DE60116256T2 - Zusammensetzungen zur abgabe von cortisolantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Formulierungen, welche einen oder mehrere Cortisolantagonisten, wie etwa einen Inhibitor der Cortisolsynthese enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen und deren Verwendung bei einer Therapie. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von solchen Zusammensetzungen bei der Vorbeugung oder Behandlung eines Stoffwechselsyndroms und von nicht Insulin-abhängigem Diabetes mellitus (NIDDM), hierein als Typ II-Diabetes mellitus bezeichnet.
  • Eine Person mit einer anormalen Glukosetoleranz, Insulinresistenz oder Typ II-Diabetes mellitus besitzt oft auch einen oder mehrere Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung, Schlaganfall oder eine andere arterioskleotische Erkrankung wie etwa Fettleibigkeit, insbesondere abdominale Fettleibigkeit, Hypertonie, Dyslipidämie und Mikroalbuminurie. Diese Ansammlung ist verschiedentlich als Stoffwechselsyndrom, Syndrom X oder Insulinresistenzsyndrom bezeichnet worden. Kürzlich wurde ein Versuch unternommen, ein Stoffwechselsyndrom angemessener zu beschreiben (Diabet. Med. 1998, 15, 539–553) und es wurde eine Arbeitsdefinition für die klinische Erkennung der Erkrankung vorgeschlagen, welche die folgenden Charakteristika enthält: Glukoseintoleranz, anormale Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus und/oder Insulinresistenz zusammen mit zwei oder mehreren der Faktoren: (1) beeinträchtigte Glukoseregulation oder Diabetes (2) Insulinresistenz (3) erhöhter arterieller Blutdruck (4) erhöhte Plasmatriglyceride und/oder niedriges HDL-Cholesterin (5) zentrale Fettleibigkeit und/oder ein Körpermasseindex von mehr als 30 kg/m2 und/oder eine (6) Mikroalbuminurie.
  • Diese Patienten mit einem Stoffwechselsyndrom besitzen ein sehr hohes Risiko, Diabetes zu entwickeln und deshalb kann eine energische frühe Behandlung des Stoffwechselsyndroms einen wesentlichen Einfluss auf die Vor beugung von Diabetes besitzen. Alle physiologischen Ungleichgewichte, welche mit einem Stoffwechselsyndrom verbunden sind, sind Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung und somit kann eine wirksame frühe Behandlung eines Stoffwechselsyndroms auch einen wesentlichen Einfluss auf die Vorbeugung einer kardiovaskulären Erkrankung, Schlaganfall und anderen arteriosklerotischen Erkrankungen aufweisen.
  • Eine kommerziell erhältliche medizinische Behandlung für ein Stoffwechselsyndrom ist im Großen und Ganzen nicht verfügbar. Gegenwärtig umfassen die am meisten verwendeten Therapien eine Diät und Bewegung (Therapie zur Gewichtsreduktion). Andere Therapien, welche für die Behandlung vorgeschlagen worden sind, sind in US 5,756,513 , US 5,849,740 und WO 98/36770 offenbart, unter Verwendung eines Dopaminagonisten, Ketoconazol bzw. einer Kombination eines Inhibitors der Cortisolsynthese (wie etwa Ketoconazol) und eines humanen Wachstumshormons. Die Verwendung von Ketoconazol, wie in US 5,849,740 beschrieben, basiert auf einer bereits verkauften oralen Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung, Nizoral® (Fungoral®), ursprünglich entwickelt von Janssen Pharmaceutics (Belgien) für die Behandlung einer Pilzinfektion.
  • Somit ist die Verwendbarkeit eines Inhibitors der Cortisolsynthese bei der Behandlung eines Stoffwechselsyndroms und verwandter Erkrankungen gezeigt worden. Jedoch zeigt das normale 24-stündige Plasmaprofil von Cortisol eine zyklische Variation mit einem flachen Minimum während der Tageszeit (mit Ausnahme von kurzen Peaks mit gesteigerter Sekretion) bis etwa um Mitternacht, gefolgt von einem eher steilen Anstieg auf ein breites Maximum während der Nacht, gefolgt von einem scharfen Abfall während des frühen Morgens, welcher ungefähr bis 8 Uhr an Morgen anhält. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben erkannt, dass eine Verabreichung des Wirkstoffs in einer Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung, selbst etwa um 10 Uhr am Abend, wie in US 5,849,740 vorgeschlagen, keinen Gegenpart zu den in den frühen Morgenstunden auftretetenden ansteigenden Plasmacortisolspiegeln bereitstellen kann, welcher wirksam genug ist.
  • Ein Stoffwechselsyndrom ist gekennzeichnet durch einen Zusammenbruch des negativen Rückkopplungsmechanismus, welcher entlang der Achse Hypo thalamus-Hypophyse-Nebenniere arbeitet und eine erhöhte Cortisolsekretion ergibt. Es ist deshalb wünschenswert, die Cortisolaktivität im Körper durch exogene Mittel zu verringern, welche irgendwie zur Nachahmung der Regelung durch negative Rückkopplung führen können, welche bei gesunden Menschen beobachtet wird.
  • Ein Stoffwechselsyndrom und Typ II-Diabetes mellitus sind typische "westliche" Erkrankungen und eine wirksame Behandlung würde einer sehr großen Anzahl von Menschen nutzen. Viele Leidtragende sind Nutzer eines hoch entwickelten Gesundheitswesens, und ein therapeutisches Verfahren, welches sowohl wirksam als auch bequem zu verabreichen und zu erhalten ist, würde einen wesentlichen Vorteil darstellen. Bevorzugt ist eine einzelne tägliche Dosis und diese sollte bevorzugt zu einem Zeitpunkt des Tages gegeben werden, wenn der Patient normalerweise wach ist. Solch eine Anforderung steht im Widerspruch zu dem normalen zyklischen Rhythmus des Körpers bei der Synthese von Cortisol, welcher nahelegt, dass ein Arzneimittel wie etwa Nizoral® am besten zwischen Mitternacht und 3 Uhr am Morgen verabreicht wird. Während somit die Verwendung eines Inhibitors der Cortisolsynthese (z.B. Ketoconazol) bei der Behandlung eines Stoffwechselsyndroms und Typ II-Diabetes mellitus konzeptuell einen wesentlichen Fortschritt darstellt, können die unter anderem in US 5,849,740 beschriebenen therapeutischen Verfahren sowohl im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit als auch Bequemlichkeit der Verabreichung verbessert werden.
  • Es hat begrenzte Studien über die Wege der Modifikation der Absorption von Cortisolantagonisten und Ketoconazol, insbesondere im Gastrointestinaltrakt, gegeben (Daneshmend, Clin. Pharmacokinetics (1988) 14, 13–34). Insbesondere sind Versuche unternommen worden, um die Ketoconazolabsorption zu verstärken, durch Einfügen von sauren Bestandteilen in die Formulierung, jedoch mit begrenztem Erfolg. Ketoconazol ist als eine Lösung oder in Suspension in einem Versuch verabreicht worden, die Bioverfügbarkeit zu verstärken und/oder die Variabilität der Absorption zu verringern. Jedoch ist eine Zusammensetzung für eine kontrollierte Freisetzung nicht vorgeschlagen worden.
  • Die vorliegende Erfindung spricht diese Probleme an. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine Zusammensetzung für eine kontrollierte Freisetzung eines Cortisolantagonisten bereit, umfassend mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, zusammen mit dem Cortisolantagonisten, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, und worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung an einen Säuger geeignet ist.
  • Der Begriff "Cortisolantagonist" bedeutet eine beliebige Verbindung oder ein Mittel, welche bzw. welches die Produktion von Cortisol oder die zirkulierenden Spiegel von biologisch aktivem Cortisol verringert oder welche bzw. welches die biologischen Wirkungen von Cortisol durch Inhibierung von Cortisol (Glukocorticoid)-Rezeptoren kompetitiv oder nicht kompetitiv begrenzt, oder welche bzw. welches auf eine andere Art und Weise mit der Regulation der Cortisolsynthese entlang der sogenannten Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere-Achse wechselwirkt. Somit kann ein "Cortisolantagonist" allgemein als eine beliebige Verbindung oder ein Mittel betrachtet werden, welches gegen die Cortisolaktivität wirkt oder diese inhibiert (d.h. verringert oder verhindert).
  • Es ist eine große Anzahl von Mitteln bekannt, um die Glukocorticoidproduktion zu unterdrücken oder deren Rezeptorbindung bei Menschen zu inhibieren: Natriumvalporat (Aggernaes, H. et al., Acta Pschiatr. Scand. (1988) 77 170–174); Enkephaline und deren synthetische Analoga (Stubbs, W. A. et al., The Lancet (1978) 1225–1227); Opioide wie etwa Loperamid, kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen IMODIUM von Janssen Pharmaceutica N. V.; das blutdrucksenkende Arzneimittel Clonidin (Slowinska-Srzednicka, J. et al. European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 35 115–121); Oxytocin (Legros, J. J. et al., Endocrinologica (1987) 114, 345–349) und Mifepriston, bekannt als RU 486 oder RU 38486, erhältlich von Roussel-Uclaf.
  • Jedes der obigen Mittel oder jedes der großen Anzahl der im Stand der Technik bekannten Inhibitoren der Cortisolsynthese, beispielsweise diejenigen, welche eine Azolgruppe enthalten, wie etwa Econazol (Squibb, UK), Ketoconazol und Micoanzol (Janssen, Belgien) und deren Derivate können als erfindungsgemäße Cortisolantagonisten verwendet werden. Im Fall von Econazol und Miconazol sind deren Derivate bevorzugt.
  • Andere Mittel, von welchen bekannt ist, dass sie Wirkungen auf die Cortisolsekretion und/oder Aktivität aufweisen, umfassen Aminoglutethimid (Elipten®), Metyrapon (Metopiron®), Etomidat, Trilostan, Mitotan (Lysodren®) und Trilostan. Phenyltoin (Dilantin, Diphenylhydantoin, DPH), Procain, Vitamin C, Salicylate einschließlich Aspirin, Cimetidin und Lidocain (KRONOS) sind weitere Arzneimittel, bei welchen eine Cortisolantagonist-Wirkung beobachtet wurde (Med. Hypothesis 13, 31–44, 1984). Ebenso sind andere Imidazolderivate als Ketoconazol und deren Derivate von der Erfindung umfasst. Weiterhin werden bestimmte Phosphatidylcholine und Serine gegenwärtig als Cortisolsyntheseinhibitoren beworben für die Behandlung einer gesteigerten Cortisolsekretion, welche durch Stress induziert wird, verursacht durch zuviel Bewegung.
  • Weitere Cortisolantagonisten, insbesondere Melengesterolacetat und dessen Derivate sind in US 5,252,564 beschrieben.
  • Bevorzugte Cortisolantagonisten umfassen diejenigen Verbindungen, welche die Synthese von Cortisol inhibieren, entweder durch Verringerung der Cortisolproduktion in irgendeiner Form oder welche die Produktion einer modifizierten Form von Cortisol bewirken, welche weniger biologisch wirksam ist als natives, natürlich vorkommendes Cortisol. Bevorzugt wirken Cortisolsyntheseinhibitoren auf den Cortisolsyntheseweg auf eine Art und Weise, welche die normale Produktion der anderen Steroidhormone nicht wesentlich beeinflusst. Ketoconazol und dessen Derivate sind für eine erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt (einige Derivate von Ketoconazol werden durch die Formel I hierin gezeigt) und außerdem sind Isomere von Ketoconazol bekannt und können einzeln oder in Kombination verwendet werden (Rotstein et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2818–2825). Die Cis-2S, 4R- und Cis-2R, 4S-Isomere sind für eine Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
  • Die Zusammensetzung und der Cortisolantagonist, welchen sie enthält, können unmittelbar vor der Verabreichung an einen Patienten in einer beliebigen der folgenden Formen (oder Gemischen davon) vorliegen: fest, feste Lösung, halbfest, feste Dispersion, amorph (flüssig oder fest), glasartig, flüssig-kristallin, als flüssige Matrix oder flüssig. Der Cortisolantagonist wird normalerweise in einer Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, dispergiert, welches eine feste, halbfeste, amorphe, flüssig-kristalline oder flüssige Matrix ist. Der Cortisolantagonist kann in der zuvor genannten Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, gelöst, dispergiert, emulgiert oder suspendiert sein.
  • Ketoconazol ist ein besonders bevorzugter Inhibitor der Cortisolsynthese zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, welche durch eine Hypercortisolämie gekennzeichnet oder damit verbunden sind, wie etwa einem Stoffwechselsyndrom und Typ II-Diabetes mellitus. Diese Verbindung ist jedoch schwierig zu formulieren und zur verabreichen, insbesondere aufgrund ihrer geringen Löslichkeit. Es ist deshalb überraschend, dass wirksame Zusammensetzungen für eine kontrollierte Freisetzung hergestellt werden können, welche Ketoconazol als aktiven Bestandteil enthalten.
  • Es ist besonders überraschend, dass bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der wirksame Bestandteil in fester oder halbfester Form verabreicht werden kann und dies eine bevorzugte Ausführungsform umfasst. In einem bevorzugten Aspekt stellt somit die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit für eine kontrollierte Freisetzung eines Cortisolantagonisten, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist, umfassend mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, und einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Cortisolantagonisten, worin der Cortisolantagonist in fester Form vorliegt.
  • Mit "fester Form" ist gemeint, dass der Cortisolantagonist in dem Zustand, in welchem er unmittelbar vor der Verabreichung an einen Patienten vorliegt, nicht in Lösung vorliegt, d.h. nicht gelöst oder aufgelöst ist oder in der Zusammensetzung oder irgendeiner der Bestandteile der Zusammensetzungen oder Gemischen davon im Wesentlichen löslich vorliegt, beispielweise weniger als 40%, bevorzugt weniger als 20%, am meisten bevorzugt weniger als 10%. Der Cortisolantagonist liegt somit normalerweise in einer festen, kristallinen oder amorphen Form vor und die Zusammensetzung insgesamt ist bevorzugt ein festes bis halbfestes, im Wesentlichen wasserfreies System (z.B. weniger als 10 oder 5% Wasser), worin der Cortisolantagonist dispergiert ist, welcher günstigerweise mikronisiert (oder nanonisiert) und/oder kristallin und/oder amorph (optional mikronisiert) vorliegt. Für den Zweck der obigen Definitionen wird angenommen, dass die Temperatur der Zusammensetzung und deren Bestandteile unmittelbar vor der Verabreichung Raumtemperatur beträgt (d.h. 15 bis 30°C).
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung müssen jedoch nicht unmittelbar vor der Verabreichung in fester Form vorliegen, sondern können in flüssiger Form oder als eine Emulsion existieren. In diesem Fall umfassen geeignete Wirkstoffe diejenigen, welche beispielsweise in Mikroemulsionen, polymeren Micellen oder gemischen Micellen von Lipid-Polmyer-Gemischen löslich sind, und Substanzen, welche die Oberflächenfreisetzungsrate kontrollieren, können den A-B-A-Typ von Blockcopolymeren umfassen, wie etwa Poloxamere, insbesondere Pluronic F68 und Pluronic F127. Pluronic F68 und F127 sind gekennzeichnet durch einen durch Wärme induzierten Übergang von flüssig zu halbfest („Drug release from Pluronic F127 gels", Chen-Chow, Pai-Chie, Doktorarbeit, The Ohio State University, 1979). Auch polare Lipide weisen ein Phasenverhalten auf, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Phasentransformation von flüssig nach halbfest zeigen. Besonders nützliche Monoglyceride sind Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinoleat, welche einen Übergang einer flüssigen reversen mizellaren Phase in eine halbfeste kubisch-flüssigkristalline Phase aufweisen.
  • Während Ketoconazol, einschließlich dessen Isomere, für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders bevorzugt ist, umfassen weiter bevorzugte Cortisolantagonisten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Derivate von Ketoconazol. Solche Verbindungen umfassen strukturell verwandte Verbindungen, welche eine ähnliche Fähigkeit aufweisen, die Cortisolaktivität im Körper zu verringern. Solche Derivate weisen mindestens 30%, bevorzugt mindestens 50% oder mindestens 75 oder 85% oder mehr der Anti-Cortisol-Aktivität von Ketoconazol selbst auf. Chemische Modifikationen von Ketoconazol, welche durchgeführt werden können, ohne die Aktivität der Verbindung wesentlich zu verringern, sind für einen Fachmann offensichtlich und/oder können durch routinemäßige Experimentation oder Modellbildung hergestellt werden. Zumindest die Gruppe von Verbindungen, welche durch die Formel I unten dargestellt wird, kann als Derivate von Ketocoanzol betrachtet werden.
    Figure 00080001
    worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, darstellen und R4 die Gruppe (CH2)nCH3 darstellt, worin n 0, 1 oder 2 sein kann. Ketoconazol selbst ist eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R5 CH2 darstellen, R2 und R3 Cl darstellen und R4 CH3 ist.
  • In der gesamten Beschreibung wird der Begriff "Ketoconazol" verwendet, um Ketoconazol selbst in all seinen isomeren Formen und Derivate, wie oben erläutert, zu bezeichnen.
  • Mit "kontrollierter Freisetzung" ist gemeint, dass der Wirkstoff aus der Formulierung freigesetzt wird und somit für eine Aufnahme durch den Körper in einer regulierten Art und Weise verfügbar gemacht wird, dies wird durch die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, und Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff, der Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert und dem Medium, welches die Formulierung umgibt (z.B. Magensaft), bestimmt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind günstigerweise zeitspezifische Systeme mit kontrollierter Freisetzung, d.h. Formulierungen, welche so gestaltet sind, dass sie die Wirkstoffe in einem spezifischen zeitlichen Muster freisetzen. Die Freisetzung der Mehrzahl der Wirkstoffe erfolgt nicht unmittelbar und kann beispielsweise verzögert, anhaltend oder verlängert sein. Somit umfasst eine "kontrollierte Freisetzung" eine anhaltende, verzögerte, verlängerte oder modifizierte Freisetzung, wie im Fachgebiet verständlich ist, und kann Dosierungsformen mit einer unmittelbaren Freisetzung gegenübergestellt werden.
  • Der Begriff "kontrollierte Freisetzung" ist im Fachgebiet allgemein bekannt und beruht normalerweise auf einer Veränderung des Zustands innerhalb der Formulierung nach der Verabreichung, welcher in einer Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung resultiert. Die Veränderung des Zustands kann beispielsweise durch Veränderungen in der Temperatur, dem pH-Wert, der Ionenkonzentration usw. in der Umgebung, welche die Zusammensetzung umgibt, verursacht werden. Die Veränderung des Zustands kann einen Phasenübergang und/oder Gelbildung betreffen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen stellen einen sehr wirksamen und flexiblen Weg der Kontrolle der Freisetzung des Cortisolantagonisten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Aufnahme des Cortisolantagonisten in vivo für mindestens 0,5 Stunden, bevorzugt für mindestens 1 oder 2 Stunden, mehr bevorzugt für mindestens 3 oder 4 Stunden, insbesondere für mindestens 6 oder 8 Stunden aufrechterhalten. Im Zusammenhang der Behandlung eines Stoffwechselsyndroms wird die Freisetzung bevorzugt für 1–12 Stunden, bevorzugt 2–12 Stunden, mehr bevorzugt 3–8 Stunden, beispielsweise zwischen 4 und 6 Stunden aufrechterhalten.
  • Eine verzögerte Freisetzung resultiert in einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Cortisolantagonisten, welcher für eine Absorption verfügbar ist und bevorzugt für die oben erläuterten Zeiträume im Plasma des Patienten vorliegt. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutisch wirksame Menge (Spiegel) eine Menge, welche eine physiologisch signifikante Verringerung der Cortisolaktivität bewirken kann, normalerweise eine physiologisch signifikante Verringerung der zirkulierenden Cortisolspiegel. Spiegel des Cortisolantagonisten, welche pharmazeutisch, d.h. physiologisch wirksam sind, und Verringerungen der zirkulierenden Cortisolspiegel, welche physiologisch wirksam sind, variieren von Patient zu Patient, können aber leicht bestimmt werden, insbesondere unter Bezugnahme auf die interessierenden Parameter der zu behandelnden Erkrankungen. Beispielsweise ergibt eine verzögerte Freisetzung für Ketoconazol zirkulierende Plasmaspiegel von Ketoconazol von mehr als 100 ng/ml (normalerweise mehr als 200, 500 oder sogar 1000 ng/ml) für mindestens 2 Stunden, bevorzugt 3 oder mehr, mehr bevorzugt 4 oder mehr, beispielsweise 4–8 oder 4–6 Stunden.
  • Es ist verständlich, dass zirkulierende Plasmaspiegel eines Cortisolantagonisten, welche physiologisch wirksam sind, nicht nur von Patient zu Patient, sondern auch von einem Cortisolantagonisten zu einem anderen variieren. Um Zweifel zu vermeiden, ist der zirkulierende Plasmaspiegel in dem relevanten Organ, beispielsweise in der Nebenniere, welches am meisten Bedeutung hat, der zirkulierende Plasmaspiegel, wenn die Spiegel des Cortisolantagonisten im Plasma des Körpers nicht einheitlich sind.
  • Die Freisetzungsraten des aktiven Bestandteils aus den Formulierengen der Erfindung in vivo können mit den Auflösungsraten der Zusammensetzungen in vitro korreliert werden, wenn diese in Umgebungen platziert werden, welche Körperkonditionen simulieren. Somit kann die Auflösung des Cortisolantagonisten in vitro für mindestens 0,75 Stunden, bevorzugt für mindestens 1–2 Stunden, mehr bevorzugt für mindestens 3 oder 4 Stunden, insbesondere für mindestens 6 oder 8 Stunden aufrechterhalten werden, im Gegensatz zu etwa 0,5 Stunden bei dem vermarkteten Ketoconazolprodukt mit unmittelbarer Freisetzung. Die Beispiele umfassen einen geeigneten Assay für die Messung der Auflösung in vitro.
  • Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Art und Weise, auf welche in vitro-Auflösungsdaten mit der Zeit korreliert werden können, welche in vivo benötigt wird, damit der Cortisolantagonist 50% der maximalen Plasmakonzentration erreicht. Somit ist eine verlässliche Beziehung gezeigt worden zwischen
    • tp0,5
    – Zeit, welche in vivo benötigt wird, damit der Cortisolantagonist 50% der maximalen Plasmakonzentration erreicht und
    t50%
    – Zeit, welche in vitro benötigt wird, um 50% der Dosis aufzulösen (freizusetzen).
  • Bei Formulierungen, worin mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ein Monoglycerid ist, insbesondere ein Monoglycerid, welches reich an Monooleat und/oder Monolineolatfettacylketten ist, kann die Beziehung wie folgt dargestellt werden: tp0,5 = 1,0 bis 1,5 + 0,75 bis 0,95t50%.
  • Beispiel 12 erklärt, dass diese Beziehung für eine Gruppe von unterschiedlichen Cortisolantagonisten die gleiche sein kann. Diese Korrelation bedeutet, dass die Anzahl der Experimente in vivo verringert werden kann und dass geeignete potenzielle Formulierungen größtenteils durch Arbeit in vitro identifiziert werden können.
  • Wie oben erläutert, neigen die Cortisolspiegel im Körper dazu, während der Nacht anzusteigen und einen Peak zu bilden. Überraschenderweise stellen einige bevorzugte Formulierungen der vorliegenden Erfindung einen verzögerten Beginn der Freisetzung des Cortisolantagonisten bereit. Dies besitzt den Vorteil, dass die Zusammensetzung verabreicht werden kann, während der Patient noch immer wach ist, beispielsweise vor der Schlafenszeit zwischen 9 am Abend und 11 am Abend und die Freisetzung des Cortisolantagonisten dennoch verzögert ist und dass so die Plasmaspiegel des Cortisolantagonisten dem normalen zyklischen Muster der zirkulierenden Cortisolspiegel enger folgt. Auf diese Art und Weise wird ein Cortisolsyntheseinhibitor wie etwa Ketoconazol zu der am meisten geeigneten Zeit verfügbar gemacht, um dem nächtlichen Anstieg der Cortisolsynthese entgegenzuwirken.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erreichen somit zirkulierenden Plasmaspiegel des Cortisolantagonisten länger als 1/2 Stunde, bevorzugt länger als 1 Stunde, mehr bevorzugt länger als 2 Stunden nach der Verabreichung der Zusammensetzung pharmazeutisch wirksame Spiegel. Eine praktische Definition von "pharmazeutisch wirksam" wird oben im Zusammenhang mit der verzögerten Freisetzung bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen deshalb bevorzugt eine "Verzögerung" zwischen der Verabreichung und dem Vorliegen von pharmazeutisch wirksamen Spiegeln im Plasma auf. Eine andere Art und Weise zur Definition und Untersuchung dieses verzögerten Beginns der Freisetzung des Cortisolantagonisten ist die Berechnung von tfirst, dem arithmetischen Mittelwert zwischen der Zeit des letzten Probenpunkts vor dem Vorliegen im Plasma und der Zeit des ersten Probenpunkts, bei welchem der Wirkstoff im Plasma nachgewiesen wird. Wenn beispielsweise Proben alle 20 Minuten nach der Verabreichung analysiert werden und nach 300 Minuten kein nachweisbarer Antagonist in der Probe vorliegt, aber nach 320 Minuten der Cortisolantagonist nachgewiesen wird, beträgt tfirst 310 Minuten. tfirst kann je nach verwendetem Nachweisverfahren leicht variieren, gemäß der hierin als Beispiele beschriebenen Verfahren ist Ketoconazol im Plasma nur in Konzentrationen von mehr als oder gleich 100 ng/ml nachweisbar. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen bevorzugt einen Wert von tfirst von mehr als 1/2 Stunde, bevorzugt mehr als 1 Stunde, mehr bevorzugt mehr als 1 1/2 oder sogar 2 Stunden auf. Die Werte für tfirst sind bevorzugt Mittelwerte, da die Möglichkeit einer beträchtlichen Variation von Patient zu Patient besteht.
  • Die Verzögerung kann günstigerweise erreicht werden aufgrund der Zeit, welche benötigt wird, damit die Zusammensetzung mit ihren Umgebungen reagiert, z.B. durch Aufnahme von Wasser oder Reaktion auf eine Veränderung des pH-Werts, und eine Veränderung des Zustands durchläuft, um den aktiven Bestandteil (die aktiven Bestandteile) freizusetzen.
  • Fachleute realisieren leicht, dass die pharmakokinetischen Parameter wie etwa Cmax (Peak-Plasmakonzentration des Cortisolantagonisten), tmax (Zeitpunkt der Peak-Plasmakonzentration des Cortisolantagonisten), tfirst (oben definiert) und die Bioverfügbarkeit der erfindugsgemäßen Formulierungen beispielsweise abhängen von (1) der Wahl des Cortisolantagonisten, (2) der Wahl der Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, in der Formulierung, (3) der Art der Verabreichung und (4) dem Zustand des Patienten. Im Hinblick auf (1) kann durch eine Untersuchung und einen Vergleich der in vitro-Eigenschaften gezeigt werden, dass bestimmte Cortisolantagonisten sich in vivo wahrscheinlich auf ähnliche Art und Weise verhalten und somit bei einer Formulierung ähnliche pharmakokinetische/dynamische Eigenschaften aufweisen, siehe die hierin enthaltenen Beispiele 8 bis 12.
  • Wenn der Cortisolantagonist Ketoconazol ist, beträgt vorteilhafterweise die Zeit, welche von der Verabreichung bis zu dem Zeitpunkt, an welchem die Plasmaketoconazolkonzentration erstmals 100 ng/ml übersteigt, mehr als 0,5 Stunden, bevorzugt mehr als 1 Stunde und mehr bevorzugt mehr als 2 oder 3 Stunden. Wie unten ausführlich erläutert wird, wird dies günstigerweise nach einer oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erreicht. Die Variation zwischen Patienten kann beträchtlich sein und die obigen Werte stellen typische Werte oder Mittelwerte für eine Probe von Patienten dar.
  • Ebenso wie die Zeit, welche benötigt wird, damit der Cortisolantagonist einen Schwellenwert der zirkulierenden Konzentration erreicht, können der verzögerte Beginn und die anhaltende Freisetzung der erfindungsgemäßen Formulierungen den Standarddosierungsformen mit unmittelbarer Freisetzung wie etwa Nizoral® gegenübergestellt werden unter Bezugnahme auf die Zeit, welche benötigt wird, damit die zirkulierende Konzentration des Cortisolantagonisten einen Peak erreicht. Diese beträgt normalerweise mehr als 2, bevorzugt mehr als 3, beispielsweise zwischen 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung.
  • Ein typisches Profil einer Plasmakonzentration eines Cortisolantagonisten, welcher in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht wird, besitzt vier verschiedene Phasen. Während der ersten Phase tritt eine minimale Freisetzung des Cortisolantagonisten aus der Formulierung auf und die zirkulierenden Spiegel des Cortisolantagonisten steigen, falls überhaupt, unbedeutend an. In der zweiten Phase tritt ein ziemlich steiler Anstieg der Konzentration im Plasma auf. Die dritte Phase ist eine "Plateau"-Phase, worin die zirkulierenden Spiegel ungefähr konstant bleiben. In der letzten Phase fällt der zirkulierende Spiegel auf die Ausgangskonzentration ab. Die Phasen 3 und 4 müssen sich nicht unterscheiden, anstelle dessen kann die Plasmakonzentration allmählich sinken, nachdem der Peakwert erreicht worden ist. Das Vorliegen eines verzögerten, dann aber eher schnellen Anstiegs der Cortisolantagonistkonzentration im Plasmaprofil stellt ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Eine Bewertung, wie schnell der Anstieg des Cortisolantagonisten ist, kann durchgeführt werden durch Messen der Zeit, welche von tfirst bis Cmax benötigt wird, diese beträgt bevorzugt weniger als 7 Stunden, mehr bevorzugt weniger als 6 Stunden, möglichst weniger als 4 Stunden, jedoch ist zwischen Patienten und unterschiedlichen Formulierungen eine große Variation zu beobachten.
  • Geeignete Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, sind pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, welche die Rate, mit welcher der Cortisolantagonist für eine Aufnahme durch den Körper verfügbar wird, modifizieren können. Mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ist ein Fettsäureester, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist. Die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ist wesentlich für die Modulation des Musters der Freisetzung des Wirkstoffs auf eine vorhersagbare Art und Weise. Die Fähigkeit dieser Substanz und/oder der die Substanz enthaltenden Formulierung als ein Ganzes, eine Veränderung des Zustands nach der Verabreichung zu durchlaufen, stellt normalerweise einen Mechanismus bereit, welcher eine allmähliche und anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung ermöglicht.
  • Die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, liegt bevorzugt in Form einer festen oder halbfesten Matrix vor, in welcher günstigerweise der Cortisolantagonist dispergiert sein kann. Dies kann einfachen Kapseln, Folien, Beschichtungen und dergleichen gegenübergestellt werden, welche für einen Zeitraum eine Barriere zwischen dem Wirkstoff und dem Körper bereitstellen können, welches aber keine Substanzen sind, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, wie es von einem Fachmann verstanden wird, welcher auf diesem Gebiet arbeitet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ein Lipid, bevorzugt ein polares Lipid, d.h. eine Verbindung, welche einen hydrophoben Part enthält und mindestens eine hydrophile Gruppe besitzt. Bevorzugt umfasst die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, eine Fettsäure.
  • Beispiele für gesättigte Fettsäureanteile in den erfindungsgemäßen Fettsäureestern sind diejenigen, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Anteilen von Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure und Behensäure.
  • Beispiele für ungesättigte Fettsäureanteile in den erfindungsgemäßen Fettsäureestern sind Anteile, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure.
  • Besonders geeignete Fettsäureester zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Fettsäureester, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen, Fettsäureestern von Hydroxycarbonsäuren, Fettsäureestern von Monosacchariden, Fettsäureestern von Glycerylphosphatderivaten, Fettsäureestern von Glycerylsulfatderivaten und Gemischen davon. In den Fällen, in welchen der hydroxyhaltige Bestandteil des Fettsäureesters polyvalent ist, kann der hydroxyhaltige Bestandteil teilweise oder vollständig mit einem Fettsäurebestandteil oder mit Gemischen von Fettsäurebestandteilen verestert sein.
  • Der mehrwertige Alkoholbestandteil des Fettsäureesters zur erfindungsgemäßen Verwendung ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, Diacylgalaktosylglycerin, Diacyldigalaktosylglycerin, Erythritol, Xylitol, Adonitol, Arabitol, Mannitol und Sorbitol. Die Fettsäureester, welche aus solchen mehrwertigen Alkoholen gebildet werden, können mono- oder polyvalent sein, wie etwa beispielsweise bivalent, trivalent usw., wobei Fettsäuremonoester bevorzugt sind. Die Position des mehrwertigen Alkohols, an welchem die Esterbindung(en) eingeführt ist bzw. sind, kann jede beliebige mögliche Position sein. In denjenigen Fällen, in welchen der Fettsäureester ein Diester, Triester usw. ist, können die Fettsäurebestandteile des Fettsäureesters gleich oder verschieden sein. In einem höchst bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der mehrwertige Alkoholbestandteil Glycerin.
  • In denjenigen Fällen, in welchen der Fettsäureester zur erfindungsgemäßen Verwendung zwischen einer Hydroxycarbonsäure (oder einem Derivat davon) und einer Fettsäure (oder einem Derivat davon) gebildet wird, ist der Hydroxycarbonsäurebestandteil des Fettsäureesters bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Milchsäure.
  • Wie oben beschrieben, kann der hydroxyhaltige Bestandteil eines Fettsäureesters zur erfindungsgemäßen Verwendung auch ein Saccharid sein, wie etwa ein Monosaccharid wie etwa beispielsweise Glukose, Mannose, Fructose, Threose, Gulose, Arabinose, Ribose, Erythrose, Lyxose, Galaktose, Sorbose, Altrose, Tallose, Idose, Rhamnose oder Allose. In denjenigen Fällen, in welchen der hydroxyhaltige Bestandteil ein Monosaccharid ist, ist der Fettsäureester bevorzugt ein Fettsäuremonoester eines Monosaccharids, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sorbose, Galaktose, Ribose und Rhamnose.
  • Der hydroxyhaltige Bestandteil eines Fettsäureesters zur erfindungsgemäßen Verwendung kann auch ein Glycerylphosphatderivat sein wie etwa beispielsweise ein Phospholipid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidsäure, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol und Diphosphatylglycerin.
  • Besonders interessante Verbindungen mit einem Phospholipidanteil sind Verbindungen, worin der Fettsäureester ein Fettsäureester eines Glycerylphosphatderivats ist und der Fettsäurebestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Behensäure. Beispiele solcher verwendbaren Fettsäureester sind Dioleylphosphatidylcholin, Dilaurylphosphatidylcholin, Dimyristylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin, Dibehenoylphosphatidylcholin, Dimyristylphosphatidylethanolamin, Dipalmitoylphosphatidylethanolamin, Dioleylphosphatidylglycerin, Dilaurylphosphatidylgylcerin, Dimyristoylphosphatidylglycerin, Dipalmitoylphosphatidylglycerin, Distearoylphosphatidylglycerin, Dipalmitoyl-phosphatische Säure und Gemische davon.
  • Die meisten der Fettsäureester zur Verwendung gemäß der Erfindung sind allgemein bekannte chemische Verbindungen, welche kommerziell erhältlich sind oder welche hergestellt werden können durch konventionelle Veresterungsverfahren, welche beispielsweise eine Reaktion eines Fettsäurederivats wie etwa beispielsweise dem entsprechenden Säurechlorid mit einer hydroxyhaltigen Verbindung (falls notwendig, mit geeigneten Schutzgruppen geschützt) und die nachfolgende Isolierung des Fettsäureesters betreffen, falls notwendig nach der Entfernung aller Schutzgruppen. Viele der kommerziell erhältlichen Fettsäureester werden in der Nahrungsindustrie und der pharmazeutischen Industrie verwendet und im Allgemeinen werden keine Schritte unternommen, um einen annähernd 100% reinen Fettsäureester zu erhalten. Als ein Beispiel kann erwähnt werden, dass Glycerylmonooleat (Rylo MG 19®) von Danisco Grindsted Ingredients A/S, Dänemark, ein sehr reines Produkt ist, welches etwa 98% w/w Monoester enthält, wobei mehr als etwa 80% w/w (beispielsweise etwa 92% w/w) Glycerylmonooleat ist, die verbleibenden Monoester sind Glycerylmonolinoleat, Glycerylmonopalmitat und Glycerylmonostearat. Die Fettsäureesterprodukte zur erfindungsgemäßen Verwendung können folglich Gemische von Fettsäureestern sein. Ein alternatives kommerziell erhältliches Glycerylmonooleatprodukt, welches verwendet werden kann, ist Rylo MG 10®, ebenso von Danisco.
  • Die Fettsäureester können günstigerweise ein Glycerid oder ein Phospholipid, sn-Glycerin-3-phosphat sein, welches durch eine Reaktion mit Fettsäuren verestert wurde.
  • Besonders bevorzugte Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, sind Glyceride, Mono-, Di- und Triglyceride mit Fettsäureresten mit zwischen 6 und 22 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt zwischen 16 und 22 Kohlenstoffatomen. Monoglyceride, welche reich an ungesättigten Fettsäureresten mit zwischen 16 und 22 Kohlenstoffatomen sind, sind besonders bevorzugt. Diglyceride wie etwa Glycerindioleat können praktischerweise in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch als eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, verwendet werden. Diese letztere Formulierungen können auf Zusammensetzungen basieren, welche in US 5,807,573 beschrieben werden, welches hierin durch die Referenz enthalten ist und welches eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung basierend auf einem Glycerinester offenbart, welche eine Gemisch von mindestens einem Diacylglycerin mit einer ungesättigten Fettsäureketter mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Phospholipid ist, welches ausgewählt ist aus Glycerophosphatiden und Sphingophosphatiden. Glycerindioleat, insbesondere zusammen mit Lecithinen und/oder Phosphatidylcholinen, ist bevorzugt für eine Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Monoglyceride wie etwa Monoolein und Monoolein-reiche Monoglyceridgemische sind besonders bevorzugt für eine Verwendung in den erfindungsge mäßen Zusammensetzungen. Mit Monoolein ist ein Produkt gemeint, welches vorwiegend aus Glycerylmonooleat (auch als Glycerinmonooleat bekannt) besteht, obwohl verschiedene andere Glyceride von Ölsäure und anderen Fettsäuren vorliegen können. Nachfolgende Bezugnahmen auf Glycerylmonooleat sollten so gedeutet werden, dass auch eine Bezugnahme auf Monoolein und umgekehrt vorliegt. Somit umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bevorzugt Glycerylmonooleat oder Glycerylmonolinoleat, wobei Glycerylmonooleat bevorzugt ist.
  • Es ist gefunden worden, dass Zusammensetzungen, welche ein Monoglycerid wie etwa Glycerylmonoleat enthalten, bevorzugt auch einen kleinen Anteil eines Diglycerids wie etwa Glycerindioleat enthalten. Kommerziell erhältliche Monoglyceridprodukte (z.B. Rylo MG 19®) können eine kleine Menge an Diglycerid enthalten, beispielsweise etwa 0,5 bis 2%, der größte Teil des Rests ist ein Monoglycerid, wobei möglicherweise auch eine sehr kleine Menge eines Triglycerids vorliegt. Es werden Experimente durchgeführt, worin 2–9% Diglycerid zu Rylo MG 19® zugegeben wurde (dieses Ausgangsmaterial enthielt 1,0% Diglycerid und 98,7% Monoglycerid), um Zusammensetzungen bereitzustellen, worin der Monoglyceridgehalt von 90,9 bis 97,7% variierte.
  • Das Auflösungsprofil dieser Zusammensetzungen wurde untersucht und es wurde überraschenderweise gefunden, dass mittlere Mengen von Diglyceriden (mehr als im Allgemeinen in Rylo MG 19® gefunden wird) die besten Ergebnisse ergaben. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten somit die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außer einem Monoglycerid 2,5 bis 6,5%, bevorzugt 3 bis 5,3 Gew.-% eines Diglycerids. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen enthalten 97 bis 94,5% Monoglyceride und 3 bis 5,5% Diglyceride.
  • Bevorzugte polare Lipide sind diejenigen, welche eher fluide als kristalline Fettsäureanteile besitzen. Die Fettsäureanteile sind somit bevorzugt eher ungesättigt als gesättigt. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ein Gemisch von Fettsäuren und/oder fettsäurehaltige Moleküle umfassen, bevorzugt sind mehr als 5 oder 10%, mehr bevorzugt mehr als 20%, am meisten bevorzugt mehr als 50%, insbesondere mehr als 70% der Fettsäureanteile ungesättigt.
  • Die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, kann anstelle eines Lipidanteils, aber bevorzugt sowohl einen Lipidanteil wie oben definiert als auch ein Polymer umfassen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung fungieren die Polymere zum Modifizieren Geschwindigkeit, mit welcher der Cortisolantagonist aus der Formulierung freigesetzt wird. Die polymeren Substanzen können als ein Faktor zur Hinderung der Freisetzung des Cortisolantagonisten wirken, z.B. durch Behindern der Diffusion des gelösten Cortisolantagonisten aus der Formulierung. Bevorzugte Polymere umfassen Polysaccharide. Geeignete Polymere umfassen Alginate, Polyacrylsäuren (Carbopole), Chitosan, Carboxyvinylpolymere, Cellulose und Cellulosederivate wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Calcium- oder Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose und Stärke und Derivate davon.
  • Fettsäureester und Gemische davon, insbesondere Glyceride, sind bevorzugte erfindungsgemäße Substanzen zur Kontrolle der Freisetzungsrate, aber die Formulierungen können vorteilhafterweise zusätzlich einen weiteren Lipidbestandteil umfassen, insbesondere Fettsäuren mit 16 bis 26 Kohlenstoffatomen, z.B. Ölsäure.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen deshalb einen Fettsäureester, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere ein Monoglycerid wie etwa Monoolein zusammen mit Ölsäure oder Sesamöl und/oder einem auf Cellulose basierenden Polymer.
  • Die Zusammensetzungen können auch weitere aktive Bestandteile umfassen, ebenso wie ein oder mehrere Cortisolantagonisten. Solche zusätzlichen aktiven Bestandteile werden ausgewählt in Abhängigkeit von der Krankheit/Erkrankung, welche behandelt wird und dem Patienten selbst. Wachstumshormon, Testosteron und Östrogen (oder Analoga davon oder Mittel, welche deren Aktivität nachahmen) können günstigerweise zusammen mit einem Cortisolantagonisten wie etwa Ketoconazol bei der Behandlung eines Stoffwechselsyndroms verabreicht werden. Eine gemeinsame Verabreichung erfordert nicht, dass alle Bestandteile in einer einzigen Formulierung vorliegen, da nicht in allen Fällen die gleiche Art der Verabreichung geeignet ist.
  • Weitere Bestandteile, welche als Substanzen wirken, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, können ebenso zugegeben werden wie andere pharmazeutisch akzeptable Träger, Stabilisatoren und Formulierungsmodifikationsmittel. Solche sind einem Fachmann allgemein bekannt und umfassen pH-Modifikationsmittel, Antioxidationsmittel und Komplexbildner, und werden veranschaulicht durch Calciumchloriddihydrat, Polyvinylalkohol, Titandioxid, Tricalciumphosphat, Natriumchlorid, Salzsäure, Galaktomannan, Skleroglucan, Citronensäure, NaHPO4 und Trinatriumcitratdihydrat.
  • In ihrer einfachsten Form stellt die Erfindung jedoch eine Zusammensetzung bereit, welche mindestens eine Substanz umfasst, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Cortisolantagonisten, worin mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, und worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können zwischen 1 mg und 1000 mg des Cortisolantagonisten umfassen, normalerweise zwischen 50 mg und 800 mg, bevorzugt zwischen 200 mg und 600 mg (z.B. 200 mg Ketoconazol). Dies kann zwischen 1 und 99 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen, normalerweise zwischen 10 und 80%, bevorzugt zwischen 25 und 75 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Mit einer großen Zahl von medizinischen Erkrankungen ist eine Cortisolüberaktivität in Verbindung gebracht worden, und die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verwendet werden, um jede dieser Erkrankungen zu behandeln. Die therapeutische Verwendung von Arzneimitteln, welche Cortisol senken, ist für die Behandlung von Stress (Med. Hypothesis 13, 31–44, 1984) in Betracht gezogen worden und eine Anticortisoltherapie ist für die Behandlung einer umfangreichen Liste von Erkrankungen vorgeschlagen worden, wie etwa der morbus Cushing/dem Cushing-Syndrom und depressiven Erkrankungen (Psychoneuroendocrinology 22 (Suppl. 1) S. 3–10, 1997). Weitere Erkrankungen, welche mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt werden können, umfassen mit Androgen verbundene Erkrankungen wie etwa Prostatakrebs, Hirsutismus und ein polyzystisches Ovarsyndrom. In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit eine erfindungsgemäße Zusammensetzung bereitgestellt, wie hierin definiert, für die Verwendung bei der Behandlung von einer beliebigen Erkrankung, welche mit einer erhöhten Cortisolaktivität und/oder Androgenaktivität verbunden ist. Geeignete Erkrankungen sind im Allgemeinen die Erkrankungen, bei welchen erhöhte zirkulierende Spiegel von Cortisol und/oder Androgenen zumindest teilweise für die beobachteten Symptome verantwortlich sind oder einen Risikofaktor für andere Erkrankungen darstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind jedoch besonders geeignet für die Vorbeugung oder Behandlung eines Stoffwechselsyndroms oder von Typ II-Diabetes mellitus oder Symptomen und Komplikationen davon. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung somit eine Zusammensetzung bereit für eine kontrollierte Freisetzung eines Cortisolantagonisten, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist, umfassend mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, und einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Cortisolantagonisten zur Verwendung bei der Behandlung eines Stoffwechselsyndroms oder von Typ II-Diabetes mellitus.
  • "Behandlung" bezieht sich auf die gesamte oder teilweise Linderung von mindestens einem der Symptome, welche mit der Erkrankung oder Komplikationen davon verbunden sind und die Bezugnahme auf ein Stoffwechselsyndrom oder Typ II-Diabetes mellitus kann als eine Bezugnahme auf die Symptome und Komplikationen, welche damit verbunden sind, gedeutet werden. In einem weiteren Aspekt stelllt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Behandlung eines Stoffwechselsyndroms oder von Typ II-Diabetes mellitus und damit verbundenen Symptomen oder Komplikationen, worin das Verfahren die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wie hierin definiert umfasst. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen von Nutzen.
  • In der Vergangenheit ist Glycerylmonooleat für eine Verwendung in Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung beschrieben worden. Diese zuvor beschriebenen Verwendungen beziehen sich normalerweise auf Formulierungen, welche in Körperhöhlen oder -stellen positioniert werden müssen, insbesondere in einer periodontalen Tasche, WO 92/09272 und US 5,262,164 . Jedoch ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass erfindungsgemäße Zusammensetzungen, welche Substanzen wie etwa Glycerylmonooleat umfassen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, erfolgreich oral verabreicht werden können. Der Cortisolantagonist wird auf die gewünschte zeitlich bezogene Art und Weise freigesetzt, wenn die Zusammensetzung durch den Gastrointestinal(GI)-Trakt gelangt und ist somit für eine Absorption verfügbar.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass solche Zusammensetzungen bei oraler Verabreichung gewünschte Plasmaspiegel des Cortisolantagonisten ergaben. Die Absorption des aktiven Bestandteils kann an einem beliebigen Ort entlang des GI-Traktes stattfinden. Es können bekannte Verfahren verwendet werden, beispielsweise durch Bereitstellung von enterisch beschichteten Kapseln mit saurem Puffer, um die Mitte des unteren GI-Traktes anzusteuern. Jedoch ist überraschenderweise gefunden worden, dass im Magen über einen verlängerten Zeitraum eine ausgezeichnete Absorption des Cortisolantagonisten erreicht werden kann. Polymere, welche anschwellen, können vorteilhafterweise zu der Zusammensetzung zugegeben werden, um die Retention der Zusammensetzung im Magen zu fördern. Der Magen entlädt seine Inhalte durch den Pylorus in den Dünndarm Wenn die Tabletten größer als der Pylorus sind, können sie für eine lange Zeit im Magen verbleiben. Damit das Anschwellen leichter wird, sollten die Tabletten im Magen anschwellen und schnell eine große Größe erreichen. Alternativ können "schwimmende" Formulierungen hergestellt werden, welche dazu neigen, im Magen für einen langen Zeitraum zurückgehalten zu werden, da sie auf den Mageninhalten schwimmen. Schwimmende Formulierungen können hergestellt werden durch Zugabe von gelbildenden Hydrokolloiden wie etwa HPMC und Füllstoffen mit einer geringen Dichte in eine Tablette.
  • Es ist höchst überraschend beobachtet worden, dass der Cortisolantagonist bei einer erfindungsgemäßen Formulierung auch im Darm absorbiert werden kann. Angesichts des höheren pH-Werts des Darms im Vergleich mit dem Magen kann erwartet werden, dass die Absorption beispielsweise von Ketoconazol im Darm vernachlässigbar ist. Jedoch stellen diese Befunde einen weiteren Nutzen der vorliegenden Erfindung dar, da eine Absorption sogar weiter ausgedehnt werden kann, wenn sie entlang des ganzen oder des größten Teils des GI-Traktes stattfinden kann.
  • Geringere Plasmaspiegel des Wirkstoffs werden im Allgemeinen beobachtet, wenn eine Absorption im Darm stattgefunden hat, unter bestimmten Umständen kann dies gewünscht sein, beispielsweise, wenn niedrigere Peakdosen über verlängerte Zeiträume erforderlich sind. Eine lymphatische Aufnahme kann für eine intestinale Absorption relevant sein und die Zusammensetzungen können so gestaltet sein, damit dies verstärkt wird, möglicherweise durch Einschluss von Ölsäure. Neben den Eigenschaften der Basisformulierungen, welche eine überraschende Aufnahme im Darm bereitstellen können (beispielsweise Formulierung 1 in Beispiel 7), kann eine enterische Beschichtung bereitgestellt werden, um eher die Aufnahme im Darm als die Aufnahme im Magen zu verstärken.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind angepasst für eine orale Verabreichung. Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung für eine kontrollierte Freisetzung eines Cortisolantagonisten bereit, welche mindestens eine Substanz umfasst, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, und eine pharmazeutisch wirksame Menge des Cortisolantagonisten, worin mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung angepasst ist und bevorzugt (insbesondere, wenn der Cortisolantagonist Ketoconazol ist) ermöglicht oder erleichtert, dass die Absorption des Cortisolantagonisten im Wesentlichen im Magen stattfindet. Bei anderen Cortisolantagonisten kann die Zusammensetzung günstigerweise ermöglichen oder erleichtern, dass die Absorption des Cortisolantagonisten im Darm stattfindet.
  • Die Absorption kann entlang des gesamten GI-Trakts stattfinden, aber bei Cortisolantagonisten wie Ketoconazol wird der größte Teil (d.h. mehr als 50%, bevorzugt mehr als 60%, mehr bevorzugt mehr als 80 oder 90%) des Cortisolantagonisten, welcher im Plasma zirkuliert, bevorzugt im Magen aufgenommen. Die Aufnahme kann durch lymphatische oder hepatische Wege erfolgen.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung sind einem Fachmann bekannt. Formulierungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, einer Lösung oder Suspension vorgelegt werden, wobei Tabletten und Kapseln bevorzugt sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche bevorzugt in fester oder halbfester Form vorliegen, können günstigerweise von einer Gelatine- oder ähnlichen Kapsel für eine orale Verabreichung umhüllt sein. Die Kapseln können hart sein, wie etwa die Gelatinekapsel mit der Größe 000, 43.000 Capsugel (Bornem, Belgien) oder weich, wobei Hartgelatinekapseln bevorzugt sind. Geeignete Verfahren zur Verkapselung und Tablettierung werden von Takada K. et al. in Encycl. Controlled Drug Deliv. (1999) 2, 698–728 beschrieben. Im Allgemeinen dienen die Kapseln hauptsächlich als Behälter für die Zusammensetzung von aktivem Bestandteil und der Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert. Die Kapsel wird bald nach der Verabreichung der Dosierungsform permeabel, zerfällt oder löst sich, normalerweise in 5–15 Minuten, und dient deshalb nicht als eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, wie hierin definiert.
  • Wie oben erläutert, werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bevorzugt in verkapselter Form oder in Tablettenform verabreicht. Diese Formulierung bewahrt bei Verabreichung und während der kontrollierten Freisetzung des Cortisolantagonisten eine im Wesentlichen einheitliche Form. Die Formulierung wie verabreicht variiert normalerweise in der Größe von 0,5 bis 1,5 cm3, bevorzugt etwa 1 cm3, wobei jede Kapsel zum Volumen vernachlässigbar beiträgt. Die Formulierung kann in wenige Stücke, beispielsweise 2 oder 3, zerbrechen, aber jedes Stück bleibt im Wesentlichen kugelförmig. Die Tatsache, dass die Formulierung mehr oder weniger intakt bleibt (nach dem Verlust der Kapsel, falls maßgeblich) ist vorteilhaft, wenn die Formulierung so gestaltet ist, dass sie im Magen verbleibt. Es bedeutet auch, dass die Zusammensetzung einen minimalen Kontakt mit der Mukosa des GI-Trakts hat, bei einer im Wesentlichen kugelförmigen und eher großen Dosierungsform besitzt nur ein sehr geringer Prozentsatz der Oberfläche Kontakt mit der Mukosaauskleidung. Somit sind jegliche bioadhäsive Eigenschaften der Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, oder beliebigen anderen Bestandteilen der Zusammensetzung in großem Maße irrelevant und die Bestandteile der Formulierung werden nicht im Hinblick auf deren bioadhäsive Eigenschaften ausgewählt. Bioadhäsive Formulierungen enthalten im Allgemeinen kleine Partikel oder sind auf andere Art und Weise so gestaltet, dass der Kontakt mit der Mukosa maximiert wird.
  • Die Zusammensetzungen können formuliert werden durch ein beliebiges der im Fachgebiet bekannten Verfahren und geeignete Verfahren werden in den Beispielen beschrieben. Geeigneterweise wird eine homogene Dispersion des Cortisolantagonisten und der Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, oberhalb des Schmelzpunkts der Zusammensetzung hergestellt, welche dann nachfolgend verfestigt werden kann. Alternativ kann die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, gefroren und dann zu einem feinen Pulver zerstoßen werden, ehe sie mit dem Cortisolantagonisten und beliebigen anderen Hilfsstoffen in trockener Form gemischt wird, um eine homogene Formulierung herzustellen.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für eine kontrollierte Freisetzung eines Cortisolantagonisten bereit, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist, worin das Verfahren Mischen des Cortisolantagonisten mit einer Substanz umfasst, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, bevorzugt zur Bereitstellung einer homogenen Formulierung, und worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist.
  • Glycerinmonooleat und ähnliche Verbindungen sind für eine Verwendung als Bioadhäsive offenbart worden. Beispiele von Veröffentlichungen, welche dies veranschaulichen, sind in US 5,955,502 von Nielsen et al. und WO 98/47487 von Nielsen et al. angegeben. WO 95/26715 von Hansen et al. beschreibt die Verwendung von Fettsäureestern als bioadhäsive Substanzen für die Anwendung zu einer oder durch eine Mukosa einschließlich der gastrointestinalen Mukosa. WO 98/47487 von Nielsen et al. beschreibt bioadhäsive Zusammensetzungen, umfassend bestimmte Strukturmittel als Zusatzstoffe zu einer Substanz, bevorzugt einem Fettsäureester, welche ein oder mehrere lyotrope Flüssigkristalle bilden kann. WO 97/13528 von Nielsen et al. beschreibt eine bioadhäsive Zusammensetzung, umfassend Antiherpesvirusmittel, gemischt mit einer bioadhäsiven Matrix, basierend auf einem Fettsäureester, welche eine lyotrope flüssigkristalline Phase bilden kann.
  • Die Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf die folgenden nicht beschränkenden Beispiele beschrieben, wobei:
  • 1 Profile der Auflösungsrate von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Vergleich mit Nizoral® (Fungoral) zeigt:
  • 2 Plasmaprofile von gesunden menschlichen Patienten gemäß Beispiel 7 für die Formulierung E in Tabelle 3 zeigt;
  • 3 das mittlere Plasmaprofil der Patienten für die Formulierung E in Tabelle 3 im Vergleich mit Nizoral zeigt;
  • 4 Plasmaprofile von gesunden menschlichen Patienten gemäß Beispiel 7 für die Formulierung F in Tabelle 3 zeigt;
  • 5 das mittlere Plasmaprofil der Patienten für die Formulierung F in Tabelle 3 im Vergleich mit Nizoral zeigt;
  • 6 Plasmaprofile von gesunden menschlichen Patienten gemäß Beispiel 7 für die Formulierung I in Tabelle 3 zeigt;
  • 7 das mittlere Plasmaprofil der Patienten für die Formulierung I in Tabelle 3 im Vergleich mit Nizoral zeigt;
  • 8 Plasmaprofile von gesunden menschlichen Patienten gemäß Beispiel 7 für die Formulierung J in Tabelle 3 zeigt;
  • 9 das mittlere Plasmaprofil von den Patienten für die Formulierung J in Tabelle 3 im Vergleich mit Nizoral zeigt;
  • 10 Plasmaprofile von gesunden menschlichen Patienten gemäß Beispiel 7 für die Formulierung A in Tabelle 3 zeigt;
  • 11 das mittlere Plasmaprofil von den Patienten für die Formulierung A in Tabelle 3 im Vergleich mit Nizoral zeigt;
  • 12 Plasmaprofile von gesunden menschlichen Patienten gemäß Beispiel 7 für die Formulierung B in Tabelle 3 zeigt;
  • 13 das mittlere Plasmaprofil von den Patienten für die Formulierung B in Tabelle 3 im Vergleich mit Nizoral zeigt;
  • 14 einen in vitro/in vivo-Zusammenhang für die Formulierungen J, E und F gemäß Tabelle 3 zwischen der in vitro-Zeit zur Auflösung (Freisetzung) von 50% (t50%) der Dosis und dem in vivo-Parameter Zeit zum Erreichen von 50% der maximalen Plasmakonzentration (tp0,5) zeigt. Nizoral® 200 mg wird als Referenz verwendet (Daten für das Produkt mit unmittelbarer Freisetzung (IR) von Huang, Y. C. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1986. 30(2): S. 206–10 und Daneshmend, T. K. et al., J. Antimicrob. Chemother., 1986, 18(2): S. 289–91). Die gestrichelten Linien zeigen ein 95%-iges Konfidenzintervall der linearen Regression (durchgezogenen Linie);
  • 15 Profile der Auflösungsrate von Zusammensetzungen gemäß Beispiel 9 zeigt;
  • 16 Profile der Auflösungsrate von Zusammensetzungen gemäß Beispiel 10 zeigt; und
  • 17 Profile der Auflösungsrate von Zusammensetzungen gemäß Beispiel 11 zeigt.
  • Beispiele
  • In den Beispielen werden die folgenden Materialien verwendet:
  • Tabelle 1 Hilfsstoffe
    Figure 00280001
  • Lösungen
  • Stimulierte Magenflüssigkeit
    • 2,0 g NaCl + 7 ml HCl, rauchend 37%, verdünnt auf 1000 ml mit destilliertem Wasser.
  • Natriumcitratpuffer pH 1
    • 21,1 ml, 0,1 M NaCA und 88,9 ml 0,1 M HCl wurden gemischt und mit 1 M NaOH auf pH 1,0 eingestellt.
  • Citratphosphatpuffer pH 7
    • 7,0 ml 0,1 M CA und 33,0 ml 0,2 M NaHPO4 wurden gemischt.
  • Andere
    • Hartgelatinekapseln, Größe 000, Capsugel
  • Beispiel 1
  • Ketoconazol, USP, wurde in geschmolzenem Glycerindioleat bei 40°C in den folgenden Anteilen gemischt:
  • Figure 00290001
  • Die obige Formulierung kann auf mehrere alternative Arten hergestellt werden. Eine Art ist wie folgt: Phosphatidylcholin wird in Ethanol (95%) gelöst, zu welchem Glycerindioleat zugegeben wird. Das so erhaltene Gemisch wurde gefriergetrocknet, bis ein konstantes Gewicht erhalten wurde. Das Gemisch wurde auf 40°C erwärmt und Ketoconazol wurde zugegeben. Nachfolgend wurde die Formulierung verarbeitet, bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde und das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln (43,000 Capsugel®) eingefüllt. Die Homogenität von Ketoconazol wurde mittels HPLC bewertet.
  • Beispiel 2
  • Die Löslichkeit von Ketoconazol in Glycerinmonooleat wurde bei 37°C nach dem folgenden Verfahren bewertet. Proben von 2 g Ketoconazol (USP) und Glycerinmonooleat wurden in verschiedenen Anteilen zusammengemischt und bei 37°C auf einen Magnetrührer gestellt. Proben, welche 1, 3 und 5 Gew.-% Ketoconazol enthalten, wurden im Hinblick auf die Beobachtung von Ketoconazolkristallen untersucht. Proben, welche 1 Gew.-% Ketoconazol enthielten, waren nach weniger als 18 h aber mehr als 2 h vollständig aufgelöst. Proben, welche 3 Gew.-% Ketoconazol enthielten, waren nach 48 h fast homogen, danach fand keine weitere Veränderung der Probe statt. In Proben, welche 5 Gew.-% Ketoconazol enthielten, zeigte das Auftreten von Ketoconazolkristallen, dass das Ketoconazol nicht vollständig aufgelöst war. Somit besitzt Ketoconazol bei 37°C in Glycerinmonooleat eine beschränkte Löslichkeit. Sie wird geschätzt auf zwischen 1 bis 3 Gew.-%.
  • Ketoconazol, USP, wurde in geschmolzenem GMO bei 40°C in den folgenden Anteilen gemischt:
  • Figure 00300001
  • Die obige Formulierung kann auf unterschiedliche Arten hergestellt werden. Ein Weg ist wie folgt: Ketoconazol wurde zu geschmolzenem Glycerinmonooleat zugegeben und das Gemisch wurde bei 40°C gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde. 1 g des Gemischs wurde nachfolgend in Hartgelatinekapseln (43.000) eingefüllt.
  • Alternativ wurde gefrorenes Glycerinmonooleat zu einem Pulver zermörsert, zu welchem Ketoconazol zugegeben wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde nachfolgend in der Kälte bearbeitet, bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde. 1 g der Formulierung wurde in jede Kapsel eingefüllt. Die Kapseln wurden im Kühlschrank aufbewahrt, bis der Auflösungstest durchgeführt wurde.
  • Die Homogenität von Ketoconazol wurde mittels HPLC bewertet.
  • Beispiel 3
  • Ketoconazol, USP wurde in Glycerinmonooleat und Sesamöl in den folgenden Anteilen gemischt:
  • Figure 00300002
  • Beispiel 4
  • Die Löslichkeit von Ketoconazol in Ölsäure wurde bei Umgebungstemperatur bewertet unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. Proben, welche 5, 10, 15 und 33 Gew.-% Ketoconazol enthielten, wurden mit Ölsäure gemischt und das Auftreten von nicht gelöstem Ketoconazol wurde nach 24 und 48 h untersucht. Nach 24 h waren Proben, welche 5 Gew.-% Ketoconazol enthielten, vollständig aufgelöst und nach 48 h waren Proben, welche 10 Gew.-% Ketoconazol enthielten, vollständig homogen und das ganze Ketoconazol war aufgelöst. Somit wird die Löslichkeit von Ketoconazol in Ölsäure auf etwa 10 Gew.-% geschätzt.
  • Ketoconazol, USP, wurde in verschiedenen Gemischen von Glycerinmonooleat und Ölsäure in den folgenden Anteilen gemischt:
  • Figure 00310001
  • Beispiel 5
  • Die folgenden Zusammensetzungen der Erfindung wurden ebenso hergestellt:
  • Figure 00310002
  • Mit Natriumalginat (Kelgin-LV, Kelco):
    Figure 00320001
  • Mit Natriumalginat (Kelgin-LV, Kelco) und Calciumchlorid:
    Figure 00320002
  • Geschmolzenes und gemahlenes Glycerinmonooleat
    Figure 00320003
  • Mit Hydroxypropylmethylcellulose (Sigma, USP):
    Figure 00320004
  • Mit Natriumcarboxymethylcellulose (Sigma, USP):
    Figure 00320005
  • Mit Carbopol 934 (BF Goodrich):
    Figure 00330001
  • Beispiel 6
  • Das Auflösungsprofil von Ketoconazol aus den Matrizen der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, eingefüllt in eine Hartgelatinekapsel, wurde für einige der obigen Zusammensetzungen (und andere) bestimmt unter Verwendung eines USP-Apparats 1, ausgestattet mit einem UV-Spektroskopie-Monitoring bei 254 nm.
  • Die Formulierungen wurden hergestellt durch eines der folgenden zwei Verfahren.
  • Verwendung von gefrorenem GMO
  • GMO und ein Mörser wurden über Nacht im Gefrierschrank platziert. Dann wurde das GMO in ein ziemlich feines Pulver zerstoßen. Das GMO-Pulver wurde mit trockenen Substanzen wie KC, NaAlg, CaCl2, HPMC, SCMC und/oder CP zu einer homogenen Formulierung vermischt. 1 g der Formulierung wurde in jede Kapsel eingefüllt. Die Kapseln wurden bis zur Durchführung des Auflösungstests im Kühlschrank gelagert.
  • Verwendung von geschmolzenem GMO
  • GMO wurde bei 40°C geschmolzen und mit Substanzen wie etwa KC, OA, NaAlg, CaCl2, HPMC, SCMC und/oder CP zu einer homogenen Formulierung gemischt. Die Formulierung wurde im Kühlschrank gekühlt, bis die Formulierung dicker wurde und leicht mit einer Spritze injiziert werden konnte. Die Kapseln wurden mit 1 g der Formulierung gefüllt und im Kühlschrank zur Durchführung des Auflösungstests gelagert.
  • Die Lösungen, welche als Medium verwendet wurden, wurden wie folgt hergestellt.
  • USP XXIII stimulierte Magenflüssigkeit (SGF) ohne Pepsin:
    2,0 g NaCl + 7 ml HCl, rauchend 37%, verdünnt auf 1000 ml mit destilliertem Wasser. Die resultierende SGF besitzt den pH-Wert 1,2.
  • Natriumcitratpuffer pH 1: 21,1 ml 0,1 M NaCA und 88,9 ml 0,1 M HCl wurden gemischt und mit 1 M NaOH auf pH 1,0 eingestellt.
  • Citratphosphatpuffer pH 7: 7,0 ml 0,1 M CA und 33,0 ml 0,2 M NaHPO4 wurden gemischt.
  • Außerdem wurden visuelle Untersuchungen der Quellfähigkeit und des Auftriebs der obigen Zusammensetzungen und anderen durchgeführt. Die visuellen Untersuchungen wurden in Kolben durchgeführt, welche 50 ml SGF, vorgewärmt auf 37°C enthielten. Die Kolben wurden auf einem Schüttelbrett mit einer langsamen Rotationsgeschwindigkeit von 150–200 rpm platziert, und die Kapseln wurden hinuntergeworfen. Eine Zeituhr wurde gestartet und der Auftrieb und die Quellungen wurden untersucht.
  • Die Ergebnisse dieser Experimente sind in Tabelle 2 unten und in 1 zusammengefasst: Tabelle 2
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    • 1 = hergestellt unter Verwendung von gescholzenem GMO
    • 2 = hergestellt unter Verwendung von gefrorenem GMO
  • Beispiel 7
  • Um die orale Einzeldosis, die Sicherheit, die Verträglichkeit und das pharmakokinetische Profil von sechs Formulierungen (200 mg Ketoconazol) zu bestimmen, wurde mit 12 menschlichen Freiwilligen eine dreifache Phase I-Pilot-Kreuzstudie mit einer abendlichen oralen Einzeldosis mit abwechselnden Gruppen durchgeführt. Die Dosis wurde als harte Gelatinekapseln verabreicht. Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 6, 12, 16 und 18 Stunden nach der Dosis wurden Blutproben entnommen.
  • In die Hartgelatinekapseln (43.000) wurden Formulierungen gemäß Tabelle 3 eingefüllt. Die Formulierungen A und B wurden als enterisch beschichtete Hartgelatinekapseln verabreicht, wobei Eudragit als Beschichtungsmaterial verwendet wurde. Somit können diese als "intestinale" Formulierungen betrachtet werden, d.h. es wird darauf abgezielt, dass sie den Wirkstoff für eine Absorption in den Eingeweiden freisetzen. Die enterische Beschichtung ist so gestaltet, dass sie dem Magensaft standhält und deshalb ist der Wert tmax über den Wert gesteigert, welcher durch GMO und andere Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, bewirkt werden würde. Die anderen Formulierungen sind "gastrische" Formulierungen, dahingehend, dass sie gegenüber Magensaft nicht resistent gemacht wurden.
  • Die Beschichtung wurde mit gefüllten Kapseln durchgeführt. Die in vitro-Freisetzung wie in Beispiel 6 beschrieben, worin zuerst beschichtete Kapseln für 2 h in stimuliertes gastrisches Medium (pH 1,2) gelegt wurden und dann das Medium gewechselt wurde zu stimulierter Intestinalflüssigkeit (pH 7,7), zeigte im letzteren eine Auflösung von Ketoconazol, jedoch nicht in dem sauren Medium. Wie bei Ketoconazol erwartet (löslich bei einem pH von weniger als 3), war die Menge des gelösten Ketoconazols im Wesentlichen wie beim Vergleich der Auflösung von Ketoconazol, erfindungsgemäß gemischt, aus nicht beschichteten Kapseln.
  • Das Verfahren zur Bestimmung von Ketoconazolspiegeln im Plasma basierte auf dem Verfahren, welches von Kay Hay Yuen und Kok Khiang Peh, Journal of Chromatography B, 715 (1998) 436–440 beschrieben wird.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten und in den Figuren gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00380001
  • Außerdem berichtete keiner der Patienten über irgendwelche Nebenwirkungen. Eine gastrointestinale Reizung ist eine häufige Nebenwirkung bei Nizoral.
  • Einige der Ergebnisse zeigten eine beträchtliche Aufnahme von Ketoconazol im Darm, siehe Patient 1 bei der Formulierung F und Patient 8 bei den Formulierungen E und I. Diese Formulierungen waren nicht auf den Darm gerichtet und doch sind die Plasmaspiegel von Ketoconazol in der gleichen Größenordnung, welche bei Patienten erwartet werden würde, welche mit Formulierungen behandelt werden, welche auf den Darm gerichtet sind. Diese intestinale Aufnahme ist überraschend, kann jedoch unter bestimmten Umständen von Nutzen sein. Eine Formulierung, welche eine intestinale Aufnahme ermöglicht, könnte zusammen mit einer Formulierung verabreicht werden, welche eine Aufnahme im Magen ermöglicht.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Formulierungen sind weiter untersucht worden und die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 unten angegeben. Tabelle 4
    Figure 00390001
    • AUC (unter der Kurve)
    = Fläche unter der Plasma/Blutkonzentration-Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt t (AUCot), worin t der letzte Zeitpunkt mit einer messbaren Konzentration ist.
    Tabelle 5
    Figure 00400001
    • a Es wird erwartet, dass nur etwa 50% im Gleichgewicht freigesetzt wird.
  • Die in den obigen Tabellen verwendeten arithmetischen Mittelwerte sind wie folgt definiert:
    • t50%
    ist die Zeit, welche erforderlich ist, damit die Hälfte der Dosis in vitro freigesetzt wird.
    t>100
    ist die Zeit, in welcher der Plasmaspiegel einen Wert oberhalb der Nachweisgrenze erreichte.
    tfirst
    ist definiert als der arithmetische Mittelwert zwischen der Zeit des letzten Probenpunkts vor dem Auftreten von Ketoconazol im Plasma und der Zeit des ersten Probenpunkts, an welchem Ketoconazol im Plasma nachgewiesen wird.
    tp0,5
    ist die Zeit, welche erforderlich ist, damit die Hälfte der maximalen Plasmakonzentration erreicht wird.
    tlast
    ist analog zu tfirst definiert als der arithmetische Mittelwert zwischen der Zeit des letzten Probenpunktes mit einer nachweisbaren Menge Ketoconazol und der ersten Zeit, an welchem die Ketoconazolplasmakonzentration des Probenpunktes unterhalb der Nachweisgrenze liegt (< 100 ng/ml).
    Tmax
    ist definiert gemäß der Standardverwendung in pharmakokinetischen Untersuchungen, d.h. als die Zeit, bei welcher eine maximale Plasmakonzentration
    Cmax
    beobachtet wurde.
    Cmax (ng/ml)
    ist definiert als der höchste bestimmte Plasmaspiegel.
  • Beispiel 8
  • Die Zusammensetzungen zur modifizierten Freisetzung J, E, und F mit 200 mg Ketoconazol gemäß Beispiel 7, wurden untersucht hinsichtlich eines in vitro/in vivo-Zusammenhangs zwischen der in vitro-Zeit zur Auflösung (Freisetzung) von 50% der Dosis und dem im in vivo-Parameter Zeit zum Erreichen von 50% der maximalen Plasmakonzentration. Fachleuten ist dies bekannt als eine funktionale Beziehung der Ebene C, welche eine Vorhersage des in vivo-Verhaltens aus Auflösungsdaten ermöglicht. Die Ergebnisse sind in 14 gezeigt. Durch die lineare Regression der Daten wird gefunden, dass tp0,5 = 1,203 + 0,85t50%
    • tp0,5
    = Zeit zum Erreichen von 50% des Maximums der in vivo-Plasmakonzentration
    t50%
    = Zeit zum Freisetzen von 50% der Dosis in vitro.
  • Beispiel 9
  • Zusammensetzungen wie J, E und F in Beispiel 7, welche jedoch anstelle von Ketoconazol den Cortisolantagonisten Aminogluthetimid (CAS-Registrierungsnummer 125-84-8) enthalten, wurden gemäß Beispiel 2 gemischt. Die Formulierungen wurden in Hartgelatinekapseln eingefüllt und nachfolgend im Hinblick auf die in vitro-Auflösung in stimulierter Magenflüssigkeit gemäß Beispiel 6 untersucht, mit Orimeten® 250 mg als Referenzprodukt mit unmittelbarer Freisetzung. Die Ergebnisse sind in 15 gezeigt.
  • Tabelle 6
    Figure 00420001
  • Beispiel 10
  • Zusammensetzungen wie J, E und F in Beispiel 7, welche anstelle von Ketoconazol den Cortisolantagonisten Cimetidin (CAS-Registrierungsnummer 51481-61-9) enthalten, wurden gemäß Beispiel 2 gemischt. Die Formulierungen wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt und nachfolgend im Hinblick auf die in vitro-Auflösung in stimulierter Magenflüssigkeit gemäß Beispiel 6 untersucht, mit Acinil® 200 mg als Referenzprodukt mit unmittelbarer Freisetzung. Die Ergebnisse sind in 16 gezeigt.
  • Tabelle 7
    Figure 00420002
  • Beispiel 11
  • Zusammensetzungen wie J, E und F in Beispiel 7, welche anstelle von Ketoconazol den Cortisolantagonisten Metyrapon (CAS-Registrierungsnummer 54-36-4) enthielten, wurden gemäß Beispiel 2 vermischt. Die Formulierungen wurden in Hartgelatinekapseln eingefüllt und nachfolgend im Hinblick auf die in vitro-Auflösung in stimulierter Magenflüssigkeit gemäß Beispiel 6 untersucht, mit Metopiron® 250 mg als Referenzprodukt mit unmittelbarer Freisetzung. Die Ergebnisse sind in 17 gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 00430001
  • Beispiel 12
  • Die in vitro-Freisetzung der Produkte mit unmittelbarer Freisetzung Orimeten®, Acinil® und Metopiron® ist ähnlich wie diejenigen von Nizoral®, d.h. die Zeit zur Freisetzung von 50% des Arzneimittels ist geringer oder viel geringer als 30 Minuten (für die Proben in den 15, 16 und 17 beträgt sie 10 Minuten).
  • Beispielsweise ist das Produkt mit unmittelbarer Freisetzung Acinil® gekennzeichnet durch 70% Bioverfügbarkeit und die Zeit zum Erreichen der Peak-Plasmakonzentration beim Menschen beträgt 1–2 Stunden. Somit sind die pharmakokinetischen Parameter ähnlich wie bei Nizoral®. Orimeten®, ein weiteres Beispiel für ein Produkt mit unmittelbarer Freisetzung, ist gekennzeichnet durch 90% Bioverfügbarkeit und die Zeit zum Erreichen der Peak-Plasmakonzentration beim Menschen beträgt weniger als oder gleich 2 Stunden. Somit sind die pharmakokinetischen Parameter ähnlich wie bei Nizoral®. Das Produkt mit unmittelbarer Freisetzung Metopiron® ist gekennzeichnet durch eine schnelle Absorption vom Gastrointestinaltrakt, wobei die Zeit zum Erreichen der Peak-Plasmakonzentration beim Menschen nach einer Einzeldosis mit 750 mg 1 Stunde beträgt. Somit ist dieser pharmakokinetische Parameter ähnlich wie bei Nizoral®.
  • Es ist deshalb begründet, zu erwarten, dass die drei Formulierungen J, E und F mit modifizierter Freisetzung für die Cortisolantagonisten Aminoglutethimid, Cimetidin bzw. Nietyrapon eine ähnlich in vitro/in vivo-Beziehung zeigen wie dies die Ketoconazolformulierungen J, E und F tun, welche in Beispiel 8 (14) gezeigt sind. Die Ergebnisse unter Verwendung dieser Beziehung sind in Tabelle 9 dargestellt.
  • Tabelle 9
    Figure 00440001

Claims (30)

  1. Zusammensetzung für eine kontrollierten Freisetzung eines Cortisolantagonisten, umfassend mindestens eine Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, zusammen mit dem Cortisolantagonisten, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, und worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung an einen Säuger geeignet ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Cortisolantagonist ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Natriumvalporat, ein Enkephalin, ein Opioid, Clonidin, Oxytocin, Mifepriston, Ketoconazol, Aminogluthetimid, Metyrapon, Etomidat, Trilostane, Mitotan, Trilostan, Phenyltoin, Procain, Vitamin C, ein Salicylat, Cimetidin, Lidocain und Analoga und funktionell äquivalente Derivate davon.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Cortisolantagonist eine Verbindung mit der Formel (I) ist
    Figure 00450001
    worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, darstellen und R4 die Gruppe (CH2)nCH3 darstellt, worin n 0, 1 oder 2 sein kann.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Cortisolantagonist Ketoconazol ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Cortisolantagonist ein Inhibitor der Cortisolsynthese ist.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche in vitro eine Freisetzung eines Cortisolantagonisten ermöglicht, welche für mindestens 2 Stunden aufrechterhalten wird.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, welche in vitro eine Freisetzung eines Cortisolantagonisten ermöglicht, welche für mindestens 4 Stunden aufrechterhalten wird.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche in vivo eine Aufnahme eines Cortisolantagonisten ermöglicht, welche für mindestens 2 Stunden aufrechterhalten wird.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, welche in vivo eine Aufnahme eines Cortisolantagonisten ermöglicht, welche für mindestens 4 Stunden aufrechterhalten wird.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Zusammensetzung für mindestens 4 Stunden zirkulierende Ketoconazol-Plasmaspiegel von mehr als 200 ng/ml ermöglicht.
  11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die zirkulierenden Plasmaspiegel eines Cortisolantagonisten bis mehr als 30 Minuten nach Verabreichung der Zusammensetzung an einen Patienten keine pharmazeutisch wirksamen Spiegel erreichen.
  12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, eine feste, halbfeste, amorphe, flüssigkristalline oder flüssige Matrix ist, bevorzugt eine feste oder halbfeste Matrix, in welcher der Cortisolantagonist verteilt ist.
  13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettsäurebestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure.
  14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettsäureester zwischen einem mehrwertigen Alkohol, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Glycerin, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, Diacylgalaktosylglycerin, Diacyldigalaktosylglycerin, Erythritol, Xylitol, Adonitol, Arabitol, Mannitol und Sorbitol, und einer Fettsäure gebildet ist.
  15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der Fettsäureester gebildet wird zwischen einer Hydroxycarbonsäure, welche ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Milchsäure, und einer Fettsäure.
  16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der Hydroxyhaltige Bestandteil des Fettsäureesters ein Saccharid ist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Glukose, Mannose, Fructose, Threose, Gulose, Arabinose, Ribose, Erythrose, Lyxose, Galaktose, Sorbose, Altrose, Tallose, Idose, Rhamnose und Allose, oder ein Gycerylphosphat-Derivat, welches ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phosphatidsäure, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol und Diphosphatidylglycerin.
  17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Dioleyolphosphatidylcholin, Dilaurylphosphatidylcholin, Dimyristylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearorylphosphatidylcholin, Dibehenoylphosphatidylcholin, Dimyristylphosphatidylethanolamin, Dipalmitoylphosphatidylethanolamin, Dioleylphosphatidylglycerin, Dilaurylphosphatidylglycerin, Dimyristoylphosphatidyl glycerin, Dipalmitoylphosphatidylglycerin, Distearoylphosphatidylglycerin, Dipalmitoyl-phosphatische Säure und Gemischen davon.
  18. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Mono- oder ein Diglycerid ist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Glycerindioleat, Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinoleat.
  20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Polymer ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alginate, Polyacrylsäuren (Carbopole), Chitosan, Carboxyvinylpolymere, Cellulose und Cellulosederivate wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Calcium- oder Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose und Stärke und Derivate davon.
  22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, welche als Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ein Gemisch eines Fettsäureesters, Ölsäure oder Sesamöl und/oder ein auf Cellulose basierendes Polymer umfasst.
  23. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche für eine orale Verabreichung an einen Menschen geeignet ist.
  24. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, welche bei der Verabreichung und während der kontrollierten Freisetzung des Cortisolantagonisten eine im Wesentlichen einheitliche Form beibehält.
  25. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für eine kontrollierte Freisetzung eines Cortisolantagonisten, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist, worin das Verfahren Mischen des Cortisolantagonisten mit mindestens einer Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, umfasst, und worin mindestens eine der Substanzen, welche die Freisetzungsrate kontrollieren, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung bei einer Therapie.
  27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, welche durch eine Hyperchortisolämie gekennzeichnet sind oder mit einer Hyperchortisolämie verbunden sind.
  28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung bei einer Humantherapie.
  29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung bei der Behandlung eines Stoffwechselsyndroms oder von Diabetes mellitus Typ II.
  30. Verwendung eines Cortisolantagonisten und einer Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, worin die Substanz, welche die Freisetzungsrate kontrolliert, ein Fettsäureester ist, worin der Fettsäurebestandteil eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit zwischen 6 und 26 Kohlenstoffatomen ist, bei der Herstellung eines Arzneimittels, welches eine kontrollierte Freisetzung des Cortisolantagonisten ermöglicht, zur Behandlung eines Stoffwechselsyndroms oder von Diabetes mellitus Typ II, worin das Arzneimittel für eine orale Verabreichung geeignet ist.
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