DE60116796T2 - Prozess zur herstellung von r(+)alpha-liponsäure - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure durch die Bildung von diastereomeren Salzen von racemischer Thioctsäure mit optischen Isomeren von α-Methylbenzylamin.
  • Stand der Technik
  • Vom Stand der Technik sind Verfahren zur Trennung von racemischen Mischungen, oder Racematen, d.i. die Spaltung eines Racemats in die Enantiomere, aus denen es besteht, wohlbekannt. Das Racemat wird zunächst durch Reaktion mit einer optisch aktiven Verbindung in eine Diastereomerenmischung überführt. Die so erhaltenen Diastereomere, die durch unterschiedliche physikalische Eigenschaften gekennzeichnet sind, darunter die Löslichkeit, werden im Allgemeinen durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Die Enantiomere der racemischen Ausgangsmischung werden aus den genannten getrennten Diastereomeren durch einfache chemische Reaktionen durch Spaltung der genannten Diastereomere erhalten.
  • Das US-Patent 5 281 722 beschreibt diastereomere Salze, die aus reinen Enantiomeren von α-Liponsäure durch Reaktion mit optischen Isomeren von α-Methylbenzylamin erhalten wurden. Der Stand der Technik beschreibt Verfahren zur Herstellung der genannten Diastereomerensalze und ihre Verwendung als Zwischenprodukte bei der Trennung einer racemischen Mischung von Thioctsäure in beide optisch aktiven enantiomeren Formen R-(+) und S-(–) der α-Liponsäure. Das Verfahren zur Trennung von racemischer Thioctsäure hat eine geringe Ausbeute, insbesondere für die Abtrennung des R-(+)-α-Liponsäureenantiomers (siehe Beispiele 7 und 8 von US-Patent 5 281 722).
  • Tatsächlich weisen die nach dem Stand der Technik beschriebenen Reinigungsverfahren für Diastereomerensalze eine geringe enantiomere Anreicherung des Salzes des R-(+)-α-Liponsäureisomers auf. Dies wird weiterhin durch die hohe Anzahl an Umkristallisationen bestätigt, die an den Diastereomerensalzen vor der Trennungsreaktion mit Säuren ausgeführt werden.
  • Vom Anmelder ausgeführte Untersuchungen zeigen, dass die Spaltung der gereinigten Diastereomerensalze durch Zugabe von anorganischen Säuren, zum Beispiel Mineralsäuren wie 1N Salzsäure, um die beiden getrennten optisch aktiven Enantiomerformen R-(+) und S-(–) der α-Liponsäure zu erhalten, wie in US-Patent 5 281 722 beschrieben, zu Enantiomeren von α-Liponsäure mit geringer Qualität führt (Gegenwart von Polymeren).
  • Der Stand der Technik beschreibt die Verwendung von diastereomeren Salzen, die von den Enantiomeren der α-Liponsäure durch Reaktion mit optisch aktiven Basen erhalten wurden, um die R-(+) und S-(–)-Isomere der α-Liponsäure zu erhalten. Das nach dem Stand der Technik beschriebene Verfahren, wie vom Anmelder bestätigt, ist jedoch durch komplizierte und langwierige Verfahren zur Reinigung der diastereomeren Zwischensalze gekennzeichnet, mit geringen Ausbeuten bei der Trennung der Racemate sowie einer unbefriedigenden Qualität der so erhaltenen optischen Isomere.
  • Es bestand daher ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung des optischen R-(+)-Isomers der α-Liponsäure ausgehend von racemischer Thioctsäure mit einer höheren Trennungsausbeute. Genanntes Verfahren sollte aus wenigen Reinigungsschritten für die diastereomeren Zwischensalze bestehen, um eine R-(+)-α-Liponsäure mit höherer Qualität zu erhalten.
  • Zusammenfassung
  • Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure durch die Trennung von racemischer Thioctsäure gefunden, wobei genanntes Verfahren die Nachteile, welche für die Verfahren nach dem Stand der Technik kennzeichnend sind, wie Kompliziertheit, geringe Ausbeuten und geringe Qualität der erhaltenen optischen Isomere, überwindet.
  • Ganz unerwartet und überraschenderweise hat der Anmelder ein neues Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure gefunden, bei welchem racemische Thioctsäure mit der optisch aktiven Base R-(+)-α-Methylbenzylamin zur Reaktion gebracht und so das diastereomere Salz der R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin erhalten wird, gefolgt von seiner Reinigung durch fraktionierte Kristallisation und Spaltung des Salzes durch Säuren.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure, umfassend die folgenden Schritte:
    • a) Bildung eines Salzes von racemischer Thioctsäure mit R-(+)-α-Methylbenzylamin (FEA), wobei das molare Verhältnis FEA/racemischer Thioctsäure zwischen 0,45 und 0,70 liegt;
    • b) Trennung durch Filtration des kristallisierten diastereomeren Salzes von R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin;
    • c) Reinigung durch Rekristallisation des kristallisierten diastereomeren Salzes von R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin, wobei das Rekristallisationslösungsmittel aus einer Mischung aus nichtpolaren/polaren Lösungsmitteln besteht, in welchen die Temperatur der Salzauflösung zwischen 50 °C und 75 °C beträgt, und die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Toluol-/Methanolmischungen, wobei das Volumenverhältnis zwischen 80 : 20 und 99 : 1 beträgt, und Toluol-/Dimethylformamidmischungen, wobei das Volumenverhältnis zwischen 70 : 30 und 85 : 15 beträgt, und
    • d) Trennung des diastereomeren Salzes, um R-(+)-α-Liponsäure durch Reaktion des genannten Salzes mit Säuren zu erhalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Hydroxycarbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und wässriger Phosphorsäure mit einer Verdünnung zwischen 2 und 10 Gew.-%.
  • Gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung beträgt im Salzbildungsschritt a) das molare Verhältnis FEA/racemischer Thioctsäure vorzugsweise zwischen 0,55 und 0,65, noch mehr bevorzugt zwischen 0,57 und 0,63. Die Salzbildung in Schritt a) wird unter Atmosphärendruck in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen 30 und 60 °C, vorzugsweise zwischen 35 und 40 °C ausgeführt. Die Konzentration der racemischen Thioctsäure beträgt im Salzbildungsschritt a) zwischen 5 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 8 und 20 Gew.-%, und noch mehr bevorzugt zwischen 9 und 13 Gew.-% Lösungsmittel.
  • Schritt b), d.i. die Trennung durch Filtration des diastereomeren Salzes, findet bei einer Temperatur von 10 bis 30 °C statt, vorzugsweise bei 25 °C.
  • Was die Toluol/Methanol-Mischung angeht, so beträgt das Volumenverhältnis der Lösungsmittel zwischen 80 : 20 und 99 : 1, vorzugsweise zwischen 90 : 10 und 98,5 : 1, und noch mehr bevorzugt zwischen 91 : 9 und 98 : 2. Was die Toluol/Dimethylformamid(DMF)-Mischung angeht, so beträgt das Volumenverhältnis der Lösungsmittel zwischen 70 : 30 und 85 : 15, vorzugsweise zwischen 75 : 25 und 84 : 16, und noch mehr bevorzugt zwischen 78 : 22 und 80 : 20. Die Konzentration des diastereomeren Salzes im Reinigungsschritt c) beträgt zwischen 7 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 9 und 14 Gew.-%, und noch mehr bevorzugt zwischen 10 und 12 Gew.-% der Mischung aus nichtpolaren/polaren Lösungsmitteln.
  • In Schritt c), d.i. die Reinigung des diastereomeren Salzes, erfolgt die Lösung des Salzes bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 57 und 72 °C, noch mehr bevorzugt zwischen 60 und 70 °C, und wird gefolgt von einer Fällung der Kristalle des Salzes der R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin durch Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 10 und 25 °C.
  • Im Schritt d), d. i. die Spaltung des diastereomeren Salzes, weist die bevorzugte wässrige Phosphorsäure eine Verdünnung zwischen 4 und 8 Gew.-% auf, noch mehr bevorzugt ist eine auf 5 Gew.-% verdünnte Phosphorsäure. In Schritt d), d.i. die Spaltung des diastereomeren Salzes, ist die bevorzugte Hydroxycarbonsäure Citronensäure in einer äquimolaren Menge bezogen auf das diastereomere Salz.
  • Die Ausbeute des Verfahrens zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiterhin gesteigert werden durch einen Schritt d'), welcher das Recyceln der Mutterlösungen aus Schritt b), d.i. die Rekristallisation des diastereomeren Salzes, und aus Schritt c), d.i. die Reinigung des genannten Salzes durch Rekristallisation, ermöglicht. Genannter Schritt d') des Recycelns der Mutterlösungen umfasst:
    • I) Sammeln der Mutterlösungen aus Schritt b) und c);
    • II) ihre Behandlung mit wässrigen sauren Lösungen;
    • III) Eindampfen der organischen Phase bis zur Trockene durch Verdampfen unter Vakuum, um so α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer zu erhalten;
    • IV) Racemisierung der α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer in einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt über 200 °C und ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: linearen oder verzweigten aliphatischen C12-C20-Kohlenwasserstoffen, aromatischen C12-C20-Kohlenwasserstoffen, C12-C20-Arylalkylkohlenwasserstoffen oder ihren Mischungen, in welchen die Konzentration an α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer zwischen 20 und 50 Gew.-% des Lösungsmittels beträgt, durch Erhitzen unter Atmosphärendruck bei einer Temperatur zwischen 170 und 210 °C für weniger als 10 Stunden;
    • V) Recycling der racemischen α-Liponsäure aus Reaktionsschritt a).
  • Im Schritt zur Racemisierung der α-Liponsäure gemäß der vorliegenden Erfindung weist das organische Lösungsmittel vorzugsweise einen Siedepunkt von mehr als 220 °C aus und wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mischungen von Benzyltoluolisomeren (MARLOTHERM® LH), Mischungen von teilweise hydrierten Terphenylen (DOWTHERM®, SANTOTHERM® 66), Mischungen von Alkylbenzolen (SANTOTHERM® 55), Mischungen von Diphenylen (DIPHYL®) und Mischungen von Diphenyloxiden (DIPHYL® DT). Noch mehr bevorzugt als Lösungsmittel im Schritt der Racemisierung der α-Liponsäure ist MARLOTHERM® LH, eine Mischung von Benzyltoluolisomeren mit einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck zwischen 272 °C und 282 °C. Die Konzentration der α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer im Racemisierungsschritt beträgt vorzugsweise zwischen 25 und 40 Gew.-%, und noch mehr bevorzugt zwischen 30 und 35 Gew.-% Lösungsmittel. Die erfindungsgemäße Racemisierungstemperatur beträgt vorzugsweise zwischen 175 und 205 °C, noch mehr bevorzugt zwischen 180 und 200 °C.
  • Im Folgenden werden einige Beispiele gegeben, welche den Rahmen der vorliegenden Erfindung beschreiben, jedoch nicht einschränken.
  • Beispiel 1
  • 36 g (0,174 Mol) racemische α-Liponsäure werden bei 38–39 °C in 360 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung werden 13,5 g (0,11 Mol) R-(+)-α-Methylbenzylamin (FEA) gegeben. Das Salz fällt aus und wird auf 25 °C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 20 ml Toluol gewaschen und dann getrocknet, um so 29 g Produkt zu erhalten. Das Salz wird zunächst mit 250 ml Toluol und 5 ml Methanol kristallisiert, die so erhaltene Mischung wird bis zur Auflösung erhitzt (68–69 °C), dann auf 10 °C abgekühlt und abfiltriert. Der Feststoff wird mit 15 ml Toluol gewaschen und dann getrocknet, um so 25,9 g Produkt zu erhalten. Das so erhaltene Salz wird ein zweites Mal mit 200 ml Toluol und 6 ml Methanol kristallisiert. Die so erhaltene Mischung wird bis zur Auflösung erhitzt (68 °C), dann auf 10 °C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit 10 ml Toluol gewaschen und dann getrocknet, um so 20,5 g Produkt zu erhalten. Letzteres wird ein weiteres Mal mit 160 ml Toluol und 7 ml Methanol umkristallisiert. Nach der Auflösung (69–70 °C) wird es auf 10 °C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit 10 ml Toluol gewaschen und getrocknet, um so 18,2 g Produkt zu erhalten.
  • Das so umkristallisierte diastereomere Salz (R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin) wird in 120 ml Toluol bei 36–37 °C suspendiert. Eine Lösung aus Zitronensäure (10,5 g) in Methanol (21 ml) wird unter Rühren in 45 Minuten zugetropft und das Ganze wird abgekühlt. Während der Kühlungsphase fällt R-(+)-α-Methylbenzylamin-citrat aus und wird mittels Filtration entfernt und mit 20 ml Toluol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 75 ml Cyclohexan und 5 ml Ethylacetat aufgenommen. Das Ganze wird auf 39–40 °C erhitzt und über Aktivkohle abfiltriert. Die so erhaltene klare Lösung wird auf 7 °C abgekühlt (R-(+)-α-Liponsäure kristallisiert bei 25–30 °C), der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit 10 ml Cyclohexan gewaschen. Das Ganze wird getrocknet und es werden so 9,9 g R-(+)-α-Liponsäure erhalten (Ausbeute = 55,0 %).
    [α]d = 119,2 (c = 1, Ethanol)
    e.e. > 99 % (HPLC)
  • Beispiel 2
  • Die Mutterlösungen, die aus der Umkristallisation des R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin-Salzes aus Beispiel 1 erhalten wurden, werden gesammelt und mit 1 | 10 %iger wässriger Schwefelsäure extrahiert und dann zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Ganze wird bis zur Trockene durch Verdampfen von Toluol im Vakuum eingeengt und es werden so 25 g Rückstand, d.i. zurückgewonnenen α-Liponsäure, die hauptsächlich das S-(–)-Enantiomer enthält, erhalten: e.e. = 40 % (chirale HPLC).
  • Beispiel 3
  • 10 g (0,048 Mol) zurückgewonnene α-Liponsäure mit einem Enantiomerenüberschuss von 40 % (70 % S-(–)-α-Liponsäure + 30 % R-(+)-α-Liponsäure) werden in 15 ml Marlotherm® LH suspendiert. Das Ganze wird für 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei einem Druck von einer Atmosphäre auf 180–182 °C erhitzt. Das Ganze wird dann auf 90 °C abgekühlt, mit Cyclohexan (70 ml) versetzt und mit E-Aktivkohle behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird heiß filtriert und dann zunächst für 5 Stunden auf 25 °C, und dann für 1 Stunde auf 6–8 °C gekühlt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, und es werden so 8,1 g racemische α-Liponsäure erhalten (Ausbeute = 81 %).
  • Aus den Mutterlösungen kann nach dem Einengen im Vakuum eine zweite Ausbeute erhalten werden, oder alternativ kann Cyclohexan durch Destillation entfernt und die verbleibende Lösung in Marlotherm® LH kann für eine zweite Racemisierung verwendet werden.
    [α]20 d = –1,6
    Enantiomer R-(+) = 49,4 % (chirale HPLC)
  • Beispiel 4
  • 20 g S-(–)-α-Liponsäure werden in 30 ml Marlotherm® LH suspendiert. Die Suspension wird für 7 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei einem Druck von einer Atmosphäre auf 194–196 °C erhitzt. Das Ganze wird dann auf 90 °C abgekühlt, mit Cyclohexan (140 ml) versetzt und mit E-Aktivkohle behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird heiß filtriert und dann zunächst für 5 Stunden auf 25 °C, und dann für 1 Stunde auf 6–8 °C gekühlt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, und es werden 16,5 g racemische α-Liponsäure erhalten (Ausbeute = 82,5 %).
  • Aus den Mutterlösungen kann nach dem Einengen im Vakuum eine zweite Ausbeute erhalten werden, oder alternativ kann Cyclohexan durch Destillation entfernt werden und die verbleibende Lösung in Marlotherm® LH kann für eine zweite Racemisierung verwendet werden.
    [α]20 d = –1,5
    Enantiomer R-(+) = 49,5 % (chirale HPLC)
  • Vergleichsbeispiel 5
  • 36 g (0,174 Mol) racemische α-Liponsäure werden in 360 ml Toluol bei 38–39 °C gelöst. Zu dieser Lösung werden 16,8 g (0,139 Mol) R-(+)-α-Methylbenzylamin (FEA) mit einem molaren Verhältnis FEA/racemischer Thioctsäure = 0,8 gegeben. Das Salz fällt aus und wird auf 25 °C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 20 ml Toluol gewaschen und dann getrocknet, um so 41 g Produkt zu erhalten. Genanntes Produkt weist eine geringe enantiomere Anreicherung des R-(+)-α-Liponsalzes auf: [α]20 d = 13,6 (c = 1, Ethanol) mit e.e. = 18,3 % (HPLC). Genanntes Produkt wird fünfmal umkristallisiert und ergibt 17,0 g des diastereomeren (R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin)-Salzes mit einer optischen Reinheit von 85 %.
  • Vergleichsbeispiel 6
  • 50 g des Salzes von racemischer α-Liponsäure mit R-(+)-α-Methylbenzylamin (FEA), welches aus Schritt b) der Trennung durch Filtration gemäß Beispiel 1 stammt, werden zu einer Mischung bestehend aus 400 ml Toluol und 140 ml Methanol gegeben. Die so erhaltene Mischung wird bis zur Auflösung erhitzt (45 °C) und dann auf 22 °C abgekühlt. Es wird kein Niederschlag beobachtet. Die Mischung wird weiter für 1 Stunde auf 10 °C abgekühlt, wobei Impfkristalle zugegeben werden. Es wird kein Niederschlag beobachtet. Am Ende wird die Mischung für 1 Stunde auf 6 °C abgekühlt, wobei Impfkristalle zugegeben werden. Es wird kein Niederschlag beobachtet.
  • Vergleichsbeispiel 7
  • 83 g des umkristallisierten diastereomeren R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin-Salzes, welches aus dem Reinigungsschritt c) gemäß Beispiel 1 stammen, werden unter Rühren zu 414 ml Toluol gegeben. Es werden 21 ml Schwefelsäure mit 50 Gew.-% in 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Der endgültige pH-Wert bei Raumtemperatur beträgt 3,2. Die organische Phase wird abgetrennt und zunächst mit 125 ml Wasser und anschließend mit 125 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung (10 Gew.-%) gewaschen. Die organische Phase wird mittels Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum mittels Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 330 ml of Cyclohexan und 22 ml Ethylacetat aufgenommen. Das Ganze wird auf 33 °C erhitzt und über Aktivkohle abfiltriert. Die so erhaltene klare Lösung wird auf 6–7 °C abgekühlt, der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit 40 ml Cyclohexan gewaschen. Das Ganze wird getrocknet und es werden so 38,5 g R-(+)-α-Liponsäure erhalten (Ausbeute = 40,0 %).
    [α]d = 112 (c = 1, Ethanol)
  • Die Spaltung der gereinigten diastereomeren Salze durch Zugabe einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure resultiert in α-Liponsäureenantiomeren mit geringer Ausbeute und geringer Qualität.
  • Chromatographische Bedingungen für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses
    • Chromatographiesäule: chirale AGP-Säule, Größe 100 mm × 4 mm, mit Pre-1-Säule;
    • Mobile Phase: 1 | 0,01 M Na2HPO4-Lösung, mit verdünnter Phosphorsäure auf pH = 5 gebracht, gemischt mit 150 ml Methanol.
    • Fließgeschwindigkeit: 0,4 ml/Minute
    • Druck: 35 bar
    • Temperatur: 20 °C.
    • Wellenlänge (a): 220 nm
    • Probe: 1,5–2 mg Substanz gelöst in 20 ml mobiler Phase.

Claims (25)

  1. Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure, umfassend die Schritte: a) Bildung eines Salzes von racemischer Thioctsäure mit R-(+)-α-Methylbenzylamin (FEA), wobei das molare Verhältnis FEA/racemischer Thioctsäure zwischen 0,45 und 0,70 liegt; b) Trennung durch Filtration des kristallisierten diastereomeren Salzes von R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin; c) Reinigung durch Rekristallisation des diastereomeren Salzes R-(+)-α-Liponsäure-R-(+)-α-methylbenzylamin; d) Spaltung des diastereomeren Salzes durch Reaktion des genannten Salzes mit einer Säure, um R-(+)-α-Liponsäure zu erhalten; dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) das Lösungsmittel zur Rekristallisation aus einer Mischung aus nichtpolaren/polaren Lösungsmitteln besteht, wobei die Temperatur der Salzauflösung zwischen 50 °C und 75 °C beträgt, und das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Toluol-/Methanolmischungen, wobei das Volumenverhältnis zwischen 80 : 20 und 99 : 1 beträgt, und Toluol-/Dimethylformamidmischungen, wobei das Volumenverhältnis zwischen 70 : 30 und 85 : 15 beträgt, und dass in Schritt d) die Säure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Hydroxycarbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und wässriger Phosphorsäure mit einer Verdünnung von 2 bis 10 Gew.-%.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das molare Verhältnis von FEA/racemischer Thioctsäure zwischen 0,55 und 0,65 liegt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das molare Verhältnis von FEA/racemischer Thioctsäure zwischen 0,57 und 0,63 liegt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der racemischen Thioctsäure im Salzbildungsschritt a) zwischen 5 und 40 Vol.-% des Lösungsmittels beträgt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der racemischen Thioctsäure im Salzbildungsschritt a) zwischen 8 und 20 Vol.-% des Lösungsmittels beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Konzentration der racemischen Thioctsäure im Salzbildungsschritt a) zwischen 9 und 13 Vol.-% des Lösungsmittels beträgt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Lösungsmittel zur Rekristallisation in Schritt c) eine Toluol-/Methanolmischung mit einem Toluol/Methanol-Volumenverhältnis zwischen 90 : 10 und 98,5 : 1,5 ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Toluol/Methanol-Volumenverhältnis zwischen 91 : 9 und 98 : 2 liegt.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Lösungsmittel zur Rekristallisation in Schritt c) eine Toluol-/Dimethylformamidmischung (DMF) mit einem Toluol/Dimethylformamid-Volumenverhältnis (DMF) zwischen 75 : 25 und 84 : 16 ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Toluol/Dimethylformamid-Volumenverhältnis zwischen 78 : 22 und 80 : 20 liegt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Konzentration des diastereomeren Salzes im Reinigungsschritt c) zwischen 7 und 15 Gew.-% der Mischung aus nichtpolarem/polarem Lösungsmittel beträgt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Konzentration des Salzes zwischen 9 und 14 Gew.-% der Mischung aus nichtpolarem/polarem Lösungsmittel beträgt.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Konzentration des Salzes zwischen 10 und 12 Gew.-% der Mischung aus nichtpolarem/polarem Lösungsmittel beträgt.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei in Schritt c), das ist die Reinigung des diastereomeren Salzes, die Lösungstemperatur zwischen 57 und 72 °C beträgt.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei in Schritt c) die Lösungstemperatur zwischen 60 und 70 °C beträgt.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei in Schritt d) die Säure wässrige Phosphorsäure mit einer Verdünnung zwischen 4 und 8 Gew.-% ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei Säure eine auf 5 Gew.-% verdünnte Phosphorsäure ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei in Schritt d) die Hydroxycarbonsäure Citronensäure in einer äquimolaren Menge bezogen auf das diastereomere Salz ist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, umfassend den Schritt d') zum Recyceln der Mutterlösungen, wobei genannter Recyclingschritt d') umfasst: I. Sammeln der Mutterlösungen aus Schritt b) und c); II. ihre Behandlung mit wässrigen sauren Lösungen; III. Eindampfen der organischen Phase bis zur Trockene durch Verdampfen unter Vakuum, um so α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer zu erhalten; IV. Racemisierung der α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer in einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt über 200 °C und ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: linearen oder verzweigten aliphatischen C12-C20-Kohlenwasserstoffen, aromatischen C12-C20-Kohlenwasserstoffen C12-C20-Kohlenwasserstoffen, C12-C20-Arylalkylkohlenwasserstoffen oder ihren Mischungen, in welchen die Konzentration an α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer zwischen 20 und 50 Gew.-% des Lösungsmittels beträgt, durch Erhitzen unter Atmosphärendruck bei einer Temperatur zwischen 170 und 210 °C für weniger als 10 Stunden; V. Recycling der racemischen α-Liponsäure aus Reaktionsschritt a).
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei im Schritt zur Racemisierung der α-Liponsäure das Lösungsmittel einen Siedepunkt von mehr als 220 °C aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Mischungen von Benzyltoluolisomeren (MARLOTHERM® LH), Mischungen von teilweise hydrierten Terphenylen (DOWTHERM®, SANTOTHERM® 66), Mischungen von Alkylbenzolen (SANTOTHERM® 55), Mischungen von Diphenylen (DIPHYL®) und Mischungen von Diphenyloxiden (DIPHYL® DT).
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Lösungsmittel MARLOTHERM® LH ist, eine Mischung von Benzyltoluolisomeren mit einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck zwischen 278 und 282 °C.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei die Konzentration an α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer im Racemisierungsschritt vorzugsweise zwischen 25 und 40 Gew.-% des Lösungsmittels beträgt.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Konzentration an α-Liponsäure mit einem Überschuss an S-(–)-Enantiomer zwischen 30 und 35 Gew.-% des Lösungsmittels beträgt.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei die Racemisierungstemperatur zwischen 175 und 205 °C beträgt.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei genannte Temperatur zwischen 180 und 200 °C beträgt.
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