DE60107455T2 - Stabilisierte zusammensetzungen mit antibakterieller wirkung - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf stabilisierte Zusammensetzungen mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirksamkeit, auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen, medizinische Vorrichtungen, die eine Beschichtung aufweisen, die solche Zusammensetzungen enthält, sowie die Verwendung der stabilisierten Zusammensetzungen zur Herstellung eines Wundverbands, einer Stomavorrichtung, einer Inkontinenzvorrichtung, anderen medizinischen Vorrichtungen oder hydrophilen Beschichtungen.
  • Die antiseptische Wirksamkeit von Silberverbindungen stellt eine wohlbekannte Eigenschaft dar, die seit vielen Jahren ausgenützt wird. Die bakteriostatische und fungistatische Wirkung wird durch das Silberion hervorgerufen; eine einfache Verbindung, die klinisch verwendet wird, ist beispielsweise Silbernitrat. Silbernitrat zeigt in Konzentrationen von 0,5 bis 1 % in Wasser desinfizierende Eigenschaften und wird zur Vorbeugung von Infektionen bei Verbrennungen oder zur Prophylaxe der Konjunktivitis bei Neugeborenen eingesetzt. Bei einer anderen Silberverbindung, dem Silbersulfadiazin, wird die antibakterielle Wirkung des Sulfadiazinmoleküls durch die Komplexbildung mit dem desinfizierenden Silberion weiter verstärkt. Im Gegensatz zu Silbernitrat ist die Löslichkeit des Silbersulfadiazinkomplexes nur gering, weshalb die beiden aktiven Bestandteile in Lösung lediglich in niederen Konzentrationen vorliegen, wobei sie jedoch zugleich über eine längere Zeitdauer vorliegen, bevor sie an einer zu behandelnden Stelle ausgewaschen werden. Das Silbersulfadiazin wird intensiv bei der Behandlung von Wunden, insbesondere von Verbrennungen, unter den Handelsmarken Silvadene® und Flamazine® eingesetzt. Silber-Protein-Kombinationen stellen weitere antiseptische Formulierungen dar, die in niederen Konzentrationen als Augentropfen eingesetzt werden.
  • 2. Beschreibung des einschlägigen Standes der Technik
  • Bakteriostatika auf der Basis des Silberions werden ferner in verschiedenen medizinischen Vorrichtungen verwendet. Ein Beispiel für eine derartige Anwendung ist die Verwendung in dem Wundverband, der von Johnson & Johnson unter der Handelsmarke Actisorb® vertrieben wird und ein Gewebeverband mit Aktivkohle ist. Ein weiteres Beispiel ist der unter der Handelsmarke EZ-Derm von Genetic Laboratories vertriebene Wundverband, der aus modifizierter Schweinehaut besteht, die mit einer löslichen Silberverbindung imprägniert ist, und der zur Behandlung von Verbrennungen vorgesehen ist. In einer Reihe von Patenten sind Zusammensetzungen oder Vorrichtungen mit antiseptischen Eigenschaften auf der Basis eines Gehalts an Silberverbindungen offenbart. EP 272 149 B1 offenbart einen medizinischen Verband vom 'Hydrokolloid'-Typ, der Wirkstoffe enthält und freisetzt. Silberchlorid ist eine spezielle antiseptisch wirksame Verbindung, die in diesem Patent erwähnt ist.
  • Ein besonderer Vorteil der Verwendung des Silberions als bakteriostatisches Mittel ist das allgemeine Fehlen der Ausbildung einer bakteriellen Toleranz gegenüber dieser Verbindung. Dies steht im Gegensatz zu zahlreichen Typen von Antibiotika. Ein Hauptnachteil der Verwendung von ionischem Silber für bakteriostatische Zwecke liegt allerdings in der Reduktion des Ions zu freiem Silber, die zu einer Dunkelfärbung führt. Es wurde berichtet, dass eine solche Färbung möglicherweise zu einer permanenten Pigmentierung der Haut, der so genannten Argyrie, führt. Es ist allgemein anerkannt, dass sich silberhaltige Verbindungen unter dem Einfluss von Licht und/oder Wärme verfärben, und es wird oft festgestellt, dass die Strahlensterilisation zu einer unbefriedigenden Veränderung der Farbe einer Zusammensetzung, in der Silber enthalten ist, führen kann, und zwar unabhängig davon, ob Silber in einer Lösung, einer Creme oder einem Gel oder in einer medizinischen Vorrichtung verwendet wird. Darüber hinaus werden solche antibakteriellen Zusammensetzungen oft in Verbindung mit medizinischen oder kosmetischen Produkten unter Umständen verwendet, unter denen eine Verfärbung sehr ungünstig ist und möglicherweise ihre Verwendung ausgeschlossen ist.
  • In jüngster Zeit wurden Prinzipien von photostabilen antimikrobiellen Zusammensetzungen auf Metallbasis in dem Patent US 5 326 567 (Capelli) und dem Patent US 5 429 819 (Oka) offenbart. In dem Patent US 5 326 567 wird eine 'Wirt-Gast'-Beziehung zwischen Silberionen und acyclischen Polyethern durch Verwendung eines Überschusses an Halogenidionen erzielt. In dem Patent US 5 429 819 wird eine photostabile Zusammensetzung offenbart, die einen Komplex des Silberions mit einem Thiosulfatsalz enthält, der sich auf einem porösen, teilchenförmigen Träger befindet. In dem Patent US 3 911 115 (Patent DE 22 60 536 ) ist angegeben, dass eine Cycloheptaamylose (β-Cyclodextrin)-Alkanolamin-Verbindung eine stabilisierende Wirkung auf Silber besitzt. In der Praxis ist allerdings der Cycloheptaamylose-Alkanolamin-Komplex zur Verhinderung einer Verfärbung nicht wirksam. In dem Patent US 5 298 624 (Lasker) sind stabile Organometallkomplexe von 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion (Diphenylhydantoin) angegeben, die als Biozide verwendet werden. Ein derartiges Material ist der Silber-Diphenylhydantoin-Komplex, der allerdings nur wenig wasserlöslich ist. In dem Patent US 2 336 131 (Schaffer) ist die Formulierung eines Silber-allantoinats für antibakterielle Zwecke offenbart. Die Verbindung ist für die medizinische Verwendung vorgesehen. Die Verbindung zeigt allerdings keine hohe Lichtstabilität. In dem Patent US 3 930 000 (Margraf) ist Silber-Zink-allantoinat zur topischen Verwendung zur Kontrolle von Bakterien und Fungi offenbart. Diese Verbindungen zeigen allerdings nur eine geringe Löslichkeit. In der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 00/09173 (Petersen et al.) wird die Stabilisierung von Silber durch Komplexbildung mit Aminen, die ein einsames Elektronenpaar aufweisen, angegeben.
  • Es ist allgemein anerkannt, dass silberhaltige Verbindungen in Gegenwart von Licht und/oder Hitze Verfärbung zeigen; ferner wird oft festgestellt, dass die Strahlensterilisation zu einer nicht zufriedenstellenden Farbänderung der Zusammensetzung, in der Silber enthalten ist, führt, und zwar unabhängig davon, ob das Silber in einer Creme oder einem Gel oder in einer medizinischen Vorrichtung vorliegt. Darüber hinaus werden solche antibakteriellen Zusammensetzungen oft zur Verwendung für medizinische oder kosmetische Zwecke vorgesehen, wobei unter solchen Umständen eine Verfärbung sehr ungünstig ist und möglicherweise die Verwendung von Silberionen für diese Verwendung verhindert.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Komplexstruktur anzugeben, die Silberionen gegen einen Verlust der antiseptischen Wirksamkeit und gegen ein Dunkelwerden aufgrund der Reduktion der Silberionen oder die Bildung dunkelgefärbter, nur gering löslicher oder unlöslicher Silberverbindungen stabilisiert.
  • Darüber hinaus ist es eine Aufgabe, eine Komplexstruktur anzugeben, die Silberionen ausreichend schnell und in einer ausreichend hohen und hoch bleibenden Konzentration verfügbar macht, um sicherzustellen, dass eine wirksame antiseptische Aktivität erzielt wird. Es ist ferner eine weitere Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung solcher Komplexe ohne Verlust der antiseptischen Wirksamkeit der Silberionen anzugeben. Eine weitere Aufgabe besteht darin, solche Komplexe in Produkte in Kombination mit hydrophilen Polymeren, zum Beispiel in Hydrokolloidpartikel oder Beschichtungen, einzubringen, die eine ausreichende Freisetzung von Silber zur Erzielung einer bakteriziden Wirkung erlauben.
  • Derartige Produkte können medizinische Vorrichtungen oder Instrumente wie Katheter, Führungsdrähte, Wundverbände oder Ähnliches sein.
  • Die Verwendung des Silberkomplexes von Diphenylhydantoin, wie von Lasker angegeben, hat den Vorteil der leichten Verarbeitung und bei bestimmten Anwendungen der langsamen Freisetzung. Ein Hauptnachteil ist dabei jedoch, dass die Verbindung nur geringe Löslichkeit besitzt und gegen Bestrahlung und Licht nicht ausreichend stabil ist. Das Silberallantoinat zeigt ebenfalls nur geringe Lichtstabilität und besitzt begrenzte Löslichkeit. Insbesondere, wenn die Verbindung in Kombination mit hydrophilen Polymeren verwendet wird, die oft bei medizinischen Vorrichtungen eingesetzt werden, kann es unmöglich sein, eine hohe Freisetzung von Silber aufgrund der geringen Löslichkeit der Verbindung in biologischen Umgebungen zu erzielen, sodass es gleichermaßen unmöglich ist, diese Verbindung in die Vorrichtung einzubringen.
  • Es wurde in überraschender Weise festgestellt, dass bestimmte Silberkomplexe, die Silber und einen Liganden enthalten, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon, eine sehr gute Stabilität besitzen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte Zusammensetzungen mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen mit antibakterieller, antiviraler und/ oder fungizider Wirkung.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf medizinische Vorrichtungen, die während der Herstellung mit stabilisierten Zusammensetzungen mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung beschichtet, imprägniert oder gemischt wurden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich in ihrem breitesten Aspekt auf eine stabilisierte Zusammensetzung mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Komplexe von Silberionen mit einem Liganden enthält, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon, wobei festgestellt wurde, dass diese Komplexe, die eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 15 mg Ag/l besitzen, die Silberionen gegen Dunkelwerden durch UV-Licht stabilisieren.
  • Geeignete Verbindungen sind 5,5-disubstituierte Hydantoine, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen enthalten, bevorzugt 5,5-dialkylsubstituierte Hydantoine und Barbitursäure und Derivate davon, bevorzugt Dialkylbarbiturate.
  • Im vorliegenden Kontext soll "Alkyl" geradkettige oder verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 – 12 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt mit 1 – 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl. "Cycloalkyl" soll cyclische Alkylgruppen bezeichnen, die 3 – 15 Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 – 10 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 5 – 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Die beiden Gruppen können gleich oder verschieden sein.
  • Hydantoine und Barbitursäurederivate, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, sind ferner solche Verbindungen, die eine weitere Substitution mit einer Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylgruppe enthalten.
  • "Alkenyl" oder "Alkinyl" sollen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen bezeichnen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung aufweisen und 2 – 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 – 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 – 4 Kohlenstoffatome enthalten. "Acyl" soll C2-C10-Alkanoylgruppen, C2-C10-Alkenoylgruppen oder C2-C10-Alkinoylgruppen bedeuten, bevorzugt solche Gruppen, die 2 – 6 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 2 – 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder Aroyl mit 1 – 4 Kohlenstoffatomen in einer Seitenkette. Eine besonders bevorzugte Acylgruppe ist die Ethanoylgruppe.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, bei denen der Ligand ein aliphatisch oder alicyclisch substituiertes Hydantoin ist.
  • Bevorzugte Verbindungen unter den oben erwähnten sind 5,5-Dimethylhydantoin, 5,5-Diethylhydantoin, 5,5-Dipropylhydantoin, 1-Acetyl-5,5-dimethylhydantoin, 5,5-Dimethyl barbitursäure und 1,5,5-Trimethylbarbitursäure. Alle diese Komplexe zeigen eine Wasserlöslichkeit von mehr als 20 mg Ag/l.
  • 5,5-Dimethylhydantoin ist besonders bevorzugt.
  • Diese Zusammensetzungen der Erfindung besitzen eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 10 mg Ag/l, bevorzugt von mehr als 15 mg Ag/l und am meisten bevorzugt von mehr als 25 mg Ag/l. Die Löslichkeit beträgt bevorzugt mehr als 50 mg Ag/l und am bevorzugtesten mehr als 100 mg Ag/l.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung eine zweite Silberverbindung mit einer Löslichkeit von weniger als 10 mg Ag/l. Derartige Zusammensetzungen ergeben ein abgestuftes Freisetzungsprofil, das sowohl eine hohe anfängliche Freisetzung von Silber als auch eine verlängerte Zeitperiode der Silberfreisetzung auf einem hohen Konzentrationsniveau bietet.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung enthält typischerweise Komplexe von Silber und Verbindungen der Formel (I) im Verhältnis 1:1. Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung der Formel (I) im Überschuss, das heißt, in Verhältnissen von mehr als 1:1, und bevorzugt im Verhältnis 1:2 vor. Solche Komplexe zeigen eine erhöhte Löslichkeit in Wasser.
  • Bei den Komplexen der obigen Liganden mit Silber muss ein zweites Kation vorliegen, um die Ladung der Liganden zu kompensieren. Derartige Gegenionen sind bevorzugt Ionen von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium oder Kalium, bevorzugt Natrium, oder Ammoniumionen.
  • Es wurde ferner festgestellt, dass die Silberkomplexe der Erfindung gegen Reduktion unter dem Einfluss von UV-Licht und Bestrahlung in hydrophilen Zusammensetzungen stabil sind.
  • Es wurde gefunden, dass Liganden, die sich speziell für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignen, 5,5-disubstituierte Hydantoine und Barbiturate sind, bei denen die Substituenten kein UV-Licht absorbieren, das heißt, die Substituenten enthalten, die keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen.
  • Bevorzugte Typen von Komplexen sind Komplexe mit Hydantoinen oder Barbituraten. In der Gruppe der Hydantoine sind die aliphatisch oder alicyclisch substituierten Hydantoine, zum Beispiel 5,5-Dimethylhydantoine und 5,5-Diethylhydantoine, aufgrund ihrer sehr hohen Stabilität bevorzugt.
  • Im vorliegenden Kontext soll der Begriff "stabil" eine Verbesserung der Stabilität des Silberions gegen den Einfluss von UV-Licht beinhalten, das normalerweise zur Bildung von dunkel gefärbtem freiem Silber führt. Eine bevorzugte Stabilität kann als Abstand im CIE-lab Color Space von weniger als 25 und bevorzugt weniger als 10 ausgedrückt werden.
  • Feste Silbersalze oder Lösungen von Silbersalzen können ziemlich leicht gegen Hitze und UV-Licht stabilisiert werden, wenn sie mit Dextrinen und Thiosulfaten stabilisiert werden. Diese Arten von Komplexen erwiesen sich jedoch in Gegenwart von hydrophilen Polymeren, insbesondere stark polaren oder ionischen Polymeren, als nicht stabil. Die Stabilisierung von Silber gemäß der Erfindung ergibt auch Stabilität in Gegenwart solcher Polymeren. Da ionische und polare Polymere zunehmend in medizinischen Vorrichtungen verwendet werden und Silberverbindungen wirksame antibakterielle Mittel darstellen, sind Kombinationen davon sehr wünschenswert.
  • Die vorliegende Erfindung bietet die Option der Verwendung solcher Kombinationen ohne das Risiko einer Verfärbung sowie Verfahren zur Herstellung solcher Kombinationen und medizinischer Vorrichtungen, die diese Kombinationen enthalten.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können zum Beispiel in Wundverbänden verwendet werden. Das Material einet sich insbesondere zum Einbringen in herkömmliche Gazen und Kompressen, Hydrogel-Verbände oder Xerogel-Verbände. In solche Verbände kann die Silberzusammensetzung gemäß der Erfindung leicht durch Lösen in Wasser und Imprägnieren in Verbände wie Gaze eingebracht werden, oder sie kann als Komponente des Verbandes eingeführt werden, zum Beispiel als Komponente einer Kleberzusammensetzung, was in an sich bekannter Weise geschehen kann. Ein Verfahren zum Einbringen in Hydrokolloid-Verbände ist in dem Patent EP 591 440 (Samuelsen et al.) offenbart. Ein Verfahren zum Einbringen der Zusammensetzung in Alginatfaserverbände oder ähnliche Verbände besteht in der einfachen Zugabe der Zusammensetzung zu einer Lösung auf Wasserbasis, die das Alginat enthält, bevor dieses zu einem Fasermaterial weiterverarbeitet wird. Das Einbringen kann auch in Form eines Pulvers stattfinden, das leicht erhältlich ist, zum Beispiel durch Mahlen eines lyophilisierten oder sprühgetrockneten Materials. In Wundverbänden kann die Verbindung in den Kleber zur Befestigung des Verbandes an der Wundstelle oder in einen anderen Teil des Verbandes, zum Beispiel ein Schaumpad, eingebracht werden.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung und Formulierungen damit können für antibakterielle, antivirale oder Fungizidzwecke auf dem Gebiet der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Solche Formulierungen können in Form einer Creme oder eines Gels vorliegen, die zur dermatologischen Verwendung in Wunden oder anderen Körperhohlräumen vorgesehen sind. Die Formulierungen können ferner auch in Form von Pulvern für ähnliche Zwecke oder für Hautfalten oder bei Fußpilz oder dergleichen im Veterinärbereich verwendet werden.
  • Zum Einbringen der Silberverbindungen der Erfindung eignen sich nicht nur Wundverbände, sondern zahlreiche andere Arten von Produkten, zum Beispiel Schaumprodukte oder Produkte zur Einführung in die Vagina zur Anwendung bei der Kontinenzversorgung, Kondome, äußere Urinkatheter für Männer, Hautkleber, etc.
  • Die Zusammensetzungen können darüber hinaus in Produkten eingesetzt werden, die nicht notwendigerweise in direktem Kontakt mit dem Körper stehen, beispielsweise in Pulvern zur Entfernung von Gerüchen in Inkontinenz-Pads oder zum Einbringen in Stomabeutel.
  • Die Silberzusammensetzungen der Erfindung können ferner auch in Implantaten und Nahtmaterialien oder Materialien verwendet werden, die dazu vorgesehen sind, für eine gewisse Zeit in Körperhohlräumen zu verbleiben. Dies ist von Vorteil im Zusammenhang mit der Chirurgie, wo das Risiko einer Infektion stets latent vorhanden ist. Die systemische prophylaktische Behandlung mit Antibiotika in Kombination mit einer geeigneten antiseptischen Behandlung der Haut ist in den meisten Fällen übliche Praxis. In vielen Fällen weisen medizinische Gegenstände, die implantiert werden oder aus anderen Gründen in einer chirurgischen Öffnung belassen werden, Antiseptika oder sogar Antibiotika auf. Die vorliegende Erfindung eröffnet eine vorteilhafte Alternative zu bekannten, Silber enthaltenden Zusammensetzungen, da sich erwies, dass die Zusammensetzungen der Erfindung breite antiseptische Eigenschaften aufweisen und während der Lagerung und im Gebrauch stabil sind. Darüber hinaus sind die Zusammensetzungen der Erfindung zur kontrollierten Freisetzung sehr geeignet, beispielsweise, wenn sie in Polymilchsäure für Nahtmaterialien oder Implantate oder in Implantate auf der Basis von Hydroxylapatit eingebracht werden. Darüber hinaus eignen sich die Silberzusammensetzungen der Erfindung zum Einbringen in Hämostatika auf der Basis von beispielsweise Alginatfasern oder Schaumverbänden sowie Materialien auf der Basis von Collagen oder Gelatine. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in gelartige Materialien eingebracht werden, die als Schutzabdeckungen beispielsweise für Anastomosen vorgesehen sind, die in der Darm- oder Gefäßchirurgie erzeugt werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine medizinische Vorrichtung, die eine Imprägnierung oder eine Beschichtung aufweist, die eine Silberverbindung in Form eines Komplexes von Silber mit einem Liganden enthält, der unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon ausgewählt ist.
  • Ein solcher Komplex kann vorteilhaft mit einer Beschichtung aus einem oder mehreren hydrophilen Polymeren kombiniert werden.
  • Hydrophile Polymere, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbar sind, werden in geeigneter Weise unter synthetischen hydrophilen Polymeren und Derivaten von tierischen oder pflanzlichen hydrophilen Polymeren ausgewählt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter den Polysacchariden ausgewählt. Gemäß der Erfindung verwendbare Polysaccharide sind bevorzugt Cellulosederivate. Bevorzugte Cellulosederivate sind Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter den Alginaten ausgewählt. Ein Alginat ist bevorzugt das Natrium- und/oder Calciumalginat. Es wurde festgestellt, dass es besonders günstig ist, wenn das Alginat aus einem Alginat erzeugt wurde, das Alkalimetallionen, wie Lithiumionen, Natriumionen oder Kaliumionen und vorzugsweise Natriumionen, oder Ammoniumionen enthält, wobei das Alginat einem Ionenaustausch unter Verwendet von Calciumnitrat unterzogen wird, da dies nicht zum Vorliegen von Chloridionen führt, die anderenfalls eine Fällung von Silber in Form von schwerlöslichem Silberchlorid hervorrufen würden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter Collagenen oder Fragmenten davon ausgewählt. Vorzugsweise wird Schweinecollagen verwendet.
  • Bei noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung wird das hydrophile Polymer unter Glucosaminoglycanen und Proteoglycanen ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein hydrophiles Polymer, das ein Gel oder ein Xerogel bildet.
  • Die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Polymeren können in Form eines Polymers vorliegen, das ein Netzwerk eines vernetzten oder nichtvernetzten hydrophilen Polymers darstellt.
  • Bevorzugte hydrophile Polymere sind wahlweise modifizierte Polysaccharide, vorzugsweise aus der Gruppe der Cellulosederivate mit verschiedenen Substituenten. Diese Polymeren sind leicht aus natürlichen Quellen oder durch synthetische Modifizierung erhältlich. Andere bevorzugte Polymere sind Polymilchsäure, Hydroxypolyester, Polyvinylether, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylate, hydrophile Polyurethane, Polymaleinsäure, Copolymere von Anhydriden und Polymere natürlichen Ursprungs, wie Glucosaminoglycane, Collagen, Gelatine und Fibrin oder dergleichen sowie Copolymere oder Derivate davon.
  • Solche Polymere können ferner zu einem dreidimensionalen Netzwerk vernetzt sein.
  • Die Konzentration an Silber in einer Zusammensetzung mit einem hydrophilen Polymer gemäß der Erfindung beträgt bevorzugt 0,05 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockensubstanz, und noch bevorzugter 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Trockensubstanz.
  • Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung, die einen Komplex von Silber mit einem Liganden enthalten, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, sowie Barbitursäure und Derivaten davon, bei dem ein Silbersalz in Wasser gelöst wird, ein 5,5-disubstituiertes Hydantoin, bei dem die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, oder Barbitursäure oder ein Derivat davon in Wasser gelöst und zu der Lösung des Silbersalzes bei einem kontrollierten pH-Wert zugegeben wird, worauf die resultierende Lösung für einen Zeitraum von 2 bis 100 Stunden, wahlweise nach Einstellung des pH-Werts auf einen Wert im Bereich von 7 bis 11, stehengelassen wird, worauf das resultierende Gemisch isoliert und wahlweise getrocknet und mikronisiert wird. Die Isolierung kann analog zur üblichen Isolierung ähnlicher Verbindungen durchgeführt werden.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ohne zwischengeschaltete Trocknung und wahlweise vorgenommene Mikronisierung verwendet und zum Beispiel direkt zu einem hydrophilen Polymer zugegeben werden.
  • Die Verbindung bezieht sich darüber hinaus auch auf eine medizinische Vorrichtung, wie etwa einen Wundverband oder eine Stomavorrichtung, eine Inkontinenzvorrichtung oder eine andere Vorrichtung, wie etwa einen Katheter, die eine hydrophile Beschichtung aufweist; die medizinische Vorrichtung enthält eine stabilisierte Zusammensetzung mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirksamkeit, wobei diese medizinische Vorrichtung mit einem Komplex von Silber und einem Liganden, der unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon ausgewählt ist, beschichtet, imprägniert oder gemischt ist.
  • Eine Inkontinenzvorrichtung der Erfindung kann ein Urinkondom oder ein Katheter oder ein Führungsdraht sein, der eine hydrophile Beschichtung oder einen hydrophilen Kleber mit Gehalt an einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufweist.
  • Eine Stomavorrichtung der Erfindung kann ein Stomabeutel oder ein körperseitiges Element oder eine beliebige Stomavorrichtung wie etwa ein Verschluss sein, der eine Verbindung gemäß der Erfindung enthält.
  • Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele mit mehr Einzelheiten erläutert, in denen Ausführungsformen und Eigenschaften von Zusammensetzungen der Erfindung angegeben werden. Es ist klar, dass zahlreiche Abwandlungen vorgenommen werden können, ohne dass der in den beigefügten Ansprüchen definierte Rahmen der Erfindung verlassen wird.
  • Materialien und Verfahren
    • 97 %iges 5,5-Dimethylhydantoin (von Aldrich im Handel erhältlich)
    • 98 %ige 5,5-Dimethylbarbitursäure (von Fluka im Handel erhältlich)
    • Natriumhydroxid (p.a., im Handel von Merck erhältlich)
    • Gereinigtes Wasser (entmineralisiertes Wasser, Leitfähigkeit 0,04 μS)
    • Polyvinylpyrrolidon – PVP K90 (von International Speciality Produkts im Handel erhältlich)
    • Hypol 2002 (Isocyanat-Präpolymer, im Handel von Hampshire Chemical, Inc., erhältlich)
    • PE 6200, grenzflächenaktives Mittel (im Handel von BASF erhältlich)
    • Silbernitrat-Pulver (Gehalt an reinem Silber 63,5 %, im Handel von Johnson Matthey erhältlich).
  • Synthese von Liganden zur Komplexbildung mit Silber:
  • 1-Acetyl-5, 5-dimethylhydantoin:
  • 25,6 g 5,5-Dimethylhydantoin, 50 g Acetanhydrid und 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure werden 1 h am Rückfluss gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 10 ml Ethanol wird der Brei zunächst erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in 100 ml Ethanol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 12,3 g (36 %).
  • 5,5-Diethylhydantoin
  • 135 g Ammoniumcarbonat, 58,5 g Kaliumcyanid, 525 g gereinigtes Wasser und 64,5 g 3-Pentanon werden 24 h in einem geschlossenen Gefäß unter kräftigem Rühren auf 75 °C gehalten. Das Gefäß wird dann in einem Eisbad abgekühlt, und das Reaktionsgemisch wird filtriert; die Kristalle werden mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 45 g (38 %).
  • 5,5-Dipropylhydantoin:
  • 27 g Ammoniumcarbonat, 11,7 g Kaliumcyanid, 105 g gereinigtes Wasser und 17,1 g 4-Heptan werden 24 h in einem geschlossenen Gefäß unter kräftigem Rühren auf 75 °C gehalten. Das Gefäß wird dann in einem Eisbad abgekühlt, und das Reaktionsgemisch wird filtriert; die Kristalle werden mit Eiswasser gewaschen. Die Kristalle werden in Ethanol gelöst, worauf 3 g Aktivkohle zugesetzt werden; das Gemisch wird 1 h gerührt und dann filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol/gereinigtem Wasser umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 24,2 g (88 %).
  • 5-Methyl-5-isobutylhydantoin:
  • 27 g Ammoniumcarbonat, 11,7 g Kaliumcyanid, 105 g gereinigtes Wasser und 15,0 g Methylisobutylketon werden 24 h in einem geschlossenen Gefäß unter kräftigem Rühren auf 75 °C gehalten. Das Gefäß wird dann in einem Eisbad abgekühlt, und das Reaktionsgemisch wird filtriert; die Kristalle werden mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden dann in 100 ml 1M NaOH gelöst und durch langsamen Zusatz von 20 %iger HNO3 ausgefällt. Das Gemisch wird filtriert und mit gereinigtem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in 100 ml gereinigtem Wasser suspendiert, 1 h kräftig gerührt und dann filtriert und getrocknet. Ausbeute 13,8 g (54 %).
  • Test der UV-Lichtstabilität:
  • 1,5 g Komplex wurden in eine 50 mm-Petrischale aus Pyrexglas gebracht. Die Petrischale wurde mit einem Deckel von 56 mm aus Pyrexglas mit einer UV-Durchlässigkeitsgrenze bei etwa 280 nm abgedeckt und 30 Minuten 100 ml unter eine UV-Lampe gebracht (UVASPOT, 400/T 450 W Metallhalogenid-Hochdrucklampe, Dr. K. Hönle GmbH).
  • (1) vor und (2) nach der Bestrahlung wurde die Farbe mit einer Minolta CR300-Farbmessvorrichtung (CIE-Lab Colour coordinates) gemessen. Die Messungen wurden etwa 1 mm oberhalb des Komplexes durchgeführt. Der Abstand im Farbraum wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
    Dist = √ΔL² + Δa² + Δb², wobei "L", "a" und "b" die CIE-Lab-Farbkoordinaten sind.
  • Löslichkeit von 1:1-Komplexen:
  • Verfahrensweise zur Bestimmung der Löslichkeit: 250 mg der zu untersuchenden Substanz werden in ein 15 ml-Zentrifugenröhrchen aus Polypropylen gegeben, worauf 10 ml gereinigtes Wasser hinzugefügt werden. Das Röhrchen wird 1 h auf einen Vortex-Mischer (1500 min–1) gebracht, wonach das Röhrchen zentrifugiert wird (3000 min–1/30 min). Das Wasser wird abdekantiert und verworfen; dann werden weitere 10 ml gereinigtes Wasser zugegeben. Dies wird zweimal wiederholt; nach der dritten Zentrifugierung wird die abdekantierte Flüssigkeit filtriert (0,22 mm PVDF) und mit Salpetersäure konserviert; die Silberkonzentration wird durch Atomabsorptionsspektroskopie nach geeigneter Verdünnung ermittelt.
  • Löslichkeit von 1:X-Komplexen (wobei X größer als 1 ist):
  • 0,15 g 1:1-Komplex wurden in 10 ml einer 0,1M-Lösung des entsprechenden Natriumhydantoinats (wobei der Ligand in Bezug auf den 1:1-Komplex in einem molaren Überschuss vorliegt) suspendiert; die Silberkonzentration CAg wird durch Atomabsorptionsspektroskopie (AAS) mit einem Perkin Elmer A-Analyst 100-Gerät nach Filtration und geeigneter Verdünnung bei Umgebungstemperatur bestimmt. Falls dies zu einer klaren Lösung führt, wird die Löslichkeit einfach als > 5 000 mg Ag/l angegeben.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1:
  • Bestimmung der Löslichkeit von Komplexen von Silber mit verschiedenen Liganden. Die Löslichkeit wurde wie oben angegeben ermittelt; die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1 Die Löslichkeit wurde als mg Ag/l Wasser bestimmt:
    Figure 00200001
  • Beispiel 2: Herstellung von Silberkomplexen
  • Silberhydantoinat: 12 g Hydantoin und 100 ml 1M NaOH werden in 100 ml gereinigtem Wasser gelöst. 16,3 g AgNO3 in Lösung in 50 ml gereinigtem Wasser werden langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird 2 h gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wird in 200 ml gereinigtem Wasser resuspendiert, 2 h gerührt und dann abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 19,0 g (96 %).
  • Silber-5,5-dimethylhydantoinat: 12,3 g 5,5-Dimethylhydantoin und 4,2 g NaOH werden in 150 ml gereinigtem Wasser gelöst. Dann werden 16,3 g AgNO3 in Lösung in 50 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird 2 h gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wird in 200 ml gereinigtem Wasser resuspendiert, 2 h gerührt, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
  • Silber-5,5-diethylhydantoinat: 1,87 g 5,5-Diethylhydantoin und 10,0 ml 1M NaOH werden in 20 ml gereinigtem Wasser gelöst. Dann werden 1,70 g AgNO3 in Lösung in 10 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird über Nacht gerührt und dann filtriert, worauf mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 2,54 g (97 %).
  • Silber-5,5-dipropylhydantoiniat: 2,21 g 5,5-Dipropylhydantoin und 10 ml 1M NaOH werden in 40 ml gereinigtem Wasser gelöst. Dann werden 1,70 g AgNO3 in Lösung in 10 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird über Nacht gerührt, worauf filtriert, mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen, in 50 ml Aceton resuspendiert, filtriert und getrocknet wird. Ausbeute 2,18 g (75 %).
  • Silber-5-methyl-5-isobutylhydantoinat: 1,70 g 5-Methyl-5-isobutylhydantoin werden in einem Überschuss von 25 % NH3 (aq) gelöst, worauf 1,70 g AgNO3 in 20 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugesetzt werden. Die Suspension wird über Nacht gerührt, wonach das gereinigte Wasser unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Feststoff wird in gereinigtem Wasser suspendiert, abfiltriert, mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,69 g (97 %).
  • Silber-1-acetyl-5,5-dimethylhydantoinat: 8, 51 g 1-Acetyl-5, 5-dimethylhydantoin werden in 55 ml 1M NaOH und 100 ml gereinigtem Wasser gelöst. Dann werden 8,49 g AgNO3 in 40 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird weitere 20 min gerührt, mit Eis gekühlt und filtriert, worauf mit kaltem gereinigtem Wasser gewaschen und getrocknet wird.
  • Silberallantoinat: 1,90 g (12 mmol) Allantoin werden in 20 ml destilliertem gereinigtem Wasser dispergiert, worauf 10,0 ml 1M NaOH unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben werden. Das Allantoin liegt in einem leichten Überschuss vor, um eine starke Alkalinität zu verhindern. 1,70 g Silbernitrat (10 mmol) in gereinigtem Wasser werden unter kräftigem Rühren zugegeben, wobei sich ein weißer Niederschlag des Silberkomplexes bildet. Dieser wird abfiltriert, getrocknet und gemahlen.
  • Beispiel 3:
  • Bestimmung der relativen Stabilität der Komplexe gegen UV-Licht
  • Silberallantoinat: Versuche, den Komplex gemäß dem Patent US 2 336 131 herzustellen, ergaben ein Produkt, das sich extrem leicht verfärbte (was einen Test der Stabilität gegen UV-Licht nicht sinnvoll machte), sodass ein modifiziertes Verfahren durchgeführt wurde:
    1,87 g Allantoin (12 mmol) wurden in 20 ml gereinigtem Wasser suspendiert, worauf 10,0 ml 1M NaOH (10 mmol) zugegeben wurden. Dann wurden 1,70 g AgNO3 (10 mmol) in 10 ml gereinigtem Wasser langsam unter Rühren zugegeben; die Suspension wurde filtriert, worauf mit gereinigtem Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet wurde, was einen harten Feststoff ergab, der weiß ohne Spuren einer Verfärbung war. Der Feststoff wurde in einem Mörser zerkleinert und als solcher verwendet.
  • Die Ergebnisse der Tests der UV-Stabilität sind in den nachstehenden Tabellen 2 und 3 aufgeführt:
  • Tabelle 2 Visuelle Bewertung der Komplexe nach UV-Bestrahlung:
    Figure 00230001
  • Tabelle 3 Messung der Farbe mit einem Minolta CR300-Farbmessgerät
    Figure 00230002
  • Die Verbindungen gemäß der Herstellung in Beispiel 4 wurden auf ihre Stabilität gegen UV-Licht (Wellenlänge >280 nm) geprüft. Die gemahlenen Pulver wurden in einer 1 mm dicken Schicht in gewöhnlichen Petrischalen ausgebreitet und 30 Minuten mit dem UV-Licht beleuchtet.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung eine deutlich bessere Stabilität gegen Verfärbung als bekannte Verbindungen aufweisen, das heißt, einen Abstand im CIE-Lab-Farbraum von <25 aufweisen.
  • Beispiel 4:
  • Herstellung einer stabilisierten Silberlösung (SSS)
  • In 1 l gereinigtem Wasser wurden 79,2 g (0,6 mol) 5-5-Dimethylhydantoin, 17,2 g (0,43 mol) Natriumhydroxid und 34 g (0,2 mol) Silbernitrat gelöst (das Silbernitrat und das 5,5-Dimethylhydantoin wurden separat gelöst und gemischt, wenn die beiden Lösung klar waren, um eine Fällung zu vermeiden). Diese Lösung wurde als stabilisierte Silberlösung (Stabilised Silver Solution, SSS) bezeichnet. Die Silberkonzentration in der SSS betrug etwa 2 Gew.-%.
  • Aufgrund der Stabilität der SSS ist sie einfach sowohl in feuchte als auch in trockene Wundpflegeprodukte zur Erzielung von antibakteriellen Wundpflegeverbänden einzubringen.
  • In den nachstehenden vier Beispielen ist nachgewiesen, wie die SSS in Schäume, amorphe Hydrogele und Hydrogel-Flachmaterialien eingebracht werden kann. Es ist einfach, andere Formulierungen zur Herstellung von Produkten in sämtlichen 3 oben erwähnten Produktkategorien zu verwenden. Die SSS kann in Produkte nahezu jeder anderen Produktkategorie eingebracht werden, wie etwa in Filme, Alginate, Hydrofasern, Gaze, etc.
  • Beispiel 5:
  • Einbringen von SSS in einen Schaum
  • Dieses Beispiel demonstriert, wie die SSS in ein Schaumprodukt eingebracht werden kann, das sich zur Behandlung von bakterienbesiedelten Wunden eignet.
  • Beispiel 5A
  • Einbringen von SSS in einen Schaum während des Schäumprozesses.
  • Die oben hergestellte SSS wurde mit gereinigtem Wasser und PE 6200 gemischt, um eine homogene Wasserphase für die Schäumreaktion zu erzeugen. Das Wasser wurde mit Hypol 2002 gemischt; während das Gemisch noch flüssig war, wurde die Flüssigkeit flächig ausgebreitet, und das Gemisch wurde zu einem Schaumverband aufsteigen gelassen. Nach Beendigung der Schäumreaktion (nach etwa 15 Minuten) wurde das Schaumblatt 10 Minuten bei 110 °C in einem Ofen getrocknet.
  • In der nachstehenden Tabelle 4 ist die Gewichtszusammensetzung der verschiedenen Bestandteile in Gramm angegeben.
  • Tabelle 4 Zusammensetzung von erfindungsgemäßen Schaumprodukten bei Einbringen der SSS während des Schäumens.
    Figure 00260001
  • Die resultierenden antibakteriellen Schäume wurden bei 30 kGy sterilisiert.
  • Beispiel 5B
  • Einbringen von SSS in einen Schaum nach dem Schäumprozess.
  • Ein Schaum-Flachmaterial wurde in ähnlicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, jedoch ohne Zusatz der SSS zu dem Prozess. Die Mengen der verschiedenen Bestandteile sind in der unten stehenden Tabelle 5 in Gramm angegeben.
  • Tabelle 5 Zusammensetzung eines ohne Zusatz von Silber beim Schäumprozess hergestellten Schaums
    Figure 00260002
  • Der oben hergestellte Schaum wurde in Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen an SSS (hergestellt durch Mischen der SSS mit unterschiedlichen Mengen gereinigtem Wasser) eingetaucht, wobei die Flüssigkeit absorbieren gelassen wurde, bis der Schaum vollständig gesättigt war. Die Flüssigkeit wurde dann aus dem Schaum herausgedrückt, wobei 200 % absorbierte Flüssigkeit im Vergleich zum Trockengewicht des Schaums zurückblieben. Der Schaum wurde schließlich in einem Ofen bei 110 °C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 10 Gew.-% getrocknet (15 Minuten). Die Zusammensetzung der SSS/Wasser-Gemische geht aus der nachstehenden Tabelle 6 hervor.
  • Tabelle 6 SSS/Wasser-Gemische zum Einbringen von Silber in Schaum gemäß der Erfindung.
    Figure 00270001
  • Die endgültig erhaltenen bakteriellen Schäume wurden bei 30 kGy sterilisiert.
  • Der durch Atomabsorption bestimmte Silbergehalt jeder der Schaumproben geht aus der nachstehenden Tabelle 7 hervor: Tabelle 7
    Figure 00280001
  • Beispiel 6:
  • Einbringen von SSS in ein amorphes Hydrogel
  • Dieses Beispiel demonstriert, wie die stabilisierte Silberlösung in ein amorphes Hydrogel zur Behandlung von Wunden eingebracht werden kann. Es ist auch möglich, andere Hydrogelformulierungen zu verwenden, um antibakterielle amorphe Hydrogele zu erzielen. Herstellung eines amorphen Hydrogels gemäß der Erfindung.
  • Es wurde ein Hydrogel durch Mischen der oben hergestellten SSS, PVP und gereinigtem Wasser in einem Becherglas hergestellt. Die Zusammensetzung des erhaltenen Hydrogels geht aus der nachstehenden Tabelle 8 hervor.
  • Tabelle 8 Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Hydrogels:
    Figure 00280002
  • Nach vollständiger Lösung des PVP wurde die Lösung in eine Spritze aufgezogen und mit Elektronenstrahlen bestrahlt (2 × 20 kGy). Nach der Sterilisierung wurde das Gel aus der Spritze herausgedrückt und lag in Form von Gelpartikeln (als amorphes Gel) vor.
  • Beispiel 7:
  • Herstellung von Hydrogelplatten, die Diethylhydantoin und Dimethylbarbiturat enthalten
  • Beispiel 7A
  • Herstellung einer Diethylhydantoin enthaltenden stabilisierten Silberlösung.
  • Eine stabilisierte Silberlösung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei jedoch anstelle von Dimethylhydantoin 5,5-Diethylhydantoin in der gleichen Molmenge eingesetzt wurde. Die Silberkonzentration betrug 0,25 % anstelle von 2 Gew.-% (eingestellt mit zusätzlichem gereinigtem Wasser unter Erzielung des gleichen Molverhältnisses zwischen Silber, Diethylhydantoin und Natriumhydroxid wie in Beispiel 5).
  • Beispiel 7B
  • Herstellung einer Dimethylbarbiturat enthaltenden stabilisierten Silberlösung
  • Eine stabilisierte Silberlösung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei jedoch anstelle von Dimethylhydantoin 5,5-Dimethylbarbiturat in der gleichen Molmenge eingesetzt wurde. Die Silberkonzentration betrug 0,25 % anstelle von 2 Gew.-%. Die Menge an Natriumhydroxid wurde auf ein Niveau eingestellt, bei dem gewährleistet war, dass das Molverhältnis zwischen Natriumhydroxid und Silbernitrat gleich 3 war.
  • Hydrogelplatten gemäß der Erfindung wurden durch Mischen der oben erhaltenen stabilisierten Lösung von 5,5-Diethylhydantoin oder 5,5-Dimethylbarbiturat, PVP und gereinigtem Wasser in einem Becherglas hergestellt.
  • Nach vollständigem Lösen des PVP in der stabilisierten Silberlösung und reinem Wasser wurde die Lösung flächig ausgebreitet (Dicke 5 mm) und mit Elektronenstrahlung bestrahlt (2 × 20 kGy).
  • Die Zusammensetzungen der Hydrogelplatten ist in der nachstehenden Tabelle 9 aufgeführt.
  • Tabelle 9
    Figure 00300001
  • Der Silbergehalt in den Hydrogelplatten betrug etwa 0,2 %.
  • Beispiel 8
  • Einbringen von SSS in ein Alginat-Textilerzeugnis
  • Eine stabilisierte Silberlösung wurde wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch 63,8 g Wasser, 21,90 g 5,5-Dimethylhydantoin, 4,80 g Natriumhydroxid und 9,50 g Silbernitrat eingesetzt wurden.
  • Diese Lösung wurde mit 50 g PEG 600 und 450 g 96 %igem Ethanol versetzt, was eine End-Silberkonzentration von 1 Gew.-% ergab.
  • Stücke von 100 cm2 eines Alginat-Vlieses (Algisite M von S+N) wurden in der obigen Lösung bis zur Sättigung eingeweicht (etwa 20 g Lösung pro Stück) und wurden dann so ausgedrückt, dass in den Stücken 5 g der Lösung verblieben, was 50 mg Silber entspricht.
  • Beispiel 9:
  • Antimikrobielle Wirkung
  • Demonstration der antimikrobiellen Wirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung
  • Isosensitest-Agarplatten wurden mit Ps. aeruginosa oder St. aureus inokuliert und 24 h bei 37 °C inkubiert. Kreisförmige Stücke von 10 mm einer Probe einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurden auf die Agarplatten aufgelegt (beim Test des amorphen Hydrogels wurde ein kreisförmiges Loch mit einem Durchmesser von 10 mm aus der Agarplatte herausgeschnitten und mit dem Hydrogel gefüllt). Nach 24 h wurde die Inhibitionszone gemessen, und die Proben wurden auf frisch beimpfte und inkubierte Agarplatten übertragen. Die Inhibitionszone wurde nach weiteren 24 h (entsprechend einer Nutzungsdauer von 48 h) gemessen. Dies wurde für weitere 24 h wiederholt (was einer Nutzungszeit von 72 h entspricht).
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 10 zusammengefasst.
  • Tabelle 10 Mikrobielle Wirkung (Durchmesser der Inhibitionszone in mm)
    Figure 00320001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass Wundpflegeprodukte, die Silberkomplexe der Erfindung enthalten, über mehr als 72 Stunden eine antibakterielle Wirksamkeit zeigen.
  • Aus den Beispielen 5A und 5B geht hervor, dass die Gesamtbeladung an Silber von Einfluss auf die mikrobiellen Eigenschaften ist.

Claims (9)

  1. Stabilisierte Zusammensetzung mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung, die Silberionen und einen Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen Komplex von Silber und einem Liganden enthält, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon, der die Silberionen gegen Reduktion zu freiem Silber in einer hydrophilen Umgebung stabilisiert, sowie, dass die Zusammensetzung eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 10 mg Ag/l aufweist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zweite Silberverbindung mit einer Löslichkeit von weniger als 10 mg Ag/l enthält.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in eine Polymerzusammensetzung eingemischt ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein hydrophiles Polymer ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophilen Polymeren ein Gel, einen Schaum oder ein Xerogel bilden.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die sie in ein Alginat eingemischt ist.
  7. Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Silbers 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockensubstanz, beträgt.
  8. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung, die ein Silbersalz im Komplex mit einem Liganden enthalten, der ausgewählt ist unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Silbersalz in Wasser gelöst wird, worauf die chemische Verbindung, die unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon ausgewählt ist, zu der Lösung des Silbersalzes bei einem kontrollierten pH-Wert zugegeben wird und die resultierende Lösung für eine Zeitdauer von 2 bis 100 Stunden stehen gelassen wird, wahlweise nach Einstellung des pH-Werts unter Wahl eines Wertes von 7 – 11, worauf das resultierende Gemisch isoliert und wahlweise getrocknet und mikronisiert wird.
  9. Medizinische Vorrichtung, wie etwa ein Wundverband oder eine Stomavorrichtung, eine Inkontinenzvorrichtung oder eine andere Vorrichtung wie etwa ein Katheter, die eine hydrophile Beschichtung aufweist, wobei die medizinische Vorrichtung eine stabilisierte Zusammensetzung mit antibakterieller, antiviraler und/oder fungizider Wirkung enthält und mit einem Komplex von Silber und einem Liganden, der unter 5,5-disubstituierten Hydantoinen, bei denen die Substituenten keine konjugierten ungesättigten Bindungen aufweisen, und Barbitursäure und Derivaten davon ausgewählt ist, beschichtet, imprägniert oder gemischt wird.
DE60107455T 2000-09-29 2001-09-26 Stabilisierte zusammensetzungen mit antibakterieller wirkung Expired - Lifetime DE60107455T2 (de)

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