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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der
Bioverfügbarkeit
von Azithromycin, das eine Co-Verabreichung von Azithromycin mit
einem p-Glykoprotein (p-gp)-Inhibitor umfasst. Die Erfindung betrifft
ferner Zusammensetzungen und Kits, die Azithromycin und einen p-gp-Inhibitor
umfassen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Azithromycin
ist der U.S.A.N.-(generische) Name für 9a-Aza-9a-methyl-9-desoxo-9a-homoerythromycin
A. Es ist ein halbsynthetisches, Säure-stabiles antimikrobielles
Azalidmittel mit breitem Spektrum, das durch Insertieren eines Methyl-substituierten
Stickstoffs anstelle der 9A-Carbonylgruppe in den Aglykonring von
Erythromycin A produziert wird. Es ist ein gut bekanntes Antibiotikum,
das im Handel als Therapeutikum der Wahl zur Linderung von bakteriellen
Infektionen erhältlich
ist. Es ist inter alia in den US-Patenten 4 474 768 und 4 517 359
offenbart. Azithromycin hat bei Menschen eine orale Bioverfügbarkeit
von 37%.
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Die
Eliminierungs-Halbwertszeit von Azithromycin in Blut, und von größerer Bedeutung
in Geweben, ist lang genug, um eine Einzeldosis-Therapie durch Dosierung
des gesamten Therapieverlaufs (üblicherweise 1,5
g) auf einmal zu dosieren. Allerdings weist Azithromycin gastrointestinale
Nebenwirkungen auf, die eine Dosierung einer derartig hohen Dosis
an bestimmte Personen, die gegenüber
Azithromycin empfindlich sind, verhindern kann. Es ist bekannt,
dass die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Azithromycin lokal
vermittelt werden; d.h., dass sie eher auf dem direkten Kontakt
des Arzneimittels mit dem gastrointestinalen Trakt als auf dem Weg über das
Kreislaufsystem basieren. Es ist auch bekannt, dass das Auftreten
von gastrointestinalen Nebenwirkungen von Azithromycin Dosis-abhängig ist.
Es ist möglich,
vorherzubestimmen, welche Patienten gegenüber hohen Dosen an Azithromycin
empfindlich sind.
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Dementsprechend
wäre es
vorteilhaft, eine Azithromycin-Formulierung zu haben, die die orale
Bioverfügbarkeit
des Arzneimittels erhöht
und somit in niedrigeren Dosen dosiert werden könnte. Eine besonders nützliche
Formulierung könnte
einen gesamten Therapieverlauf in einer Einzeldosis bereitstellen,
wobei minimale gastrointestinale Nebenwirkungen aufgrund der niedrigeren
Dosis verursacht werden. Beispielsweise könnte eine Formulierung, die
zu 55,5% biologisch verfügbar
ist, mit 1 g dosiert werden und dieselbe systemische Behandlung
bereitstellen, wie es derzeit verfügbare Formulierungen tun, wenn
sie mit 1,5 g dosiert werden.
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Es
wäre außerdem wünschenswert,
die Bioverfügbarkeit
von Azithromycin zu erhöhen,
selbst wenn das Ziel nicht die Senkung der Dosis ist. Indem das
systemische Azithromycin-Ausgesetztsein
erhöht
wird, wird es möglich,
die Gewebe-Arzneimittelkonzentrationen zu erhöhen, wodurch die Gewebekonzentrationen über die
MIC für
bestimmte Pathogene, die derzeit durch Azithromycin nicht behandelbar
sind, erhöht
würde.
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Es
wäre außerdem wünschenswert,
die Gehirnpenetration von Azithromycin für die Behandlung von Syphilis
und anderen Zuständen
zu erhöhen.
Bestimmte Exzipientien und Arzneimittel erhöhen, wenn sie mit einem anderen
Arzneimittel co-dosiert werden, die orale Absorption jenes Arzneimittels.
Solche Exzipientien und Arzneimittel haben auch die Fähigkeit,
die Gehirnpenetration eines co-dosierten Arzneimittels zu erhöhen. Es
wird angenommen, dass die Exzipientien und Arzneimittel zumindest
teilweise wirken, indem sie den Arzneimitteltransport über die
p-Glykoprotein- und MDR-Efflux-Pumpen, die in der Darmwand und in
der Blut-Hirn-Schranke gefunden werden, hemmen. Zur weiteren Erläuterung
wird betont, dass es bekannt ist, dass es eine Reihe von Membranproteinen
gibt, die Multi-Drug Resistance (MDR)-Proteine genannt werden, die stark in
Tumorzellen exprimiert werden, und die fähig sind, bestimmte antikarzinogene
Arzneimittel aus den Tumorzellen zu sezernieren (oder zu "pumpen"). Es wird angenommen,
dass ein Teil der Resistenz, die Tumore gegen Chemotherapie entwickeln,
auf der Wirkung dieser Proteine beruht, welche Arzneimittel aus
den Tumorzellen "pumpen", bevor die Arzneimittel
eine Gelegenheit haben, die Zelle zu beeinträchtigen. Es wird allgemein
davon ausgegangen, dass das Arzneimittel passiv durch die Zellmembran
geht, um in die Zelle zu gelangen, und aktiv durch MDR-Proteine
aus der Zelle transportiert wird. MDR-Proteine sind auch als P-Glykoproteine
(p-gps) bekannt.
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P-gps
liegen auch in vielen Typen normaler Zellen, einschließlich denen
der Blut-Hirn-Schranke
und des Darmepithels und im Kapillarendothel der Hoden und in der
Papillardermis vor. Siehe Cardon-Cardo et al., (1989), Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 86, 695–698.
Darmepithelzellen (IECs) sind polarisierte Zellen, die die Darmwand
auskleiden, wobei sie eine Barriere zwischen dem gastrointestinalen
Trakt und dem Blut bereitstellen. Die apikale Seite der IEC ist
dem Darmlumen zugewandt, und die basolaterale Seite ist dem Pfortaderblut zugewandt.
Die meisten Arzneimittel werden passiv absorbiert, indem sie zuerst
die apikale IEC-Zellmembran durchqueren und in das IEC-Innere eintreten,
dann die basolaterale Zellmembran kreuzen und so an der basolateralen
Seite aus der Zelle austreten, in den extrazellulären Raum
eintreten und schließlich
in den Pfortaderblutstrom eintreten. P-Glykoproteine befinden sich
an der apikalen Zellmembran der IEC und haben die Fähigkeit,
bestimmte Arzneimittel aus den IEC zurück in das Darmlumen zu pumpen.
Demnach ist es möglich, dass
IEC-p-gps die Absorption bestimmter Arzneimittel begrenzen können. Die
tatsächliche
Funktion von p-gps in IECs ist unbekannt, allerdings wurde spekuliert,
dass ihr Zweck darin besteht, die orale Absorption von Toxinen zu
verlangsamen oder zu verhindern. Die p-gp-Effluxpumpe gehört zu der
Superfamilie der ATP-Bindungskassette
(ABC)-Membrantransportproteine.
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P-Glykoproteine
weisen eine geringe Substratspezifität auf und transportieren viele
Arten von Molekülen.
Die Spezifität
ist nicht genau geklärt,
und es gibt keinen Weg, aus der Arzneimittelmolekülstruktur
vorauszusagen, ob ein spezifisches Arzneimittel ein Substrat für intestinale
p-gps sein wird. Demnach ist es im Allgemeinen nicht möglich, vorherzusagen,
ob ein besonderes Arzneimittel oder eine besondere Verbindung Gegenstand
der oben diskutierten Efflux-Pumpwirkung sein wird. Wenn ein bestimmtes
Arzneimittel eine geringe orale Bioverfügbarkeit hat, ist es im Allgemeinen
auch nicht möglich,
vorauszusagen (1), ob die niedrige Bioverfügbarkeit vollständig oder
teilweise durch die oben diskutierten Effluxpumpen bewirkt wird,
noch vorauszusagen, ob (2) die niedrige Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige
Verabreichung bzw. Co-Verabreichung eines p-gp-Inhibitors erhöht werden
kann. Auf dem Fachgebiet ist es unbekannt, ob die Bioverfügbarkeit
von Azithromycin durch Co-Dosierung von Azithromycin mit einem anderen
Mittel verbessert werden kann.
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WO-95/20980
beansprucht in groben Zügen
inter alia ein Verfahren zur Erhöhung
der Bioverfügbarkeit einer
oral verabreichten, hydrophoben pharmazeutischen Verbindung, umfassend
orale Verabreichung der pharmazeutischen Verbindung an einen Säuger, der
einer Behandlung mit dieser Verbindung bedarf, gleichzeitig mit
einem Bioenhancer, der einen Inhibitor eines Cytochrom-P450-3A-Enzyms
oder einen Inhibitor für P-Glykoprotein-vermittelten
Membrantransport umfasst. In einem Vortrag beim "1996 meeting of the Controlled Release
Society (Kyoto, Japan)" hat
die Anmelderin offenbart, dass der Basolateral-zu-apikal-Azithromycin-Fluss
in kultivierten CACO-2 (Colonkarzinom)-Zellen den Apikal-zu-basolateral-Fluss überstieg.
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Oleske
zeigte, dass Ritonavir die Serumkonzentrationen an Azithromycin
1,5- bis 3-fach erhöhen
kann (Oleske, J. (1998), Pediatrics 102(4) 1005–1062 – siehe Tabelle 8, S. 1020).
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Erhöhung der
Bioverfügbarkeit
von Azithromycin bereit, umfassend eine Co-Verabreichung einer Kombination
von Azithromycin und dem p-gp-Inhibitor Nelfinavir an einen Säuger, speziell
einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Der p-gp-Inhibitor
wird in einer solchen Menge verabreicht, dass die Bioverfügbarkeit
von Azithromycin im Vergleich zu der Bioverfügbarkeit in Abwesenheit des
p-gp-Inhibitors (z.B. 37% bei oraler Verabreichung an Menschen)
erhöht
ist. Der p-gp-Inhibitor und Azithromycin werden vorzugsweise jeweils
in einer solchen Menge co-verabreicht, dass die Kombination antimikrobiell
wirksam ist.
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Die
Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Erhöhung der Konzentration an Azithromycin
in bestimmten Geweben bereit (z.B. Erhöhung der Gewebekonzentration,
die durch eine gegebene Dosis an Azithromycin erreicht wird), einschließlich des
Gehirns, des Rückenmarks,
der Hoden und der Papillardermis, umfassend Co-Verabreichung einer
Kombination von Azithromycin und dem p-gp-Inhibitor Nelfinavir an
einen Säuger, speziell
einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Der p-gp-Inhibitor
wird in einer solchen Menge verabreicht, dass die Konzentration
an Azithromycin in einem Gewebe von Interesse im Vergleich zu seiner Konzentration
(d.h., erreicht durch dieselbe Azitromycin-Dosis) in Abwesenheit
des p-gp-Inhibitors
erhöht
ist. Vorzugsweise werden der p-gp-Inhibitor und Azithromycin jeweils
zusammen in einer solchen Menge verabreicht (co-verabreicht), dass
die Kombination antimikrobiell wirksam ist.
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Azithromycin
kann in der vorliegenden Erfindung in Form seiner pharmazeutisch
annehmbaren Salze und auch in wasserfreien, wie auch in hydratisierten
Formen verwendet werden. Alle derartigen Formen sind im Rahmen der
Erfindung verwendbar. Das verwendete Azithromycin ist vorzugsweise
das Dihydrat, das z.B. in der veröffentlichten europäischen Anmeldung
0 298 650 A2 offenbart wird. Bezugnahme auf "Azithromycin" als therapeutische Mengen bezieht sich
auf aktives Azithromycin, d.h. das Nicht-Salz-Molekül, das nicht-hydratisierte Makrolidmolekül mit einem
Molekulargewicht von 749.
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Eine
Verwendung des Ausdrucks "p-gp-Inhibitor" soll so verstanden
werden, dass er die Typen pharmazeutischer Verbindungen und Exzipiens-Verbindungen,
die auf dem Fachgebiet als p-gp-Inhibitoren oder als MDR-Inhibitoren
bekannt sind, einschließt.
Zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung sind die Begriffe p-gp
und MDR austauschbar und umfassen die Gesamtheit der IEC- und Gehirnendothel-Zellmembran-Pumpenproteine,
welche Arzneimittel aus diesen Zellen austreiben.
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Außerdem wird
betont, dass die Affinität
von Azithromycin für
das Efflux-Pumpenprotein (die Efflux-Pumpenproteine) in der Darmwand
unbekannt ist und dass eine solche Affinität im Allgemeinen für andere Arzneimittel,
die Inhibitoren sind und/oder selbst effluxiert werden, unbekannt
ist. Ein PGP/MDR-Inhibitor, der die Azithromycin-Bioverfügbarkeit
oder Cmax erhöht,
kann durch einen oder mehrere einer Vielzahl von Mechanismen wirken.
D.h., wie es im Fachgebiet gut bekannt ist, kann er ein kompetitiver
Inhibitor, ein nicht-kompetitiver Inhibitor oder einer unkompetitiver
Inhibitor sein oder durch einen Mischmechanismus wirken. Ob ein solcher
Inhibitor den Azithromycin-Efflux beeinträchtigen kann, hängt inter
alia von (1) den relativen Affinitäten von Azithromycin und dem
Inhibitor für
PGP/MDR, (2) den relativen Löslichkeiten
von Azithromycin und dem Inhibitor in Wasser ab, da dies die Konzentration
der zwei in vivo an der Pumpe beeinflussen wird, wenn sie im Wettbewerb
sind, (3) der absoluten Wasserlöslichkeit
des Inhibitors, da er eine ausreichende Konzentration in vivo an
der Pumpe erreichen muss, um die Pumpe wirksam zu hemmen, und (4)
der Dosis des Inhibitors ab. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung
ist ein "PGP/MDR-Inhibitor" eine beliebige Verbindung,
die das systemische Ausgesetztsein an Azithromycin verbessert, wenn
Azithromycin oral oder auf einem anderen Weg dosiert wird, und die
durch eines oder mehrere der Arzneimittel-Effluxproteine/die Aktivitäten von
intestinalen Epithelzellen effluxiert wird und/oder diese inhibiert.
Der Beweis für
Efflux und/oder Inhibierung kann in einem in vitro-Test, z.B. einem
Kompetitionstest mit, oder Inhibierung von Azithromycin-Efflux in
einem Zellkultur-Modell für
Darmepithelzellen bzw. intestinale Epithelzellen erhalten werden.
Das Caco-2-Zellmodell ist ein solches IEC-Modell. Ähnlich kann
der Blut-Hirn-Schranken-Efflux unter Verwendung von kultivierten
Gehirnendothelzellen bestimmt werden. Siehe Begley, (1996), J. Pharm.
Pharmacol., 48, 136–146.
Diese Definition für "PGP/MDR-Inhibitor" findet auf einen "PGP/MDR-Inhibitor" der vorliegenden
Erfindung Anwendung, ob der "PGP/MDR-Inhibitor" ein Arzneimittel
ist oder nicht.
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Eine
Bezugnahme auf "Verabreichung", "verabreichen", "Dosierung" und "dosieren" umfasst eine Verabreichung
auf einem beliebigen Weg, wenn kein bestimmter Weg spezifiziert
ist.
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"Co-Verabreichung" einer Kombination
aus Azithromycin und einem p-gp-Inhibitor bedeutet, dass die zwei
Komponenten zusammen als Zusammensetzung oder als Teil derselben
Einheitsdosierungsform verabreicht werden können. Eine Co-Verabreichung
beinhaltet auch eine Verabreichung von Azithromycin und einem p-gp-Inhibitor
getrennt, aber als Teil desselben Therapieplans. Wenn die zwei Komponenten
getrennt verabreicht werden, müssen
sie nicht im Wesentlichen zur gleichen Zeit verabreicht werden,
obgleich sie können, wenn
es gewünscht
ist. Somit umfasst eine Co-Verabreichung z.B. die Verabreichung
von Azithromycin plus einem p-gp-Inhibitor als getrennte Dosierungen
oder Dosierungsformen, aber gleichzeitig. Eine Co-Verabreichung beinhaltet
auch eine getrennte Verabreichung zu verschiedenen Zeiten und in
einer beliebigen Reihenfolge.
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Dies
ist für
Azithromycin ungewöhnlich,
da es eine sehr lange Eliminierungs-Halbwertzeit (69 h) hat, und
es ist ein seltenes Arzneimittel, da bekannt ist, dass es einer
signifikanten transintestinalen Eliminierung unterliegt. Beim Hund
werden beispielsweise 40% der wiedergewonnenen radioaktiven Markierung
aus einer intravenösen,
radioaktiv markierten Azithromycin-Dosis durch die Darmwand eliminiert,
und dies würde
auch für
die Eliminierung einer oralen Dosis gelten (Foulds et al., 1991,
Program and Abstracts of the 5th European Congress of Clin. Microbiology
and Infectious Diseases, Oslo, Norwegen). Bei Menschen wurde auch
bewiesen, dass Azithromycin in den Darm eliminiert wird, obgleich
der relative Beitrag einer Gallen- und transintestinalen Eliminierung
nicht bestimmt wurde (Luke und Foulds, 1997, Clin. Pharmacol., Ther.
61, 641–648).
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So
kann eine Einzeldosis von z.B. 1 g Azithromycin beispielsweise oral
mit einem p-gp-Inhibitor
co-dosiert werden, um die Azithromycin-Absorption zu erhöhen, und
dann wird eine anschließende
Dosierung des p-gp-Inhibitors während
der nächsten
Woche eine transintestinale Eliminierung von Azithromycin inhibieren, wodurch
höhere
Serum- und Gewebelevel an Azithromycin aufrecht erhalten werden.
Beispielsweise kann Azithromycin als Einzeldosis mit Nelfinavir
dosiert werden und eine fortgesetzte Dosierung mit Nelfinavir (üblicherweise
dreimal täglich
dosiert) wird eine günstige
Wirkung auf die Azithromycin-Therapie haben.
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Es
sollte bemerkt werden, dass derzeit eine Vielzahl von Azithromycin-Dosierungsplänen therapeutisch
verwendet werden. Derzeit verwendete Dosispläne umfassen (1) 500 mg einmal
täglich über 3 Tage;
(2) 500 mg, dosiert einmal am Tag 1, gefolgt von 250 mg, dosiert
einmal an den Tagen 2, 3, 4, 5; (3) 1 g einmal dosiert; (4) 1200
mg einmal pro Woche für
ein Jahr oder mehr dosiert. Es sind auch andere Azithromycin-Dosierungspläne möglich.
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Aus
der obigen Diskussion wird der Fachmann erkennen, dass eine Vielzahl
von Azithromycin/p-gp-Inhibitor-Dosispläne möglich sind. Verwendbare Dosispläne sind
die, die die Bioverfügbarkeit
oder den Cmax-Wert oder die Gehirnpenetration
oder andere Gewebelevel für
Azithromycin erhöhen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden Azithromycin und ein p-gp-Inhibitor gleichzeitig dosiert, d.h.,
innerhalb von 15 Minuten zueinander. In einer bevorzugteren Ausführungsform
werden Azithromycin und p-gp-Inhibitor gleichzeitig dosiert, d.h.,
innerhalb von 15. Minuten zueinander, und der p-gp-Inhibitor wird
an folgenden Tagen für
bis zu 2 Wochen oder länger
dosiert.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer Menge oder in einem solchen Plan
co-verabreicht, dass die orale Bioverfügbarkeit von Azithromycin um
wenigstens 25% (d.h., zu einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit
von wenigstens 46%) erhöht
ist. Die orale Bioverfügbarkeit
kann bestimmt werden, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist, indem
AUCs gemessen werden, wobei AUC die Fläche unter der Kurve (AUC) ist,
in der die Serum- oder Plasmakonzentration an Arzneimittel entlang
der Ordinate (Y-Achse) gegen die Zeit entlang der Abszisse (X-Achse)
aufgetragen ist. Im Allgemeinen stellen die Werte für AUC Zahlenwerte
dar, die von allen Personen in einer Patienten-Testgruppe entnommen
wurden, und sind daher Mittelwerte, die über die gesamte Testgruppe
gemittelt wurden.
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer Menge oder in einem Plan so co-verabreicht,
dass die orale Bioverfügbarkeit
von Azithromycin um wenigstens 50% (d.h., zu einer absoluten oralen
Bioverfügbarkeit
von wenigstens 55%) erhöht
wird.
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In
einer noch bevorzugteren Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer solchen Menge oder in einem solchen
Plan co-verabreicht, dass die orale Bioverfügbarkeit von Azithromycin um
wenigstens 75% (d.h., zu einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit
von wenigstens 65%) erhöht
wird.
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Eine
Co-Dosierung von Azithromycin und einem p-gp-Inhibitor kann auch
den Cmax-Wert
im Vergleich zu einer Azithromycin-Dosierung in Abwesenheit eines
p-gp-Inhibitors erhöhen,
und dies wird als weiterer Aspekt der Erfindung bereitgestellt.
Cmax ist auf dem Fachgebiet als Abkürzung für die maximale
Arzneimittelkonzentration in Serum oder Plasma (Serumkonzentration
im Fall von Azithromycin) der Testperson gut bekannt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer Menge oder in einem Plan derart co-verabreicht,
dass der orale Cmax-Wert von Azithromycin
um wenigstens 25% im Vergleich zu einer Dosierung in Abwesenheit
eines p-gp-Inhibitors erhöht
ist.
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer solchen Menge oder einem solchen
Plan co-verabreicht, dass der orale Cmax-Wert
von Azithromycin im Vergleich zu einer Dosierung in Abwesenheit
eines p-gp-Inhibitors um wenigstens 50% erhöht ist.
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In
noch einer bevorzugteren Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer solchen Menge oder einem solchen
Plan co-verabreicht, dass der orale Cmax-Wert
von Azithromycin im Vergleich zu einer Dosierung in Abwesenheit
eines p-gp-Inhibitors um wenigstens 75% erhöht ist.
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Die
Konzentration an Azithromycin in Geweben, z.B. Gehirn, Hoden, kann
durch Standardverfahren, wie z.B. die, die in Foulds et al. (1990),
J. Antimicrob. Chemotherapy, 25, Ergänz. A, 73–82, beschrieben sind, bestimmt
werden.
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Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen Therapiepläne und Kombinationen von p-gp-Inhibitoren
und Azithromycin, die die Konzentration an Azithromycin in einem
beliebigen Säugergewebe, z.B.
Gehirn, oder Zelltyp, z.B. Makrophage, zu einer beliebigen Zeit
nach der Dosierung erhöhen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer solchen Menge oder in einem solchen
Therapieplan co-verabreicht, dass die Konzentration an Azithromycin
in einem Gewebe oder einer Zelle zu einer beliebigen Zeit nach der
Dosierung um wenigstens 25% erhöht
ist (d.h., auf das wenigstens 1,25-fache der Konzentration in Abwesenheit
einer p-gp-Dosierung).
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer solchen Menge oder in einem solchen
Therapieplan co-verabreicht, dass die Konzentration an Azithromycin
zu einer beliebigen Zeit nach der Dosierung in einem Gewebe oder
einer Zelle um wenigstens 50% erhöht ist (d.h., auf das wenigstens
1,5-fache der Konzentration in Abwesenheit der p-gp-Dosierung).
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In
einer noch bevorzugteren Ausführungsform
wird ein p-gp-Inhibitor in einer solchen Menge oder in einem solchen
Therapieplan co-verabreicht, dass die Konzentration an Azithromycin
zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Dosierung in einem Gewebe
oder einer Zelle um wenigstens 75% erhöht ist (d.h., auf das wenigstens
1,75-fache der Konzentration in Abwesenheit einer p-gp-Dosierung).
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Zusammensetzungen,
die Azithromycin und den p-gp-Inhibitor Nelfinavir umfassen, werden
als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
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Da
die vorliegende Erfindung einen Aspekt hat, der sich auf eine Behandlung
mit einer Kombination von Verbindungen bezieht, die getrennt co-verabreicht
werden können,
betrifft die Erfindung auch ein Kombinieren getrennter pharmazeutischer
Zusammensetzungen in Form eines Kits. Der Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische
Zusammensetzungen: (1) eine Zusammensetzung, die Azithromycin plus
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel
umfasst; und (2) eine Zusammensetzung, die den p-gp-Inhibitor Nelfinavir
plus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel
umfasst. Die Mengen von (1) und (2) sind so, dass, wenn sie getrennt
co-verabreicht werden, die Bioverfügbarkeit von Azithromycin erhöht ist.
Der Kit umfasst einen Behälter
zum Enthalten der getrennten Zusammensetzungen, z.B. eine aufgeteilte
Flasche oder eine aufgeteilte Folienpackung, wobei jedes Compartiment
eine Vielzahl von Dosierungsformen (z.B. Tabletten), die (1) oder
(2) umfassen, enthält.
Alternativ kann der Kit, anstatt die aktives Ingrediens enthaltenden
Dosierungsformen zu trennen, getrennte Compartments enthalten, von
denen jedes eine gesamte Dosierung enthält, welche wiederum getrennte
Dosierungsformen umfasst. Ein Beispiel für diese Art eines Kits ist
eine Blisterpackung, wobei jeder einzelne Blister zwei (oder mehr)
Tabletten enthält,
eine Tablette (oder mehrere Tabletten), umfassend pharmazeutische
Zusammensetzung (1), und die zweite Tablette oder mehrere Tabletten, umfassend
die pharmazeutische Zusammensetzung (2). Typischerweise enthält der Kit
Anweisungen für
die Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Kit-Form ist besonders
vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen
Dosisformen (z.B. oral und parenteral) verabreicht werden, in verschiedenen
Dosisintervallen verabreicht werden oder wenn eine Titration der
einzelnen Komponenten der Zusammensetzung vom behandelnden Arzt
gewünscht
wird. Im Fall der vorliegenden Erfindung umfasst der Kit daher:
- (1) eine therapeutisch wirksame Menge einer
Zusammensetzung, die Azithromycin plus einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel in einer ersten Dosierungsform
umfasst;
- (2) eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung,
die eine Verbindung, die der p-gp-Inhibitor Nelfinavir ist, plus
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel
in einer zweiten Dosierungsform umfasst; und
- (3) einen Behälter
zum Enthalten dieser ersten und zweiten Dosierungsformen.
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Die
Erfindung ist dahingehend überraschend,
dass die veröffentlichte
Literatur im Allgemeinen feststellt, dass Azithromycin eine überraschend
minimale Arzneimittelwechselwirkung aufweist, wenn es mit anderen
Arzneimitteln co-dosiert wird. Wie z.B. Zimmerman et al. (1996),
Arzneim.-Forsch., Drug Res., 46, 213–217, berichteten, hat eine
Co-Dosierung von Azithromycin mit Midazolam keine Wirkung auf Midazolam-Plasmakonzentrationen
(d.h., erhöht
diese nicht). In derselben Studie wurde Midazolam mit Erythromycin co-dosiert,
und die Midazolam-Plasmalevel wurden stark erhöht (380% Zunahme bei AUC).
Backman et al., (1995), Int. J. Clin. Pharmacol. Therapeut., 33,
356–359,
fanden, dass Azithromycin die Plasmakonzentrationen von oralem Midazolam
nicht erhöht.
Eine Übersicht
von Malaty und Kuper, (1999), Drug Safety, 20, 147–169, stellt
fest, dass Azithromycin keine Wechselwirkung mit den HIV-Protease-Inhibitoren
Saquinavir, Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir eingeht (keine Wirkung
auf die Plasmalevel dieser hat). Im selben Artikel wurde festgestellt,
dass das Makrolid-Antibiotikum
Clarithromycin mit allen, außer
Nelfinavir, eine Wechselwirkung zeigt.
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Detaillierte
Dikussion
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Wie
vorstehend festgestellt wurde, kann die Erfindung als Kit ausgeführt sein.
Ein Beispiel für
einen Kit, wie er vorstehend erwähnt
wurde, ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind
in der Verpackungsindustrie gut bekannt und werden in großem Umfang
zur Verpackung von pharmazeutischen Einzeldosierungsformen, wie
Tabletten, Kapseln und dergleichen, verwendet. Blisterpackungen
bestehen im Allgemeinen aus einer Folie aus relativ steifem Material,
die mit einer Folie aus einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial bedeckt
ist. Während
des Verpackungsverfahrens werden in der Kunststofffolie Vertiefungen
gebildet. Die Vertiefungen haben die Größe und die Form der Tabletten
oder Kapseln, die zu verpacken sind. Als Nächstes werden die Tabletten
oder Kapseln in die Vertiefungen gelegt, und die Folie aus dem relativ steifen
Material wird gegen die Kunststofffolie auf der Seite der Folie,
die der Richtung, in der die Vertiefungen gebildet sind, gegenüberliegt,
versiegelt. Als Resultat sind die Tabletten oder Kapseln in den
Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Folie eingesiegelt.
Vorzugsweise ist die Stärke
der Folie so, dass die Tabletten oder Kapseln durch manuelles Anwenden
von Druck auf die Vertiefungen, wodurch eine Öffnung in der Folie an der
Stelle der Vertiefungen gebildet wird, aus der Blisterpackung entfernt
werden können.
Die Tablette(n) oder Kapsel(n) kann (können) durch diese Öffnung entfernt
werden.
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Es
kann wünschenswert
sein, eine Gedächtnishilfe
auf dem Kit, z.B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln,
wobei die Zahlen mit den Tagen des Therapieplans, während dem
die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden
sollten, entsprechen, auf dem Kit bereitzustellen. Ein anderes Beispiel
für eine
solche Gedächtnishilfe
ist ein auf die Karte aufgedruckter Kalender, beispielsweise wie
folgt: "Erste Woche,
Montag, Dienstag, ...etc....Zweite Woche, Montag, Dienstag, ...", etc. Weitere Variationen
an Gedächtnishilfen
werden leicht klar werden. Eine "tägliche Dosis" kann eine einzelne
Tablette oder Kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln sein, die
an einem angegebenen Tag einzunehmen sind. Eine Tagesdosis bzw. tägliche Dosis
der ersten Verbindung kann aus einer Tablette oder Kapsel bestehen,
während
eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder
Kapseln bestehen kann, und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies wiedergeben.
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Das
Azithromycin wird im Allgemeinen (1) in derselben Konzentration
dosiert, wie es in Abwesenheit eines bestimmten p-gp-Inhibitors
dosiert würde,
wenn das Ziel in der Erhöhung
der intrazellulären
Konzentration an Azithromycin besteht; (2) in einer verringerten
Konzentration bezüglich
der normalen Konzentration, die in Abwesenheit des p-gp-Inhibitors
dosiert würde.
Die Azithromycin-Dosis wird im zweiten Fall üblicherweise die Normaldosis,
die proportional entsprechend der erhöhten Bioverfügbarkeit
verringert ist, sein. Wenn beispielsweise die Bioverfügbarkeit
in Gegenwart des p-gp-Inhibitors 50% ist, dann kann eine 1 g-Dosis
auf 1 g × 37/50
= 0,74 g verringert werden, wenn 37% die nicht-verstärkte orale
Bioverfügbarkeit
von Azithromycin ist. Das Azithromycin kann auch in einer Zwischenkonzentration
zwischen den zwei Dosierungswerten verabreicht werden. Im Allgemeinen
wird Azithromycin oral in einer Menge von 25 bis 3000 mg pro Dosis,
vorzugsweise 100 bis 2000 mg pro Dosis, in Einzeldosisform oder
in Form aufgeteilter Dosen, verabreicht. Wenn es getrennt von dem
p-gp-Inhibitor verabreicht wird, kann eine beliebige orale Dosierungsform
von Azithromycin, einschließlich
Suspensionen, Tabletten, Kapseln und Einzeldosis-Paketen (auf dem
Fachgebiet auch als "Briefchen" bzw. "Sachets" bezeichnet), verwendet
werden, wie es z.B. aus dem letzten "Physicians Desk Reference" bekannt ist.
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Obgleich
Azithromycin und der p-gp-Inhibitor Nelfinavir beide oral dosiert
werden können,
kann auch einer oder es können
beide auf einem anderen Weg dosiert werden. Beispielsweise kann
Azithromycin intravenös
dosiert werden, und der p-gp-Inhibitor kann intravenös oder oral
dosiert werden. Da der p-gp-Inhibitor eine transintestinale Eliminierung
von intravenös
dosiertem Azithromycin inhibieren wird, wird er Azithromycin für eine längere Zeit
im Körper
(d.h., im systemischen Kreislauf und in den Geweben) halten als
es bei Abwesenheit des p-gp-Inhibitors der Fall wäre.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird der p-gp-Inhibitor bei intravenöser Dosierung von Azithromycin
oral oder intravenös
co-verabreicht, und zwar in einer solchen Menge oder einem solchen
Dosierungsplan, dass der Serum-Azithromycin-AUC-Wert um wenigstens
25% erhöht
ist, d.h., 1,25-fach höher
als der AUC-Wert in Abwesenheit von p-gp-Inhibitor ist.
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform
wird der p-gp-Inhibitor bei intravenöser Dosierung von Azithromycin
oral oder intravenös
co-verabreicht, und zwar in einer solchen Menge oder einem solchen
Dosierungsplan, dass der Serum-Azithromycin-AUC-Wert um wenigstens
50% erhöht
ist.
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In
einer noch bevorzugteren Ausführungsform
wird der p-gp-Inhibitor bei intravenöser Dosierung von Azithromycin
oral oder intravenös
co-verabreicht, und zwar in einer solchen Menge oder einem solchen
Dosierungsplan, dass der Serum-Azithromycin-AUC-Wert um wenigstens
75% erhöht
ist.
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Zum
Zwecke der Erhöhung
der Gehirnpenetration von Azithromycin muss ein oral dosierter p-gp-Inhibitor
oral absorbiert werden. Alternativ kann der p-gp-Inhibitor intravenös, subkutan,
intramuskulär
oder intrathekal dosiert werden.
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Wie
vorstehend offenbart, kann die Kombination aus Azithromycin und
p-gp-Inhibitor als eine Zusammensetzung verabreicht werden. Die
Komponenten können
zusammen in einer herkömmlichen
oralen Dosierungsform, üblicherweise
auch zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsmittel,
verabreicht werden.
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Für die orale
Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung, die Azithromycin
und p-gp-Inhibitor umfasst, die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten,
Pillen, Kapseln, Pulvern, Einzeldosis-Päckchen und dergleichen annehmen.
Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Calciumphosphat enthalten, können
zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie Stärke, und
vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten komplexen
Silicaten und mikrokristalliner Cellulose zusammen mit Bindungsmitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet
werden. Zusätzlich
sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und
Talk, zu Tablettierungszwecken sehr oft nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlichen
Typs werden auch als Füllstoffe
in gefüllten
harten Gelatinekapseln verwendet; in dieser Zusammensetzung bevorzugte
Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker, wie auch Polyethylenglykole
mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder
Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln,
Aromamitteln, Färbemitteln,
Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, wie auch mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenartigen
Kombinationen davon, kombiniert werden. Wenn die Zusammensetzungen
als Suspension oder Einzeldosis-Päckchen ausgeführt sind,
können
sie in der gleichen Weise formuliert sein und dieselben Exzipientien,
wie sie zur Verwendung in Formulierungen von Azithromycin allein
bekannt sind, enthalten. Wenn die Dosierungsform eine Suspension
ist, wird es üblich
sein, ein Verdickungsmittel oder mehrere Verdickungsmittel, ein
Dispergiermittel und einen Puffer oder ein pH-Änderungsmittel einzuschließen. Wenn
die Dosierungsform ein Einzeldosis-Päckchen ist, wird sie im Allgemeinen
auch ein Dispergiermittel enthalten. Lösungen oder Suspensionen von
Azithromycin in einem Vehikel, wie z.B. Polyethylenglykol-400, oder
ein Glyceridöl,
können
in weichen Gelatinekapseln eingekapselt sein.
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Die
Arten an Ingredientien, die in verschiedenen Typen an Azithromycin-Formulierungen
enthalten sein können,
sind z.B. in
US 5 605 889 offenbart.
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Die
Wirksamkeit einer Verbindung (Arzneimittel, Nicht-Arzneimittel oder
eine andere) als p-gp-Inhibitor kann durch einen CACO-2-Zellassay,
wie er z.B. in Kim et al. (1998), J. Clin. Invest. 101, 289–294, und
auch in den folgenden Beispielen beschrieben ist, gezeigt und genähert werden.
Caco-2-Zellen sind Colonkarzinomzellen, die auf dem Fachgebiet als
vernünftiges
Modell für
das Darmepithel angesehen werden. Die Fähigkeit einer Verbindung, p-gp/MDR-erleichterten Azithromycin-Efflux
zu inhibieren, kann in einem Caco-2-Zellassay bestimmt werden. Allerdings
wird eine verbesserte Azithromycin-Bioverfügbarkeit am besten durch klinische Studien
an Menschen des Typs, der in den Beispielen erläutert wird, gezeigt.
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Die
Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter offenbart und
beschrieben.
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BEISPIEL 1. Azithromycin-Transport
durch Caco-2-Zell-Monolayer.
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Caco-2-Zell-Monolayer
werden auf permeablen Transwell-Col-Filterträgern (24,5 mm Durchmesser, 0,45 μm Porengröße) wachsen
gelassen und am Tag 21–24
in diesen Studien eingesetzt. 2 ml 0,4 μM 14C-Azithromycin
in Hank's-ausgewogener
Salzlösung
(HBSS) wurde in die Donorkammer gegeben, und 2 ml HBSS wurden in
die Akzeptorkammer gegeben. Ein impermeabler Marker, 3H-Mannit,
wurde in diese Studien eingeschlossen, um sicherzustellen, dass
die Monolayer intakt waren. Monolayer, die >1% Mannit-Flux/h aufwiesen, wurden aus
der Studie ausgeschlossen. Der Transport wurde in der apikal-zu-basolateralen
(absorptiven) und basolateral-zu-apikalen (sekretorischen) Richtung überwacht.
Die Vertiefungen wurden dann für
1 Stunde (ohne Rühren)
bei 37°C
inkubiert. Nach dem Inkubationszeitraum wurden die Proben entfernt
und durch Dualmarkierungs-LSC analysiert. Der Transport wurde als
prozentualer Flux/h berechnet.
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Wenn
P-Glykoprotein-Inhibitoren, Verapamil und [4-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amin
(Inhibitor A) enthalten waren, wurden sie in Konzentrationen von
0,2 mM bzw. 40 μM
sowohl in die Donorkammer als auch in die Akzeptorkammer gegeben.
Transportmessungen wurden bei Kontrollen durchgeführt, die
in ähnlicher
Weise durchgeführt wurden,
außer
dass keine Testverbindung enthalten war.
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Die
Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben.
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- "n" > oder = bis n = 3, wenn nichts anderes
angegeben ist
- N.B. Werte von kleiner als 1% sind infolge der Assayempfindlichkeit
nicht genau.
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Diese
Daten beweisen, dass Azithromycin ein Substrat für den p-Glykoprotein-Efflux-Transporter ist. Azithromycin
weist einen viel höheren
sekretorischen Flux (basolateral-zu-apikal; B–A) als absorptiven Flux (apikal-zu-basolateral;
A–B) auf.
Der Basolateral-zu-apikal-Transport
von Azithromycin wird durch die P-Glykoprotein-Inhibitoren Verapamil
und Inhibitor A inhibiert. In Gegenwart dieser Inhibitoren ist der
Apikal-zu-basolateral-Azithromycin-Flux deutlich erhöht; allerdings sind die absoluten
Fluxwerte niedrig und somit numerisch nicht genau.
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BEISPIEL 2. Effekt von
Nelfinavir auf die Pharmakokinetik von Azithromycin
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Dies
war eine Studie mit Crossover-Konzept, offener Markierung, Randomisierung,
Zwei-Wege-, Zwei-Behandlungs-Studie über die Wirkung von Nelfinavir
(Viracept®,
eingetragene Marke von Agouron Pharmaceuticals, Inc.) auf die Pharmakokinetik
einer oralen Einzeldosis mit 1200 mg Azithromycin bei konstantem Nelfinavir-Zustand
bei normalen Personen. Gesunde Freiwillige erhielten 11 Tage lang
Nelfinavir. Am Tag 9 wurde eine Einzeldosis an Azithromycin verabreicht.
Jede Person erhielt auch eine Kontroll-Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin,
entweder 2 Wochen vor Beginn eines Nelfinavir-Behandlungsplans oder
3 Wochen nach einem Nelfinavir-Behandlungsplan.
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Nelfinavir
wurde als 3 handelsübliche
250 mg-Tabletten, 3 Mal am Tag (morgendliche Dosis ungefähr um 7
Uhr; Dosis am Nachmittag etwa 3 Uhr; abendliche Dosis etwa 10 Uhr)
mit Nahrung für
11 Tage verabreicht. Am Tag 9 wurde Azithromycin (1200 mg) als handelsübliche 2600
mg-Tabletten gleichzeitig wie die morgendliche Dosis an Nelfinavir
dosiert. Am Tag 9 verzehrten die Personen, die vorher für wenigstens
8 h gefastet hatten, ein Standard-Frühstück, das
aus Cerealien und/oder Toast mit Butter und Marmelade und Milch
bestand. Unmittelbar nach dem Standard-Frühstück nahmen die Personen 750
mg Nelfinavir und 1200 mg Azithromycin mit 120 ml Wasser ein. An
dem Tag, an dem Azithromycin allein dosiert wurde, wurden handelsübliche Tabletten
mit 2600 mg mit 120 ml Wasser unmittelbar nach dem Standard-Frühstück eingenommen.
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Die
Serum-Azithromycin-Konzentrationen wurden vor der Dosierung und
1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 und 168 h nach Dosierung
bestimmt.
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Serumproben
wurden unter Verwendung von LC/MS/MS auf Azithromycin analysiert.
Der Azithromycin-Assay hatte einen dynamischen Bereich von 10,4
bis 1000 ng/ml. Konzentrationen unter den Quantifizierungsuntergrenzen
wurden in den Berechnungen als 0,00 μg/ml verwendet.
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Die
beobachteten Azithromycin-Maximalkonzentrationen (Cmax) wurden durch
Untersuchung der Daten bestimmt. Tmax wurde als die Zeit des ersten
Auftretens von Cmax definiert. Die Fläche unter den Kurven Serumkonzentration
gegen Zeit (AUC0–168) wurden für den Zeitraum
von vor der Dosierung bis 168 Stunden nach der Dosierung errechnet.
Die Fläche
unter den Kurven Serumkonzentration gegen die Zeit (AUClast)
wurden für
das Intervall von der Vordosierung bis zu dem letzten Zeitpunkt,
an dem Azithromycin-Konzentrationen messbar waren, errechnet. Das
Gesamt-Ausgesetztsein wurde als AUC für den Zeitraum von vor Dosierung bis
unendlich bestimmt. AUC = AUClast + C*last/kel, worin C*last die Konzentration ist, die aus der vorstehend
genannten Regression zur Zeit der letzten quantifizierbaren Arzneimittelkonzentration
bestimmt wurde.
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Es
wurden die geometrischen Mittelwerte für Cmax, AUC, Cmax-Verhältnisse
und AUC-Verhältnisse bestimmt.
Arithmetische Mittel anderer Parameter wurden bestimmt. Der Mittelwert
für AUC0–∞ für Azithromycin erhöhte sich
um 112% (90% Konfidenzintervall = 180% bis 250%, p = 0,0001) von
11,5 μg.h/ml
auf 24,5 μg.h/ml nach
Co-Verabreichung mit Nelfinavir. Der mittlere Cmax-Wert erhöhte sich
um 137% (90% Konfidenzintervall = 177% bis 315%; p = 0,0003) von
889 ng/ml auf 2100 ng/ml nach Co-Verabreichung mit Nelfinavir.