DE19530708C2

DE19530708C2 - Pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften

Info

Publication number: DE19530708C2
Application number: DE1995130708
Authority: DE
Inventors: Alain Jacques Bourdichon
Original assignee: ATAROST ALLG TIERARZNEIMITTELF
Current assignee: ATAROST ALLG. TIERARZNEIMITTELFABRIK DR. ULRICH BO
Priority date: 1995-08-21
Filing date: 1995-08-21
Publication date: 1999-01-07
Anticipated expiration: 2015-08-22
Also published as: AU6875096A; EA199800218A1; AP827A; OA10665A; AP9801196A0; WO1997006769A2; DE19530708A1; WO1997006769A3; EP0845983A2

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften für den veterinärmedizinischen Bereich in Form einer wässrigen Lösung, wobei das Präparat Diminazen-di-acetrat, Phenazon sowie Glycerin enthält.

In Ländern mit tropischem Klima sind Infektionskrankheiten, die durch Protozoen hervorgerufen werden, weit verbreitet, wie z. B. die sogenannte Schlafkrankheit (Trypanosomiasis), die das zentrale Nervensystem schädigt und bei Nichtbehandlung zum Tode führt. Die Krankheit betrifft Mensch und Tier gleichermaßen und muß chemotherapeutisch behandelt werden.

Im landwirtschaftlichen Bereich besteht für die Veterinärmedizin ein großer Bedarf an wirksamen Präparaten zur Bekämpfung derartiger Infektionskrankheiten, wobei stets zu berücksichtigen ist, daß die Bedingungen in hygienischer Hinsicht, die z. B. in Afrika angetroffen werden, oftmals schlecht sind.

Als Chemotherapeutika sind Arsenpräparate und Trypan- Farbstoffe bekannt, die jedoch aufgrund ihres Arsengehaltes bzw. ihrer Karzinogenität nachteilhaft sind. Ein bekanntes und seit langem vielfach eingesetztes Präparat zur Behandlung solcher Infektionen bei Tieren ist ein Trypanozid auf Diminazen-Pulver-Basis. Auch andere handelsübliche Trypanozide sind nahezu ausschließlich in Pulverform erhältlich. Doch gerade die Pulverform des Medikaments ist äußerst nachteilhaft, da die pulverförmigen Präparate nicht dem Futter beigemengt werden können und sie daher zur Bereitung einer Injektionslösung mit Wasser vermischt werden müssen. Die Herstellung einer sterilen Lösung aus den pulverförmigen Präparaten ist nicht möglich, da die Wirkstoffe nach kurzer Zeit aus der Lösung auskristallisieren, so daß die Wirksamkeit des Präparates rasch verlorengeht. Derartige Lösungen sind demnach nicht ausreichend lager- und transportfähig. Die Injektionslösung muß daher kurz vor der Injektion hergestellt werden, was jedoch aufgrund des im allgemeinen zur Verfügung stehenden Wassers sehr gefährlich ist, da in der Regel Bakterien, Viren und Keime enthalten sein können, die zusätzliche Infektionen bei den Tieren hervorrufen, so daß die Tiere durch eine zusätzliche Infektion sehr stark belastet werden. Außerdem wird aufgrund der schlechten Löslichkeit derartiger pulverförmiger Medikamente keine vollständige Lösung der Feststoffe erzielt, so daß die Injektionslösung eine mangelhafte Wirksamkeit aufweist.

Die derzeit bekannten pulverförmigen Trypanozide stellen somit eine Gefahr zusätzlicher Infektionen bzw. von Versuchungen dar, wobei gleichzeitig das Risiko einer Unterdosierung des Therapeutikums besteht, so daß gegebenenfalls die Chemotherapie wiederholt werden muß, wobei sich naturgemäß das Gefahrenpotential für Infektionen o. dgl. vergrößert.

Aus der DE 43 09 415 A1 sind wässrige Lösungen von Diminazen-di-aceturat und Phenazon bekannt, die zudem noch Glycerin enthalten und die eine gewisse Stabilität aufweisen sollen. Diese Stabilität ist jedoch nur bei Temperaturen unterhalb 25 Grad Celsius gegeben, so daß die Tropentauglichkeit nur bedingt, wenn überhaupt, gegeben ist.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Lösung eines pharmazeutischen Präparates der eingangs genannten Art zu schaffen, die stabil und steril ist.

Die Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Dazu ist erfindungsgemäß vorgesehen, ein pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften in Form einer wässrigen Lösung zu schaffen, die folgende Stoffe enthält:

- Diminazen-di-aceturat (4,4'-Diamidino-diazoaminobenzen-diacetamidoacetat),
- Pentamidin (4,4'-(Pentamethylendioxy)- dibenzamidin),
- Phenazon (1,2-Dihydro-1,5-dimethyl-2-phenyl-3H pyrazol-3-on);
- Glycerin
- wasserlöslichen Celluloseether.

Das erfindungsgemäße Präparat besitzt gemäß der gestellten Aufgabe eine überragende Stabilität bei thermischer Belastung.

So wurden Vergleichsuntersuchungen mit Präparaten gemäß der DE 43 09 415 A1 und gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, daß das Präparat gemäß des Standes der Technik bei Temperaturen über 25 Grad Celsius deutlich an Aktivität verliert und langsam ein Gas bildet. Ein derartiger Aktivitätsverlust war bei dem erfindungsgemäßen Präparat nicht zu beobachten. Auch das Erhitzen auf 70 Grad Celsius über einen Zeitraum von 10 Stunden wird vorteilhafterweise von dem erfindungsgemäßen Präparat unbeschadet überstanden.

Diminazen-di-aceturat und Pentamidin sind trypanozide Wirkstoffe, die ein unterschiedliches Wirkungsspektrum haben und sich somit in ihrer Wirkung ergänzen, so daß nahezu alle Arten von Blutparasiten erfaßt werden. Zudem werden vorteilhafterweise durch die Kombination Resistenzen vermieden.

Vorteilhafterweise wird durch die erfindungsgemäße Kombination beider trypanozider Wirkstoffe die schlechte Wasserlöslichkeit von Diminazen-di-aceturat kompensiert, da Pentamidin, das wasserlöslich ist, als Lösungsvermittler wirkt.

Auch das Phenazon bewirkt eine bessere Löslichkeit des Diminazen-di-aceturats, neben seiner Wirkung als Analgetikum, wodurch vorteilhafterweise Schmerz- und Fieberzustände bei den Tieren, die durch die Injektion bzw. die Infektion bedingt sind, gelindert werden.

Glycerin und der wasserlösliche Celluloseether dienen als Emulgatoren, wobei erst durch die erfindungsgemäße Kombination aller vorgenannter Stoffe eine stabile wässrige Lösung erhalten werden kann.

Als wasserlöslicher Celluloseether wird vorzugsweise Methyl-Cellulose eingesetzt, wobei jedoch auch andere Celluloseether, wie z. B. Hydroxy-Ethyl-Cellulose oder Hydroxy-Propyl-Cellulose oder deren Mischformen geeignet sind.

Als Wasser wird vorzugsweise Wasser eingesetzt, das physiologisch, d. h. hinsichtlich des pH-Wertes und der Osmolalität, angeglichen ist. Das Wasser ist pH-neutral und isotonisch. Dazu weist es einen Kochsalzgehalt von 0,9 ± 0,3% auf.

Es wird eine wässrige Lösung als Präparat erhalten, die problemlos zu lagern ist, da der Wirkstoff nicht auskristallisieren kann. Zudem ist keine Gefahr einer zusätzlichen Infektion gegeben, da es unter sterilen Bedingungen hergestellt werden kann.

Durch das erfindungsgemäße Präparat wird die Wirksamkeit des Präparates gegenüber folgenden Protozoen sichergestellt:

- Trypanosomes congolense, Tryp. vivax, Tryp. Bruccei und T. Evansi
- Piroplasmose (Piroplasma motasi, Piroplasma caballi)
- Babesiose (Babesia bigemina, Babesia motasi, Babesia canis und andere Babesien)
- Theileria annulata.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Präparat mit einer weiteren fiebersenken den Substanz und/oder einem Schmerzmittel kombiniert. Diese Kombination hat den o. g. Vorteil, daß die Sterblichkeit der zu behandelnden Tiere stark verringert wird, da das mit der Protozoeninfektion auftretende hohe Fieber abgesenkt wird, bzw. die mit der Injektion verbundenen starken Schmerzen vermieden werden, die zu tödlichen Schockzuständen führen können.

Es wird vorzugsweise Lidocain, Procain oder deren Derivate verwandt. Als Fieber- und Schmerzmittel kann zusätzlich auch Acetylsalicylsäure bei Bedarf verwandt werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet das erfindungsgemäße Präparat Isometadium-Hydrochlorid aus der Gruppe der Phenathridine als weiteren bioziden Wirkstoff.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Präparates weist folgende Zusammensetzung auf:

AL=L<Wirkstoffe:
Diminazen-di-aceturat, Pentamidin Phenazon Lidocain	33,5 Vol.-%
AL=L<Emulgator-Wasser-Gemisch:
Glycerin Methyl-Cellulose physiologisch angeglichenes Wasser	66,5 Vol.-%.

Die Zusammensetzung in Gew.-% der Wirkstoffe ist vorzugsweise:

Diminazen-di-aceturat	20,9%
Pentamidin	11,9%
Phenazon	37,3%
Lidocain	29,9%

und die des Emulgator-Wasser-Gemisches in Vol.-%

Glycerin	20,0%
Methyl-Cellulose	1,6%
physiologisch angeglichenes Wasser	78,4%

Das erfindungsgemäße Präparat bietet den Vorzug, daß bezogen auf das Volumen, der Wirkstoffgehalt gegenüber dem Stand der Technik verdoppelt werden kann.

Weitere Vorteile können darin gesehen werden, daß mit dem erfindungsgemäßen Präparat eine extrem schnelle vollständige Heilung in 8 bis 12 Stunden erreicht wird, wobei eine erhöhte Effizienz gegenüber anderen Präparaten besteht, da alle Protozoen wirksam bekämpft werden können. Zudem erfolgt die Applikation mühelos, da die vorge schriebenen Dosen kleiner sind als bei anderen trypanoziden Präparaten, so daß seltenere Behandlungen, d. h. mitunter eine einzige Injektion von 15 ml ausreichen.

Als besonderer Vorteil ist anzusehen, daß mit einer einzigen Injektion, die zur Chemotherapie notwendig ist, auch ein dreimonatiger Schutz gegen Reinfektionen gegeben ist.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen werden in den Unter ansprüchen gekennzeichnet.

Nachstehend wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert.

Eine bevorzugte Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates wird hergestellt, indem die bioziden Wirkstoffe, die vorgesehenen wirkungsverbessernden weiteren Komponenten und das Wasser-Emulgator-Gemisch gemischt werden.

Um 3,35 g einer Mischung aus biozidem Wirkstoff und wirkungsverbessernden Komponenten zu schaffen, werden
0,7 g Diminazen-di-aceturat,
0,4 g Pentamidin,
1,25 g Phenazon und
1,0 g Lidocain
miteinander vermischt.

Anschließend wird das Emulgator-Wasser-Gemisch, das sich aus Glycerin 20 Vol.-%, Methyl-Cellulose 1,6 Vol.-% und physiologischem Wasser 78,4 Vol.-% zusammensetzt, den Aktivsubstanzen hinzugefügt. Das gebrauchsfertige Präparat kann steril filtriert abgefüllt werden.

Voranstehend angeführte Mengenverhältnisse haben sich als am geeignetsten erwiesen, wobei für die erfindungsgemäße Stoffkombination auch andere Mengenverhältnisse möglich sind, so daß eine Anpassung an jeweilige Verhältnisse möglich ist.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften für den veterinärmedizinischen Bereich, in Form einer wässrigen Lösung, wobei das Präparat Diminazen-di aceturat, Phenazon sowie Glycerin enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zusätzlich Pentamidin und wasserlösliche Celluloseether als Lösungsvermittler enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Celluloseether Methyl-Cellulose verwandt wird.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Wasser physiologisch angeglichenes Wasser verwandt wird, das hinsichtlich des pH-Wertes und/oder der Osmolalität angeglichen ist.