DE60111524T2

DE60111524T2 - Nanodosimeter auf einzelionendetektierung basierend

Info

Publication number: DE60111524T2
Application number: DE60111524T
Authority: DE
Inventors: Vladimir Bashkirov; W. Reinhard SCHULTE; Sergi Shchemelinin; Amos Breskin; Chechik; Guy Garty; Jamie Milligan
Original assignee: Yeda Ltd; Loma Linda University
Current assignee: Yeda Ltd; Loma Linda University
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-04-28
Also published as: DE60111524D1; WO2001080980A1; EP1289627A4; US7081619B2; ATE298085T1; EP1289627B1; US6787771B2; CA2406697A1; EP1289627A1; AU2001274814B2; AU7481401A; CA2406697C; US20050109929A1; US20030146759A1

Description

Nach den modernen radiobiologischen Konzepten tritt als Konsequenz von Vielfachionisationen, die innerhalb innerhalb oder in einem Abstand einiger Nanometer um ein DNA-Molekül auftreten, ein irreversibler Strahlungsschaden einer lebenden Zelle auf. Solche gehäuften Ionisationsereignisse können zu mehrfachen molekularen Schäden innerhalb nächster Nähe führen, von denen einige Strangbrüche und andere verschiedene Basenveränderungen oder -verluste verursachen, die schwer zu reparieren sind. Unreparierte oder falsch reparierte DNA-Schäden führen typischerweise zu Zellmutationen oder zum Tod der Zelle.
Die Messung der Anzahl und des Abstandes von individuellen Ionisationen in Volumen von DNA-Größe kann als im höchsten Maße relevant für die Spezifizierung dessen angesehen werden, was als "Strahlungsqualität" bezeichnet werden kann. Als Strahlungsqualität bezeichnen wir messbare physikalische Parameter der ionisierenden Strahlung, die am besten mit der Schwere von biologischen Effekten, die in lebenden Organismen verursacht werden, korrelieren. Es gibt eine Reihe von praktischen Anwendungen für solche Messungen im Strahlenschutz und in der Strahlenüberwachung wie auch in der Radiotherapie.
Die Überwachung und Messung der Strahlungsqualität und die Untersuchung, wie sie mit den biologischen Effekten der ionisierenden Strahlung zusammenhängt, ist von überragender Bedeutung in vielen verschiedenen Bereichen, einschließlich Medizin, Strahlenschutz und in der bemannten Raumfahrt. Beispielsweise erzeugen schwere geladene Teilchen, einschließlich Protonen, Kohlenstoffionen, und Neutronen kompliziertere Strahlungsfelder als übliche Formen der Strahlungstherapie (Protonen und Elektronen). Diese neueren Formen von Strahlungstherapie, die zunehmend zur Behandlung von Krebs verwendet werden, erfordern ein sorgfältiges Studium der Strahlungsqualität, die mit der Eindringtiefe variiert, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.
Die Definition der Vorteile und der Risiken dieser neueren Formen der Strahlungstherapie erfordert ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Wechselwirkungen zwischen dieser Strahlung und der DNA. Nationale und internationale Strahlen- und Umweltschutzagenturen, z.B. Nation Counsel on Radiation Protection and Measurements (NCRP) und International Commission on Radiological Protection (ICRP) sind an der Etablierung der Standards für Strahlungsqualitätsmessungen interessiert, die auf individuellen Wechselwirkungen der Strahlung mit wichtigen Biomolekülen basieren, wobei der DNA die größte Bedeutung hinzukommt.
Ferner sind Strahlungsqualitätsmessungen auch wesentlich dafür, um die Risiken bemannter Raumfahrt vorherzusagen. Vorhersagen der Qualität und der Quantität der Strahlungsexposition im Weltall unterliegen immer noch großen Unsicherheiten. Nanodosimetrische Messungen kosmischer Strahlung oder von simulierter Strahlung auf der Erdoberfläche können dabei helfen, diese Unsicherheiten zu vermindern.
Die Messung von lokalen Anhäufungen von Ionisationen in Volumen von DNA-Größe erfordert die Entwicklung von neuen nanodosimetrischen Geräten, da diese zur Bewertung von DNA-Schäden besonders wichtig sind. Die Resultate von experimentellen nanodosimetrischen Studien in Kombination mit denen von direkten radiobiologischen Untersuchungen könnten ein besseres Verständnis der Mechanismen von Strahlungsschäden an Zellen und des Grundes dafür bieten, warum einige DNA-Schäden schwerwiegender sind als andere und zu Krebs oder zum Zelltod führen. Sie könnten auch wertvolle Eingangsinformationen für biophysikalische Modelle von zellularen Strahlenschäden bieten. Es gibt eine Vielzahl von praktischen Anwendungen für solche Messungen im Strahlenschutz und in der Strahlenüberwachung wie auch in der Radiotherapie.
Vorhandene Verfahrensweisen der Dosimetrie auf einer mikroskopischen, gewebeäquivalenten Skala verwenden mikrodosimetrische Gasdetektoren, z.B. gewebeäquivalente Proportionalzähler (TEPC – Tissue Equivalent Proportional Counters), die die integrierte Ladungsdeposition messen, die in einem gewebeäquivalenten sphärischen Gasvolumen von 0,2 bis 10 μm Durchmesser induziert wird, d.h. in einer Größenskala von Metaphase-Chromosomen und Zellkernen. Sie können nicht dazu verwendet werden, die Ionisationen in Volumina zu messen, die die DNA-Helix simulieren. Ferner liefern sie keine Information über die Entfernung individueller Ionisationen auf der Größenskala von Nanometern.
Die Hohlraumwände dieser mikrodosimetrischen Zähler stören die Messungen, was besonders problematisch bei Hohlraumgrößen unterhalb des Spurdurchmessers ist. Es wurde vorgeschlagen, wandlose Einzelelektronzähler zu verwenden, um einige dieser Beschränkungen zu überwinden. Dieses Verfahren hat jedoch wegen der relativ starken Diffusion von Elektronen in dem Arbeitsgas Grenzen und kann nur sensitive Volumengrößen bis hinab zu der Größenordnung von 10 gewebeäquivalenten Nanometern erreichen. Die DNA-Doppelhelix hat andererseits einen Durchmesser von 2,3 nm.
Zur Überwindung der Begrenzungen von mikrodosimetrischen Zählern wurde in der Literatur vorgeschlagen, ein Dosimeter zu konstruieren, das das Prinzip eines wandlosen sensitiven Volumens mit dem Vorteil der Zählung von positiven Ionisationsionen, die einer erheblich geringeren Diffusion als Elektronen unterliegen, kombiniert. Dadurch könnte die klassische Mikrodosimetrie in die Nanometergrößenordnung ausgedehnt werden.
Dieses als Nanodosimetrie bezeichnete Verfahren ist für die Radiobiologie unter der Voraussetzung nütztlich, dass kurze DNA-Segmente (etwa 50 Basenpaare oder 18 Nanometerlänge) und zugehörige Wassermoleküle die radiobiologisch wichtigsten Sur rogatziele für Studien darstellen. Anstatt die Ladungsdeposition direkt in biologischen Zielen zu messen, verwendet die Nanodosimetrie ein Volumen von mm Größe, das mit einem Gas niedriger Dichte bei einem Druck von etwa 1 Torr gefüllt ist, idealerweise mit der gleichen atomaren Zusammensetzung wie das biologische Medium. Ionen, die durch ionisierende Strahlung in dem Arbeitsgas induziert werden, werden durch ein elektrisches Feld durch eine kleine Blende extrahiert und dann auf einen Einzelionenzähler zu beschleunigt. Das sensitive Volumen des Detektors wird durch die Gasregion definiert, aus der die strahlungsinduzierten positiven Ionen durch Extraktion mit einem elektrischen Feld gesammelt werden können. Dieses neue Verfahren wäre nützlich zur Bestimmung der biologischen Wirksamkeit von unterschiedlichen Strahlungsfeldern in terrestrischen und extraterrestrischen Umgebungen.
Das Problem bisheriger Nanodosimeter liegt daher darin, dass ihnen Einrichtungen zur Messung der Energie und zur multiaxialen positionssensitiven Detektion von Primärteilchen fehlten, die das Nanodosimeter passieren, was die Möglichkeit zur Durchführung systematischer Messungen von Ionisationsanhäufungen innerhalb von zylindrischen gewebeäquivalenten Volumen als Funktion dieser wichtigen Parameter verhindert. Ferner stand kein Verfahren zur Kalibration eines Nanodosimeters zur Verfügung, z.B. zur Korrelation von Strahlungsqualität mit dem biologischen Schaden. Die oben beschriebenen Ziele der Nanodosimetrie wurden lange wahrgenommen, aber es blieb bei einem unerreichten Bedarf.
Es wäre daher wünschenswert, ein Nanodosimeter zur Verfügung zu haben, das ein System zur Teilchenspurverfolgung und Energiemessung umfasst, das zur multiaxialen positionssensitiven Detektierung von Primärteilchen in der Lage ist, die den Detektor innerhalb des Nanodosimeters passieren, wodurch die Fähigkeit geboten wird, systematische Messungen von Ionisati onsanhäufungen innerhalb eines zylindrischen, gewebeäquivalenten Volumens als Funktion der Position des Primärteilchens und seiner Energie durchzuführen. Wenn das Nanodosimeter mit einem solchen Teilchenspurverfolgungs- und Energiemessystem ausgestattet ist, wäre es wünschenswert, in der Lage zu sein, das Nanodosimeter zu kalibrieren, um die radiobiologischen Daten von DNA-Schäden mit der Strahlungsqualität zu korrelieren, um dadurch die physikalischen Vorgänge der Energiedeposition mit radiobiologischen Effekten in Beziehung zu setzen.
Der Leser wird auf folgenden Stand der Technik aufmerksam gemacht SH-CHEMELININ S et al.: "First measurements of ionisation clusters on the DNA scale in a wall-less sensitive volume" RADIATION PROTECTION DOSIMETRY, 1999, NUCLEAR TECHNOLOGY PUBLISHING, GB, Band 82, Nr. 1, Seiten 43 bis 50, XP8019316 ISSN: 0144-8420. Diese Referenz beschreibt ein Nanodosimeter, das zur Detektion positiver Ionen in der Lage ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Bedürfnisse, indem sie ein Nanodosimeter bereitstellt, das ein Teilchenspurverfolgungs- und Energiemesssystem umfasst, das zur multiaxialen positionssensitiven Detektion von Primärteilchen, die den Detektor innerhalb des Nanodosimeters passieren, und zur Energiemessung dieser Primärteilchen in der Lage ist. Unter Verwendung des Teilchenspurverfolgungs- und Energiemesssystems wird ferner ein Verfahren zur Kalibration des Nanodosimeters bereitgestellt, um die radiobiologischen Daten der DNA-Schädigung mit der Strahlungsqualität zu korrelieren, wodurch die pyhsikalischen Effekte der Energiedeposition mit den radiobiologischen Effekten in Beziehung gesetzt werden.
Es wird ein MBP-Detektor (Multi-Wire Proportional Detector) oder vorzugsweise ein Siliziummikrostreifen-Detektor wie auch ein Datenaquisitionssystem verwendet, um ein solches Nanodosimeter zu betreiben, um dadurch Primärteilchen und sekundäre Ionisationen n ereignisbasierter Weise zu verarbeiten. Das bereitgestellte System ist dazu in der Lage, die Energie des Primärteilchens zu messen und den Ort der Primärteilchen zu detektieren, und erlaubt eine on-line Reduktion statistisch umfangreicher Proben und ist zur simultanen Detektion und Zählung von Teilchen in der Lage.
Die Vorrichtung und das Verfahren messen individuelle Ionen, die durch ionisierende Teilchen in einem wandlosen Volumen mit Gas unter niedrigem Druck erzeugt werden, das eine biologische Probe mit Nanometerdimensionen simuliert. Durch Ändern der Druckbedingungen kann die Größe des sensitiven Volumens modifiziert werden. Durch Modifizieren der elektrischen Feldverteilung innerhalb des Detektors kann auch die Form des sensitiven Volumens eingestellt werden. Der Detektor registriert die Anzahl von in dem sensitiven Volumen erzeugten Ionen wie auch ihre Abstände entlang der Hauptachse des sensitiven Volumens; von beiden Größen wird angenommen, dass sie für die biologische Effektivität von terrestrischer und extraterrestrischer Strahlung wichtig sind. Der neue Detektor kann dazu verwendet werden, um Eingangsdaten für biophysikalische Modelle zu liefern, die die biologische Wirksamkeit oder Qualität der untersuchten Strahlung vorhersagen. Ein anderer neuer Aspekt des Gerätes liegt darin, dass fast jede Gaszusammensetzung verwendet werden kann, um Strahlungseffekte in verschiedenen Teilen des biologischen Systems zu studieren, z.B. Wasser und DNA.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besser unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung, die angefügten Patentansprüche und die zugehörigen Zeichnungen verständlich, worin:
1A eine Querschnittsdarstellung in Vorderansicht eines Nanodosimeters ist, das mit der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann,
1B eine Querschnittsdarstellung in Seitenansicht des Nanodosimeters aus 1A zeigt,
2 eine schematische Konzeptdarstellung des Einzelionen-Zählverfahrens der in der vorliegenden Erfindung angewendeten Nanodosimetrie,
3 eine Querschnittsdarstellung der Ionisationszelle und der Hochvakuumkammer des Nanodosimeters aus 1A zeigt,
4 ein Graph der berechneten Konfiguration des sensitiven Volumens wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet worden ist,
5 einen Graphen eines Beispiels eines aufgezeichneten Ionisationsereignisses bei Verwendung des Nanodosimeters aus 1A zeigt,
6 eine schematische Darstellung eines Nanodosimeters ist, das mit einem multiaxialen Teilchenspurverfolgungssystem gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ausgestattet ist,
7 eine schematische Darstellung eines Nanodosimeters ist, das mit einem multiaxialen Teilchenspurverfolgungssystem gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ausgestattet ist,
8 eine schematische Darstellung eines Nanodosimeters ist, das mit einem multiaxialen Teilchenspurverfolgungssystem gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ausgestattet ist,
9 ein bildliches Flussdiagramm zeigt, das ein Kalibrationsverfahren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt,
10 ein bildliches Flussdiagramm zeigt, das ein Kalibrationsverfahren gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt,
11 ein Graph einer beispielhaften Häufigkeitsverteilung von aufgezeichneten Ereignissen gegen die Streifennummer gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist,
12 ein Flussdiagramm zeigt, das das Verfahren der Kalibration des Nanodosimeters aus 1A auf den biologischen Schaden gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt, wobei das Nanodosimeter eine Ausführungsform des Teilchenspurverfolgungssystems aufweist,
13 ein Graph ist, der die Kalibration des Time-Over-Threshold ASIC (Zeit-Über-Schwelle IC) in einer Ausführungsform des Teilchenspurverfolgungssystems zeigt, bei dem TOT eine Funktion der Eingangsladung in Vielfachen der Ladung ist, die durch ein minimalionisierendes Teilchen (MIP – Minimum Ionizing Particle) deponiert wird, und
14 ein Graph ist, der das vorhergesagte Time-Over-Threshold (TOT) Signal in einer Ausführungsform des Teilchenspurverfolgungssystems als Funktion der Protonenenergie zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung wird mit Bezug auf die 1 bis 11, die zu dieser Anmeldung gehören, besser verständlich.
1A und 1B zeigen detaillierte Darstellungen eines Nanodosimeters 15, das mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann und das eine Ionisationskammer 10 aufweist, die ein Gas unter niedrigem Druck enthält und in die Strahlung gerichtet wird, entweder durch eine eingebaute α-Teilchenquelle 16, die in Verbindung mit der Ionisierungskammer steht, oder von einer externen Strahlungsquelle, von der aus die Strahlung durch ein Eintrittsfenster 17 eintritt, einen Detektor 11 und einen Ionenzähler 12 zum Zählen ionisierte Teilchen aufweist. Ein Differenzpumpensystem mit zwei Pumpen 14 und 13 ist auch vorgesehen, um in der Kammer, die den Ionenzähler enthält, ein relativ niedrigen Druck, z.B. ein Hochvakuum aufrechtzuerhalten, während innerhalb der Ionisationskammer ein höherer Druck aufrechterhalten wird. Jede geeignete Strahlungsquelle, die ionisierende geladene Teilchen mit ausreichender Energie, um das Fenster 17 zu durchdringen, emittiert, kann verwendet werden, wie für Fachleute klar sein wird. Ferner kann jeder geeignete Detektor 11 verwendet werden, wie etwa Scintilator-Photomultiplierröhre-Kombination (PMT, Photomultiplier Tube), wie Fachleuten ebenfalls klar sein wird.
2 ist eine konzeptmäßige Darstellung des Verfahrens zur Einzelionenzählung, das in dem Nanodosimeter angewendet wird, wobei gezeigt wird, wie ein wandloses sensitives Volumen 21 zu einer Ionisationskammer 10 gefüllt mit einem Gas 23 unter niedrigem Druck von etwa 1 Torr gebildet werden kann. Ein energiereiches ionisierendes Teilchen 22, das die Ionisationskammer 10 durchquert, induziert um seine Bahn herum Ionisationen, und zwar direkt und mittelbar durch von δ-Elektronen 24. Die strahlungsinduzierten positiven Ionen driften unter einem relativ schwachen elektrischen Feld E₁ 25 von etwa 60 bis 100 V/cm durch eine schmale Blende (mit etwa 1 mm Durchmesser) am Boden der Ionisationskammer 10 zu dem Ionenzähler 12. Hinter der Öffnung sind die Ionen einem viel stärkeren elektrischen Feld E₂ 26 von etwa 1500 bis 2000 V/cm ausgesetzt. Die elektrische Feldstärke und der Durchmesser der Öffnung definieren die seitlichen Abmessungen eines wandlosen sensitiven Volumens über der Öffnung, aus der Ionen mit hoher Effektivität extrahiert werden können. Durch Ändern des Drucks innerhalb der Ionisationskammer können weitere Einstellungen in der Größe des sensitiven Volumens vorgenommen werden, wie Fachleuten klar sein wird. Da positive Ionen viel weniger als Elektronen diffundieren, können Volumina von etwa 0,1 bis 4,0 mm gewebeäquivalentem Durchmesser und 2 bis 40 Nm gewebeäquivalenter Länge mit diesem Verfahren realisiert werden. Durch Anwendung eines Zeitfensters, währenddessen Ionen gezählt werden, kann man weiterhin einen Unterabschnitt des sensitiven Volumens definiert werden, von dem Ionen gezählt werden.
Verschiedenartige zelluläre Untersysteme, am Wichtigsten sind Wasser und DNA, können durch Verwendung von Gasen verschiedener Zusammensetzung simuliert werden. Da energetische Ionen keine Gasvervielfachung auslösen, gibt es keine Beschränkungen für das zu untersuchende Gas 23.
3 zeigt die tatsächliche Gestaltung der Ionisationskammer 10 und der Ionendriftoptik 35 des Nanodosimeters 15. Die obere Elektrode 31, die auf einem positiven Potential von 300 bis 500 Volt liegt, erzeugt das Driftfeld innerhalb der Ionisationskammer. Eine goldbeschichtete Blendenplatte 32, die auf Erdotential ist, enthält eine Blendenöffnung 33 von etwa 1 mm Durchmesser. Unterschiedliche Blendengrößen können verwendet werden, um die Breite des sensitiven Volumens einzustellen. Elektroden in der Ionendriftoptik 35 und ein Metallkegel 34 erzeugen das elektrische Feld unter der Blende, das die Ionen fokussiert und zur Kathode des Ionenzählers 12 hin beschleunigt. Die Elektroden der Ionendriftoptik und des Metallkegels werden auf einem negativen Potential von etwa 450 Volt gehalten, während die Ionenzählerkathode auf einem negativen Potential von etwa 7000 bis 8000 Volt liegt.
4 zeigt Karten der berechneten Ionensammlungseffektivität 41 und 42 des sensitiven Volumens für einen Feldzustand bei der Temperatur von 280°K, einem homogenen eletrischen Feld von 100 V/cm und einem Fokussierfeld nahe der Blende 33, wobei die Karte 41 zur Verdeutlichung eine Vergrößerung von Karte 42 ist. Die Karten basieren auf Monte-Carlo-Studien von individuellen Ionenbahnen und gemessenen Ionendiffusionsparametern. In den Karten sind die tatsächlichen Inhomogenitäten des elektrischen Feldes berücksichtigt. Durch Ändern der elektrischen Feldstärke kann man die Länge und den seitlichen Durchmesser des sensitiven Volumens verändern. In einer weiteren Ausführungsform, in der zusätzliche Elektroden in der Nähe des sensitiven Volumens platziert und geeignete positive Potentiale daran angelegt sind, ist es möglich, die Form des sensitiven Volumens zu beeinflussen. Z.B. kann das in 4 gezeigte "kerzenförmige" Volumen in ein zylindrisches Volumen verändert werden, indem in dem oberen Teil des Volumens höhere Feldstärken erzeugt werden.
Aus dem sensitiven Volumen gesammelte individuelle Ionen werden mit einem vakuumbetriebenen Elektronenvervielfacher 12 von der Art, die üblicherweise in der Massenspektroskopie eingesetzt wird, gezählt. Das Modell 14180HIG eines aktiven Schichtvervielfachers, SGE, oder ein äquivalentes Modell, sind geeignet. Der Zähler erzeugt schnelle Signale aus vervielfachten Sekundärelektronen, die von der Wechselwirkung des beschleunigten Ions mit der Vervielfacherkathode stammen.
Der Ionenzähler 12 erfordert ein Vakuum in der Größenordnung von 10^–5 Torr. Die Aufrechterhaltung dieses Vakuums gegenüber dem Druck von etwa einem Torr in der Ionisationskammer 10 erfordert die Verwendung eines Differenzpumpsystems, das aus zwei leistungsstarken Turbomolekularpumpen besteht. Für diesen Zweck geeignete Pumpen umfassen die Modelle V250 für die Pumpe 14 und Modell V550 für die Pumpe 13 der Varian Vacuum Technologies, Inc., wie in 1A und 1B gezeigt.
5 zeigt ein Beispiel eines Ionenspurspektrums, das durch das Nanodosimeter 15 für ein das sensitive Volumen 21 durchquerendes α-Teilchen erzeugt worden ist, wobei auf der x-Achse Mikrosekunden und auf der y-Achse Millivolt gemessen durch den Ionenzähler 12 aufgetragen sind.
Ein primäres Teilchendetektionssystem, das die Identifizierung von Einteilchenereignissen liefert, muss zu dem Nanodosimeter hinzugefügt werden. Dies bietet auch die Messung der Ankunftszeit der Ionen relativ zum Durchgang des Primärteilchens, wodurch die örtliche Lage des Ionisationsereignisses entlang der Hauptsymmetrieachse des sensitiven Volumens möglich ist. Auf Grund der niedrigen Mobilität der Ionen werden die Ereignisse zeitlich gut separiert. Es wurde gezeigt, dass eine räumliche Auflösung von 1 nm gewebeäquivalenter Länge erreichbar ist.
7 zeigt eine Ausführungsform eines solchen Teilchendetektionssystems, in der schematisch dargestellt ist, wie ein Detektor in das Träger- und Datenaquisitionssystem eingebettet ist. Der Einbau eines Teilchendetektions- und Verfolgungssystems ermöglicht die Messung von Ionisierungsanhäufungen in dem sensitiven Volumen 21 für jedes Primärteilchenereignis 73. Das Primärteilchenereignis 73 wird aus den Signalen der teilchensensitiven Detektoren rekonstruiert, die vor und hinter dem sensitiven Volumen angeordnet sind. In dieser Ausführungsform sind drei schnelle Kunststoffszintillatoren (BC 408 Bicron) vorgesehen, wobei zwei davon am vorderen Ende 761 und 751 und einer am hinteren Ende 771 der Ionisierungskammer 10 angeordnet sind, die Primärteilchen registrieren, die in die Ionisierungskammer 10 eintreten und sie passieren. Der weiter strahlabwärts liegende Szintillator 751 des Eingangsendes enthält eine Öffnung 750 mit einer spezifizierten Form und wird in Antikoinzidenzschaltung zu dem weiter strahlaufwärts liegenden Szcintillators 761 des vorderen Endes verwendet, um das Querschnittsgebiet der Teilchendetektion auszuwählen. Photomultiplierröhren (PMTS) 762, 752 und 772 registrieren die von den Szintillatoren gelieferten Lichtsignale. Die PMT-Signale 78 werden dann von der schnellen Front-End-Elektronik (Vorverstärker und Diskriminatoren) 79 verarbeitet und über ein Schnittstellen-Board, das eine schnelle Konversion von NIM-Signalen zu TTL/CMOS-Signalen bewirkt, zu Datenaquisitions-Boards (PCI 6602, PCI 6023 E National Instruments) gesendet. Die Datenaquisitions-Boards 793 führen eine Zeit-Digitalisierungskonversion der Ankunftszeiten für jedes Signal und eine Amplituden-Digitalisierunsversion für das hintere Szintillatorsignal aus, das Information über die Energie des Primärionisierungsteilchens enthält. Die digitalen Daten werde entlang eines PCI 791 zu einem dafür vorgesehenen PC zur Datenaquisition 792 gesendet, wo sie verarbeitet, angezeigt und gespeichert werden.
In dieser Ausführungsform kann der Datenaquisitionsprozess auch mit den Gate-Signalen synchronisiert werden, die von der externen Strahlungsquelle bereitgestellt werden, bspw. von einem Synchrotron, das Teilchen in Paketen mit komplizierter Zeitstruktur liefert.
8 zeigt eine weitere Ausführungsform eines positionssensitiven Trigger-Systems. Wegen der Klarheit der Darstellung ist der Ionenzähler 12 in der Figur nicht gezeigt. Diese Ausführungsform verwendet, innerhalb der Ionisationskammer 10, eine Vieldrahtproportionalkammer 80 (MWPC – Multi-Wire Proportional Chamber) wie sie in Experimenten der Hochenergiephysik verwendet werden, strahlaufwärts des sensitiven Volumens und einen doppelseitigen Siliziummikrostreifen-Detektor 81 (z.B. S 6935 Hamamatsu Corp.) strahlabwärts des sensitiven Volumens. Bei diesem Aufbau beträgt der Abstand zwischen dem sensitiven Volumen 21 und der Vieldrahtproportionalkammer 80 etwa 8 cm, während der Abstand zwischen dem sensitiven Volumen 21 und dem Mikrostreifendetektor 80 nur etwa 3 cm beträgt. Bei diesem Aufbau wird eine räumliche Auflösung der Spurposition in der Ebene des sensitiven Volumens von der Größenordnung von 100 μm (0,1 mm) erreicht. Es war aus Experimenten der Hochenergiephysik bekannt, das Siliziummikrostreifen-Detektoren dazu verwendet werden können, um die Spuren geladener Teilchen präzise verfolgen zu können, aber sie sind nicht in der Nanodosimetrie eingesetzt worden.
Statistische Proben mit sehr großem Umfang müssen mit dem Nanodosimeter gesammelt werden, um seltene Ionisationsereignisse höherer Ordnung zu detektieren. Ausleseverfahren für eine on-line-Reduktion solcher Proben unter Verwendung eines digitalen Signalprozessors, der auf den Front-End-Boards 84 und 85 angeordnet ist, und eines eingebetteten Computernetzwerks 83, wie in 8 gezeigt, werden heute weit verbreitet in Experimenten der Hochenergiephysik verwendet, aber in der Nanodosimetrie nicht eingerichtet worden. Bei Benutzung des in 8 gezeigten Systems können Signale 86, die Information über die Energie und die dimensionale Position des Primärteilchens enthalten, zu dem DAQ-Computer 792 zur Verarbeitung gesendet werden.
6 zeigt eine weitere Ausführungsform eines positionssensitiven Trigger- und Energiemesssystems, das in das Nanodosimeter 15 integriert ist. Diese Ausführungsform umfasst zwei Siliziumstreifen-Detektormodule 61 und 62, die die x- und y- Position des Teilchens 22 relativ zu dem sensitiven Volumen mit einer Auflösung liefern, die durch den Streifenabstand gegeben ist und üblicherweise besser als 0,2 mm ist. Außerdem können die Siliziumstreifen-Detektoren die von jedem Primärteilchen in der Verarmungsschicht des Siliziumkristalls deponierte Energie messen, wodurch Informationen über die Energie und den LET (Linearer Energietransfer) des Primärteilchens über einen weiten Bereich von Teilchenenergien geliefert wird. Bei Verwendung des in 6 gezeigten Systems können Signale, die Information über die Energie und die multidimensionale Position des Primärteilchens umfassen, zu dem DAQ-Computer durch ein Schnittstellen-Board 63 zur Verarbeitung gesendet werden.
11 zeigt als Beispiel der Leistungsfähigkeit des positionssensitiven Systems der Ausführungsform mit Siliziumstreifen eine Streifentrefferverteilung 110, die Teilchenpositionsinformation liefert, und eine Verteilung von Zeit-Oberhalb-Schwelle 111 (Time-Over-Treshold – TOT), die die Energiedepositionsverteilung eines 40 MeV-Protonenstrahls kollimiert auf eine Breite von 1,5 mm repräsentiert. Die Streifentrefferverteilung demonstriert in klarer Weise die hohe räumliche Auflösung der Teilchenkoordinatenmessungen.
In dieser Ausführungsform umfasst das vordere Siliziumstreifen-Detektormodul zwei einseitige Siliziummikrostreifen-Detektoren mit orthogonaler Streifenorientierung und das hintere Detektormodul umfasst einen doppelseiten Siliziummikrostreifen-Detektor, der hinter dem sensitiven Volumen angeordnet ist. Dieser Aufbau der Detektoren liefert Informationen über die Bahn des Primärteilchens auf Grund der Streifentrefferinformation wie auch über die Energie des Teilchens über einen weiten Bereich von Energien. Dies erlaubt die Quantifizierung von Informationen des Nanodosimeters als Funktion der Primärteilchenenergie- und position.
Für die Auslese der schnellen Siliziumdetektorsignale ist es bevorzugt, rauscharme integrierte Front-End-Schaltungen ASIC mit niedrigem Leistungsverbrauch zu verwenden, wie sie etwa für die GSALT-Mission entwickelt worden sind, bei der die Eingangsladung durch die Pulsbreite gemessen wird, als ein Zeit-Oberhalb-Schwelle (TOT) Signal über einen weiten dynamischen Bereich. Ein Beispiel der gemessenen elektronischen Kalibration des Chips, nämlich TOT gegenüber Eingangsladung (in Einheiten der durch minimal ionisierende Teilchen, MIP, deponierten Ladung) ist in 13 gezeigt.
14 zeigt ein erwartetes TOT-Signal gegenüber der Energie der Primärprotonen, die auf einen Siliziummikrostreifen-Detektor einfallen, wobei eine Ausführungsform mit drei Detektoren verwendet wird (zwei einseitige Siliziumistreifen-Anordnungen/eine doppelseitige Siliziumstreifen-Anordnung). Das Verfahren zur Bestimmung der Energie des Protons aus seiner spezifischen Energiedeposition unter Verwendung des TOT-Signals eines einzelnen Detektors ist erwartungsgemäß durchführbar für Protonenenergie oberhalb von etwa 10 MeV und unterhalb von etwa 3 MeV. Im Energiebereich von etwa 3 bis 15 MeV jedoch deponieren Protonen einen signifikanten Anteil ihrer Energie in dem Siliziumdetektor, so dass das TOT-Signal von wenigstens einem der drei Detektoren innerhalb des messbaren Bereichs sein wird und so genügend Informationen liefert, um die Energie des durch die Ionisationskammer passierenden Teilchens zu rekonstruieren. Bei höheren Energien, d.h. oberhalb von etwa 15 MeV ist das TOT-Signal eine relativ flache Funktion der einfallenden Protonenenergie, aber für diese Energien liefern alle drei Detektoren eine Messung, wodurch die Messunsicherheit reduziert wird.
Monte-Carlo-Rechnungen mit Protonenstrahlen niedrigerer Energie können verwendet werden, um eine Beziehung wie in 14 gezeigt, zu testen und die Auflösung dieser Energiebestimmungsmethode zu bestimmen. Da Vielfachstreuung von Protonen in dem Gasvolumen mit niedrigem Druck des Detektors minimal ist, wird die Ortsauflösung hauptsächlich durch den Abstand der Mikrostreifen-Detektoren bestimmt.
Jede der beschriebenen Ausführungsformen für ein positionssensitives Spurverfolgungssystems benötigt ein Datenaquisitionssystem (DAQ), das Eingaben von dem Ionenzähler 12, Primärteilchentriggersignale entweder aus dem eingebauten Teilchenspurverfolgungssystem oder von Szintillatoren, ein Beschleunigungsstartsignal, wenn zusammen mit einem Synchrotronbeschleuniger angewendet, und Positions- und Energiedepositionsdaten aus dem Teilchenspurverfolgungssystem empfängt. Das DAQ-System verwendet vorzugsweise schnelle PCI-Technologie, die Daten von einem Schnittstellen-Board 63 empfängt und dahin sendet, siehe 6. Das DAQ-System koordiniert die Auslese aller Datensignale und führt die on-line und off-line-Datenanalyse aus.
In einer anderen Ausführungsform besteht die Erfindung in einem Verfahren zum Korrelieren der Signale des Nanodosimeters mit dem Vorhandensein oder dem Ausmaß von Schäden an der Nukleinsäure innerhalb einer Probe. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Nukleinsäure enthaltende Probe eine In-Vitro-Lösung von Plasmid-DNA. In andere Ausführungsformen ist die DNA viral, chromosomal oder aus Minichromosomen.
Mit Bezug auf 12 ist zu bemerken, dass das Verfahren typischerweise die Spezifizierung eines gewebeäquivalenten sensitiven Volumens eines gewebeäquivalenten Gases 120 beinhaltet. Das gewebeäquivalente sensitive Volumen wird typischerweise ausgewählt, um ein bestimmtes gewebeäquivalentes Volumen zu modellieren, wie etwa eine diskrete Länge einer Doppelstrang-DNA. In der gegenwärtigen Ausführungsform kann das typische sensitive Volumen in einem Bereich von etwa 0,1 nm bis etwa 4 nm gewebeäquivalentem Durchmesser und zwischen etwa 2 nm und bis zu etwa 40 nm gewebeäquivalenter Länge spezifiert werden. In einer Ausführungsform beträgt des gewebeäquivalente sensitive Volumen zwischen etwa 0,2 nm³ und etwa 500 nm³. Vorzugsweise liegt das gewebeäquivalente sensitive Volumen zwischen etwa 20 nm³ und 100 nm³. Die optimale Größe des sensitiven Volumens und die Gaszusammensetzung sind diejenigen, die das höchste Maß an Korrelation zwischen gemessenen DNA-Schäden und aus den nanodosimetrischen Daten vorhergesagten DNA-Schäden ergibt.
Das Verfahren beeinhaltet weiter, das gewebeäquivaltente Gas und die Probe mit einem Strahlungsfeld 121 zu bestrahlen. Vorzugsweise wird die die Nukleinsäure enthaltende Probe einer im Wesentlichen äquivalenten Strahlungsqualität ausgesetzt, die durch das Nanodosimeter 15 gemessen wird. Das Plasmid ist typischerweise in einer wässrigen Lösung gelöst, die die Zellumgebung simuliert, z.B. einer Lösung, die Glycerin und einen Puffer enthält. Das tut man, um die Diffusionsstrecke von OH-Radikalen innerhalb einer lebenden Zelle zu reproduzieren. Vorzugsweise wird die Probe mit einem Bereich von Dosen bestrahlt, um eine Beziehung zwischen Dosis und Resultat zu etablieren. Vorzugsweise werden die DNA-Konzentration und die Bestrahlungsdosen so gewählt, dass jedes Plasmid durchschnittlich etwa einen DNA-Schaden von variabler Komplexität enthält. Zum Beispiel führt die Bestrahlung einer Plasmid-Probe mit einer Konzentration von 1 mg/ml mit einer Dosis von etwa 10 Gy mit Strahlung mit niedrigem LET (Linearem Energietransfer) dazu, dass durchschnittlich in jedem Plasmid ein Einzelstranbruch vorliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Anzahl der in dem gewebeäquivalenten sensitiven Volumen durch das Strahlungsfeld induzierten positiven Ionen detektiert, wobei eine Ausführungsform des Nanodosimeters mit Teilchenspurverfolgung- und Energiemesssystem, wie hierin beschrieben, verwendet wird.
Die Häufigkeitsverteilung von Schäden variabler Komplexität an der Nukleinsäure innerhalb der Probe wird mit der Häufigkeitsverteilung von variablen Anhäufungen von positiven Ionen verglichen, die innerhalb des gewebeäquivalenten sensitiven Volumens induziert worden sind. Unter Schäden variabler Komplexität verstehen wir Basenschäden (B) oder Strangbrüche (S), die an einem der Stränge der DNA auftreten, und die von einzelnen Schadensstellen bis zu mehrfachen Kombinationen dieser Schäden reichen.
Eine Ausführungsform der Kalibrationsprüfung ist in 10 illustriert. In dieser Ausführungsform umfasst jede Probe eine dünne Schicht einer wässigren Lösung von Plasmid-DNA 91. Die Probe wird der gleichen Strahlungsqualität wie das Nanodosimeter ausgesetzt. Die bestrahlte Plasmidprobe wird optional mit einem Enzym 124 zur Basenexcision, wie etwa die Endonuklease Formamidpyrimidin-DNA N-Glyosylase (FPG) oder die Endonuklease III. Diese Enzyme transformieren Basenschäden in der DNA von bestrahlten Plasmiden in Strangbrüche. Schäden, die wenigstens einen Strangbruch in komplementären Strängen nächster Nachbarschaft zu einem anderen Strangbruch enthalten, werden aus einer geschlossenen superhelicale Form in eine lineare Form überführt. Schäden, die wenigstens einen Strangbruch an nur einem Strang enthalten, werden in einen entspannten offenen Kreis überführt.
Die verschiedenen physikalischen Zustände der Plasmide (superhelical, offener Kreis, linear) werden durch Agarose-Gelelektrophogese separiert und quantitativ nach der Einfärbung mit einem Fluoreszenzfarbstoff 123 erfasst. Die Kalibrationsprüfung erlaubt einem, die absolute oder relative Häufigkeit von folgenden Typen von DNA-Schäden zu unterscheiden und zu messen 125: Schäden, die wenigstens einen Strangbruch an einem Strang, aber nicht an dem anderen Strang enthalten (S0), Schäden, die wenigstens einen Basenschaden an einem Strang, aber nicht an dem anderen Strang enthalten (B0), Schäden, die wenigstens einen Strangbruch an komplementären Strängen enthalten (SS), Schäden, die wenigstens einen Basenschaden an komplementären Strängen (BB) enthalten und Schäden, die wenigstens einen Basenschaden an einem Strang und wenigstens einen Strangbruch an dem anderen Strang (SB) enthalten.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Kalibrationsprobe, wie in 9 gezeigt, werden dünne Filme von superhelicalen Plasmiden, die eine Antibiotika-Resistenz verleihen und eines Reportergens, wie etwa β-Galaktosidase, werden der gleichen Strahlungsqualität wie der Detektor ausgesetzt. Plasmide, die DNA-Schäden von variabler Komplexität enthalten werden voneinander und von unbestimmten Plasmiden durch Gelelektrophorese separiert. Nach der Separation werden die beschädigten Plasmide aus dem Gel extrahiert und mit einem Säugetier-Reparaturextrakt 126 oder einem Xenopus Laevis Oocyten Extrakt über mehrere Stunden inkubiert, um die Reparatur von den DNA-Schäden zu erlauben.
Nach der Inkubation werden die Plasmide in Antibiotikasensitive bakterielle Wirtszellen 127 transfiziert, und die Bakterien werden in Gegenwart des Antibiotikums gezüchtet, um erfolgreich transformierte Bakterien zu selektieren. Das Reporter-Gen des Plasmids wird verwendet, um fehlerhaft reparierte DNA-Schäden zu detektieren. Zellen, die intakte Gene enthalten, produzieren einen farbigen Farbstoff, wenn sie mit dem Indikator inkubiert werden. Diese Verbindung ist farblos, wenn sie nicht durch β-Galaktosidase gespalten ist. Kolonien, die ein nicht-funktionales Reportergen enthalten, verfärben sich nicht.
Auf diese Weise kann man den Anteil von unreparierten oder fehlerhaft reparierten Schäden in einer gegebenen Menge von DNA für verschiedene Strahlungsqualitäten messen und durch Vergleich mit den nanodosimetrischen Ereignisspektren 128 Ionisationsereignisse identifizieren, die zu fehlerhaft reparierten DNA-Schäden führen.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird durch die Kalibrationsprüfung die Wahrscheinlichkeit dafür bestimmt, dass ein einzelnes Ionisationsereignis nahe an einer Nukleinsäure zu einem Einzelstrangbruch oder zu einem Basenschaden führt. Daraus wird die Häufigkeit für jeden Typ von Nukleinsäure-Schaden für Ionisationsanhäufungen einer gegebenen Größe berechnet. Die berechnete Häufigkeit von bestimmten Nukleinsäureschäden für Ionisierungsanhäufungen mit diskreter Größe wird mit der Häufigkeitsverteilung von Ionisationsanhäufungen verglichen, die dem Nanodosimeter gemessen werden, um die absolute und relative Häufigkeit von jedem Typ von Nukleinsäureschaden vorherzusagen.
Obwohl die vorliegende Erfindung in erheblicher Detailliertheit in Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind andere Versionen möglich. Zum Beispiel umfasst die Erfindung in alternativen Ausführungsformen ein Verfahren zur Bestimmung einer Strahlungsdosis für die Strahlungstherapie unter Verwendung der Prozedur, ein Verfahren zur Vorhersage des Todes oder der Mutation bei einer lebenden Zelle, ein Verfahren zum Modellieren des Effektes von Strahlung auf eine lebende Zelle, ein Verfahren zum Bewerten des Strahlungsrisikos für bemannte Raumfahrtmissionen und die Bewertung von Strahlenexposition für Flugpersonal und Vielflieger. Die vorliegende Erfindung hat viele mögliche Anwendungen in verschiedenen Gebieten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, die Planung und Optimierung der Strahlentherapie mit geladenen Teilchen, der Konstruktion und Bewertung von Strah lungsabschirmungen, von Strahlenschutz, der Überwachung von Wohnumgebungen und anderen terrestrischen Strahlungsumgebungen. Daher soll der Umfang der beigefügten Patentansprüche nicht auf die Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen wie sie hierin beschrieben worden sind, beschränkt sein.
Eine besonders wichtige und neue Anwendung des Nanodosimeters ist die Bestimmung von W, der mittleren Energie, die zur Erzeugung eines Ionenpaars in Gasen benötigt wird, als Funktion der Teilchenenergie. Genauer gesagt ist W der Quotient von E und N, wobei N die mittlere Anzahl von Ionenpaaren ist, die gebildet werden, wenn die ursprüngliche kinetische Energie E eines geladenen Teilchens vollständig in dem Gas absorbiert ist. Während W mit guter Genauigkeit nur für eine begrenzte Anzahl von Teilchentypen- und energien bekannt ist, ist die genaue Kenntnis der Energieabhängigkeit von W hochgradig erwünscht, sowohl zum grundlegenden Verständnis der Theorie der Dosimetrie als auch für die Anwendung in der medizinischen Dosimetrie. Zum Beispiel erfordert die genaue Bestimmung der verabreichten Dosis in der Neutronen- oder Protronentherapie eine Abbildung der Energieabhängigkeit von W für Protonen und schwere Rückstoßionen über einen weiten Bereich von Energie mit einer Genauigkeit von besser als 2%. Dieses Ziel wurde bisher nicht erreicht.
Das Nanodosimeter kann zur Messung des differentiellen Wertes w(E) der mittleren Energie verwendet werden, die dazu erforderlich ist, um ein Ionenpaar zu erzeugen, relativ zu einem bekannten Wert w(E_ref) bei einer Bezugsenergie E_ref. Der differentielle Wert w ist definiert als der Quotient von dE mit dN, wobei dE der mittlere Energieverlust eines geladenen Teilchens der Energie E ist, das eine dünne Gasschicht der Dicke dx durchläuft, und dN die mittlere Anzahl von gebildeten Ionenpaaren ist, wenn dE in dem Gas absorbiert wird. Alternativ kann man w auch als eine Funktion des Bremsvermögens s(E) = dE/dx des Gases ausdrücken, das gewöhnlich mit guter Genauigkeit bekannt ist. w(E) = S(E)/dN × dx
Mit dem Teilchenspurverfolgungssystem des Nanodosimeters kann man Primärteilchen mit der Referenzenergie E_ref und einer gegebenen Energie E selektieren, die das sensitive Volumen des Nanodosimeters in einem gegebenen Abstand von der Blende passieren. Das Verhältnis von N₁(E_ref) und N₁(E); die mittlere Anzahl von nanodosimetrischen Ionenzählungen für Primärteilchenenergien E_ref und E, können dann als gute Annäherung für das Verhältnis von dN(E_ref) und dN(E) verwendet werden, d.h. w(E)/w(Eref) = S(E)/S(Eref)N1(Eref)/N1(E)

Claims

Nanodosimetervorrichtung (15) zum Detektieren positiver Ionen, die durch ein Strahlungsfeld von Primärteilchen (22, 73) in einem sensitiven Gasvolumen (21) erzeugt werden: einer Ionisierungskammer (10) zum Umfassen des sensitiven Gasvolumens (21), das durch das Strahlungsfeld der Primärteilchen (22, 73) zu bestrahlen ist, wobei die Ionierungskammer (10) eine Aperturöffnung (33) aufweist, wobei ein elektrisches Feld (25) in der Ionisierungskammer (10) vorhanden ist, das ausreichend ist, um die positiven Ionen in dem sensitiven Gasvolumen (21) zum Driften zu der Aperturöffnung (33) zu veranlassen, Einrichtungen zum Detektieren der positiven Ionen, die die Aperturöffnung (33) passieren, Einrichtungen zum Bestimmen der Ankunftszeit der positiven Ionen, die die Aperturöffnung (33) passieren, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung weiter aufweist: Einrichtungen zur ortsempfindlichen Detektion der Primärteilchen (22, 73), die das sensitive Gasvolumen (21) passieren, und Einrichtungen zum Korrelieren der Ankunftszeit der positiven Ionen in Bezug auf die ortsempfindlichen Daten der Primärteilchen (22, 73).
Nanodosimetervorrichtung nach Anspruch 1, wobei: die Einrichtungen zur Detektion der positiven Ionen ein Ionenzählersystem aufweisen, das mit der Ionisierungskammer (10) verbunden ist, wobei das Ionenzählersystem einen mit der Aperturöffnung (33) axial zusammenfallenden Ionenzähler (12) zur Detektion der positiven Ionen hat, die die Aperturöffnung (33) passieren und zu der Ankunftszeit an dem Ionenzähler (12) eintreffen, die Einrichtungen zur ortsempfindlichen Detektion der Primärteilchen ein Teilchenverfolgungssystem aufweisen, das einen mit der Ionisierungskammer verbundenen ortsempfindlichen Detektor (11) zur ortsempfindlichen Detektion der Primärteilchen (22, 73) hat, die das sensitive Gasvolumen (21) passieren, und die Einrichtungen zum Korrelieren der Ankunftszeit der positiven Ionen ein Datenaquisitionssystem aufweisen, das eine oder mehrere Schnittstellenbaugruppen (63, 83, 84, 85, 793) zum Empfangen von Daten von dem Ionenzählersystem und dem Teilchenverfolgungssystem hat und das zur Koordinierung der Auslese aller Datensignale und zur Durchführung systematischer Messungen in der Lage ist, die die von dem Ionenzählersystem empfangenen Daten mit den von dem Teilchenverfolgungssystem empfangenen Daten korreliert.
Nanodosimeter nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das weiter Einrichtungen zur ortsempfindlichen Vielfachachsen-Detektion der Primärteilchen (22, 73) aufweist, die das sensitive Gasvolumen (21) passieren.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das weiter ein Energiemesssystem zum Messen der Energie der Primärteilchen (22, 73) aufweist, die das sensitive Gasvolumen (21) passieren.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das weiter Einrichtungen zum Einstrahlen des Strahlungsfeldes der Primärteilchen (22, 73) in die Ionisierungszellenkammer (10) aufweist.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Primärteilchen (22, 73) ionisierende Teilchen sind.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Primärteilchen (22, 73) α-Teilchen oder Protonen sind.
Nanodosimeter nach Anspruch 5, wobei die Einrichtungen zum Einstrahlen des Strahlungsfeldes einen Synchrotronbeschleuniger in Verbindung mit der Ionisierungskammer (10) aufweisen.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das weiter eine zweite Kammer zum Bereithalten der Einrichtungen zum Detektieren der positiven Ionen, wobei die Ionisierungskammer (10) einen ersten Druck und die zweite Kammer einen zweiten Druck hat, und Einrichtungen zum Aufrechterhalten einer Druckdifferenz zwischen der Ionisierungskammer und der zweiten Kammer aufweist.
Nanodosimeter nach Anspruch 9, wobei der erste Druck der Ionisierungskammer (10) etwa 1 Torr beträgt.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das elektrische Feld innerhalb der Ionisierungskammer (10) von etwa 60 V/cm bis etwa 100 V/cm beträgt.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Ionenzählersystem weiter einen optischen Ionendriftaufbau (35) mit einem zweiten elektrischen Feld (26) aufweist, um die positiven Ionen zu fokussieren und auf den Ionenzähler (12) zu beschleunigen.
Nanodosimeter nach Anspruch 12, wobei das zweite elektrische Feld (26) von etwa 1500 V/cm bis etwa 2000 V/cm beträgt.
Nanodosimeter nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, wobei der ortsempfindliche Detektor (11) eine Mehrzahl von Szintillatoren (751, 761, 771) und Fotoverstärkerröhren (752, 762, 772) aufweist.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Einrichtungen für die ortsempfindliche Detektion Siliciummikrostreifen (81) und eine Vieldrahtproportionalkammer (80) aufweisen.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das die Einrichtungen für die ortsempfindliche Detektion eine Mehrzahl von Siliciummikrostreifen (81) aufweisen.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Aperturöffnung (33) einen Durchmesser von etwa 1 mm hat.
Nanodosimeter nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Gas (23) in dem sensitiven Gasvolumen (21) Propan ist.
Verfahren zum Messen positiver Ionen, die in einem Volumen von DNA-Größe durch ein Strahlungsfeld von Primärteilchen (22, 73) erzeugt werden, mit den Schritten: Bereitstellen eines gewebeäquivalenten Gases, Festlegen eines gewebeäquivalenten sensitiven Gasvolumens des gewebeäquivalenten Gases, Bereitstellen eines Nanodosimeters nach einem der Ansprüche 1 bis 18, und Skalieren der Daten für das gewebeäquivalente Gasvolumen auf ein Volumen von DNA-Größe.
Verfahren zum Messen des differentiellen Wertes, w(E), der mittleren Energie, die erforderlich ist, um ein Ionenpaar zu erzeugen, in Bezug auf einen bekannten Wert w(E_ref) bei einer Referenzenergie E_ref, mit den Schritten: Bereitstellen eines Nanodosimeters gemäß Anspruch 4, Auswählen von Primärteilchen (22, 73) mit der Referenzenergie E_ref und einer gegebenen Energie E, die das sensitive Gasvolumen (21) bei einem gegebenen Abstand y von der Aperturöffnung (33) passieren, Berechnung des Verhältnisses von N₁(E_ref) und N₁(E), wobei diese die mittlere Anzahl von nanodosimetrischen Ionenzählungen für Primärteilchen mit Energien E_ref und E sind, Verwenden des Verhältnisses von N₁(E_ref) und N₁(E) als eine Annäherung für das Verhältnis von dN(E_ref) und dN(E), und Berechnen des differentiellen Wertes w(E) gemäß der Formel w(E)/w(E_ref) = S(E)/S(E_ref)N₁(E_ref)/N₁(E), wobei S(E) das Bremsvermögen des Gases ist.
Verfahren zum Kalibrieren der Strahlungsexposition durch ein Strahlungsfeld auf das Vorhandensein oder den Grad von Schäden einer Nukleinsäure innerhalb einer Probe, wobei das Verfahren die Schritte aufweist: a) Bereistellen eines Nanodosimeters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 mit einer Ionisierungskammer (10), die ein gewebeäquivalentes Gas aufweist, b) Bereitstellen der Probe (91), c) Bestimmen eines gewebeäquivalenten sensitiven Volumens des gewebeäquivalenten Gases, d) Bestrahlen des gewebeäquivalenten Gases und der Probe mit dem Strahlungsfeld, e) Bestimmen der Anzahl der positiven Ionen, die durch das Strahlungsfeld innerhalb des gewebeäquivalenten sensitiven Volumens erzeugt wurden, f) Detektieren des Vorhandenseins oder des Grades von Schäden an der Nukleinsäure innerhalb der Probe (91) infolge der Bestrahlung mit dem Strahlungsfeld, und g) Vergleichen des Vorhandenseins oder des Grades von Schäden an der Nukleinsäure mit der Probe (91) in Schritt (f) mit der Anzahl von positiven Ionen, die in Schritt (e) bestimmt wurde, wobei das Vorhandensein oder der Grad von Schäden an der Nukleinsäure innerhalb der Probe (91) mit einer Strahlungsqualität korreliert wird, die durch Bestimmen eines Ionisierungsspektrums gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das gewebeäquivalente Gas und die Nukleinsäureprobe (91) im Wesentlichen gleichzeitig bestrahlt werden.
Verfahren nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, wobei das gewebeäquivalente Gas und die Nukleinsäureprobe mit einer im Wesentlichen äquivalenten Qualität der Strahlung bestrahlt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei die Nukleinsäureprobe (91) supergewundenes Plasmid aufweist und das Vorhandensein oder der Grad von Schäden an der Nukleinsäure das Detektieren des Vorhandenseins oder des Grades von supergewundenen, zirkularisierten und linearen Plasmiden umfasst.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Qualität der Strahlung so ausgewählt ist, dass jedes Plasmid in der Probe (91) eine oder weniger als eine Läsion hat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25, wobei das gewebeäquivalente sensitive Volumen zwischen etwa 20 nm³ und etwa 100 nm³ liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26, das weiter den Schritt der Bestimmung der Qualität der Schädigung der Nukleinsäure umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 27, das weiter den Schritt der Bestimmung einer Strahlungsdosis für eine Strahlungstherapie an einem Tier umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 28, das weiter den Schritt der Modellierung des Effektes der Strahlung auf eine lebende Zelle umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 29, das weiter den Schritt von Anwendung von Strahlung umfasst, wobei die Strahlungsdosis durch das Kalibrations-Assay bestimmt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 30, das weiter den Schritt umfasst, das Strahlenrisiko für bemannte Raumfahrtmissionen zu bewerten.
Verfahren der Kalibrierung der Strahlungsexposition durch ein Strahlungsfeld auf das Vorhandensein oder den Grad von Schäden an einer Nukleinsäure innerhalb einer Probe (91), wobei das Verfahren die Schritte aufweist: a) Bereitstellen des Nanodosimeters nach einem der Ansprüche 1 bis 18, b) Bereitstellen der Probe (91), c) Bestimmen eines gewebeäquivalenten sensitiven Volumens des gewebeäquivalenten Gases, d) Bestrahlen des gewebeäquivalenten Gases und der Probe (91) mit dem Strahlungsfeld, e) Bestimmen der Anzahl von positiven Ionen, die innerhalb des gewebeäquivalenten sensitiven Volumens durch das Strahlungsfeld erzeugt werden, f) Detektieren des Vorhandenseins oder des Grades von Schäden an der Nukleinsäure innerhalb der Probe infolge der Bestrahlung mit dem Bestrahlungsfeld, und g) Vergleichen des Vorhandenseins oder des Grades von Schäden an der Nukleinsäure in der Probe in Schritt (f) mit der Anzahl von positiven Ionen, die in Schritt (e) bestimmt wurde, wobei das Vorhandensein oder der Grad der Schäden an der Nukleinsäure innerhalb der Probe mit einer Strahlungsqualität korreliert wird, die durch Messung eines Ionisierungsspektrums bestimmt wird.