Amphiphil (e),bezogen auf das Gesamtgewicht der herzustellenden Dispersion von Kügelchen, verwendet.

13..Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrigen Phasen D und E isoosmotisch sind.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrigen Phasen D und E identisch sind.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herste!1ung einer flüssigen Phase L mindestens einen Bestandteil ausgewählt unter Kohlenwasserstoffen, haiogenierten und insbesondere perfluorierten Kohlenstoffverbindungen, Polysiloxanen, Estern von Mineral säuren oder organischen Säuren, Äthem oder Polyethern verwendet.

130064/0896

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die flüssige Phase L der Dispersi von Kügelchen in einem Anteil von 2 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion von Kügelchen, beimischt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet_s daß man die flüssige Phase L in die Dispersion von Kügelchen in einem Anteil von 20 bis 2000 Gew.-%, bezogen auf das in der Dispersion von Kügelchen enthaltene(n) Amphiphi l(e) gibt.

18. In wäßriger Phase stabile Dispersion

mindestens einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit;," dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 erhalten worden

! ist.

130064/0896