DE60109184T2

DE60109184T2 - Medizinische zusammensetzung und insbesondere seine verwendung in der flüssigkeitstherapie

Info

Publication number: DE60109184T2
Application number: DE60109184T
Authority: DE
Inventors: Pascal Gustin; Carole Cambier; Thierry Clerbaux; Albert Frans; Bruno Detry
Original assignee: Universite Catholique de Louvain UCL; Universite de Liege
Current assignee: Universite Catholique de Louvain UCL; Universite de Liege
Priority date: 2000-10-16
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2021-10-17
Also published as: WO2002032393A2; ATE289820T1; AU9530101A; EP1326621B1; US20040033268A1; WO2002032393A3; CA2425699A1; DE60109184D1; ES2238484T3; EP1326621A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelzusammensetzung und insbesondere deren Verwendung in der Flüssigkeitstherapie.
Bei den Rindern erfordern die toxiinfektiösen Pathologien, darunter diejenigen der Neugeborenen-Diarrhö und der septische Schock, eine derartige Behandlung.
Was die Neugeborenen-Diarrhö angeht, so ist allgemein anerkannt, dass die erste Behandlung, die einzuleiten ist, die orale oder parenterale Flüssigkeitstherapie ist in Abhängigkeit von dem klinischen Zustand des Tieres. Die derzeitigen Therapien sehen jedoch nur die Wiederherstellung des Wasser- und Ionengleichgewichts vor, die Wiederherstellung des Blut-pH-Wertes und die Beseitigung eines eventuellen Energiedefizits. Bis heute beruht die übliche Behandlung, die in der wissenschaftlichen Literatur empfohlen wird, die sich mit der parenteralen Flüssigkeitstherapie bei Rindern befassen, auf der Verabreichung von großen Volumina von isotonischen Kristalloid-Lösungen, wobei die infundierten Mengen berechnet werden als Funktion insbesondere des Grades der Dehydratation und der Azidose des Tieres. Um das zirkulierende Volumen wieder herzustellen, empfehlen andere Autoren ebenfalls die Verabreichung von kleinen Volumina einer hypertonischen Kochsalzlösung, die mit Dextran versetzt ist oder nicht versetzt ist. Nach den Angaben in der Literatur müssen diese Kochsalzlösungen begleitet sein von der Verabreichung eines alkalisch machenden Agens, um den Blut-pH-Wert wieder herzustellen. Es scheint daher bis auf den heutigen Tag, dass Störungen der Versorgung von Geweben mit Sauerstoff, die bei der Kälber-Diarrhö vorliegen, bei der Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung niemals in Betracht gezogen worden sind. Noch schwerwiegender ist, dass in bestimmten Fällen die derzeitigen Therapien sogar diese Störungen der Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff verstärken können. Beispielswei se kann durch die massive Verabreichung von Bicarbonaten zur Wiedereinstellung des pH-Wertes eine relative Alkalose und eine Hypochlorämie verursacht werden, die auf diese Weise die Affinität des Hämoglobins für Sauerstoff erhöhen und so den Sauerstoff-Transport durch das Blut weniger wirksam machen kann.
Was den septischen Schock angeht, so ist es ebenfalls anerkannt, dass die Einleitung einer Behandlung durch parenterale Flüssigkeitstherapie vorrangig ist. Diese sieht jedoch im Wesentlichen die Wiederherstellung des zirkulierenden Volumens vor. Die wissenschaftliche Literatur beschreibt die Verwendung von verschiedenen Infusionslösungen, d.h. von isotonischen Kristalloid-Lösungen, hypertonische Kristalloid-Lösungen (die mit einem Kolloid wie Dextran versetzt sind oder nicht versetzt sind), aber auch von Blutplasma und Vollblut. Die Einflüsse dieser verschiedenen Therapeutika auf den Sauerstoff-Transport durch Hämoglobin und die Sauerstoffversorgung der Gewebe wurden bisher jedoch nicht näher untersucht.
Außerdem sind in den US-Patenten Nr. 5 238 684, 5 236 712, 5 147 650, 5 089 477 und 4 981 687 Formulierungen beschrieben, die dazu bestimmt sind, vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht zu werden, die zum Ziel haben, die physikalische Antwort auf diese Behandlung zu verstärken, insbesondere durch eine Erhöhung des Herzminutenvolumens (der Herzfördermenge). Diese Lösungen enthalten Wasser, Elektrolyte, Glycerin und eine zusätzliche Energiequelle. Diese Lösungen sind keineswegs dazu bestimmt, den Sauerstoff-Transport durch Hämoglobin zu beeinflussen oder die Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff zu verbessern.
Für die Behandlung von Ischämie-Reperfusions-Störungen ist eine Arzneimittelzusammensetzung bekannt, die unter anderem hypertonisches Natriumchlorid und Monokaliumphosphat enthält (vgl. DE-C-3 820 840). Diese Zusammensetzung muss außerdem eine Reihe weiterer Komponenten enthalten, von denen ein Calcium-Antagonist obligatorisch ist, eine Substanz, die bekannt ist für ihre negative Wirkung auf das Herzminutenvolumen (die Herzförderleistung) und für ihre Tendenz, eine Verminderung der Herzkontraktionen und eine Hypertension hervorzurufen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Arzneimittelzusammensetzung zu entwickeln. Diese soll in der Lage sein, eine Gewebe-Hypoxie zu bekämpfen, die auftritt im Verlaufe von toxiinfektiösen Pathologien bei Säugetieren, insbesondere bei Wiederkäuern, wie z.B. Rindern, einschließlich Menschen. Im Verlaufe dieser pathologischen Prozesse muss es mit der Erfindung möglich sein, dass die erkrankten Lebewesen ihren Sauerstoffverbrauch aufrechterhalten können, insbesondere die im Bereich der Gewebe entnommene Sauerstoffmenge erhöhen können bei gleichzeitiger Kombination dieses originellen Mechanismus mit einer Erhöhung der Harzförderleistung (des Herzminutenvolumens).
Um dieses Problem zu lösen, ist erfindungsgemäß vorgesehen die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das dazu bestimmt ist, gleichzeitig die aus Geweben extrahierte Sauerstoffmenge zu erhöhen und das Herzminutenvolumen zu erhöhen bei Säugetieren, die unter hypoxischen Störungen der Gewebe leiden, insbesondere denjenigen, die im Verlaufe von toxiinfektiösen Pathologien auftreten, wobei diese Zusammensetzung umfasst, in therapeutisch wirksamen Mengen, hypertonisches Natriumchlorid, mindestens ein Molekül, das einen direkten oder indirekten Einfluss auf die Entspannung der glatten Gefäßmusken ausübt, und mindestens ein Molekül, das einen Beitrag zur exogenen Zufuhr von Phosphaten liefern kann.
Diese Zusammensetzung umfasst eine "Dreisäulen-Therapie", die erforderlich ist, um den angestrebten therapeutischen Erfolg zu garantieren. Sie führt zu einer Kombination von originellen Wirkungsmechanismen, die eine bessere Extraktion von Sauerstoff im Bereich des Gewebes erlaubt, d.h. sie führt zu einer Verminderung der Eigenaffinität von Hämoglobin gegenüber Sauerstoff, zu einer Erhöhung des in vivo-Transports von Sauerstoff durch Hämoglobin und zu einer Erhöhung der Fähigkeit der Gewebe, Sauerstoff zu extrahieren. Die bessere Extraktion von Sauerstoff im Bereich von Geweben bewirkt, dass die Entwicklung einer Gewebshypoxie vermieden wird.
Gemäß einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfasst die Zusammensetzung außerdem ein alkalisch machendes Agens, das den Blut-pH-Wert erhöhen kann bis in einen Bereich, der mit einem ausreichenden Sauerstoff-Transport kompatibel ist. Dieses Alkalinisierungsmittel erlaubt in einer ausreichenden Menge die Aufrechterhaltung einer relativen Azidose. Als Alkalinisierungsmittel können unter anderen Biocarbonate, Acetate, Propionate und Lactate, insbesondere Natriumbicarbonat, genannt werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung besteht die Zusammensetzung aus einer Kombination einer ersten Infusionslösung mit einer zweiten Infusionslösung, wobei die erste Infusionslösung Wasser, hypertonisches Natriumchlorid und mindestens ein Molekül enthält, das einen entspannenden Effekt ausübt, und die zweite Infusionslösung Wasser und mindestens ein Molekül, das eine exogene Zufuhr von Phosphaten ermöglicht, enthält. Durch diese Ausführungsform, die durch Infusion verabreicht wird, beispielsweise auf intravenösem Wege, ist es möglich, das Herzminutenvolumen (die Herzförderleistung) zu erhöhen, wodurch das Phänomen der Sauerstoffextraktion im Bereich der Gewebe verstärkt wird.
Eine solche Formulierung erlaubt die getrennte Herstellung und Lagerung der Bestandteile sowie gegebenenfalls eine chronologisch getrennte Verabreichung der beiden Lösungen als Funktion der Wirkungsgeschwindigkeit der eingesetzten Komponenten. Sie erlaubt außerdem auch, falls erforderlich, eine gleichzeitige Infusion der beiden Lösungen an zwei verschiedenen Stellen des Körpers, der behandelt werden soll, und eine zeitlich ausgedehnte Verabreichung dieser Lösungen.
Erfindungsgemäß liegt das Natriumchlorid in einer Konzentration von 5 bis 10% in der genannten ersten Infusionslösung vor. Zeckmäßig verwendet man Dosen von etwa 5 bis 10 ml/kg Körpergewicht. Unter einem Molekül, das eine entspannende Wirkung auf die glatten Muskeln ausübt, sind erfindungsgemäß allgemein Vasodilatatoren und insbesondere Coffein zu verstehen. Unter einem Molekül, das eine exogene Zufuhr von Phosphaten ermöglichen kann, ist erfindungsgemäß zu verstehen ein anorganisches Phosphat, wie z.B. Natriumphosphat, oder ein organisches Phosphat, wie z.B. ein Triphosphat, beispielsweise Adenosintriphosphat oder Diphosphoglycerat, sowie allgemein jede Substanz, die den Diphosphoglycerat-Gehalt in den Erythrozyten modifizieren kann.
Bei einer speziellen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung enthält die zweite Infusionslösung außerdem mindestens einen Bestandteil, der dazu bestimmt ist, das Wasser-, Elektrolyt- und Energie-Gleichgewicht zu korrigieren. Unter einem Bestandteil dieser Art sind erfindungsgemäß zu verstehen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glucose und dgl.
Weitere erfindungsgemäße Verwendungen sind in den beiliegenden Patentansprüchen angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Arzneimittelzusammensetzung für die Verwendung bei einer therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von hypoxischen Störungen der Gewebe, insbesondere derjenigen, die im Verlaufe von toxiinfektiösen Pathologien bei Säugetieren auftreten, die besteht aus einer Kombination einer ersten Infusionslösung mit einer zweiten Infusionslösung, wobei die erste Infusionslösung Wasser, hypertonisches Natriumchlorid und mindestens ein Molekül enthält, das eine entspannende Wirkung ausübt, und die zweite Infusionslösung Wasser und mindestens ein Molekül enthält, das eine exogene Zufuhr von Phosphaten ermöglicht.
Weitere erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzungen sind in den beiliegenden Patentansprüchen angegeben ebenso wie die Verwendung dieser Zusammensetzungen für die Herstellung eines Arzneimittels, das bestimmt ist für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von hypoxischen Gewebestörungen, insbesondere derjenigen, die im Verlaufe von toxiinfektiösen Pathologien bei Säugetieren auftreten.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1
Unter normalen Bedingungen stellt der Sauerstoff-Transport in Form von gelöstem Sauerstoff nur einen geringen Anteil (etwa 1%) des Gesamttransports dar. Im Übrigen wird der Sauerstoff nach der Fixierung auf Hämoglobin den Geweben zugeführt.
Im Lungenbereich sättigt sich das Hämoglobin mit Sauerstoff. In den Geweben im Ruhezustand diffundiert etwa ein Drittel der auf diese Weise fixierten Gesamtmenge in die interstitielle Flüssigkeit, der Rest kehrt zu den Lungenflügeln zurück. Die Fixierung von Sauerstoff an Hämoglobin hängt vor allem von dem Sauerstoffpartialdruckdruck (PO₂) in dem Plasma ab.
Üblicherweise sind bei allen Säugetieren die Faktoren, welche die Affinität von Sauerstoff für Hämoglobin steuern, der pH-Wert des Blutes, die Körpertemperatur, der Kohlendioxid-Partialdruck, der Umfang der Fixierung von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3 DPG) an Hämoglobin.
Diese Mechanismen erlauben den Austausch von Sauerstoff im Organismus. Im arteriellen Blut ist der Sauerstoffpartiatdruckdruck hoch, die Temperatur und die Gehalte an CO₂ nehmen ab, während der pH-Wert ansteigt, alles Bedingungen, die günstig sind für die Fixierung von Sauerstoff an Hämoglobin. In venösem Blut und in den Geweben dagegen ist der Sauerstoffpartialdruckdruck niedrig, der pH-Wert nimmt ab, die Temperatur und die CO₂-Gehalte steigen, alles Faktoren, die günstig sind für die Freisetzung von Sauerstoff.
Bei einer Untersuchung, die zum Ziel hatte, Störungen der Versorgung von Geweben mit Sauerstoff bei der Kälberdiarrhö zu untersuchen unter Berücksichtigung des Organismus nicht mehr in seiner Gesamtheit, sondern in einem speziellen vitalen Körberbereich, konnte gezeigt werden, dass eine Anpassung dieser Sauerstoffversorgung durch eine Erhöhung der Extraktion des Sauerstoffs im Bereich der Gewebe nicht in allen Organen vorlag. Die Fähigkeiten von Geweben, Sauerstoff zu extrahieren, war sogar vermindert. Es hat sich gezeigt, dass dann, wenn man die Austauschvorgänge berücksichtigt, die zwischen dem arteriellen Blut und dem Jugularlarvenenblut auftreten, Kälber mit einer Diarrhö leiden unter der Unfähigkeit, Sauerstoff zu extrahieren, der ihnen durch das Blut zugeführt worden ist. Diese Unfähigkeit kann möglicherweise wie folgt erklärt werden:

– durch eine Erhöhung der Affinität des Sauerstoffs für Hämoglobin, erläutert durch die Abnahme des Sauerstoffpartialdrucks auf 50% der Hämoglobin-Sättigung, gemessen unter Standard-Bedingungen (pH: 7,4; PCO₂: 40 mm Hg; Temperatur: 37°C), nachstehend als P50 Standard (P50 std) bezeichnet. Dieses Phänomen erklärt sich insbesondere aus einer Abnahme des Gehaltes an 2,3 DPG;
– durch eine Hypothermie und eine Hypokapnie, die den positiven Effekten der Azidose auf den Sauerstoff-Transport durch das Blut entgegenwirken, was den Abfall der Sauerstoffpartialdruckdrucke auf 50% der Hämoglobin-Sättigung in den Arterienabschnitten (P50 a) und Venenabschnitten (P50 v) erläutert;
– durch die Unfähigkeit der Gewebe, Sauerstoff zu extrahieren, der ihnen zugeführt worden ist, was die Erhöhung des Sauerstoffpartialdruckdrucks im Venenbereich (PvO₂) bei Kälbern mit Diarrhö zeigt.

In dem vorliegenden Beispiel wurde daher eine Reihe von Behandlungen bei diarrhötischen Kälbern unter Anwendung einer klassischen Methode durchgeführt mit einem Handelsprodukt, mit verschiedenen Komponenten einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zum Zwecke des Vergleichs.
In allen nachfolgenden Beispielen sind die Dosierungen bezogen auf 1 kg Körpergewicht.

a) Die getestete klassische Lösung ist eine isotonische Kristallitlösung von Natriumchlorid (40 ml/kg), Glucose (20 ml/kg) und Natriumbicarbonat zur Durchführung einer Infusion. Die zuzuführende Menge an Natriumbicarbonat wird wie folgt errechnet: Anzahl der zuzuführenden mmole an Bicarbonat = Gewicht (kg) × Basendefizit in dem Venenblut (mmol/l) × 0,6 (l/kg), wobei 0,6 das Verteilungsvolumen des Bicarbonats in dem extrazellulären Flüssigkeitsabteil darstellt. Infusionsgeschwindigkeit: 50 ml/kg/h während der ersten Stunde, dann 20 ml/kg/h.
b) eine im Handel erhältliche Lösung, das Lactetrol^® ist ein Arzneimittel, das für die Korrektur von Dehydratationen angezeigt ist, begleitet oder nicht begleitet von einer Stoffwechselazidose bei Rindern. Es wichtig darauf hinzuweisen, dass dieses Produkt eines der seltenen Arzneimittel darstellt, die auf dem Markt für die Behandlung durch parenterale Flüssigkeitstherapie von Symptomen, die mit der Neugeborenen-Diarrhö in Zusammenhang stehen, erhältlich ist. Die Formulierung der Spezialität ist wie folgt:

Natriumchlorid 5,76 mg

Kaliumchlorid 0,37 mg

Calciumchlorid 0,37 mg

Magnesiumchlorid 0,2 mg

Natriumlactat 5,04 mg

p-Hydroxymethylbenzoat

Wasser für die Injektion ad 1 ml

Zu verabreichendes Volumen: 40 ml/kg; Infusionsgeschwindigkeit: 10 ml/kg/h.
c) Eine Zusammensetzung, bestehend aus zwei Infusionslösungen:
– einer hypertonischen Lösung A (NaCl 7,5%, 5 ml/kg, 1 ml/kg/min): diese Lösung liegt sich an der therapeutisch zulässigen Isomolaritätsgrenze, die Ele mente, die das Ionengleichgewicht wieder herstellen und das Wassergleichgewicht und den pH-Wert aufrechterhalten sollen, werden mittels einer getrennt verabreichten Lösung B zugeführt;
– isotonische Lösung B (Glucose: 20 ml/kg und Natriumbicarbonat, verabreicht in einer ausreichenden Menge, um das Basendefizit auf Null zu bringen). Diese Lösung kann gegebenenfalls durch weitere Ionen (K⁺, Mg⁺⁺ ...) vervollständigt werden. Verabreichungsgeschwindigkeit: 50 ml/kg/h während der erste Stunde, dann 20 ml/kg/h. Die zuzuführende Natriumbicarbonatmenge wird wie vorstehend beschrieben berechnet;
d) eine Zusammensetzung, bestehend aus zwei Infusionslösungen: einer hypertonischen Lösung A (NaCl 7,5%, 7,5 ml/kg, versetzt mit 0,4 g Coffein pro Liter; 1 ml/kg/min): diese Lösung liegt an der therapeutisch zulässigen Ismolaritätsgrenze, die Elemente, die das Ionengleichgewicht wieder herstellen und das Wassergleichgewicht und den pH-Wert aufrechterhalten sollen, werden getrennt durch eine Lösung B zugeführt;
– Lösung B (isotonisches NaCl + Glucose: 10 g/l + Kaliumchlorid: 1 g/l: 40 ml/kg isotonisches Natriumbicarbonat, verabreicht in einer ausreichenden Menge, um den pH-Wert auf 7,2 zu bringen). Diese Lösung kann gegebenenfalls durch weitere Ionen (Mg⁺⁺ ...) vervollständigt werden. Verabreichungsgeschwindigkeit: 20 ml/kg/h.

Die zuzuführende Natriumbicarbonatmenge wurde nach der Gleichung von Henderson-Hasselbalch errechnet;

e) eine Zusammensetzung, bestehend aus: isotonischem Natriumchlorid + Glucose: 10 g/l + Kaliumchlorid: 1 g/l: 40 ml/kg und isotonischen anorganischen Phosphaten (NaH₂PO₄·H₂O: 2,45 g/l, Na₂HPO₄·2H₂O: 19,82 g/l): 16 ml/kg. Diese Lösung kann gegebenenfalls durch weitere Ionen (Mg⁺⁺ ...) vervollständigt werden. Verabreichungsgeschwindigkeit: 27,5 ml/kg/h.
f) eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, bestehend aus zwei Infusionslösungen: Lösung A: apyrogenes steriles Wasser hypertonisches NaCl (7,5%): 75 g/l Coffein: 0,4 g/l (7,5 ml/kg; Infusionsgeschwindigkeit: 1 ml/kg/min) Lösung B: apyrogenes steriles Wasser isotonische Pufferlösung von anorganischen Phosphaten (NaH₂PO₄·H₂O: 2,45 g/l, Na₂HPO₄·2H₂O: 19,82 g/l): 16 ml/kg; Infusionsgeschwindigkeit: 25 ml/kg/h.

Um das Volumengleichgewicht wieder herzustellen, das elektrolytische Gleichgewicht zu korrigieren und den pH-Wert in mit dem Sauerstoff-Transport kompatiblen Grenzen zu halten (7,2), können verschiedene Verbindungen zu dieser Lösung zugegeben werden, d.h. NaCl, KCl, MgCl₂, Glucose, NaHCO₃.
Beispielsweise: eine isotonische Natriumchlorid-Lösung + Glucose 10 g/l + Kaliumchlorid 1 g/l (40 ml/kg) und isotonisches Natriumbicarbonat, falls erforderlich (pH < 7,2).
Jede dieser Zusammensetzungen wurde getestet anhand einer Probe von etwa 10 Kälbern, die von Diarrhö befallen waren. Es sei darauf hingewiesen, dass im Falle der Zusammensetzungen, die aus zwei Lösungen bestanden, die Lösung B infundiert wurde 15 min nach Beginn der Infusion der Lösung A.
Die 1 erläutert die Entwicklung der im Bereich eines Gewebes extrahierten Sauerstoffmenge (OER) als Funktion der Zeit als Folge der Verabreichung jeder der Zusammensetzungen (a) bis (f). Die OER stellt das Verhältnis zwischen der Differenz des Sauerstoff-Gehalts in dem arteriellen Blut (CaO₂) und in dem venösen Blut (CvO₂) und dem Sauerstoff-Gehalt in dem arteriellen Blut dar. In der Praxis werden die Sauerstoff-Gehalte in dem arteriellen Blut und in dem venösen Blut wie folgt errechnet: CaO2 = Hb × BO2 × [SaO2/100] + (α × PaO2) CvO2 = Hb × BO2 × (SvO2/100] + (α × PvO2)worin Hb den Hämoglobin-Gehalt des Tieres, BO₂ die durch Hämoglobin fixierte Sauerstoffmenge (1,39 ml O₂/g Hb) und α den Löslichkeitskoeffizienten von Sauerstoff (0,003 mlμ100 ml^–1·mm Hg^–1) darstellen.
Der aus dem Bereich des Gewebes extrahierte Sauerstoffbruchteil kann dann durch das Verhältnis ausgedrückt werden: OER = (CaO₂ – CvO₂)/CaO₂.
Aus dieser 1 kann abgeleitet werden, dass die klassische Behandlung (a) und die Behandlung mit der Lactetrol-Lösung (b) nicht dazu geeignet sind, die Sauerstoff-Extraktion im Bereich des Gewebes zu erhöhen.
Sofern ein vorteilhafter Effekt des Chloridions auf den Sauerstoff-Transport in vivo festgestellt wurde bei gesunden Kälbern (Cambier et al, "Effects of Hyperchloremia on Blood Oxygen Binding in Healthy Calves", abgedruckt in "The American Physiological Society", 1998, Seiten 1267–1272), hat sich diese Behandlung (mit der Zusammensetzung (c)) unglücklicherweise als ungeeignet erwiesen, die Extraktion von Sauerstoff im Bereich des Gewebes bei Kälbern mit Diarrhö zu erhöhen, wobei dieser Parameter sogar die Tendenz hatte, abzunehmen. Die in vivo bei einem gesunden Kalb erhaltenen Ergebnisse sind auf ein krankes Kalb nicht übertragbar.
Es scheint, dass mit der Zusammensetzung (d) eine leichte Erhöhung der Menge an extrahiertem Sauerstoff erzielt werden konnte, die jedoch nicht signifikant war, während die Zusammensetzung (e) und die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f) zu einer signifikanten und anhaltenden Erhöhung führten.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (f) gegenüber der Zusammensetzung (e) ist erkennbar, wenn die OER-Schwankungen, die während der Behandlung aufgezeichnet worden sind, in Relation gesetzt werden zu den anfänglich gemessenen OER-Werten bei T0 (2). Eine signifikante negative Korrelation wurde bei den beiden Behandlungen festgestellt. Dies bedeutet, dass die Tiere, welche die vom Standpunkt des OER ausgeprägtesten Defizite aufwiesen, den größten Vorteil von den Therapien hatten. Wenn man jedoch die beiden Lösungen (e) und (f) miteinander vergleicht, so scheint es, dass die mit der Zusammensetzung (e) erhaltenen OER-Erhöhungen geringer waren als diejenigen, die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (f) erhalten wurden, und dass die Ordinaten am Ursprung der Gleichungen lineare Regressionen gegenüber diesen beiden Behandlungen (etwa 0,17 für die Zusammensetzung (e)) und 0,38 für die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f)) bestätigen.
Außerdem sei darauf hingewiesen, dass nur die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f) alle Mechanismus berücksichtigt, die eine Erhöhung der Extraktion von Sauerstoff im Bereich der Gewebe erlauben. Dieses Phänomen kann sich als sehr wichtig erweisen unter pathologischen Bedingungen, wobei ein Mechanismus im Falle eines Defizits den anderen ergänzen bzw. ersetzen kann.
Es sei daran erinnert, dass die Extraktion von Sauerstoff im Bereich der Gewebe nach drei Mechanismen verbessert werden kann:

1. Durch eine Verminderung der Eigenaffinität von Hämoglobin für Sauerstoff. Dieses Phänomen wird durch eine Erhöhung des P50 std erläutert. Die 3 zeigt eine signifikante Erhöhung des P50 std bei der Verabreichung der Zusammensetzung (e) und bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (f), während bei den anderen Behandlungen kein signifikanter Effekt erzielt wurde oder sogar nachteilige Effekte (Abnahme des P50 Standards) festgestellt wurden;
2. Durch eine in vivo-Modifikation der Faktoren zur Kontrolle des Sauerstoff-Transports durch das Blut und insbesondere des pH-Wertes. Die aufgezeichneten vorteilhaften Effekte in vitro auf den P50 std (vgl. Punkt 1) können bei dem Tier sowohl erhöht als auch vermindert sein. In vivo wird die Transport-Kapazität des Blutes für Sauerstoff bewertet durch Berechnung der Sauerstoffpartialdrucke P50 a und P50 v. Im Idealfalle ist eine Erhöhung von P50 a und von P50 v erwünscht, wodurch insbesondere über die pH-Wert-Schwankungen die Effekte auf den P50 std verstärkt werden.

Wie die 4 und 5 in vivo zeigen, verbessern die Zusammensetzung (e) und die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f) die Transport-Kapazitäten für Sauerstoff. Was jedoch die Zusammensetzung (e) angeht, so hat dieser Effekt seinen Ursprung hauptsächlich in der Abnahme der Eigenaffinität von Hämoglobin für Sauerstoff, was gezeigt wird durch die Zunahme des P50 std. Dieses Phänomenon wird in vivo nur wenig verstärkt. Während bei t = 2 h die Zusammensetzung (e) den P50 std um 8% erhöht, werden der P50 a und der P50 v jeweils nur um 10 bzw. 9% erhöht, was das Fehlen der Wirkung von anderen Mechanismen zeigt, die für die Freisetzung von Sauerstoff im Bereich des Gewebes vorteilhaft sind. In vivo kann sich die Wirkung dieser Mechanismen, die regulierend auf den Sauerstofftransport wirken, als sehr wichtig erweisen bei Tieren, deren P50 Standard als Folge der Infusion nur wenig zunimmt. Die für den P50 Standard mit der Zusammensetzung (e) erhaltenen Effekte sind daher variabel. Als Beweis variiert bei t = 2 h der Anstieg des P50 Standards von 4 bis 13% in Abhängigkeit von den Individuen und nur 33% der mit der Zusammensetzung (e) behandelten Tiere halten eine Erhöhung des P50 Standards während 24 h aufrecht. Bei diesen Tieren wäre der Rückgriff auf andere regulierende Mechanismen erforderlich. Im Gegensatz zur Lösung (e) erlaubt die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f) außer der Erhöhung des P50 Standards auch die Entwicklung einer Hyperchlorämie und die Aufrechterhaltung einer relativen Azidose, wobei beide Elemente die Effekte auf den P50 Standards verstärken und vorteilhaft sind für die Freisetzung von Sauerstoff im Bereich der Gewebe. Das Gewicht dieser verschiedenen Mechanismen variiert mit dem Ablauf der Zeit. So induziert bei t = 1 h die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f) eine Erhöhung des P50 Standards um nur 1%, dadurch werden jedoch die P50 a- und P50 v-Standards jeweils um 11 bzw. 8% erhöht aufgrund der Entwicklung einer Hyperchlorämie und der Aufrechterhaltung einer relativen Azidose. Bei t = 24 h kehrt sich das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Funktionen um, da die Rolle, welche die Modifikationen der eigenen Affinität von Hämoglobin für Sauerstoff spielen, in den Vordergrund treten;

3. durch eine Erhöhung der Kapazität der Gewebe, Sauerstoff zu extrahieren, angezeigt durch eine Abnahme des Sauerstoffpartialdrucks im Bereich der Venen (PvO₂).

Wie durch die 6 erläutert, erhöht die hypertonische Zusammensetzung (c) in signifikanter Weise den PvO₂. Durch Verabreichung eines Vasodilatators, gleichzeitig mit einer hypertonischen Lösung (Zusammensetzung d)) oder in Abwesenheit der hypertonischen Lösung, wie dies bei der Zusammensetzung (e) der Fall ist, ist es möglich, diesen Effekt zu annulieren. Durch Kombinieren eines Vasodilators mit einer hypertonischen NaCl-Lösung und den Phosphaten gemäß der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (f) ist die Fähigkeit der Gewebe, Sauerstoff zu extrahieren, optimal und sie wird während der gesamten Behandlung aufrechterhalten.
Die Verfahren zur Bestimmung des PvO₂ und der P50 sind beispielsweise von C. Cambier et al. in "American Journal of Veterinary Research", 61, 2000, Seiten 299–304 beschrieben.
Außer diesen drei Mechanismen, die an der Erhöhung der Sauerstoffextraktion im Bereich der Gewebe beteiligt sind, kann auch eine Infusionslösung vorteilhafte Effekte induzieren mit Hilfe von hämodynamischen Modifikationen (Erhöhung des Herzminutenvolumens).
Nach den Angaben in der Literatur und auf der Basis unserer eigenen Erfahrungen bei einem Kalb, das von einem septischen Schock befallen war (vgl. Beispiel 3), kann die Hypoxie führen:

– zu einer Veränderung der Sauerstoffzufuhr durch das Blut (DO₂), was insbesondere zu hämodynamischen Störungen (Abnahme des Herzminutenvolumens) führt,
– zu einer Abnahme der Sauerstoffextraktion im Bereich der Gewebe, die nachstehend diskutiert wird.

Diese beiden Mechanismen kombinieren sich in unterschiedlichen Graden bei den Individuen, die von toxiinfektiösen Pathologien befallen sind, wobei man schließlich klinisch festgestellte hypoxische Zustände erreicht. Es ist daher wesentlich, über therapeutische Lösungen zu verfügen, die eine Verbesserung der Gesamtheit dieser Funktionen erlauben und dies für alle möglichen Mechanismen. Die erfindungsgemäße Lösung verbessert zusätzlich zu ihren Effekten auf den OER das DO₂ aufgrund der Erhöhung des Herzminutenvolumens, die in Verbindung steht mit der Wasserzufuhr, vor allem jedoch aufgrund eines hyperosmotischen Effekts in dem intravaskulären Abschnitt. Die 8 erläutert die Zunahme des DO₂, die bei Kälbern festgestellt wurde, die unter einem septischen Schock litten und mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt wurden.
Die Verabreichung einer isotonischen Lösung wie der Lösung (e) kann zu einer Zunahme des Herzminutenvolumens führen aufgrund der Wasserzufuhr, dieser Effekt bleibt jedoch begrenzt und ist zeitlich verzögert, verglichen mit den quasi sofort eintretenden Effekten und den wichtigen Effekten der hypertonischen Lösungen, wie die erfindungsgemäße Zusammensetzung (f).
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die erfindungsgemäße Lösung (f) außer dem Umstand, dass sie einen originellen Effekt ausübt, der stärker ist auf OER als die Lösung (e) (vgl. 2), auf alle Mechanismen einwirkt, die in der Lage sind, die Störungen der Extraktion von Sauerstoff im Bereich der Gewebe zu bekämpfen.
Darüber hinaus übt sie sofortige und beträchtliche hämodynamische Effekte aus aufgrund ihrer direkten Effekte, aber auch ihrer hyperosmotischen Effekte.
Beispiel 2
Es wurde ein Vergleichsversuch durchgeführt mit drei Proben von von Diarrhö befallenen Kälbern. Die erste Probe (n = 12) wurde einer klassischen Behandlung (a) unterworfen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, die zweite Probe (n = 18) wurde einer Behandlung mit Lactetrol unterworfen und die dritte Probe (n = 16) wurde einer Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (f) gemäß Beispiel 1 unterworfen.
Anschließend wurde eine klinische Bewertung der behandelten Kälber durchgeführt durch Analysieren der Symptome der Erkrankung und durch Integrieren der Bewertungen, wie z.B. der Abnahme des Saugreflexes, der Verlangsamung des Reflexes auf eine Bedrohung, der Abnahme der taktilen Empfindlichkeit, der Abnahme ihrer Fähigkeit, sich aufrecht zu halten und dgl. Die Bewertung beträgt 0 für gesunde Kälber und 13 für ein Tier im Koma. Die Ergebnisse dieser Bewertung sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1

N.D.: nicht bestimmt

Die Werte sind ausgedrückt als Mittelwert ± SE.
Beispiel 3
Systemische Störungen der Extraktion von Sauerstoff im Bereich der Gewebe wurden nachgewiesen bei einem septischen Schock, weshalb ein Vergleichsversuch mit zwei Proben von gesunden Kälbern durchgeführt wurde, denen eine intravenöse Injektion der Endotoxine von Escherichia coli vom Serotyp 055:B5, 0,2 μg/kg zum Zeitpunkt –30 min verabreicht wurde. Zum Zeitpunkt 0 wurde eine erste Probe (n = 3) einer Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterworfen und eine zweite Probe (n = 3) wurde keiner Behandlung unterzogen.
Wie die 7 zeigt, erlaubt die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Gegensatz zu dem, was bei den unbehandelten Tieren festgestellt wurde, die Aufrechterhaltung des Sauerstoffverbrauchs (VO₂) auf seinem ursprünglichen Grundniveau, ja sogar eine Erhöhung desselben, wodurch die Entwicklung einer Gewebshypoxie verhindert wird. Diese Aufrechterhaltung, ja sogar Erhöhung, werden ermöglicht durch die folgenden Mechanismen:

• durch eine Aufrechterhaltung der Menge an Sauerstoff, die dem Gewebe durch das Blut zugeführt wird (DO₂), insbesondere durch eine Erhöhung des Herzminutenvolumens (hämodynamischer Effekt). Die Entwicklung von DO₂ ist in der 8 dargestellt;
• durch eine Erhöhung der Fähigkeit zur Extraktion von Sauerstoff im Bereich der Gewebe, wie in 9 erläutert.

Diese Erhöhung von OER erklärt sich durch die gleichen Phänomene, wie diejenigen, wie sie bei den von Diarrhö befallenen Kälbern beschrieben wurden.
Beispiel 4
Es wurde ein Vergleichsversuch durchgeführt unter Anwendung der in Bei spiel 3 beschriebenen Verfahren. Im Verlaufe dieses Versuches wurde eine klinische Bewertung nach den für das Beispiel 2 beschriebenen Kriterien durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Bewertung sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Die Werte sind ausgedrückt als Mittelwert ± SE.
Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf die vorstehend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt ist und dass diese auch modifiziert werden können, ohne dass dadurch der Rahmen der Erfindung, wie er durch die nachfolgenden Patentansprüche festgelegt wird, verlassen wird.
Es ist beispielsweise vorstellbar, eine Zusammensetzung in Form mindestens einer festen Formulierung, beispielsweise in Form eines Pulvers oder in Form einer löslichen oder schäumenden Tablette bereitzustellen, die bestimmt ist für die Herstellung mindestens einer wässrigen Infusionslösung durch Mischen mit Wasser. Die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können auch leicht gelagert werden und es können Infusionslösungen unmittelbar vor der Verabreichung daraus hergestellt werden.

Claims

Anwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen Erhöhung der in den Geweben extrahierten Sauerstoffmenge und des Herzminutenvolumens bei Säugetieren mit hypoxischen Gewebestörungen, insbesondere solchen, die im Laufe von toxiinfektiösen Pathologien auftreten, wobei diese Zusammensetzung gebildet wird durch – in therapeutisch effizienten Mengen – hypertonisches Natriumchlorid, wenigstens ein Molekül, das direkt oder indirekt einen Entspannungseffekt der glatten Gefäßmuskulatur hat, und wenigstens ein für eine exogene Phosphatzufuhr geeignetes Molekül.
Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung außerdem einen alkalisierenden Wirkstoff umfasst, geeignet zu Erhöhung eines Blut-pH innerhalb eines Bereichs, der kompatibel ist mit einem adäquaten Sauerstofftransport.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung sich in Form von wenigstens einer wässrigen Lösung präsentiert.
Anwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung durch eine Kombination aus einer ersten Infusionslösung und einer zweiten Infusionslösung gebildet wird, wobei die erste Infusionslösung Wasser, das genannte hypertonische Natriumchlorid und das genannte wenigstens eine, einen Entspannungseffekt bewirkende Molekül umfasst, und die zweite Infusionslösung Wasser und das genannte wenigstens eine, für eine exogene Phosphatzufuhr geeignete Molekül umfasst.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung sich in Form einer Feststoff-Rezeptur bzw. Trockenstoff-Formulierung präsentiert, bestimmt zur Bildung von wenigstens einer wässrigen Infusionslösung durch das Mischen mit Wasser.
Anwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hypertonische Natriumchlorid in der genannten ersten Infusionslösung eine Konzentration von 5 bis 10% hat.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens ein für eine exogene Phosphatzufuhr geeignetes Molekül aus der Gruppe auswählt, die gebildet wird durch anorganische Phosphate, organische Phosphate oder Modifikatoren des intraerythrozytären Gehalts an Diphosphoglycerat.
Anwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Infusionslösung außerdem einen alkalisierenden Wirkstoff enthält, geeignet zu Erhöhung des Blut-pH innerhalb eines Bereichs, der mit einem adäquaten Sauerstofftransport kompatibel ist.
Anwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den alkalisierenden Wirkstoff aus der Gruppe auswählt, die durch Bikarbonate, Azetate, Propionate und Lactate gebildet wird.
Anwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Infusionslösung außerdem wenigstens einen Bestandteil zur Korrektur des Wasser-, Elektrolyt- und Energiegleichgewichts enthält.
Anwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine zur Korrektur des Gleichgewichts bestimmte Bestandteil ausgewählt wird aus der Gruppe, die gebildet wird durch Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Glucose.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, zur Durchführung einer therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von hypoxischen Störungen, insbesondere von solchen, die bei Säugetieren im Laufe von toxiinfektiösen Pathologien auftreten.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das Medikament dazu bestimmt ist, den Neugeborenen-Durchfall und den septischen Schock bei Wiederkäuern zu behandeln.
Medikamentöse Zusammensetzung zur Durchführung einer therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von hypoxischen Gewebestörungen, insbesondere solchen, die bei Säugetieren im Laufe von toxiinfektiösen Pathologien auftreten, gebildet durch eine Kombination aus einer ersten Infusionslösung und einer zweiten Infusionslösung, wobei die erste Infusionslösung Wasser, hypertonisches Natriumchlorid und wenigstens ein einen Entspannungseffekt bewirkendes Molekül umfasst, und die zweite Infusionslösung Wasser und wenigstens ein für eine exogene Phosphatzufuhr geeignetes Molekül umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das hypertonische Natriumchlorid in der genannten ersten Infusionslösung eine Konzentration von 5 bis 10% hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte wenigstens eine für eine exogene Phosphatzufuhr geeignete Molekül aus der Gruppe auswählt, die gebildet wird durch anorganische Phosphate, organische Phosphate oder Modifikatoren des intraerythrozytären Gehalts an Diphosphoglycerat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Infusionslösung außerdem einen alkalisierenden Wirkstoff umfasst, geeignet zu Erhöhung des Blut-pH innerhalb eines Bereichs, der mit einem adäquaten Sauerstofftransport kompatibel ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man den alkalisierenden Wirkstoff aus der Gruppe auswählt, die durch Bikarbonate, Azetate, Propionate und Lactate gebildet wird.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Infusionslösung außerdem wenigstens einen Bestandteil zur Korrektur des Wasser-, Elektrolyt- und Energiegleichgewichts enthält.
Anwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte wenigstens eine zur Korrektur des Gleichgewichts bestimmte Bestandteil ausgewählt wird aus der Gruppe, die durch Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Glucose gebildet wird.