CZ302932B6 - Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny - Google Patents
Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302932B6 CZ302932B6 CZ20031006A CZ20031006A CZ302932B6 CZ 302932 B6 CZ302932 B6 CZ 302932B6 CZ 20031006 A CZ20031006 A CZ 20031006A CZ 20031006 A CZ20031006 A CZ 20031006A CZ 302932 B6 CZ302932 B6 CZ 302932B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- process according
- synthesis process
- mixture
- salt
- Prior art date
Links
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 aliphatic hydroxy-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000001911 terphenyls Chemical class 0.000 claims description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-ZETCQYMHSA-N (S)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000598 lipoate effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
- C07C319/06—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols from sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Zpusob syntézy R(+).alfa.-lipoové kyseliny, zahrnující následující kroky: a) pretvárení racemické thioktové kyseliny na sul pusobením R(+).alfa.-methylbenzylaminu, b) oddelení vykrystalizované diastereoizomerní sole R(+).alfa.-lipoové kyseliny - R(+).alfa.-methylbenzylaminu filtrací; c) cištení diastereoizomerní sole R(+).alfa.-lipoové kyseliny - R(+).alfa.-methybenzylaminu rekrystalizací, pricemž rekrystalizacní rozpouštedlo sestává ze smesi nepolárních/polárních rozpouštedel; d) oddelení diastereoizomerní sole k získání sul R(+).alfa.-lipoové kyseliny reakcí zmínené sole s kyselinami, zvolenými ze skupiny, sestávající z alifatických hydroxykarboxylových kyselin, majících 3 až 6 uhlíkových atomu a vodné kyseliny fosforecné, pricemž ve stupni c) se pro rekrystalizaci volí smes rozpouštedel, v nichž je teplota rozpouštení soli v rozmezí 50 až 75 .degree.C, smes rozpouštedel se volí ze skupiny smesí toluenu a methanolu pri objemovém pomeru 80:20 až 99:1 a smesí toluenu a dimethylformamidu pri objemové pomeru techto rozpouštedel 70:30 až 85:15.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká syntetického postupu pro výrobu kyseliny R(+)a-lípoové vytvořením diastereoizomemích solí racemické kyseliny thioktové s optickými izomery a-methylbenzylaminu.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je dobře známý postup rozlišení racemických směsí či raeemátů, tj. štěpení racemátu na enantiomery, optické antipody, které ho vytvářejí. Racemát se nejprve reakcí s opticky aktivní látkou či substancí transformuje na směs diastereoizomerů. Takto získané diastereoizomery, charakterizované odlišnými fyzikálními vlastnostmi, mezi jinými i rozpustností, jsou obecně odděleny frakční krystalizací. Enantiomery výchozí racemické směsi se získají ze zmíněných diastereoizomerů jednoduchými chemickými reakcemi k oddělení zmíněných diastereoizomerů.
Patent US 5 281 722 popisuje diastereoizomemí sole, získané z čistých enantiomerů kyseliny α-lipoové (6,8-epidithiooktanové) reakcí s optickými izomery α-methylbenzylaminu. Ve stavu techniky je popsán způsob výroby uvedených diastereoizomemích solí a jejich použití jako meziproduktů při rozlišení racemické směsi kyseliny thiooktové (D,L-l,2-díthÍolan-3-valerové kyseliny) u obou opticky aktivních enantiomemích forem (R(+) a S(-) a- lipoové kyseliny. Postup pro rozlišení racemické kyseliny thiooktové má nízkou výtěžnost, zejména u oddělení R(+)alipoového enantiomeru (viz Příklady 7 a 8 patentu US 5 281 722).
Ve skutečnosti vykazuje postup čištění, popsaný v dosavadním stavu techniky pro diastereoizomemí sole, nízké enantiomemí obohacení sole R(+)a-lípoového izomeru. To je dále potvrzeno vysokým počtem rekrystalizací, prováděných u diastereoizomemích solí před štěpnou reakcí s kyselinami.
Testy prováděné autory vynálezu prokázaly, že štěpení vyčištěných diastereoizomemích solí přídavkem anorganických kyselin, například minerálních kyselin, jako je i mol.i 1 kyselina chlorovodíková, k získání dvou oddělených opticky aktivních enantiomemích forem R(+) a S(-) a~ lipoové kyseliny, jak je popsáno v patentu US 5281 722, poskytuje enantiomery α-lipoové kyseliny o nízké kvalitě (vzhledem k přítomnosti polymerů).
V dosavadním stavu techniky je popsáno také použití diastereoizomemích solí, získaných z enantiomerů kyseliny a lipoovc reakcí s opticky aktivními bázemi, sloužící k oddělení izomerů R(+) a S(-) kyseliny α-íipoové. Ovšem způsoby, popsané ve stavu techniky jsou, jak ověřili autoři tohoto vynálezu, charakterizovány složitými a zdlouhavými metodami čištění meziproduktů, tedy diastereoizomemích solí, s nízkým výtěžkem pokud se týká rozlišení raeemátů a nevyhovující kvalitou takto získaných optických izomerů.
Existuje tedy potřeba způsobu výroby, syntézy optického izomeru kyseliny R(+)a-lipoové, vycházejícího z racemické kyseliny thioktové a poskytujícího vyšší výtěžek, pokud jde o rozlišení. Takový způsob by měl sestávat z několika stupňů čištění diastereoizomemích solí jako meziproduktů pro získání vysoce kvalitní R(+)a-lipoové kyseliny.
Nyní byl nalezen nový způsob syntézy optického izomeru R(L)a- lipoové kyseliny, spočívající v rozlišení, rozkladu racemické kyseliny thioktové a tento způsob překonává nevýhody, které
- 1 CZ 302932 B6 charakterizovaly postup podle dosavadního stavu techniky, jako jsou složitost, nízký výtěžek a nízká kvalita získaných optických izomerů.
Autoři předkládaného vynálezu značně neočekávaně a překvapivě nalezli nový způsob syntézy R(+)a-lipoové kyseliny, spočívající v reakci racemické thioktové kyseliny s opticky aktivní bází Rí+ja-methylbenzylaminem, získání diastereoizomemí sole R(+)ct-lipoové kyseliny-R(+)amethylbenzylaminu a v jejím následném vyčištění frakční krystalizaci a odštěpení sole kyselinami.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob syntézy R(+)a-lípoové kyseliny, zahrnující následující kroky, při nichž:
a) se racemická thioktová kyselina přetváří na sůl působením R(+)a-methylbenzy laminu (FEA), přičemž molární poměr FEA/racemické thioktové kyseliny se pohybuje od 0,45 do 0,70;
b) vykrystalizovaná diastereoizomemí sůl R(+)a-lipoové kysel iny--R(+)a~ methylbenzy lam inu se oddělí filtrací;
c) sůl R(+)a-lipoové kyseliny-R(+)a-methylbenzylaminu se čistí rekrystalizaci, přičemž rekrystalizační rozpouštědlo sestává ze směsi nepolámích/polámích rozpouštědel, polární rozpouštědlo představuje nejvýše 20 % objemu směsi a teplota rozpouštění sole se pohybuje od 50 do 75 °C;
d) diastereoizomemí sůl se oddělí k získání soli R(+)a-lipoové kyseliny reakcí zmíněné sole s kyselinami, zvolenými ze skupiny, sestávající z alifatických hy droxy karboxy lových kyselin, majících 3 až 6 uhlíkových atomů a vodné kyseliny fosforečné o zředění od 2 do 10 % hmotnostních, přičemž ve stupni c) se pro rekrystalizaci volí směs rozpouštědel, v nichž je teplota rozpouštění solí v rozmezí 50 až 75 °C, směs rozpouštědel se volí ze skupiny směsí toluenu a methanolu při objemovém poměru 80 : 20 až 99 : 1 a směsí toluenu a dimethylformamidu při objemovém poměru těchto rozpouštědel 70 : 30 až 85 : 15.
Podle způsobu výroby, popsaném v tomto vynálezu, jev kroku přetváření na sůl (a) molární poměr FEA/racemické thioktové kyseliny s výhodou v rozmezí od 0,55 do 0,65 a ještě lépe od 0,57 do 0,63. Přetváření na sůl v kroku (a) se provádí za atmosférického tlaku v organickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu, při teplotě od 30 do 60 °C a lépe od 35 do 40 °C. Koncentrace racemické thioktové kyseliny v kroku přetváření na sůl (a) se pohybuje od 5 do 40 % hmotnost/objem, lépe od 8 do 20% hmotnost/objem a ještě lépe od 9 do 13 % hmotnost/objem rozpouštědla.
Krok (b), tj. oddělení diastereoizomemí sole filtrací, se provádí při teplotě 10 až 30 °C a s výhodou při 25 °C.
Koncentrace diastereoizomemí sole v kroku čištění (c) je v rozmezí od 7 do 15% hmotnost/objem, lépe od 9 do 14% hmotnost/objem a ještě lépe od 10 do 12 % hmotnost/objem směsi nepolámích/polámích rozpouštědel. Pří použití směsi rozpouštědel toluen/methanol se objemový poměr rozpouštědel pohybuje od 80:20 do 99:1, lépe od 90:10 do 98,5:1,5 a ještě lépe od 91,9 do 98,2.
- 2 CZ 302932 B6
V kroku (c), tj. čištění diastereoizomemí sole, následuje po rozkladu takové sole, probíhajícím při teplotě s výhodou od 57 do 72 °C a ještě lépe od 60 do 70 °C, vysrážení krystalů sole R(-H)alipoové kysel iny-R(+)a-methylbenzy lam inu, a to ochlazením na teplotu 10 až 25 °C.
V kroku (d), tj. oddělení diastereoizomemí sole, má upřednostňovaný roztok kyseliny fosforečné zředění v rozmezí od 4 do 8 % hmotnostních a ještě více se upřednostňuje kyselina fosforečná, naředěná na 5 % hmotnostních. V kroku (d), tj. oddělení diastereoizomemí sole, je upřednostňovanou hydroxy karboxylovou kyselinou kyselina citrónová v množství ekvimolámím k diastereoízomerní soli.
Výtěžek způsobu syntézy R(+)a-lipoové kyseliny podle předkládaného vynálezu může být dále zvýšen v kroku (ď) a to umožněním recyklace matečných výluhů z kroku (b), tj. z rekrystalizace diastereoizomemí sole a z kroku (c), tj. z čištění zmíněné sole rekrystalizací. Uvedený krok (ď) recyklace matečných výluhů zahrnuje:
I. shromáždění matečných výluhů z kroků (b) a (c);
IL jejich ovlivnění vodnými roztoky kyseliny;
III. zahuštění organické fáze do sucha odpařením pod vakuem a tedy získání α-lipoové kyseliny s nadbytkem enantiomeru S( );
IV. racemizaci α-lipoové kyseliny s nadbytkem enantiomeru S(-) v organickém rozpouštědle, majícím teplotu varu vyšší než 200 °C a zvoleném ze skupiny, sestávající z: rovných nebo rozvětvených alifatických Ci2_20 uhlovodíků, aromatických C12-20 uhlovodíků, C)2 2() arylalkylových uhlovodíků nebo z jejich směsí, přičemž koncentrace α -lipoové kyseliny s nadbytkem enantiomeru S(-) jev rozmezí od 20 % do 50 % hmotnost/objem rozpouštědla, zahřívání pří atmosférickém tlaku a teplotě od 170 do 210 °C po dobu menší než 10 hodin;
V. recyklaci racemické α-lipoové kyseliny do reakčního kroku (a).
V kroku racemizace α-lipoové kyseliny podle předkládaného vynálezu je organickým rozpouštědlem s výhodou rozpouštědlo, mající teplotu varu vyšší než 220 °C, zvolené ze skupiny, sestávající ze směsí izomerů benzyltoluenu (MARLOTHERM® LH). směsí částečně hydrogenova30 ných terfenylů (DOWTHERM®, SANTOTHERM® 66), směsí alkylbenzenů (SANTHOTHERM® 55), směsí difenylu (DIPHYL®) a směsí difenyloxídu (DIPHYL® DT), Stále upřednostňovanějším je jako rozpouštědlo v kroku racemizace α-lipoové kyseliny MARLOTHERm® LH, srněs izomerů benzyltoluenu, mající teplotu varu při atmosférickém tlaku v rozmezí od 278 do 282 °C. Koncentrace α -lipoové kyseliny s přebytkem enantiomeru S(—) v racemizačním kroku je s výhodou v rozmezí od 25 % do 40 % hmotnost/objem a ještě lépe v rozmezí od 30 do 35 % hmotnost/objem rozpouštědla. Racemizační teplota podle předkládaného vynálezu je s výhodou v rozmezí od 175 do 205 °C a ještě lépe od 180 do 200 °C.
Následují některé příklady, které ozřejmují rámec předkládaného vynálezu, aniž by ho ovšem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g (0,174 mol) racemické α-lipoové kyseliny se při teplotě 38 °C až 39 °C rozpustí v 360 ml toluenu. Tento roztok se doplní 13,5 g (0,11 mol) R(+)a-methylbenzylaminu (FEA), Vysráží se sůl a ochladí se na 25 °C. Pevná látka se zfíltruje, promyje se 20 ml toluenu a vysuší se, čímž se získá 29 g produktu. Sůl se nejprve ponechá krystalizovat s250 ml toluenu a 5 ml methanolu, takto získaná směs se zahřívá až do rozpuštění (68 až 69 °C), poté se ochladí na 10 °C a zfíltruje
-3CZ 302932 B6 se. Pevná látka se promyje 15 ml toluenu a vysuší se, čímž se získá 25,9 g produktu. Takto získaná sůl se ponechá podruhé krystalizovat s 200 ml toluenu a 6 ml methanolu. Takto získaná směs se zahřívá až do rozpuštění (68 °C), poté se ochladí na 10 °C a zfíltruje se. Pevná látka se promyje 10 ml toluenu a vysuší se, čímž se získá 20,5 g produktu. Ten se dále rekrystalizuje se 160 ml toluenu a 7 ml methanolu. Po rozpuštění (69 až 70 °C) se ochladí na 10 °C a zfíltruje se. Pevná látka se promyje 10 ml toluenu a vysuší se, čímž se získá 18,2 g produktu.
Takto rekrystalizovaná diastereoizomemí sůl (R(-f-)ct-lipoové kyseliny- R(-r)a-m ethy lbe nzylaminu) se suspenduje ve 120 ml toluenu při teplotě 36 až 37 °C. Za míchání se v průběhu 45 minut přikape roztok kyseliny citrónové (10,5 g) v methanolu (21 ml) a výsledná směs se ochladí. Během kroku ochlazování se citrát R(+)ct—methylbenzylaminu vysráží a odstraní se filtrací a promytím 20 ml toluenu. Organické fáze se spojí a zahustí pod vakuem. Získaný zbytek se převede do 75 ml cyklohexanu a 5 ml ethylacetátu. Celek se zahřeje na 39 až 40 °C a filtruje se přes uhlík. Takto získaný čirý roztok se ochladí na 7 °C (R(+)a-lipoová kyselina krystalizuje při 25 až 30 °C), získaná pevná látka se zfíltruje a promyje 10 ml cyklohexanu. Celá směs se vysuší, čímž se získá 9,9 g R(+)a-lipoové kyseliny (s 55,0% výtěžkem).
[a]d = 119,2 (c=l, ethanol) čistota >99% (HPLC)
Příklad 2
Matečné výluhy, získané z rekrystalizace sole R(+)a-lipoové kyseliny-R(+)a-methylbenzyIaminu z Příkladu 1, jsou shromážděny a extrahovány 1 litrem 10% vodného roztoku kyseliny sírové a poté dvakrát promyty 100 ml vody. Celá směs je zahuštěna do sucha odpařením toluenu pod vakuem, čímž se získá 25 g zbytku, tj. opětně získané α-lipoové kyseliny, obsahující převážně enantiomer S(-): enantiomemí přebytek = 40% (chirální HPLC).
Příklad 3 g (0,048 mol) opětně získané α-lipoové kyseliny, mající 40% enantiomemí přebytek (70% S(-)a-lipoová kyselina + 30% R(+)tt lipoová kyselina) se suspenduje v 15 ml rozpouštědla Marlotherm® LH. Výsledná směs se zahřívá 5 hodin na 180 až 182 °C pod dusíkovou atmosférou, při tlaku 101,3 kPa (1 atm). Poté se ochladí na 90 °C, přidá se 70 ml cyklohexanu a na tuto směs se působí odbarvujícím uhlíkem. Takto získaný čirý roztok se za horka zfíltruje a poté se nejprve 5 hodin chladí na 25 °C a následně 1 hodinu na 6 až 8 °C. Takto získaná pevná látka se zfíltruje, promyje se cyklohexanem a vysuší pod vakuem, čímž se získá 8,1 g racemické a-lipoové kyseliny (s 81% výtěžkem).
Druhý výtěžek lze získat z matečných výluhů po zahuštění pod vakuem, nebo alternativně lze cyklohexan odstranit destilací a zbývající roztok v Marlotherm® LM může být použit ke druhé racemizaci.
[a]2ud1.6 enantiomer R(+) = 49,4% (chirální HPLC)
-4 CZ 302932 B6
Příklad 4 g S(-)a-lipoové kyseliny se suspenduje ve 30 ml rozpouštědla Mariotherm® LH. Suspenze se pod dusíkovou atmosférou a za tlaku 101,2 kPa (1 atm) zahřívá 7 hodin na 194 až 196 °C. Poté se ochladí na 90 °C, přidá se 140 ml cyklohexanu a na celou směs se působí odbarvujícím uhlíkem. Takto získaný čirý roztok se za horka zfiltruje a poté se nejprve 5 hodin chladí na 25 °C a následně 1 hodinu na 6 až 8 °C. Takto získaná pevná látka se zfiltruje, promyje se cyklohexanem a vysuší pod vakuem, čítnž se získá 16,5 g racemické cc-lipoové kyseliny (s 82,5% výtěžkem).
Druhý výtěžek lze získat z matečných výluhů po zahuštění pod vakuem, nebo alternativně lze cyklohexan odstranit destilací a zbývající roztok v Mariotherm® LM pak může být použít ke druhé racemizaci.
[a]20d = -1,5 enantiomer R(+) = 49,5% (chirální HPLC)
Srovnávací příklad 5 g (0,174 mol) racemické α-lipoové kyseliny se rozpustí v 360 ml toluenu při teplotě 38 až 39 °C. Tento roztok se doplní 16,8 g (0,139 mol) R(+)a~methylbenzylamidu (FEA) v molámím poměru FEA/racemická thioktová kyselina - 0,8. Sůl se vy sráží a ochladí se na 25 °C. Pevná látka se zfiltruje, promyje se 20 ml toluenu a poté se vysuší, čímž se získá 41 g produktu. Uvedený produkt má nízké enantiomemí obohacení sole R(+)a lipoátu;
[a]20d - 13,6 (c = 1, ethanol) o 18,3% čistotě (HPLC).
Zmíněný produkt se pětinásobně rekrystalizuje, což poskytne 17,0 g diastereoizomemí sole R(+)a-lipoová kyselina-R(T)a-methylbenzylamid) s 85% optickou čistotou.
Srovnávací příklad 6 g sole racemické R(+)a-lipoové kyseliny s R(+)a-methyl benzy lam idem (FEA), získané z kroku (b) filtračního oddělení podle Příkladu 1, se přidá ke směsi, sestávající ze 400 ml toluenu a 140 ml methanolu. Takto získaná směs se zahřívá až do rozpuštění (45 °C) a poté se ochladí na 22 °C. Není pozorováno žádné srážení. Směs se dále chladí 1 hodinu na 10 °C za přidání zárodečných krystalů. Opět není pozorováno žádné srážení. Nakonec se směs chladí 1 hodinu na 6 °C za přidání zárodečných krystalů. Opět není pozorováno žádné srážení.
Srovnávací příklad 7 g rekrystalizované diastereoizomemí sole R(+)a-lipoové kysel i ny-R(+)oe-m ethy Ibenzylamidu, získané z kroku čištění (c) podle Příkladu 1, se za míchání přidá do 414 ml toluenu. Za míchání se v průběhu 30 minut přikape 21 ml 50% roztoku kyseliny sírové (% hmotnostní). Konečná hodnota pH při teplotě místnosti je 3,2. Organická fáze se oddělí a promyje nejprve 125 ml vody, poté 125 ml 10% vodného roztoku chloridu sodného (% hmotnostní). Organická fáze se dehydratuje nad síranem sodným a zahustí se do sucha odpařením rozpouštědla pod vakuem. Získaný zbytek se převede do 330 ml cyklohexanu a 22 ml ethylacetátu. Výsledná směs se zahřeje na 33 °C a zfiltruje přes uhlík. Takto získaný roztok se ochladí na 6 až 7 °C, vzniklá
-5 CZ 302932 B6 pevná látka se zfiltruje a promyje 40 ml cyklohexanu. Směs se vysuší, čímž se získá 38,5 g R(+)a-lipoové kyseliny (s 40,0% výtěžkem).
[ot]2Oj = 112 (c = 1, ethanol)
Rozštěpení vyčištěných diastereoizomemích solí přídavkem anorganické kyseliny, jako je kyselina sírová, poskytuje nízký výtěžek a nízkou kvalitu enantiomerů α-lipoové kyseliny.
Chromatografické podmínky pro stanovení enantiomemího přebytku lo - chromatografický sloupec (kolona): chirální AGP sloupec, velikost 100 mm x 4 mm, s předsloupcem;
- mobilní fáze: 1 litr 0,01 mol.l“1 roztoku Na3HPO4, s pH upraveným na 5,0 zředěnou kyselinou fosforečnou, smíšeného se 150 ml methanolu;
- rychlost toku: 0,4 ml/minutu
- tlak: 3500 kPa (35 bar)
- teplota: 20 °C
- vln. délka (a): 220 nm
- vzorek: 1,5 až 2 mg látky, rozpuštěné ve 20 ml mobilní fáze.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob syntézy R(+)a-lipoové kyseliny tak, při němž sea) racemická kyselina thioktová převede na sůl působením R(+)a-methylbenzylaminu, přičemž molámí poměr R(+)a-methylbenzylaminu k racemické kyselině thioktové se pohy30 buje v rozmezí 0,45 až 0,70;b) vykrystalizovaná diastereoizomemí sůl kyseliny R(+)a-lipoové-R(+)a-methylbenzylaminu se oddělí filtrací;35 c) diastereoizomemí sůl kyseliny R(+)a-lipoové- R(+)a methylbenzylaminu se čistí rekrystalizací;d) diastereoizomemí sůl se oddělí k získání kyseliny R(+)a-lipoové reakcí uvedené soli s kyselinou, vyznačující se tím, že ve stupni c) se pro re krystalizaci volí směs nepolámích/polárních rozpouštědel s teplotou rozpouštění soli v rozmezí 50 až 75 °C, směs rozpouštědel se volí ze směsí toluenu a methanolu s objemovým poměrem rozpouštědel 80:20 až 99:1 a směsí toluenu a dimethylformamidu s objemovým poměrem rozpouštědel 70:30 až 85:15 a kyselina ve stupni d)45 se volí ze skupiny, zahrnující alifatické hydroxykarboxylove kyseliny o 23 až 6 atomech uhlíku a vodné kyseliny fosforečné o zředění 2 až 10 % hmotnostních.
- 2. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že molámí poměr amethylbenzylaminu/racemické thioktové kyseliny se pohybuje od 0,55 do 0,65.
- 3. Způsob syntézy podle nároku 2, vyznačující se tím, že molámí poměr οιmet hyl benzyl amin u/racem i cké thioktové kyseliny se pohybuje od 0,57 do 0,63.-6CZ 302932 Β6
- 4. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace racemické thioktové kyseliny v kroku (a) přetváření na sůl se pohybuje od 5 do 40 % hmotnost/objem rozpouštědla.
- 5. Způsob syntézy podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace racemické thioktové kyseliny se pohybuje od 8 do 20 % hmotnost/objem rozpouštědla.
- 6. Způsob syntézy podle nároku 5, vyznačující se tím, že koncentrace racemické thioktové kyseliny se pohybuje od 9 do 13 % hmotnost/objem rozpouštědla.
- 7. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že objemový poměr toluenu/methanolu se pohybuje od 90:10 do 98,5:1,5.
- 8. Způsob syntézy podle nároku 7, vyznačující se tím, že objemový poměr toluenu/methanolu se pohybuje od 91:9 do 98:2.
- 9. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že u směsi toluen/dimethylformamid se objemový poměr rozpouštědel pohybuje od 75:25 do 84:16.
- 10. Způsob syntézy podle nároku 9, vyznačující se tím, že u směsi toluen/dimethylformamid se objemový poměr rozpouštědel pohybuje od 78:22 do 80:20.
- 11. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace diastereoízomemí sole v kroku Čištění (c) se pohybuje od 7 do 15 % hmotnost/objem směsi nepolámích/polámích rozpouštědel.
- 12. Způsob syntézy podle nároku 11, vyznačující se tím, že koncentrace sole se pohybuje od 9 do 14 % hmotnost/objem směsi nepolámích/polámích rozpouštědel.
- 13. Způsob syntézy podle nároku 11, vyznačující se tím, že koncentrace sole se pohybuje od 10 do 12 % hmotnost/objem směsi nepolámích/polárních rozpouštědel.
- 14. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (c), tedy čištění diastereoizomemí sole, se teplota rozpouštění pohybuje od 57 do 72 °C.
- 15. Způsob syntézy podle nároku 14, vyznačující se tím, že se teplota rozpouštění pohybuje od 60 do 70 °C.
- 16. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (d) se jako kyselina používá vodný roztok kyseliny fosforečné o zředění od 4 do 8 % hmotnostních.
- 17. Způsob syntézy podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako kyselina se používá kyselina fosforečná, naředěná na 5 % hmotnostních.
- 18. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (d) se jako hydroxykarboxylová kyselina používá kyselina citrónová v množství ekvimolámím vzhledem k diastereoizomemí soli.
- 19. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok (ď), který umožňuje recyklaci matečných výluhů a uvedený recyklační krok (ď) zahrnuje stupně, v nichž:I. se shromáždí matečné výluhy z kroků (b) a (c);II. se tyto ovlivní vodnými roztoky kyseliny;-7CZ 302932 B6 lil. organické fáze se zahustí do sucha odpařením pod vakuem a tím se získá α-lipoová kyselina s přebytkem enantiomerů S(-);IV. α-lipoová kyselina s nadbytkem enantiomerů S(-) se racemizuje v organickém rozpouštědle, majícím teplotu varu vyšší než 200 °C a zvoleném ze skupiny, sestávající z: rovných5 nebo rozvětvených alifatických C|2-2o uhlovodíků, aromatických C!2 2o uhlovodíků, Cj2 2« arylalkylových uhlovodíků nebo zjejich směsí, v němž se koncentrace α-lipoové kyseliny s nadbytkem enantiomerů S(-) pohybuje v od 20 % do 50 % hmotnost/objem rozpouštědla, zahříváním při atmosférickém tlaku a teplotě od 170 do 210 °C po dobu menší než 10 hodin;V. se racemická α-lipoová kyselina recykluje do reakčního kroku (a), io
- 20. Způsob syntézy podle nároku 19, vyznačující se tím, že v kroku, umožňujícím racemizaci α-lipoové kyseliny, se rozpouštědlo, mající teplotu varu vyšší než 220 °C, zvolí se ze skupiny, sestávající ze směsí izomerů benzyltoluenu, směsí částečně hydrogenovaných terfenylů, směsí alkylbenzenů, směsí dífenylu a směsí diťenyloxidu.
- 21. Způsob syntézy podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se používá směs izomerů benzyltoluenu, mající teplotu varu při atmosférickém tlaku v rozmezí od 278 do 282 °C.20
- 22. Způsob syntézy podle nároku 21, vyznačující se tím, že koncentrace a—lipoové kyseliny s přebytkem enantiomerů S(-) se pohybuje od 25 % do 40 % hmotnost/objem rozpouštědla.
- 23. Způsob syntézy podle nároku 22, vyznačující se tím, že koncentrace a-lipoové25 kyseliny s přebytkem enantiomerů S(-) se pohybuje od 30 % do 35 % hmotnost/objem rozpouštědla.
- 24. Způsob syntézy podle nároku 22, vyznačující se tím, že teplota racemizace se pohybuje od 175 do 205 °C.
- 25. Způsob syntézy podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedená teplota se pohybuje od 180 °C do 200 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002187A IT1319195B1 (it) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302932B6 true CZ302932B6 (cs) | 2012-01-18 |
Family
ID=11445936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031006A CZ302932B6 (cs) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6670484B2 (cs) |
| EP (1) | EP1330450B1 (cs) |
| JP (1) | JP4257573B2 (cs) |
| KR (1) | KR100838922B1 (cs) |
| AT (1) | ATE316082T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002223603A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302932B6 (cs) |
| DE (1) | DE60116796T2 (cs) |
| ES (1) | ES2254522T3 (cs) |
| IT (1) | IT1319195B1 (cs) |
| WO (1) | WO2002030918A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1319196B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
| DE10137381A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Viatris Gmbh | Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ITMI20030831A1 (it) | 2003-04-22 | 2004-10-23 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sale basico dell'acido tiottico con la l-carnitina. |
| ITMI20061024A1 (it) | 2006-05-25 | 2007-11-26 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Pellet a base di acido lipoico |
| JP2012506429A (ja) * | 2008-10-24 | 2012-03-15 | バイオリンク ライフ サイエンシーズ，インコーポレイテッド | 真性糖尿病及びその共存症の処置に有用である、水に不溶な安定なＲ−（＋）−α−リポ酸塩 |
| CN106959348A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-18 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种(r)‑硫辛酸的光学异构体含量的检测方法 |
| CN108003134A (zh) * | 2018-01-19 | 2018-05-08 | 华东师范大学 | 一种r-（+）-硫辛酸的制备方法 |
| CN112390779B (zh) * | 2019-08-16 | 2022-09-06 | 南京海润医药有限公司 | 一种右旋硫辛酸的制备方法 |
| CN114163418A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-11 | 山东龙辰药业有限公司 | 一种右旋硫辛酸的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281722A (en) * | 1991-11-16 | 1994-01-25 | Degussa Ag | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1374015A (en) * | 1920-08-17 | 1921-04-05 | Jerruss Joseph | Safety lock-bolt |
| US1413024A (en) * | 1920-12-04 | 1922-04-18 | Annie L Harrell | Lock nut and bolt |
| US2456234A (en) * | 1945-06-20 | 1948-12-14 | Panhandle Eastern Pipe Line Co | Bolt protector |
| US2728895A (en) * | 1954-10-04 | 1955-12-27 | Whitney Blake Co | Self-locking coupling device |
| US2966187A (en) * | 1958-10-14 | 1960-12-27 | Cock Chars Ter | Pawl and ratchet bolt and nut lock |
| FR4630M (cs) * | 1965-06-09 | 1966-11-28 | ||
| US3670795A (en) * | 1970-06-29 | 1972-06-20 | Wright Barry Corp | Self-locking fastener |
| US3877672A (en) * | 1972-06-21 | 1975-04-15 | Trw Inc | Fastener |
| US4784555A (en) * | 1985-09-09 | 1988-11-15 | Cantrell Roger M | Protective and ornamental cover for nuts and bolts |
| US4875819A (en) * | 1988-10-11 | 1989-10-24 | Kevin Wilkinson | Wheel lock system apparatus |
| US5042880A (en) * | 1990-04-10 | 1991-08-27 | Garuti Raymond R | Quick change wheel assembly |
| US5360304A (en) * | 1993-05-11 | 1994-11-01 | Mcgard, Inc. | Fastener construction |
| US5380070A (en) * | 1993-08-09 | 1995-01-10 | Wheel Masters, Inc. | Lug nut covers |
| US5463093A (en) * | 1993-11-26 | 1995-10-31 | Garnett; Merrill | Palladium complexes and methods for using same in the treatment of tumors or Psoriasis |
| DE4427079C2 (de) * | 1994-07-30 | 2002-12-19 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Racemisierung von Enantiomeren der alpha-Liponsäure |
| DE4433764A1 (de) | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
| CZ96798A3 (cs) * | 1997-04-02 | 1998-10-14 | Sankyo Company Limited | Deriváty dithiolanu, jejich příprava a jejich terapeutické účinky |
| FR2768055A1 (fr) * | 1997-09-11 | 1999-03-12 | Synthelabo | Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie |
| US5965618A (en) * | 1997-11-17 | 1999-10-12 | Perricone; Nicholas V. | Treatment of scar tissue using lipoic acid |
| US6146070A (en) * | 1998-03-09 | 2000-11-14 | Mts Co. Ltd. | Bolt/nut unfastening preventing structure |
| DE19834608A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Basf Ag | Kristallmodifikation der Liponsäure |
| DE19938621A1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-02-22 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur Herstellung von lösemittelfreier alpha-Liponsäure |
| US6036420A (en) * | 1999-09-21 | 2000-03-14 | Horizon Technology, Llp | Capped wheel nut assembly |
-
2000
- 2000-10-10 IT IT2000MI002187A patent/IT1319195B1/it active
-
2001
- 2001-10-08 KR KR1020037004733A patent/KR100838922B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 ES ES01986685T patent/ES2254522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 AT AT01986685T patent/ATE316082T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 DE DE60116796T patent/DE60116796T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 WO PCT/EP2001/011575 patent/WO2002030918A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-08 US US10/398,892 patent/US6670484B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 AU AU2002223603A patent/AU2002223603A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-08 CZ CZ20031006A patent/CZ302932B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 JP JP2002534304A patent/JP4257573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-08 EP EP01986685A patent/EP1330450B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281722A (en) * | 1991-11-16 | 1994-01-25 | Degussa Ag | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1330450A2 (en) | 2003-07-30 |
| JP2004511476A (ja) | 2004-04-15 |
| DE60116796T2 (de) | 2006-11-30 |
| US20030187279A1 (en) | 2003-10-02 |
| ITMI20002187A1 (it) | 2002-04-10 |
| JP4257573B2 (ja) | 2009-04-22 |
| DE60116796D1 (de) | 2006-04-06 |
| AU2002223603A1 (en) | 2002-04-22 |
| US6670484B2 (en) | 2003-12-30 |
| KR100838922B1 (ko) | 2008-06-16 |
| IT1319195B1 (it) | 2003-09-26 |
| EP1330450B1 (en) | 2006-01-18 |
| WO2002030918A2 (en) | 2002-04-18 |
| KR20030070000A (ko) | 2003-08-27 |
| WO2002030918A3 (en) | 2002-08-01 |
| ATE316082T1 (de) | 2006-02-15 |
| ITMI20002187A0 (it) | 2000-10-10 |
| ES2254522T3 (es) | 2006-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5281722A (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
| CA2150355C (en) | Process of resolving phenylpropionic acids using alpha-methylbenzylamine | |
| EP0623104B1 (en) | Profen resolution | |
| CZ302932B6 (cs) | Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny | |
| EP0325965A2 (en) | A process for the optical resolution of a racemic acid | |
| EP1335911B1 (en) | Synthesis of r(+)alpha-lipoic acid | |
| BR102013004752A2 (pt) | Processo para a transformação de medetomidina e recuperação do enantiômero indesejado | |
| US20100081839A1 (en) | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i | |
| AU764844B2 (en) | Process for manufacture of L-DOPA ethyl ester | |
| EP0382506B1 (en) | Optically active diastereomer salts of tetrahydro-2-furoic acid | |
| EP1718654A1 (en) | Resolution of racemates of methyl alpha-5- 4,5,6,7-tetrahydr o 3,2-c thienopyridyl -(2-chlorophenil)acetate | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JPH05271169A (ja) | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−置換フェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 | |
| US20030135065A1 (en) | Process for the production of L-DOPA ethyl ester | |
| JP2000504683A (ja) | ４―シアノ―４―（３，４―ジメトキシフェニル）―５―メチルヘキサン酸の分割 | |
| JPH05502027A (ja) | Ｒ（＋） ―テロジリン及びそれらの塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181008 |