DE60116200T2 - Verfahren zur lagerung quaternärer ammonium-salze - Google Patents

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Description

  • Stand der Technik
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Haltbarmachen eines quaternären Ammoniumsalzes, das vorteilhaft als Kondensierungsmittel bei der Herstellung von Amidverbindungen und Esterverbindungen verwendet wird, und ein Verfahren zur Herstellung eines wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalzes.
  • Amidverbindungen und Esterverbindungen sind sehr wichtige Verbindungen bei der Herstellung von Grundgerüsten einer Vielzahl von organischen Verbindungen, wie z. B. Medikamenten, Agrochemikalien, Farbstoffen und hochmolekularen Verbindungen. Aus diesem Grund werden seit langem Untersuchungen über Verfahren zur Herstellung von Amidverbindungen und Esterverbindungen durchgeführt. Als Verfahren zur Herstellung von Amidverbindungen sind beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von Amidverbindungen durch Austauschreaktion einer Esterverbindung mit einer Aminverbindung und ein Verfahren zur direkten Herstellung von Amidverbindungen aus einer Carbonsäureverbindung und einer Aminverbindung allgemein bekannt. Ferner sind als Verfahren zur Herstellung von Esterverbindungen ein Verfahren zur direkten Herstellung von Esterverbindungen aus einer Carbonsäure und einer Alkoholverbindung in Gegenwart einer Säure und ein Verfahren zur Herstellung von Esterverbindungen durch Bildung eines Carbonsäurechlorids durch Umsetzung einer Carbonsäureverbindung mit einem säurehalogenierenden Mittel, wie z. B. Thionylchlorid, gefolgt von Umsetzung mit einem Alkohol, allgemein bekannt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Amidverbindungen wird jedoch unter Erwärmung durchgeführt und kann nicht zur Herstellung von Verbindungen, die nicht wärmestabil sind, oder zur Herstellung von Verbindungen, die sowohl eine Aminogruppe als auch eine Alkoxycarbonylgruppe im Molekül aufweisen, verwendet werden. Ferner wird das Verfahren zur Herstellung von Esterverbindungen unter Säurebedingungen durchgeführt und kann nicht zur Herstellung von Verbindungen, die nicht säurestabil sind, verwendet werden.
  • Um die vorstehend genannten Probleme zu lösen, wurden verschiedene Verfahren unter Verwendung eines Kondensierungsmittels, wie z. B. Carbodiimid, zur Herstellung von Amidverbindungen unter milden Bedingungen vorgeschlagen. Insbesondere zieht 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, das von Z. J. Kaminski et al. {Journal of Organic Chemistry, Band 63, Seiten 4248–4255, 1998} als Kondensierungsmittel für die Synthese von Amidverbindungen vorgeschlagen wurde, Aufmerksamkeit auf sich, da es keine Eruptionen verursacht, wie sie von Kondensierungsmitteln vom Carbodiimidtyp verursacht werden.
  • Für die Herstellung von Esterverbindungen wurde ferner von Mukaiyama et al. {Bulletin of the Chemical Society of Japan, Band 50, Seiten 1863–1866, 1977} ein Verfahren zur Herstellung von Esterverbindungen unter milden Bedingungen, bei dem ein Kondensierungsmittel, das eine Pyridiniumoxidverbindung umfasst, verwendet wird, vorgeschlagen.
  • Bei dem von Kaminski et al. vorgeschlagenen und in der vorstehend genannten Literaturstelle beschriebenen Verfahren werden eine Carbonsäureverbindung und ein Kondensierungsmittel in äquimolarer Menge miteinander umgesetzt, um zunächst ein reaktives Derivat als Zwischenprodukt zu bilden; anschließend wird das reaktive Derivat mit einer Aminverbindung umgesetzt, um eine Amidverbindung zu erhalten. Die Ausbeute variiert breit von 17 bis 73%, was keineswegs befriedigend ist.
  • Bei der Herstellung der vorstehend genannten Pyridiniumoxidverbindung, die für die Herstellung von Esterverbindungen verwendet wird, ist es außerdem notwendig, ein als karzinogen bezeichnetes Methyliodid zu verwenden. Daher muss den Arbeitsbedingungen sorgfältige Aufmerksamkeit geschenkt werden.
  • Um diese Probleme zu lösen, haben die Erfinder die Untersuchung vorangetrieben und dabei entdeckt, dass, wenn ein Kondensierungsmittel, umfassend ein quaternäres Ammoniumsalz der folgenden allgemeinen Formel (I),
    Figure 00030001
    wobei R1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und X ein Halogenatom ist,
    eine Carbonsäureverbindung und eine Aminverbindung miteinander gemischt und umgesetzt werden, jedoch ohne dabei die vorstehend genannte zweistufige Umsetzung durchzuführen, die Ausbeute verbessert wird, die Reaktionszeit verkürzt wird und außerdem das Kondensierungsmittel mit hoher Ausbeute eine Amidverbindung in einem protischen organischen Lösungsmittel bildet, anders als das Kondensierungsmittel vom Carbodiimidtyp, bei dem es sich um das am häufigsten verwendete Kondensierungsmittel handelt (japanische Patentanmeldung Nr. 60765/1999, PCT/JP00/00834).
  • Bezüglich der Herstellung von Esterverbindungen haben die Erfinder entdeckt, dass Esterverbindungen unter milden Bedingungen hergestellt werden können, indem eine Carbonsäureverbindung mit einer Alkoholverbindung umgesetzt wird, wobei das gleiche Kondensierungsmittel wie bei dem vorstehend genannten Verfahren zur Herstellung von Amidverbindungen, das von den Erfindern vorgeschlagen wurde (japanische Patentanmeldung Nr. 137693/1999, PCT/JP00/00834), verwendet wird.
  • Bei der Untersuchung der Kondensationsreaktion unter Verwendung eines quaternären Ammoniumsalzes der vorstehenden allgemeinen Formel (I) haben die Erfinder jedoch erkannt, dass das quaternäre Ammoniumsalz instabil ist. Insbesondere unterliegt das quaternäre Ammoniumsalz bei der Herstellung, dem Haltbarmachen oder der Verwendung davon einer Zerfallsreaktion. Das quaternäre Ammoniumsalz verliert dabei nicht nur an Reinheit und Kondensationsausbeute, sondern erfordert auch Aufmerksamkeit bezüglich seinem Haltbarmachen und seiner Handhabung.
  • Üblicherweise kann das quaternäre Ammoniumsalz der vorstehenden allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Triazinverbindung mit einer Morpholinverbindung, welche die entsprechenden Strukturen aufweisen, in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Bei diesem Verfahren ist die Umsetzung jedoch auch nach Verstreichen eines langen Zeitraums nicht abgeschlossen, weshalb das mit diesem Verfahren hergestellte quaternäre Ammoniumsalz nicht-umgesetzte Triazinverbindung in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5% enthält.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verbesserung der Stabilität eines quaternären Ammoniumsalzes der vorstehenden allgemeinen Formel (I) und ein Verfahren zur effizienten Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes mit verbesserter Stabilität bereitzustellen.
  • Um die vorstehend genannte Aufgabe zu lösen, haben die Erfinder eine eingehende Untersuchung durchgeführt und dabei entdeckt, dass bei der Umsetzung einer Triazinverbindung mit einer Morpholinverbindung in einem organischen Lösungsmittel, das eine bestimmte Menge Wasser enthält, ein Hydrat mit einem quaternären Ammoniumsalz hoher Reinheit innerhalb kurzer Zeiträume erhalten wird, und dass das so erhaltene wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz nicht leicht zersetzt wird und somit eine verbesserte Stabilität aufweist. Die Untersuchung wurde von den Erfindern auf der Grundlage dieser Entdeckung weitergeführt, wobei entdeckt wurde, dass ein quaternäres Ammoniumsalz, das Wasser in einem vergleichsweise geringen Anteil enthält, sogar bei Raumtemperatur über ausgedehnte Zeiträume stabil gehalten und sogar in dem Zustand nach dem Haltbarmachen als Kondensierungsmittel verwendet werden kann.
  • Somit stellt die Erfindung ein Verfahren zum Haltbarmachen eines quaternären Ammoniumsalzes der Formel (I),
    Figure 00050001
    wobei R1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und X ein Halogenatom ist,
    bereit, wobei das Verfahren die Herstellung eines wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalzes, das 60 bis 99 Gew.-% des quaternären Ammoniumsalzes und 40 bis 1 Gew.-% Wasser enthält, umfasst.
  • Gemäß dem vorstehend genannten Verfahren zum Haltbarmachen gemäß der vorliegenden Erfindung kann das quaternäre Ammoniumsalz der vorstehenden allgemeinen Formel (I) über ausgedehnte Zeiträume stabil gehalten werden.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung eines wie vorstehend definierten, wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalzes bereit, umfassend die Umsetzung einer Triazinverbindung der Formel (II),
    Figure 00050002
    wobei R1 und X wie vorstehend definiert sind,
    mit einer Morpholinverbindung der Formel (III),
    Figure 00050003
    wobei R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
    in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser in einer Menge von 0,1 bis 10 mol pro mol Triazinverbindung.
  • Gemäß diesem Herstellungsverfahren wird das gewünschte Produkt in kurzen Zeiträumen effizient hergestellt. Gemäß diesem Herstellungsverfahren wird angenommen, dass die Umsetzung durch das im Reaktionssystem vorhandene Wasser gefördert und zugleich der Zerfall des entstandenen quaternären Ammoniumsalzes unterdrückt wird, wodurch zur Verkürzung der Reaktionszeit und zur Verbesserung der Reinheit beigetragen wird.
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer Amidverbindung kann die Umsetzung einer Carbonsäureverbindung mit einer Aminverbindung unter Verwendung eines Kondensierungsmittels, welches das Salz der Erfindung enthält, umfassen. Ebenso kann ein Verfahren zur Herstellung einer Esterverbindung die Umsetzung einer Carbonsäureverbindung mit einer Alkoholverbindung unter Verwendung eines solchen Kondensierungsmittels umfassen.
  • Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurederivaten (Amidverbindungen oder Esterverbindungen) unter Verwendung eines solchen Kondensierungsmittels zerfällt das quaternäre Ammoniumsalz bei der Umsetzung nicht und die Reaktionsausbeute ist verbessert, wobei die Wirkungen, die bei der Verwendung eines Kondensierungsmittels der vorliegenden Formel (I) erreicht werden können, wie in der vorstehend genannten japanischen Patentanmeldung Nr. 60765/1999 oder 137693/1999 (PCT/JP00/00834) gelehrt wird, erhalten bleiben.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Als Beispiele für den Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen können eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe und eine Isobutylgruppe genannt werden. Als Beispiele für den Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen können eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe und eine Xylylgruppe genannt werden. Unter dem Gesichtpunkt einer einfachen Synthese wird von diesen als Alkylrest vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe verwendet, und als Arylrest wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verwendet.
  • X kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein. Unter dem Gesichtpunkt einer einfachen Synthese wird von diesen vorzugsweise Chlor verwendet.
  • Spezielle Beispiele des quaternären Ammoniumsalzes der vorstehenden allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung umfassen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dipropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diisopropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dibutoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dipropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diisopropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dibutoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-isobutylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-isobutylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dipropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-isobutylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diisopropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-isobutylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dibutoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-isobutylmorpholiniumchlorid und 4-(4,6-Diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-isobutylmorpholiniumchlorid.
  • Es ist besonders bevorzugt, von diesen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dipropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4- ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Diethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid, 4-(4,6-Dipropoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid und 4-(4,6-Diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-ethylmorpholiniumchlorid zu verwenden, da sie einfach zu synthetisieren sind und bei ihrer Verwendung als Kondensierungsmittel hohe Kondensationsausbeuten erwartet werden können.
  • Wenn das quaternäre Ammoniumsalz 40 bis 1 Gew.-% Wasser (bezogen auf die Gesamtmenge von quaternärem Ammoniumsalz und Wasser) enthält, kann das quaternäre Ammoniumsalz sogar bei Raumtemperatur über ausgedehnte Zeiträume stabil gehalten werden.
  • Wenn der Wassergehalt kleiner als 1 Gew.-% ist, wird die Wirkung nicht zu einem befriedigenden Grad, bei dem die Stabilität durch Unterdrücken der Zersetzung des quaternären Ammoniums verbessert ist, erzielt, obwohl sie in Abhängigkeit der Reinheit variieren kann. Wenn der Wassergehalt andererseits 40 Gew.-% übersteigt, nimmt das wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz einen halbfesten Zustand an, der nicht nur schwierig handzuhaben ist, sondern auch bewirkt, dass das quaternäre Ammoniumsalz Hydrolyse erfährt, wenn es bei Raumtemperatur gehalten wird. Unter dem Gesichtspunkt von Handhabung und Stabilität des quaternären Ammoniumsalzes ist es daher bevorzugt, dass das wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz Wasser in einer Menge von 3 bis 35 Gew.-% enthält. Der Wassergehalt kann unter Verwendung einer Heizwaage, eines Karl-Fischer-Geräts zur Wassermessung oder eines gewöhnlichen Verfahrens zur Messung des Wassergehalts gemessen werden.
  • Bei dem vorstehend genannten wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalz gibt es keine besondere Beschränkung der Form, in der das Wasser vorliegt; d. h. Wasser kann in der Form von Kristallwasser oder als freies Wasser vorliegen.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung des Verfahrens zur Herstellung des wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalzes. Das wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz wird jedoch vorzugsweise nach folgendem Verfahren hergestellt (auch als Herstellungsverfahren 1 bezeichnet).
  • Dabei wird das wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz vorzugsweise durch Umsetzung der Triazinverbindung der Formel (II) mit der Morpholinverbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser in einer Menge von 0,1 bis 10 mol pro mol Triazinverbindung hergestellt. Dabei sind in der Formel (II) R1 und X die gleichen wie R1 und X in der Formel (I), und in der Formel (III) ist R2 das gleiche wie R2 in der Formel (I).
  • Spezielle Beispiele der Triazinverbindung (des Triazinderivats) umfassen 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-diethoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-dipropoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-diisopropoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-di-n-butoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-diisobutoxy-1,3,5-triazin und 2-Chlor-4,6-diphenoxy-1,3,5-triazin. Von diesen können 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-diethoxy-1,3,5-triazin, 2-Chlor-4,6-dipropoxy-1,3,5-triazin und 2-Chlor-4,6-diphenoxy-1,3,5-triazin, die einfach zu synthetisieren sind, besonders bevorzugt verwendet werden.
  • Einige dieser Triazinverbindungen sind als industrielle Ausgangsmaterialien erhältlich. Im Allgemeinen werden die Triazinverbindungen jedoch durch Umsetzung eines Cyanurchlorids mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat hergestellt.
  • Bevorzugte Morpholinverbindungen sind 4-Methylmorpholin, 4-Ethylmorpholin und 4-Isobutylmorpholin. Diese Morpholinverbindungen sind alle als Reagenzien oder als industrielle Ausgangsmaterialien leicht erhältlich.
  • Bei dem Herstellungsverfahren 1 gibt es zwar keine besondere Beschränkung der Menge der Morpholinverbindung, die Morpholinverbindung setzt sich jedoch üblicherweise in einer Menge von einem mol pro mol Triazinverbindung um. Bei einer solchen äquimolaren Umsetzung ist es eine allgemein anerkannte Praxis, eine von beiden in leichtem Überschuss zu verwenden, so dass die Umwandlung der anderen Ausgangsverbindung 100% beträgt. Auch bei dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird die Morpholinverbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,7 bis 1,3 mol, insbesondere von 0,8 bis 1,2 mol, pro mol Triazinverbindung verwendet.
  • Jedes organische Lösungsmittel kann ohne Beschränkung verwendet werden, sofern es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Spezielle Beispiele des organischen Lösungsmittels umfassen Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether, und Diisopropylether; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie z. B. Ethylacetat und Propylacetat; Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Amide, wie z. B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan und Heptan; Carbonate, wie z. B. Dimethylcarbonat und dergleichen; Alkohole, wie z. B. t-Butylalkohol und t-Amylalkohol; und Dimethylsulfoxid. Von diesen können organische Lösungsmittel, bei denen hohe Isolierungsausbeuten erwartet werden können, bevorzugt verwendet werden; beispielsweise Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether und Diisopropylether; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform; Ester, wie z. B. Ethylacetat und Propylacetat; Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; und Carbonate, wie z. B. Dimethylcarbonat und dergleichen.
  • Es gibt keine bestimmte Beschränkung der Menge des organischen Lösungsmittels. Wenn die Menge jedoch zu groß ist, sinkt die Ausbeute pro Charge, was unwirtschaftlich ist. Wenn die Menge andererseits zu klein ist, wird das Rühren beeinträchtigt. Im Allgemeinen ist es daher erwünscht, dass die Konzentration des gebildeten quaternären Ammoniumsalzes von 0,1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 50 Gew.-%, beträgt.
  • Bei dem Herstellungsverfahren 1 ist es wichtig, dass bei der Umsetzung der Triazinverbindung mit der Morpholinverbindung in dem organischen Lösungsmittel Wasser in einer Menge von 0,1 bis 10 mol pro mol der Triazinverbindung vorhanden ist. Der Zweck davon ist, das wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz mit einem quaternären Ammonium hoher Reinheit und einer vorbestimmten Wassermenge einfach und in kurzer Zeit zu erhalten.
  • Wenn die bei der Umsetzung vorhandene Wassermenge zu klein ist, findet die Unterdrückung des Zerfalls des quaternären Ammoniumsalzes bei der Umsetzung nicht statt. Wenn die Wassermenge andererseits zu gross ist, sinkt die Ausbeute. Unter dem Gesichtspunkt, die Wirkung zu erzielen (die Reaktionszeit zu verkürzen und die Reinheit zu steigern), ist es besonders erwünscht, dass die Wassermenge von 0,2 bis 8 mol pro mol Triazinverbindung beträgt.
  • Bei dem Herstellungsverfahren 1 wird die Umsetzung der Triazinverbindung mit der Morpholinverbindung durchgeführt, indem die beiden in einem organischen Lösungsmittel, das eine vorbestimmte Menge Wasser enthält, miteinander in Kontakt gebracht werden. Für die gleichmäßige Ausführung der Umsetzung in kurzen Zeiträumen ist Rühren erstrebenswert. Die Umsetzung kann üblicherweise an offener Atmosphäre durchgeführt werden. Wenn die verwendeten Verbindungen und das Produkt jedoch hygroskopische Eigenschaften aufweisen, ist es erstrebenswert, die Umsetzung in trockener Luft, die ein Trockenrohr, wie z. B. ein Calciumchlorid-Rohr, passiert hat, oder in einer inerten Gasatmosphäre, wie z. B. in Stickstoff, Helium oder Argon, durchzuführen. Die Umsetzung kann ferner bei Unterdruck, Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung der Reaktionstemperatur. Wenn die Temperatur jedoch zu niedrig ist, ist die Reaktionsrate niedrig. Wenn die Temperatur andererseits zu hoch ist, wird eine Nebenreaktion gefördert. Üblicherweise wird daher die Reaktionstemperatur aus einem Bereich von –20 bis 70°C ausgewählt, vorzugsweise von –10 bis 60°C. Obwohl es keine besondere Beschränkung gibt, ist eine Reaktionszeit von 0,1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Das so gebildete quaternäre Ammoniumsalz der vorstehenden allgemeinen Formel (I) fällt üblicherweise als Kristalle aus. Die feste Komponente wird durch ein herkömmliches Festflüssig-Trennverfahren, wie z. B. Zentrifugentrennung, Zentrifugenfiltration, Druckfiltration oder Unterdruck-Filtration abgetrennt und anschließend durch ein herkömmliches Trocknungsverfahren, wie z. B. Trocknung durch Anblasen mit Luft oder Unterdrucktrocknen, getrocknet, um so das quaternäre Ammoniumsalz zu erhalten. Dabei wird die gewünschte Wassermenge durch Einstellen der Trocknungsbedingungen eingestellt. Der Wassergehalt kann ferner durch Mischen von Wasser mit dem erhaltenen wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalz eingestellt werden.
  • Wenn kein Kristall ausfällt, wird das verwendete organische Lösungsmittel so weit wie möglich entfernt; anschließend wird ein Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zugesetzt, um einen Schlamm zu bilden und das quaternäre Ammoniumsalz anschließend mit dem vorstehend genannten Verfahren zu erhalten.
  • Nach dem Haltbarmachen gemäß dem vorstehenden Verfahren kann das quaternäre Ammoniumsalz ohne Bedarf an Trocknung oder an einem bestimmten Aktivierungsschritt als Kondensierungsmittel verwendet werden.
  • Dabei kann das Kondensierungsmittel vorteilhaft bei der Herstellung einer Amidverbindung durch Umsetzung einer Carbonsäureverbindung mit einer Aminverbindung oder bei Herstellung einer Esterverbindung durch Umsetzung einer Carbonsäureverbindung mit einer Alkoholverbindung, wie z. B. Bildung des herkömmlichen quaternären Ammoniumsalzes der vorstehenden allgemeinen Formel (I), verwendet werden. Dabei wird nicht nur der Zerfall des quaternären Ammoniumsalzes während der Kondensationsreaktion unterdrückt, sondern es wird auch die Ausbeute um mehrere % im Vergleich zu derjenigen, die unter Verwendung eines herkömmlichen quaternären Ammoniumsalzes, das nicht weniger als 1 Gew.- % der Triazinverbindung als Verunreinigung aber kein Wasser enthält, erzielt wird, verbessert.
  • Nachstehend werden die Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen unter Verwendung eines solchen Kondensierungsmittels beschrieben.
  • (1) Verfahren zur Herstellung einer Amidverbindung durch Umsetzung einer Carbonsäureverbindung mit einer Aminverbindung unter Verwendung des Kondensierungsmittels
  • Dieses Verfahren zur Amidherstellung kann auf die gleiche Weise wie ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines herkömmlichen Kondensierungsmittels durchgeführt werden. Beispielsweise wird zuerst das quaternäre Ammoniumsalz in dem Kondensierungsmittel mit einer Carbonsäureverbindung umgesetzt, um ein reaktives Derivat zu bilden (bei dem es sich um ein Zwischenprodukt handelt), das anschließend mit einer Aminverbindung umgesetzt wird. Das Kondensierungsmittel, die Carbonsäureverbindung und die Aminverbindung können aber auch ohne Bildung des reaktiven Zwischenprodukts miteinander gemischt und umgesetzt werden. Unter dem Gesichtspunkt der Reaktionsausbeute und der Reaktionszeit ist es jedoch erwünscht, das letztgenannte Verfahren einzusetzen, bei dem die drei vorstehend genannten Reagenzien gemeinsam gemischt und umgesetzt werden.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung der Menge des verwendeten Kondensierungsmittels, und seine Menge kann in Abhängigkeit der Art des im Kondensierungsmittel enthaltenen quaternären Ammoniumsalzes, der Menge davon und des Reaktionssystems in geeigneter Weise gewählt werden. Unter dem Gesichtspunkt einer einfachen Synthese und einer hohen Kondensationsausbeute ist es jedoch bevorzugt, dass es sich bei dem Kondensierungsmittel um ein wasserhaltiges quaternäres Ammoniumsalz mit 65 bis 97 Gew.-% des quaternären Ammoniumsalzes und 35 bis 3 Gew.-% Wasser handelt. Bezüglich der zu verwendenden Menge wird die Kondensationsreaktion im Allgemeinen nicht abgeschlossen, wenn die Menge des Kondensierungsmittels zu gering ist. Andererseits wird sich das Kondensierungsmittel mit der Aminverbindung umsetzen, wobei die Ausbeute sinken wird, wenn die Menge des Kondensierungsmittels zu groß ist. Es ist daher erwünscht, dass das quaternäre Ammoniumsalz in einer Menge von 0,9 bis 1,3 mol, insbesondere von 0,95 bis 1,2 mol, pro mol Carbonsäureverbindung verwendet wird.
  • Als Nächstes wird die zur Amidherstellung verwendete Carbonsäureverbindung beschrieben.
  • Es kann jede Verbindung ohne Beschränkung verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie eine Carboxylgruppe aufweist.
  • Spezielle Beispiele der Verbindung umfassen aliphatische Carbonsäureverbindungen, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, 2,2-Dimethylpropionsäure, Butansäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Acrylsäure und Methacrylsäure; aromatische Carbonsäureverbindungen, wie z. B. Benzoesäure, o-Nitrobenzoeäure, m-Nitrobenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, o-Chlorbenzoesäure, m-Chlorbenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, o-Methoxybenzoesäure, m-Methoxybenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, 3-Phenylpropionsäure, 3-Phenyl-2-propensäure, 2-(4-Methoxyphenyl)essigsäure und 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure; 2-Aminothiazolessigsäurederivate; und Aminosäurederivate mit geschützter Aminogruppe.
  • Um eine Cephemverbindung als Amidverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, ist es erwünscht, ein 2-Aminothiazolylessigsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel (IV),
    Figure 00150001
    wobei R3 ein Wasserstoffatom, ein Acylrest, ein Alkoxycarbonylrest, ein Aralkyloxycarbonylrest oder ein Aralkylrest ist, und R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Aralkylrest, ein Acylrest oder ein Alkoxycarbonylalkylrest ist,
    als Carbonsäureverbindung zu verwenden.
  • Dabei steht die Cephemverbindung im Allgemeinen für eine Verbindung mit einer Cephalosporansäure im Molekül. Wenn die Carbonsäureverbindung, die das vorstehend genannte 2-Aminothiazolylessigsäurederivat umfasst, mit einer Aminverbindung, die ein 7-Aminocephalosporansäurederivat, das nachstehend beschrieben wird, umfasst, umgesetzt wird, können Cephemverbindungen mit Strukturen, die den verwendeten Ausgangsmaterialien entsprechen, als Amidverbindungen hergestellt werden.
  • Als der in der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) durch R3 dargestellte Acylrest, Alkoxycarbonylrest, Aralkyloxycarbonylrest oder Aralkylrest kann jede Gruppe ohne Beschränkung verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie leicht entfernt werden kann. Bevorzugte spezielle Beispiele dieser Reste umfassen Acylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Formylgruppe, die Acetylgruppe, die Butylylgruppe, die Isobutylylgruppe, die Valerylgruppe und die Pivaloylgruppe; Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methoxycarbonylgruppe, die Ethoxycarbonylgruppe, die Propoxycarbonylgruppe, die Isopropoxycarbonylgruppe, die tert-Butoxycarbonylgruppe und die tert-Amyloxycarbonylgruppe; und Aralkyloxycarbonylgruppen mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe und die Phenethyloxycarbonylgruppe. Als Aralkylrest können bevorzugt solche mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Benzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe und die Triphenylmethylgruppe, verwendet werden.
  • Unter dem Gesichtspunkt einer einfachen Abspaltungsreaktion und einer hohen Kondensationsausbeute ist es besonders bevorzugt, von diesen den Acylrest, wie z. B. die Formylgruppe oder die Acetylgruppe, den Alkoxycarbonylrest, wie z. B. die Methoxycarbonylgruppe oder die tert-Butoxycarbonylgruppe, den Aralkyloxycarbonylrest, wie z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe, oder den Aralkylrest, wie z. B. die Benzylgruppe oder die Triphenylmethylgruppe, zu verwenden.
  • Als der von R4 dargestellte Alkylrest, Aralkylrest, Acylrest oder Alkoxycarbonylalkylrest kann ohne jede Beschränkung eine Gruppe, die eine pharmakologische Wirkung als Cephemverbindung aufweist, oder ein Kohlenwasserstoffrest, der leicht entfernt werden kann, verwendet werden. Spezielle Beispiele umfassen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe und die tert-Butylgruppe; Aralkylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Benzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe und die Triphenylmethylgruppe; Acylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Formylgruppe, die Acetylgruppe, die Butyrylgruppe, die Isobutylylgruppe, die Valerylgruppe und die Pivaloylgruppe; und Alkoxycarbonylalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methoxycarbonylmethylgruppe, die 1-Methoxycarbonyl-1-methylethylgruppe, die tert-Butoxycarbonylmethylgruppe und die 1-tert-Butoxycarbonyl-1-methylethylgruppe. Von diesen können vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylgruppe, die Ethylgruppe und die Propylgruppe, die eine geringe sterische Behinderung aufweisen, verwendet werden.
  • Von den 2-Aminothiazolylessigsäurederivaten der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) können unter dem Gesichtspunkt, von der Umwandlung des Derivats in eine herzustellende Cephemverbindung eine starke pharmakologische Wirkung zu erwarten, bevorzugt diejenigen verwendet werden, bei denen R3 ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Formylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Acetylgruppe oder eine Chloracetylgruppe ist und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxycarbonylmethylgruppe, eine 1-Methoxycarbonyl-1-methylethylgruppe oder eine Benzylgruppe ist. Spezielle Beispiele der 2-Aminothiazolessigsäurederivate der vorstehenden allgemeinen Formel (IV), die bevorzugt verwendet werden können, umfassen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-ethylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1- methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methyethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure und 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure.
  • Unter dem Gesichtspunkt, hohe Kondensationsausbeuten zu erhalten, ist es besonders erwünscht, von diesen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-benzyloxyiminoessigsäure, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure, 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure und 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure zu verwenden.
  • Bei den 2-Aminothiazolylessigsäurederivaten der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) gibt es theoretisch zwei Arten von Isomeren bezüglich der Oxyiminogruppe, nämlich die syn(Z)- und anti(E)-Isomere. Beide können bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bei der Verwendung für 7-Aminocephalosporansäurederivate sind jedoch unter dem Gesichtspunkt der Erwartung einer höheren pharmakologischen Aktivität die syn-Isomere gewünscht.
  • Die 2-Aminothiazolylessigsäurederivate können aus industriell erhältlichen Ausgangsmaterialien einfach synthetisiert werden. Beispielsweise wird als Ausgangsmaterial eine 2-Aminothiazolylessigsäureesterverbindung, die als Reagens oder als industrielles Ausgangsmaterial erhältlich ist, wie z. B. Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat, Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetat, Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxyiminoacetat oder 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoacetat, das wie benötigt zum Schützen der Aminogruppe mit einem die Aminogruppe schützenden Mittel, wie z. B. Acetylchlorid, Chloracetylchlorid, Tritylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylchlorid, Di-tert-butyldicarbonat, umgesetzt wird, verwendet. Wenn benötigt, wird ferner die Hydroxyiminogruppe unter Verwendung eines die Hydroxygruppe schützenden Mittels, wie z. B. Dimethylschwefelsäure, Diethylschwefelsäure, Benzylchlorid oder Benzylbromid geschützt, gefolgt von Hydrolyse, um die 2-Aminothiazolylessigsäurederivate herzustellen.
  • Wenn mit dem vorstehend genannten Verfahren zur Herstellung eines Amids eine Peptidverbindung, die als pharmazeutisches Zwischenprodukt sehr wichtig ist, hergestellt wird, ist es erwünscht, ein Aminosäurederivat, bei dem die Aminogruppe als Carbonsäureverbindung geschützt ist, zu verwenden.
  • Die Peptidverbindung steht im Allgemeinen für eine Verbindung mit zwei oder mehreren Aminosäuren im Molekül. Wenn ein Aminosäurederivat, bei dem die Aminogruppe als Carbonsäureverbindung geschützt ist, und ein Aminosäurederivat, bei dem die nachstehend beschriebene Carboxylgruppe als Amingruppe geschützt ist, verwendet werden, können Peptidverbindungen mit Strukturen, die den verwendeten Ausgangsmaterialien entsprechen, als Amidverbindungen hergestellt werden.
  • Als Aminosäurederivat mit geschützter Aminogruppe kann ohne Beschränkung jede Verbindung verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie eine Aminogruppe und eine Carboxylgruppe im Molekül aufweist und vorausgesetzt, dass die Aminogruppe mit einer Schutzgruppe geschützt ist. Im Allgemeinen wird jedoch eine Aminosäureverbindung, bei der die Aminogruppe geschützt ist und die als Reagens oder als industrielles Ausgangsmaterial leicht erhältlich ist, verwendet.
  • Dabei umfassen Beispiele der Schutzgruppe die Formylgruppe, die Acetylgruppe, die Benzoylgruppe, die Benzyloxycarbonylgruppe, die tert-Butoxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonylgruppe, die Methoxycarbonylgruppe, die Tritylgruppe und die Fluorenylmethoxycarbonylgruppe.
  • Spezielle Beispiele des Aminosäurederivats, bei dem die Aminogruppe mit einer Schutzgruppe geschützt ist und das für die Herstellung der Peptidverbindung vorteilhaft verwendet werden kann, umfassen α-Aminobutansäure, α-Methylalanin, Alanin, N-Methylalanin, β-Alanin, γ-Aminobutansäure, 5-Aminopentansäure, 6-Aminohexansäure, 7-Aminohexansäure, 8-Aminooctansäure, 11-Aminoundecansäure, 12-Aminoundecansäure, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, β-Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, S-Acetamidcystein, S-tert-Butylcystein, S-Ethylthiocystein, S-p-Methoxybenzylcystein, S-Tritylcystein, S-p-Methylbenzylhomocystein, Glutamin, N-γ-Ethylglutamin, N-γ-Tritylglutamin, Glutaminsäure, Isoglutaminsäure, Glycin, N-Methylglycin, Histidin, π-Benzyloxymethylhistidin, 1-Methylhistidin, 3-Methylhistidin, Isoleucin, Leucin, N-Methylleucin, Lysin, N-ε-Acetylleucin, N-ε-Formylleucin, N-ε-Benzyloxycarbonylleucin, Methionin, Norleucin, Norvalin, Ornithin, 4-Benzoylphenylalanin, Phenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, 4-Benzyloxycarbonylaminophenylalanin, Homophenylalanin, Phenylglycin, 4-Hydroxyphenylglycin, Prolin, Homoprolin, 4-Hydroxyprolin, O-Benzylhydroxyprolin, N-Methylglycin, Homoserin, O-Benzylhomoserin, O-Benzylserin, Serin, tert-Butylserin, O-Methylserin, Threonin, O-Benzylthreonin, Tryptophan, Tyrosin, O-tert-Butyltyrosin, O-Benzyltyrosin und Valin.
  • Viele der vorstehend genannten Aminosäuren weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Es können L-Isomere, D-Isomere und deren Gemische ohne Beschränkung verwendet werden.
  • Diese Verbindungen sind üblicherweise als Reagenzien und industrielle Ausgangsmaterialien erhältlich. Wenn sie allerdings nicht erhältlich sind, können die Verbindungen durch Zusetzen eines tertiären Amins, wie z. B. Methylmorpholin oder Triethylamin, zu der vorstehend genannten Aminosäure in einem organischen Lösungsmittel und Schützen der Aminogruppe unter Verwendung eines Schutzmittels für die Aminogruppe, wie z. B. Methylformiat, Ethylformiat, Acetylchlorid, wasserfreie Essigsäure, Benzoylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid, Di-tert-butyldicarbonat, tert-Butoxycarbonylfluorid, Diallyldicarbonat, Methoxycarbonylchlorid, Tritylchlorid oder Fluorenylmethoxycarbonylchlorid, gefolgt von Neutralisation und Präzipitation, hergestellt werden.
  • Als Nächstes werden die bei dem vorstehend genannten Verfahren zur Amidherstellung verwendeten Aminverbindungen beschrieben.
  • Als Aminverbindung kann eine Verbindung mit einer primären Aminogruppe oder einer sekundären Aminogruppe ohne Beschränkung verwendet werden.
  • Spezielle Beispiele der Aminverbindung umfassen aliphatische Aminverbindungen, wie z. B. Methylamin, Ethylamin, 1-Propylamin, Isopropylamin, 1-Butylamin, Isobutylamin, sec-Butylamin, 1,2-Dimethylpropylamin, tert-Butylamin, 1-Pentylamin, 1-Hexylamin, 2-Ethylhexylamin, 1-Heptylamin, 1-Octylamin, 1-Nonylamin, 1-Decanylamin, 1-Undecanylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Allylamin, Diallylamin, Pyrrolidin, 3-Hydroxypyrrolidin, Piperidin, 2-Pipecolin, 3-Pipecolin, 4-Pipecolin, 2,4-Lupetidin, 2,6-Lupetidin, 3,5-Lupetidin, M-Methylhomopiperazin, N-Acylhomopiperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethoxycarbonylpiperazin, p-Chlorphenylpiperazin, 1-(2-Pyrimidyl)piperazin, 1-Amino-4-cyclohexylpiperazin, 1-Cyclohexylpiperazin, 3-Hydroxymethylpiperizin, N-Aminopiperizin, N-Aminopipecolin, 2-Hydroxyethylpiperizin, Hydroxyethylamin, 3-Hydroxypropylamin, 2-Hydroxyropylamin, 1-Hydroxy-2-propylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Ethoxypropylamin, 3-Butoxypropylamin, 3-(2-Ethylhexyloxy)propylamin, 3-Decyloxypropylamin, 3-Lauloxypropylamin, 3-Myristiloxypropylamin, Dimethylaminoethylamin, Diethylaminoethylamin, Dimethylaminopropylamin, Dibutylaminopropylamin, Dimethylaminoethoxypropylamin und Methoxyamin; aromatische Aminverbindungen, wie z. B. Anilin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenethylamin, α-Phenethylamin, 2-Aminothiazol, 2-Aminopyridin, 3-Aminopyridin, 4-Aminopyridin, Indol, N-(2-Pyridyl)piperazin, Furfurylamin, 2-Aminopyrazin, 2-Amino-5-methylpyridin, 2-Amino-6-methylpyridin und 2-Amino-4,6-dimethylpyridin; 7-Aminocephalosporansäurederivate; und Aminosäurederivate mit geschützter Carboxylgruppe.
  • Von den vorstehend beschriebenen Verbindungen ist zur Herstellung einer Cephemverbindung die Verwendung eines 7-Aminocephalosporansäurederivats erwünscht. Als Beispiel für ein 7-Aminocephalosporansäurederivat, das bevorzugt verwendet werden kann, kann eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (V),
    Figure 00230001
    wobei R5 ein Alkylrest, ein Aralkylrest, ein Arylrest, ein Alkoxycarbonylalkylrest, ein Alkoxycarbonyloxyalkylrest, ein Alkylcarbonyloxyalkylrest oder ein Trialkylsilylrest ist, und R6 ein Wasserstoffatom, eine Methoxymethylgruppe, ein Chloratom, eine Iodmethylgruppe, eine Vinylgruppe, eine Acetyloxymethylgruppe, eine 2-Furalcarbonylthiomethylgruppe, eine (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)thiomethylgruppe, eine (1-Methyltetrazol-5-yl)thiomethylgruppe, eine (5-Methyltetrazol-3-yl)methylgruppe, eine (Z)-2-(1,2,3-Thiadiazol-4-yl)ethenylgruppe, eine (Z)-2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethenylgruppe oder eine (1H-1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethylthiogruppe ist,
    genannt werden.
  • Als der Alkylrest, Aralkylrest, Arylrest, Alkoxycarbonylalkylrest, Alkoxycarbonyloxyalkylrest, Alkylcarbonyloxyalkylrest oder Trialkylsilylrest, der in der vorstehenden allgemeinen Formel (V) von R5 dargestellt wird, kann ein solcher, der leicht hydrolysiert werden kann, ohne jede Beschränkung verwendet werden. Spezielle Beispiele, die bevorzugt verwendet werden können, umfassen Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe und die tert-Butylgruppe; Aralkylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Benzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe und die Triphenylmethylgruppe; Arylreste mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Phenylgruppe und die Tolylgruppe; Alkoxycarbonylalkylreste, wie z. B. die Methoxycarbonylmethylgruppe, die 1-Methoxycarbonyl-1-methylethylgruppe und die tert-Butoxycarbonylmethylgruppe; Alkoxycarbonyloxyalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die 1-tert-Butoxycarbonyloxyethylgruppe, die 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethylgruppe und die 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe; Alkylcarbonyloxyalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylcarbonyloxymethylgruppe, die Ethylcarbonyloxymethylgruppe und die tert-Butylcarbonyloxymethylgruppe; und Trialkylsilylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Trimethylsilylgruppe, die Triethylsilylgruppe und die tert-Butyldimethylsilylgruppe.
  • Unter dem Gesichtspunkt einer einfachen chemischen oder physiologischen Hydrolyse ist es besonders erwünscht, von diesen Gruppen Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe und die tert-Butylgruppe; Alkoxycarbonylalkylreste, wie z. B. die Methoxycarbonylmethylgruppe, die 1-Methoxycarbonyl-1-methylethylgruppe und die tert-Butoxycarbonylmethylgruppe; Alkoxycarbonyloxyalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die 1-tert-Butoxycarbonyloxyethylgruppe, die 1-Cyclohexylcarbonyloxyethylgruppe und die 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe; und Trialkylsilylreste mit 3 bis 9 Gruppen, wie z. B. die Trimethylsilylgruppe, die Triethylsilylgruppe und die t-Butyldimethylsilylgruppe, zu verwenden.
  • Spezielle Beispiele des 7-Aminocephalosporansäurederivats der vorstehenden allgemeinen Formel (V), die bevorzugt verwendet werden können, umfassen Methyl- 7-amino-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Ethyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Isopropyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, tert-Butyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat, Methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Methoxycarbonylmethyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-cephem-4- carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-(2-furalcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-[(Z)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-[(5-methyltetrazol-3-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylat, Trimethylsilyl-7-amino-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cephem-4-carboxylat und Trimethylsilyl-7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat.
  • Diese Verbindungen werden unter Verwendung von 7-Amino-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, die als Ausgangsmaterial leicht und industriell erhältlich ist, hergestellt, wobei die 3-Position mit einem zuvor gewählten Substituenten umgewandelt und die Carboxylgruppe verestert wird.
  • Bei der Herstellung der Peptidverbindung ist es ferner erwünscht, ein Aminosäurederivat, bei dem die Carboxylgruppe wie vorstehend beschrieben geschützt ist, als Aminverbindung zu verwenden. Als Aminosäurederivat mit geschützter Carboxylgruppe kann jede Verbindung mit einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe im Molekül, wobei die Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe geschützt ist, ohne Beschränkung verwendet werden. Im Allgemeinen wird jedoch eine Aminosäureverbindung, die als Reagens oder als industrielles Ausgangsmaterial leicht erhältlich ist und deren Carbonsäure geschützt ist, verwendet.
  • Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist dabei beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine t-Butylgruppe, ein Aralkylrest mit 6 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Benzylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe, oder eine Aminogruppe, eine N-Methylaminogruppe oder eine N-Benzylaminogruppe.
  • Spezielle Beispiele des Aminosäurederivats, bei dem die Carboxylgruppe geschützt ist und das bei der Herstellung der Peptidverbindung wünschenswerterweise verwendet wird, umfassen α-Aminobutansäure, α-Methylalanin, Alanin, N-Methylalanin, β-Alanin, γ-Aminobutansäure, 5-Aminopentansäure, 6-Aminohexansäure, 7-Aminohexansäure, 8-Aminooctansäure, 11-Aminoundecansäure, 12-Aminoundansäure, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, β-Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, S-Acetamidcystein, S-tert-Butylcystein, S-Ethylthiocystein, S-p-Methoxybenzylcystein, S-Tritylcystein, S-p-Methylbenzylhomocystein, Glutamin, N-γ-Ethylglutamin, N-γ-Ethylglutamin, N-γ-Tritylglutamin, Glutaminsäure, Isoglutaminsäure, Glycin, N-Methylglycin, Histidin, π-Benzyloxymethylhistidin, 1-Methylhistidin, 3-Methylhistidin, Isoleucin, Leucin, N-Methylleucin, Lysin, N-ε-Acetylleucin, N-ε-Formylleucin, N-ε-Benzyloxycarbonylleucin, Methionin, Norleucin, Norvalin, Ornithin, 4-Benzoylphenylalanin, Phenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, 4-Benzyloxycarbonylaminophenylalanin, Homophenylalanin, Phenylglycin, 4-Hydroxyphenylglycin, Prolin, Homoprolin, 4-Hydroxyprolin, O-Benzylhydroxyprolin, N-Methylglycin, Homoserin, O-Benzylhomoserin, O-Benzylserin, Serin, tert-Butylserin, O-Methylserin, Threonin, O-Benzylthreonin, Tryptophan, Tyrosin, O-tert-Butyltyrosin, O-Benzyltyrosin und Valin.
  • Viele dieser Aminosäuren weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Die L-Isomere, D-Isomere und deren Gemische können ohne Beschränkung verwendet werden.
  • Diese Verbindungen sind üblicherweise als Reagenzien oder industrielle Ausgangsmaterialien erhältlich. Wenn sie jedoch nicht erhältlich sind, können sie durch Umwandlung der vorstehend genannten Aminosäure mit Thionylchlorid oder dergleichen in ein Säurechlorid, gefolgt von Umsetzung mit einer Alkylalkoholverbindung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder tert-Butanol, mit einer Aralkylalkoholverbindung mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Benzylalkohol oder Diphenylmethylalkohol, oder mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methylamin, Ethylamin oder Benzylamin, hergestellt werden.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung der Mengen der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung, die bei dem vorstehend genannten Verfahren zur Herstellung eines Amids verwendet werden. Die Umsetzung der Carboxylgruppe mit der Aminogruppe gemäß dem Herstellungsverfahren (nachstehend auch als Amidbildungsreaktion bezeichnet) ist jedoch eine stöchiometrische Reaktion. Bei der Umsetzung von Verbindungen, die jeweils eine Gruppe in der Anzahl von 1 im Molekül aufweisen, ist es üblicherweise erwünscht, die Aminverbindung in einer Menge von 0,8 bis 1,2 mol, vorzugsweise von 0,9 bis 1,1 mol, pro mol der Carbonsäureverbindung zu verwenden.
  • Es ist erwünscht, dass die Amidbildungsreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. Dabei kann jedes industriell verwendete Lösungsmittel ohne Beschränkung verwendet werden. Spezielle Beispiele des Lösungsmittels umfassen Wasser; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether und tert-Butylmethylether; Ester, wie z. B. Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat; Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und tert-Butanol; Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Carbonate, wie z. B. Dimethylcarbonat; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol; Amide, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und Dimethylsulfoxid.
  • Unter dem Gesichtspunkt, hohe Kondensationsbeuten zu erhalten, ist er erwünscht, von diesen Lösungsmitteln Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether und tert-Butylmethylether; Ester, wie z. B. Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat; Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und tert-Butanol; Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Carbonate, wie z. B. Dimethylcarbonat usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; und Wasser zu verwenden. Diese Lösungsmittel können allein oder miteinander gemischt verwendet werden.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung der Konzentrationen der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung im Lösungsmittel. Wenn die Konzentrationen jedoch zu niedrig sind, ist die Ausbeute der Amidverbindung pro Zeitabschnitt gering und somit unwirtschaftlich. Wenn die Konzentrationen andererseits zu hoch sind, wird das Rühren beeinträchtigt. Üblicherweise sollten daher die Konzentrationen so gewählt werden, dass die Konzentration der gebildeten Amidverbindung in dem Lösungsmittel von 0,1 bis 80 Masse-%, vorzugsweise von 1 bis 60 Masse-%, beträgt.
  • Als Nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung eines Amids beschrieben.
  • Bei dem Verfahren zur Herstellung eines Amids kann die Amidbildungsreaktion auf die gleiche Weise wie bei einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Kondensierungsmittels geführt werden, in diesem Fall jedoch unter Verwendung eines wasserhaltigen quaternären Ammoniumsalzes als Kondensierungsmittel. Es gibt keine besondere Beschränkung der Durchführung des Vorgangs. Unter dem Gesichtspunkt, die Reaktionsausbeute zu erhöhen und die Reaktionszeit zu verkürzen ist es jedoch erwünscht, die Umsetzung durch Zusammenmischen aller drei Arten von Reagenzien (d. h. Kondensierungsmittel, Carbonsäureverbindung und Aminverbindung) zu bewirken. Dabei können die drei vorstehend genannten Komponenten durch Zusammenmischen miteinander umgesetzt werden, sie müssen jedoch nicht notwendigerweise in ihren Ausgangsformen im Reaktionssystem vorliegen. Beispielsweise können die Carbonsäureverbindung und die Aminverbindung neutralisiert oder in der Form von Salzen vorliegen.
  • Bei dem vorstehend genannten Verfahren gibt es keine besondere Beschränkung des Verfahrens, die drei Reagenzien zu mischen. Die Komponenten können dem Reaktionssystem gleichzeitig zugesetzt und gemischt werden. Die Reagenzien können dem Reaktionssystem auch nacheinander zugesetzt und gemischt werden. Unter dem Gesichtspunkt der Durchführbarkeit und der Reaktionsausbeute ist es jedoch erwünscht, die Reagenzien dem Reaktionsmittel, das bei einer vorbestimmten Temperatur gehalten wird, nacheinander zuzusetzen, um sie zusammenzumischen, wobei kurze Zeitintervalle eingehalten werden. Dabei ist der Reihenfolge des Zusetzens der Reagenzien keine Beschränkung auferlegt. Im Allgemeinen wird jedoch angenommen, dass es wichtig ist, durch die Neutralisationsreaktion der Carbonsäureverbindung mit der Aminverbindung ein Salz in dem Lösungsmittel zu erzeugen. Im Allgemeinen wird daher das Kondensierungsmittel zugesetzt, nachdem die Carbonsäureverbindung und die Aminverbindung zugesetzt worden sind.
  • Es können sowohl die Carbonsäureverbindung als auch die Aminverbindung zuerst zugesetzt werden. Wenn die beiden zusammengemischt werden, findet eine Neutralisationsreaktion statt, wobei üblicherweise Neutralisationswärme freigesetzt wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass unmittelbar nach dem Zusetzen der beiden Komponenten die Temperatur in dem Reaktionssystem ansteigt. Wenn das Kondensierungsmittel sofort zugesetzt wird, kann sich daher die Aminverbindung mit dem Kondensierungsmittel umsetzen und ein Verringern der Ausbeute verursachen. Es ist daher erwünscht, das Kondensierungsmittel zuzusetzen, nachdem die Carbonsäureverbindung und die Aminverbindung zugesetzt und gemischt worden sind und nachdem die Temperatur des Reaktionssystems auf einen vorbestimmten Wert verringert worden ist. Oder es ist erwünscht, die Temperatur des Lösungsmittels zuvor bei dem Zugeben der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung ausreichend abzusenken.
  • Die optimale Reaktionstemperatur der Amidbildungsreaktion hängt stark von der Art der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung, die verwendet werden, ab und kann nicht in ausschließender Weise angegeben werden. Wenn die Temperatur jedoch zu niedrig ist, ist die Reaktionsrate niedrig, und wenn die Temperatur zu hoch ist, kann eine Nebenreaktion, bei der eine Umsetzung der Aminverbindung mit dem Kondensierungsmittel verursacht wird, auftreten. Es ist daher erwünscht, dass die Reaktionstemperatur in einem Bereich von –30 bis 60°C, insbesondere von –20 bis 50°C, liegt.
  • Die Reaktionszeit kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit der Art der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung, die verwendet werden, gewählt werden; sie beträgt üblicherweise von 0,1 bis 8 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 6 Stunden. Die Amidbildungsreaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem Druck oder verringertem Druck durchgeführt werden.
  • Die so erhaltene Amidverbindung kann ohne jede Beschränkung mit einem herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Nachstehend sind spezielle Beispiele beschrieben. Wenn ein mit Wasser nicht kompatibles organisches Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktionslösung nach Abschluss der Umsetzung mit einer sauren wässrigen Lösung, mit einer alkalischen wässrigen Lösung oder mit Wasser gewaschen, anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die Amidverbindung wird dann durch Rekristallisation oder Silicagel-Chromatographie isoliert und gereinigt. Wenn ein mit Wasser kompatibles organisches Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktionslösung nach Abschluss der Umsetzung mit einem mit Wasser nicht kompatiblen organischen Lösungsmittel ausgetauscht, anschließend wird das vorstehend genannte Verfahren zum Isolieren und Reinigen der Amidverbindung durchgeführt. Wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird ein mit Wasser nicht kompatibles organisches Lösungsmittel zugesetzt, um die Amidverbindung in die organische Phase zu extrahieren, anschließend wird das vorstehend genannte Verfahren zum Isolieren und Reinigen der Amidverbindung durchgeführt. Somit ist die Amidverbindung vorteilhaft industriell hergestellt.
  • (2) Herstellung einer Esterverbindung durch Umsetuzng einer Carbonsäureverbindung mit einer Alkoholverbindung unter Verwendung des Kondensierungsmittels.
  • Das Verfahren zur Esterherstellung kann auf die gleiche Weise wie ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines herkömmlichen Kondensierungsmittels durchgeführt werden. Es ist dabei erwünscht, das vorstehend genannte Kondensierungsmittel, eine Carbonsäureverbindung und eine Alkoholverbindung zu mischen und sie in Gegenwart eines tertiären Amins miteinander umzusetzen (nachstehend auch als Veresterungsreaktion bezeichnet). Die Veresterungsrate kann gesteigert werden, indem die tertiäre Aminverbindung vorhanden gehalten wird.
  • Es gibt dabei keine besondere Beschränkung der Menge des Kondensierungsmittels, wobei die Menge in Abhängigkeit des Reaktionssystems in geeigneter Weise gewählt werden kann. Es ist erwünscht, jenes Kondensierungsmittel zu wählen, das bei dem vorstehend genannten Verfahren zu Amidherstellung vorzugsweise verwendet wird, da es einfach synthetisiert werden kann und eine hohe Kondensationsausbeute erwarten lässt. Wenn die Menge des Kondensierungsmittels zu gering ist, wird die Kondensationsreaktion nicht abgeschlossen, und wenn sie zu groß ist, tritt eine Umsetzung mit der Alkoholverbindung auf, wodurch die Ausbeute sinkt. Es ist daher erwünscht, dass das quaternäre Ammoniumsalz in einer Menge von 0,9 bis 3 mol, insbesondere 0,95 bis 2,5 mol, pro mol der Carbonsäureverbindung verwendet wird.
  • Nachstehend wird die verwendete Carbonsäureverbindung beschrieben.
  • Als Carbonsäureverbindung kann eine aliphatische Carbonsäureverbindung, eine aromatische Carbonsäureverbindung und ein Aminosäurederivat mit geschützter Aminogruppe, welche die gleichen wie diejenigen; die bei dem Verfahren zur Amidherstellung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind, verwendet werden. Unter dem Gesichtspunkt, dass eine Veresterungsreaktion unter milden Bedingungen bei der Veresterung einer Verbindung, die bei Wärme eine Zerfallsreaktion erfährt, sehr effektiv ist, ist es erwünscht, die Aminosäureverbindung mit geschützter Aminogruppe zu verwenden. Die speziellen Beispiele sind die gleichen, wie sie in der Beschreibung des Verfahrens zur Amidherstellung der vorliegenden Erfindung als Beispiele genannt worden sind.
  • Als Alkoholverbindung, die bei dem Verfahren zur Esterherstellung verwendet wird, können Verbindungen mit primären, sekundären und tertiären Hydroxygruppen ohne Beschränkung verwendet werden. Spezielle Beispiele der Alkoholverbindung, die bevorzugt verwendet werden können, umfassen aliphatische Alkoholverbindungen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-2-propanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-2-pentanol, 3-Methyl-3-pentanol, Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol; und aromatische Alkoholverbindungen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Phenol, o-Cresol, m-Cresol, p-Cresol, Benzylalkohol, 2-Phenyl-1-ethanol, 1-Phenyl-1-ethanol und 3-Phenyl-1-propanol.
  • Es ist besonders erwünscht, von diesen Alkoholen Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1-Butanol, 1-Pentanol, Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Cycloheptanol, Phenol, p-Cresol, Benzylalkohol, 2-Phenyl-1-ethanol und 3-Phenyl-1-propanol, die ein leichtes Fortschreiten der Veresterungsreaktion ermöglichen, zu verwenden. Diese Alkoholverbindungen sind alle als industrielle Ausgangsmaterialien oder Reagenzien erhältlich.
  • Bei dem Verfahren zur Esterherstellung gibt es keine besondere Beschränkung der Mengen der Carbonsäureverbindung und der Alkoholverbindung, die verwendet werden. Unter Betrachtung davon, dass sich die Hydroxygruppe der Alkoholverbindung stöchiometrisch mit der Carboxylgruppe der Carbonsäureverbindung umsetzt, und dass die Alkoholverbindung selbst als Lösungsmittel dient, gibt es jedoch keine besondere Beschränkung der Obergrenze der Mengen, wenn ein monohydrischer Alkohol in einer Menge von üblicherweise nicht weniger als einem Äquivalent der Carboxylgruppen der Carbonsäureverbindung verwendet wird. Wenn die Menge der Alkoholverbindung im Vergleich zu der Menge der Carbonsäureverbindung jedoch zu groß wird, wird die Ausbeute der Esterverbindung pro Charge zu klein und somit unwirtschaftlich. Es ist daher erwünscht, die Alkoholverbindung in einer Menge zu verwenden, bei der die Konzentration der Carbonsäureverbindung in der Alkoholverbindung nicht weniger als 0,1 Gew.-% beträgt.
  • Bei dem Verfahren zur Esterherstellung kann jede tertiäre Aminverbindung wie benötigt verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie eine tertiäre Aminogruppe aufweist. Spezielle Beispiele der tertiären Aminverbindung, die vorzugsweise verwendet werden könnnen, umfassen aliphatische tertiäre Amine, wie z. B. 4-Methylmorpholin, 4-Ethylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Ethylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, N-Methylindolin, N-Methylisoindolin, Triethylamin, Tributylamin, Dimethylisopropylamin, Dimethylcyclohexylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethylpropandiamin und N,N,N',N'-Tetramethylbutandiamin; und aromatische tertiäre Amine, wie z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N-Methylindol, N-Methylisoindol, N-Methylpyrrol, Indolizin und N-Methylcarbazol. Es ist besonders erwünscht, von diesen 4-Methylmorpholin, 4-Ethylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Ethylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Triethylamin, Tributylamin, Dimethylisopropylamin, Dimethylcyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, N',N-Dimethylbenzylamin und N,N-Diethylbenzylamin zu verwenden.
  • Diese tertiären Aminverbindungen sind alle als industrielle Ausgangsmaterialien oder Reagenzien erhältlich.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung der Menge der tertiären Aminverbindung, die verwendet wird. Unter dem Gesichtspunkt der Reaktionsrate und der Durchführbarkeit der Isolierung der Esterverbindung nach der Umsetzung ist es jedoch erwünscht, die tertiäre Aminverbindung in einer Menge von 0,01 bis 3 mol, insbesondere von 0,05 bis 2 mol, pro mol der Carbonsäureverbindung zu verwenden.
  • Bei dem Verfahren zur Esterherstellung wird die Veresterungsreaktion üblicherweise unter Verwendung des Alkohols als Lösungsmittel durchgeführt, vorausgesetzt, dass der Schmelzpunkt der verwendeten Alkoholverbindung nicht höher als 0°C liegt. Die Veresterungsreaktion kann jedoch auch unter Verwendung anderer organischer Lösungsmittel durchgeführt werden. Als für die Veresterungsreaktion verwendetes organisches Lösungsmittel kann ohne Beschränkung jedes industriell verwendete Lösungsmittel verwendet werden. Als Beispiele für das Lösungsmittel, das verwendet werden kann, können die gleichen genannt werden, die bei dem Verfahren zur Amidherstellung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Lösungsmittel, die bei dem Verfahren zur Amidherstellung der Erfindung vorzugsweise verwendet werden, können aus den gleichen Gründen wie bei dem Verfahren zur Amidherstellung auch hier verwendet werden. Bei der Verwendung des Lösungsmittels gibt es ferner keine besondere Beschränkung der Konzentrationen der Carbonsäureverbindung und der Alkoholverbindung im Lösungsmittel. Unter dem Gesichtspunkt der Reaktionsrate und der Ausbeute pro Charge ist es jedoch erwünscht, dass die Konzentrazionen so gewählt werden, dass die Konzentration der gebildeten Esterverbindung im Lösungsmittel üblicherweise von 0,1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 60 Gew.-%, beträgt.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung des Arbeitsvorgangs bei dem Mischen des Kondensierungsmittels, welches das wasserhaltige quaternäre Ammoniumsalz der vorliegenden Erfindung umfasst, der Carbonsäureverbindung und der Alkoholverbindung und bei der Umsetzung in Gegenwart der tertiären Aminverbindung. Beispielsweise können die Komponenten dem Reaktionssystem gleichzeitig zugesetzt und gemischt werden, oder die Komponenten können dem Reaktionssystem nacheinander zugesetzt und gemischt werden. Unter dem Gesichtspunkt der Durchführbarkeit und der Reaktionsausbeute ist es jedoch erwünscht, die Komponenten dem Reaktionslösungsmittel, das bei einer vorbestimmten Temperatur gehalten wird, mit kurzen Zeitintervallen nacheinander zuzusetzen, um sie zusammenzumischen. Dabei gibt es keine besondere Beschränkung der Reihenfolge des Zusetzens der vier Komponenten. Im Allgemeinen wird es jedoch als wichtig angesehen, dass in dem Lösungsmittel durch eine Neutralisationsreaktion der Carbonsäureverbindung mit der tertiären Aminverbindung ein Salz gebildet wird. Im Allgemeinen werden daher die Alkoholverbindung und das Kondensierungsmittel zugesetzt, nachdem die Carbonsäureverbindung und die tertiäre Aminverbindung zugesetzt worden sind.
  • Es können sowohl die Carbonsäureverbindung als auch die tertiäre Aminverbindung zuerst zugesetzt werden. Wenn die beiden zusammengemischt werden, findet jedoch eine Neutralisationsreaktion statt, wobei üblicherweise Neutralisationswärme freigesetzt wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass unmittelbar nach dem Zusetzen der beiden Komponenten die Temperatur in dem Reaktionssystem ansteigt. Wenn die Alkoholverbindung und das Kondensierungsmittel sofort zugesetzt werden, kann sich daher die Alkoholbindung mit dem Kondensierungssmittel umsetzen und ein Verringern der Ausbeute verursachen. Es ist daher erwünscht, das Kondensierungsmittel zuzusetzen, nachdem die Carbonsäureverbindung und die tertiäre Aminverbindung zugesetzt und gemischt worden sind und nachdem die Temperatur des Reaktionssystems auf einen vorbestimmten Wert verringert worden ist. Oder es ist erwünscht, die Temperatur des Lösungsmittels zuvor bei dem Zugeben der Carbonsäureverbindung und der tertiären Aminverbindung zu einem ausreichenden Grad abzusenken.
  • Die optimale Reaktionstemperatur der Veresterungsreaktion hängt stark von der Art der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung, die verwendet werden, ab und kann nicht in ausschließender Weise angegeben werden. Wenn die Temperatur jedoch zu niedrig ist, ist die Reaktionsrate niedrig, und wenn die Temperatur zu hoch ist, kann eine Nebenreaktion, bei der sich die Alkoholverbindung mit dem Kondensierungsmittel umsetzt, auftreten. Es ist daher erwünscht, dass die Reaktionstemperatur in einem Bereich von –30 bis 60°C, insbesondere von –20 bis 50°C, liegt.
  • Die Reaktionszeit kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit der Art und der Menge der Alkoholverbindung gewählt werden, sie beträgt jedoch üblicherweise von 0,1 bis 40 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden. Die Umsetzung kann bei Bedingungen von Normaldruck, erhöhtem Druck oder verringertem Druck durchgeführt werden.
  • Die so erhaltene Esterverbindung kann ohne jede Beschränkung mit einem herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Nachstehend sind spezielle Beispiele beschrieben. Wenn ein mit Wasser nicht kompatibles organisches Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktionslösung nach Abschluss der Umsetzung mit einer sauren wässrigen Lösung, mit einer alkalischen wässrigen Lösung oder mit Wasser gewaschen, anschließend wird das Lösungsmittel getrocknet. Die Esterverbindung wird dann durch Rekristallisation oder Silicagel-Chromatographie isoliert und gereinigt. Wenn ein mit Wasser kompatibles organisches Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktionslösung nach Abschluss der Umsetzung mit einem mit Wasser nicht kompatiblen organischen Lösungsmittel ausgetauscht, anschließend wird das vorstehend genannte Verfahren zum Isolieren und Reinigen der Esterverbindung durchgeführt. Wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird ein mit Wasser nicht kompatibles organisches Lösungsmittel zugesetzt, um die Amidverbindung in die organische Phase zu extrahieren, anschließend wird das vorstehend genannte Verfahren zum Isolieren und Reinigen der Esterverbindung durchgeführt.
  • Somit ist die Esterverbindung vorteilhaft industriell hergestellt.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch Beispiele beschrieben, auf welche die Erfindung jedoch in keiner Weise beschränkt ist.
  • (Beispiel 1)
  • In einen 2000 ml-Vierhals-Destillationskolben wurden 87,8 g (0,5 mol) 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 1000 ml Ethylacetat und 27 g (1,5 mol) Wasser gegeben und 10 Minuten bei 5 bis 10°C gerührt. Anschließend wurden 53,1 g (0,525 mol) 4-Methylmorpholin zugesetzt, um die Umsetzung 6 Stunden bei 5 bis 10°C zu führen. Die Umwandlung der Triazinverbindung betrug zu diesem Zeitpunkt beinahe 100%. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, mit 400 ml Ethylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur 4 Stunden bei Unterdruck getrocknet, um 141,7 g eines weißen Feststoffs von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid zu erhalten. Die Menge an Wasser betrug 8,4 Gew.-%, die Ausbeute betrug 93,8%.
  • Eine Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte eine Produktreinheit von 99,5% als Flächen-%. Anschließend wurde das Produkt 3 Wochen bei 20 bis 25°C gehalten, wonach eine Reinheit von 98,0% gemessen wurde.
  • (Beispiele 2 bis 4)
  • Der Arbeitsvorgang wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch über die in Tabelle 1 angegebenen Zeitsräume getrocknet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00390001
  • (Beispiel 5)
  • In einen 2000 ml-Vierhals-Destillationskolben wurden 87,8 g (0,5 mol) 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 1000 ml Ethylacetat und 27 g (1,5 mol) Wasser gegeben und 10 Minuten bei 5 bis 10°C gerührt. Anschließend wurden 53,1 g (0,525 mol) 4-Methylmorpholin zugesetzt, das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Dann wurde Wasser in einer Menge von 27 g (1,5 mol) zugesetzt, wonach das Gemisch 10 Minuten gerührt wurde. Die Umwandlung der Triazinverbindung betrug zu diesem Zeitpunkt beinahe 100%. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, mit 400 ml Ethylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur 4 Stunden bei Unterdruck getrocknet, um 159,4 g eines weißen Feststoffs von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid zu erhalten. Die Menge an Wasser betrug 19,1 Gew.-%, die Ausbeute betrug 93,2%.
  • Eine Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte eine Produktreinheit von 99,5% als Flächen-%. Anschließend wurde das Produkt 3 Wochen bei 20 bis 25°C gehalten, wonach eine Reinheit von 98,7% gemessen wurde.
  • (Beispiel 6)
  • In einen 2000 ml-Vierhals-Destillationskolben wurden 87,8 g (0,5 mol) 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 1000 ml Ethylacetat und 27 g (1,5 mol) Wasser gegeben und 10 Minuten bei 5 bis 10°C gerührt. Anschließend wurden 53,1 g (0,525 mol) 4-Methylmorpholin zugesetzt, das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Dann wurde Wasser in einer Menge von 54 g (3,0 mol) zugesetzt, wonach das Gemisch 10 Minuten gerührt Wassermenge. Die Umwandlung der Triazinverbindung betrug zu diesem Zeitpunkt beinahe 100%. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, mit 400 ml Ethylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur 7 Stunden bei Unterdruck getrocknet, um 176,7 g eines weißen Feststoffs von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid zu erhalten. Die Menge an Wasser betrug 28,6 Gew.-%, die Ausbeute betrug 91,2%.
  • Eine Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte eine Produktreinheit von 99,2% als Flächen-%. Anschließend wurde das Produkt 3 Wochen bei 20 bis 25°C gehalten, wonach eine Reinheit von 98,5% gemessen wurde.
  • (Beispiel 7)
  • 100 Gramm des in Beispiel 1 erhaltenen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 8,4 Gew.-% und 14,5 g Wasser wurden miteinander gemischt, um 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid mit einem Wassergehalt von 20,0 Gew.-% zu erhalten.
  • Eine Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte eine Produktreinheit von 99,3% als Flächen-%. Anschließend wurde das Produkt 3 Wochen bei 20 bis 25°C gehalten, wonach eine Reinheit von 98,6% gemessen wurde.
  • (Vergleichsbeispiel 1)
  • In einen 2000 ml-Vierhals-Destillationskolben wurden 87,8 g (0,5 mol) 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin und 1000 ml Ethylacetat gegeben und 10 Minuten bei 5 bis 10°C gerührt. Anschließend wurden 53,1 g (0,525 mol) 4-Methylmorpholin zugesetzt, das Gemisch wurde dann 24 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, mit 400 ml Ethylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur 4 Stunden bei Unterdruck getrocknet, um 131,3 g eines weißen Feststoffs von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid zu erhalten. Die Menge an Wasser betrug 0,3 Gew.-%, die Ausbeute betrug 94,6%. Sechs Stunden nach Beginn der Umsetzung wurde der Reaktionslösung eine Probe mit kleiner Menge entnommen und mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analsysiert, wobei gefunden wurde, dass die Umwandlung der Triazinverbindung etwa 93% betrug.
  • Eine Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte eine Produktreinheit von 95,4% als Flächen-%. Es verblieben 3,1% 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, bei dem es sich um Ausgangsprodukt handelte. Anschließend wurde das Produkt 3 Wochen bei 20 bis 25°C gehalten, wonach eine Reinheit von 89,8% gemessen wurde.
  • (Vergleichsbeispiel 2)
  • 10 Gramm des in Beispiel 1 erhaltenen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5.-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 8,4% und 8,32 g Wasser wurden miteinander gemischt, um 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid mit einem Wassergehalt von 50,0 Gew.-% zu erhalten.
  • Eine Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte eine Produktreinheit von 99,0% als Flächen-%. Anschließend wurde das Produkt 3 Wochen bei 20 bis 25°C gehalten, wonach eine Reinheit von 31,3% gemessen wurde.
  • Aus dem Vergleich der Beispiele 1 bis 7 mit Vergleichsbeispiel 1 ist zu ersehen, dass bei dem Durchführen der Umsetzung bei Gegenwart von Wasser in einer Menge von 0,1 bis 10 mol pro mol Triazinverbindung (Beispiele 1 bis 7) die Reaktionszeit im Vergleich zu dem Fall, bei dem die Umsetzung ohne wesentliche Verwendung von Wasser durchgeführt wurde (Vergleichsbeispiel 1), stark verkürzt war und außerdem das erhaltene quaternäre Ammoniumsalz eine höhere Reinheit aufwies.
  • Aus dem Vergleich der Beispiele 1 bis 7 mit den Vergleichsbeispielen 1 und 2 ist zu ersehen, dass bei einer Wassermenge in dem quaternären Ammoniumsalz von weniger als 1 Gew.-% oder mehr als 40 Gew.-% die Stabilität schlecht war, während bei einer Wassermenge von 1 bis 40 Gew.-% die Stabilität stark verbessert war.
  • (Beispiel 8)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 3,00 g (0,02 mol) 3-Phenylpropionsäure als Carbonsäureverbindung, 2,42 g (0,02 mol) β-Phenethylamin als Aminverbindung und 50 ml Methylenchlorid als Lösungsmittel gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Zusetzen von 6,35 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 12,8 Gew.-%, wie es in Beispiel 4 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zugesetzt, um die Lösung zu trennen. Anschließend wurde der Extraktionsvorgang zweimal mit 30 ml Methylenchlorid durchgeführt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 4,86 g N-(β-Phenethyl)-3-phenylpropionsäureamid (96% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiele 9 bis 35)
  • Durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der in Tabelle 2 gezeigten Carbonsäureverbindungen, Aminverbindungen und Lösungsmittel, wurden Amidverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • (Beispiel 36)
  • In einen birnenförmigen 50 ml-Kolben wurden 3,01 g (0,01 mol) (Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure als Carbonsäureverbindung, 3,28 g (0,01 mol) 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert-butylester als Aminverbindung und 50 ml Methylenchlorid als Lösungsmittel gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Zusetzen von 3,02 g (0,01 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 8,4 Gew.-%, wie es in Beispiel 1 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurde die Nachbehandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, um 5,84 g 7-[(Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureamid]-3-cephem-4-carbonsäure-tert-butylester (93% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiele 37 bis 42)
  • Durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 36, jedoch unter Verwendung der in Tabelle 3 gezeigten 2-Aminothiazolylalsessigsäurederivate als Carbonsäureverbindungen und der in Tabelle 3 gezeigten Lösungsmittel, wurden Amidverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Figure 00470001
  • (Beispiele 43 bis 52)
  • Durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 36, jedoch unter Verwendung von (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure, bei der es sich um ein 2-Aminothiazolylalsessigsäurederivat handelt, als Carbonsäureverbindung und der in Tabelle 4 gezeigten 7-Aminocephalosporansäurederivate als Aminverbindungen wurden Amidverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Figure 00490001
  • (Beispiel 53)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 5,30 g (0,02 mol) N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin als Carbonsäureverbindung, 2,42 g (0,02 mol) β-Phenethylamin als Aminverbindung und 50 ml Methylenchlorid als Lösungsmittel gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Zusetzen von 6,85 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 19,1 Gew.-%, wie es in Beispiel 5 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zugesetzt, um die Lösung zu trennen. Anschließend wurde der Extraktionsvorgang zweimal mit 30 ml Methylenchlorid durchgeführt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, kondensiert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 7,14 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-β-Phenethylamid (97% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiel 54)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 5,30 g (0,02 mol) N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin als Carbonsäureverbindung, 3,58 g (0,02 mol) L-Phenylalaninmethylester als Aminverbindung und 50 ml Methylenchlorid als Lösungsmittel gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 6,85 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 19,1 Gew.-%, wie es in Beispiel 5 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel zugesetzt, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zugesetzt, um die Lösung zu trennen. Anschließend wurde der Extraktionsvorgang zweimal mit 30 ml Methylenchlorid durchgeführt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, kondensiert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 8,18 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phenylalaninmethylester (96% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiele 55 bis 67)
  • Durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 54, jedoch unter Verwendung der in Tabelle 5 gezeigten Aminosäuren mit geschützter Aminogruppe als Carbonsäureverbindung und unter Verwendung der in Tabelle 5 Aminosäuren mit geschützter Carboxylgruppe als Aminverbindungen wurden Amidverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
  • Figure 00520001
  • (Beispiel 88)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 3,00 g (0,02 mol) 3-Phenylpropionsäure als Carbonsäureverbindung, 2,22 g (0,022 mol) 4-Methylmorpholin als tertiäre Aminverbindung und 50 ml Methanol als Alkoholverbindung gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 6,35 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 12,8 Gew.-%, wie es in Beispiel 4 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel zugesetzt, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 4 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert, 100 ml Wasser wurden zugesetzt und der Extraktionsvorgang wurde zweimal mit 30 ml Methylenchlorid durchgeführt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 20 ml 1 N Salzsäure und 20 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 3,05 g Methyl-3-phenylpropionat (93% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiele 69 bis 83)
  • Durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 68, jedoch unter Verwendung der in Tabelle 6 gezeigten Carbonsäureverbindungen und Alkoholverbindungen und unter Verwendung des Kondensierungsmittels und von N-Methylmorpholin in den in Tabelle 6 gezeigten Mengen, wurden Esterverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
  • Figure 00540001
  • (Beispiel 84)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 5,30 g (0,02 mol) N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin als Carbonsäureverbindung, 2,42 g (0,024 mol) 4-Methylmorpholin als tertiäre Aminverbindung und 100 ml Methanol als Alkoholverbindung gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 6,85 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 19,1 Gew.-%, wie es in Beispiel 5 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel zugesetzt, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert, 100 ml Wasser wurden zugesetzt und der Extraktionsvorgang wurde zweimal mit 30 ml Methylenchlorid durchgeführt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 20 ml 1 N Salzsäure und 20 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, kondensiert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 5,36 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninmethylester (96% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiele 85 bis 97)
  • Durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 84, jedoch unter Verwendung der in Tabelle 7 gezeigten geschützten Aminosäuren als Carbonsäureverbindungen, wurden Esterverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
  • Figure 00560001
  • (Beispiel 98)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 3,00 g (0,02 mol) 3-Phenylpropionsäure als Carbonsäureverbindung, 6,06 g (0,06 mol) 4-Methylmorpholin als tertiäre Aminverbindung, 2,38 g (0,022 mol) Benzylalkohol als Alkoholverbindung und 50 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 6,85 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 19,1 Gew.-%, wie es in Beispiel 5 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel zugesetzt, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 24 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert, 100 ml Wasser wurden zugesetzt und der Extraktionsvorgang wurde zweimal mit 30 ml Methylenchlorid durchgeführt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 20 ml 1 N Salzsäure und 20 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 4,51 g Benzyl-3-phenylpropionat (94% Ausbeute) zu erhalten.
  • (Beispiel 99)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 3,00 g (0,02 mol) 3-Phenylpropionsäure als Carbonsäureverbindung, 2,42 g (0,02 mol) β-Phenethylamin als Aminverbindung und 50 ml Ethylacetat (das 300 ppm Wasser enthielt) als Lösungsmittel gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Zusetzen von 6,35 g (0,02 mol) des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids mit einem Wassergehalt von 12,8 Gew.-%, wie es in Beispiel 4 hergestellt worden ist, als Kondensierungsmittel, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zugesetzt, um die Lösung aufzutrennen, und der Extraktionsvorgang wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat durchgeführt. Die abgetrennte Ethylacetatlösung wurde entnommen, dann wurde die organische Schicht mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Ethylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt, um 4,81 g N-(β-Phenethyl)-3-phenylpropionamid (95% Ausbeute) zu erhalten.
  • Als Nächstes wurde der gleiche Vorgang wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von 50 ml Ethylacetat (Wassergehalt 28000 ppm), das durch den vorstehend genannten Vorgang zurückgewonnen war, als Lösungsmittel durchgeführt, um 4,76 g N-(β-Phenethyl)-3-phenylpropionamid (94% Ausbeute) zu erhalten.
  • Der gleiche Vorgang wurde unter Verwendung von 50 ml Ethylacetat (Wassergehalt 28100 ppm), das zurückgewonnen war, als Lösungsmittel weitergeführt, um 4,76 g N-(β-Phenethyl)-3-phenylpropionamid (94% Ausbeute) zu erhalten. Es trat somit beinahe keine Änderung der Ausbeute auf.
  • (Beispiel 100)
  • In einen birnenförmigen 100 ml-Kolben wurden 2,65 g (0,01 mol) N-tert-Butoxycarbonylphenylalanin, 1,79 g (0,01 mmol) Phenylalaninmethylester und 25 ml Dichlormethan gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
  • Anschließend wurden in einen birnenförmigen 200 ml-Kolben 27,3 g des gleichen 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorids (Wassergehalt von 8,4 Gew.-%, Reinheit 99,5%), wie es in Beispiel 1 hergestellt worden ist, und 72,7 g Wasser gegeben und bei 20°C gerührt und gelöst, um das Kondensierungsmittel der Erfindung getrennt herzustellen. 11,08 Gramm (0,01 mol) des so hergestellten Kondensierungsmittels der Erfindung wurden dem vorstehend genannten birnenförmigen 100 ml-Kolben langsam zugesetzt, um die Umsetzung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden zu bewirken.
  • Nach der Umsetzung wurden 25 ml Dichlormethan zugesetzt, dann wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser gewaschen, um die organische Schicht abzutrennen, die dann über Magnesiumsulfat getrocknet, kondensiert und unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie isoliert und gereinigt wurde, um 4,05 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phenylalaninmethylester (95,0% Ausbeute) zu erhalten.
  • Es wurde somit bestätigt, dass das Kondensierungsmittel in der Form einer wässrigen Lösung der vorliegenden Erfindung die Wirkung eines Kondensierungsmittels aufweist.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß dem Verfahren zum Haltbarmachen des quaternären Ammoniumsalzes der vorliegenden Erfindung ist es möglich gemacht, das quaternäre Ammoniumsalz der vorstehenden allgemeinen Formel (I) über ausgedehnte Zeiträume stabil zu halten, ohne seine Zersetzung zuzulassen.
  • Außerdem kann das quaternäre Ammoniumsalz, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Haltbarmachen haltbar gemacht ist, einfach und ohne den Bedarf an Verarbeitungsschritten, wie z. B. Trocknung oder Aktivierung, als Kondensierungsmittel verwendet werden, und es wird bei der Herstellung von Carbonsäurederivaten durch Kondensation von, beispielsweise, einer Carbonsäureverbindung mit einer Aminverbindung oder einer Alkoholverbindung, vorteilhaft als Kondensierungsmittel verwendet.
  • Ferner kann gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung das quaternäre Ammoniumsalz der vorstehenden allgemeinen Formel (I) in kurzer Zeit in einem hochstabilen Zustand erhalten werden.

Claims (2)

  1. Verfahren zum Haltbarmachen eines quaternären Ammoniumsalzes mit der Formel (I),
    Figure 00610001
    wobei R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und X ein Halogenatom ist, wobei das Verfahren das Herstellen eines wässerigen quaternären Ammoniumsalzes umfasst, welches 60 bis 99 Gew.-% des quaternären Ammoniumsalzes und 40 bis 1 Gew.-% Wasser enthält.
  2. Verfahren zum Herstellen eines wässerigen quaternären Ammoniumsalzes nach Anspruch 1, umfassend das Reagieren einer Triazinverbindung der Formel (II),
    Figure 00610002
    wobei R1 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Morpholinverbindung der Formel (III),
    Figure 00620001
    wobei R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in der Anwesenheit von Wasser in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol pro Mol der Triazinverbindung ausgeführt wird und anschließend der Gehalt des Wassers, welches mit dem quaternären Ammoniumsalz koexistiert, auf 1 bis 40 Gew.-% des quaternären Ammoniumsalzes und Wasser eingestellt wird.
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