-
Hintergrund der Erfindung
-
1. Bereich der Erfindung
-
Diese Erfindung betrifft ein antimikrobielles
Material, das auf kleinere Wunden, Schnitte, Abschürfungen
und Verbrennungen zur Vorbeugung von Infektionen und zur Unterstützung einer
schnellen Heilung aufgebracht werden kann. Genauer gesagt betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Wundbehandlungs-antimikrobiellen
Präparationen,
die Komplexe von Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Jod enthalten. Noch genauer
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von solchen
Präparationen,
die Komplexe von kreuzvernetztem Polyvinylpyrrolidon und Jod enthalten,
die in der Lage sind, eine effektive antimikrobielle Aktivität zur Verfügung zu
stellen, während
sie zur selben Zeit eine Wundirritation und Verzögerung der Wundheilung vermeiden.
Das Verfahren der Erfindung stellt weiterhin Präparationen in Form von Pudern,
Gelen und ähnlichen
zur Verfügung,
die solche Komplexe enthalten.
-
2. Beschreibung des Standes
der Technik
-
Augenblickliche antiseptische Produkte
sind im allgemeinen bei der Verringerung von mikrobiellen Zahlen
in vitro relativ effektiv, obwohl viele von diesen an inhärenten Begrenzungen
in ihren antimikrobiellen Spektren leiden und leicht durch Wundflüssigkeit/Serum
inaktiviert werden. Ein weiterer hauptsächlicher Nachteil von augenblicklich
verwendeten antiseptischen Mitteln ist die relative Balance zwischen
ihrer antimikrobiellen Effizienz und ihrem cytotoxischen Potential.
Wenn in Konzentrationen verwendet, die eine adequate antimikrobielle
Aktivität
zeigen, sind sie im allgemeinen gegenüber Wunden in verschiedenen
Ausmaßen
irritierend und/oder verzögern
die Wundheilung signifikant. Anders herum, wenn in Konzentrationen
verwendet, die die Irritation von Wunden oder die Verzögerung der
Wundheilung minimieren oder vermeiden, weisen sie im ersten Fall
entweder keine ausreichende antimikrobielle Aktivität auf oder
ihre antimikrobielle Aktivität
nimmt schnell auf ungeeignete Spiegel ab.
-
Topische antimikrobielle Materialien
und Präparationen
die diese enthalten, sind seit langer Zeit als wichtige Teile der
Desinfektion von intakter Haut und/oder Wunden erkannt. Zu diesem
Zweck verwendete antimikrobielle Materialien stellen eine große Vielzahl
von chemischen Zusammensetzungen dar, einschließlich Phenolen, Halogenen,
Peroxiden, quaternären
Ammoniumverbindungen und Antibiotika. Diese antimikrobiellen Mittel
variieren weit in ihrer Effektivität gegen verschiedene Typen
von Mikroorganismen gegenüber
denen, die Haut oder Wunde ausgesetzt sein kann. Sie variieren auch
weit im Hinblick auf ihre Empfindlichkeit gegenüber der Inaktivierung durch
Kontakt mit Blut, Serum oder Wundflüssigkeit sowie Veränderungen
im pH oder der ionischen Umgebung. Viele antimikrobielle Mittel,
die einen großen
effektiven Bereich biozider Aktivität aufweisen, werden zur Desinfektion
von unbeweglichen Objekten, wie zum Beispiel harten Oberflächen und
Instrumenten verwendet, können
jedoch nicht auf der Haut oder insbesondere auf Wunden, aufgrund
des Fehlens einer weiten Beabstandung zwischen ihren bioziden Effekten
auf Mikroorganismen gegenüber
Säugetiergeweben
effektiv verwendet werden.
-
Jod ist seit langem als ein antimikrobielles
Mittel mit hervorragender Effektivität gegen ein breites Spektrum
von Mikroorganismen, einschließlich
Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien, Mycobakterien, Pilzen,
Protozon und Viren bekannt. Es bleibt über einen weiten pH-Bereich
hinweg effektiv, und anders als eine große Vielzahl von anderen antimikrobiellen
Mitteln, wird es nicht leicht durch Proteine in der Wundflüssigkeit/Serum
inaktiviert. Jod durchdringt mikrobielle Zellwände leicht und es wird von
ihm angenommen, das es seine biozide Aktivität durch eine Zahl von Wechselwirkungen,
einschließlich
den folgenden, ausübt:
- 1) Oxidation von Sulfhydrylgruppen in Enzymen
und Proteinen;
- 2) Inaktivierung durch Jodierung von Phenolgruppen in Aminosäuren und
Proteinen;
- 3) Jodierung von basischen -NH- Gruppen in Aminosäuren und
Nukleotiden, die als kritische Wasserstoff-Brückenbindungsstellen dienen;
- 4) Jodierung von ungesättigten
Fetten/Fettsäuren,
was zur Membran-Immobilisierung führt.
-
Wie im Stand der Technik verwendet,
betrifft der Ausdruck "erhältliches
Jod" jede Form von
Jod die eine oxidierende Kapazität
aufweist. Solche Formen sind mit Natriumthiosulfat titrierbar und
schließen
elementares Jod, Trijodid-Ion, Hypojodid-Ion und Jodat-Ion ein.
-
In einer typischen wässrigen
Jodlösung,
zum Beispiel einer Lösung,
die 2% w/v Jod (J2) und 2,4% w/v Natriumjodid
(NaJ) enthält,
existiert das erhältliche
Jod in verschiedenen Spezies im Gleichgewicht miteinander. Diese
Spezies schließen
elementares Jod (J2), hypojodige Säure (HOJ),
Hypojodid-Ion (OI–), hydriertes Jodkation
(H2OJ+), Jodat-Ion
(JO3)– und Tri-Jodid-Ion (J3)– ein.
Die meisten antiseptischen Formulierungen und die wässrige Umgebung
von Wunden, auf die sie aufgetragen werden, weisen einen pH-Bereich
von 3 bis 9 auf. In diesem pH-Bereich von 3 bis 9 sind die Konzentrationen
von hydriertem Jodkation, Hypojodidion und Jodat-Ion so gering,
daß sie
im wesentlichen vernachlässigt
werden können.
Das Tri-Jodid-Ion
dissoziiert in hochverdünnter
Lösung
leicht in elementares Jod und Jodid-Ion. Daher sind die primären aktiven
Spezies in hochverdünnter
wässriger
Jodlösung
elementares Jod, d. h. J2 und hypojodige
Säure,
d. h. HOJ, im Gleichgewicht. Die relativen Anteile der zwei Spezies
hängen
von dem pH und dem erhältlichen
Jodgehalt ab. Konzentrationen von freiem Jod von so wenig wie 0,5
bis 2 ppm zeigen einen antimikrobiellen Effekt. Der Begriff "freies Jod" betrifft erhältliches
Jod, das nicht durch eine andere chemische Substanz, wie zum Beispiel
ein Polymer oder Oberflächen-aktives
Mittel gebunden ist.
-
Tinktur von Jod, die eine hydroalkoholische
Lösung
von elementarem Jod (J2) und Natriumjodid
(NaJ) ist, ist als ein entkeimendes Antiseptikum gut bekannt und
wurde für über 100
Jahre für
die prä-chirurgische Präparierung
von Haut verwendet. Jedoch ist sie hoch irritierend, ätzend und
toxisch, wenn sie in Kontakt mit einer Körperhöhlung, Schleimhaut, Membranen
oder Wunden gebracht wird. Sie weist auch andere nicht wünschenswerte
Nebenwirkungen auf, die sie für
die Wundbehandlung ungeeignet machen. Diese schließen das Potential
für gelegentliche
Hypersensitivitätsreaktionen,
Hautfärbung
und unangenehmen Geruch ein.
-
Die hauptsächlichen Vorteile bei der Verwendung
der antimikrobiellen Effizienz von Jod während einer Minimierung seiner
Gewebetoxizität
und anderen unerwünschten
Nebenwirkungen wurden mit der Einführung von Jodophoren erreicht.
Jodophore sind leicht lösliche,
lose Komplexe von Tri-Jodid oder Jod mit Polymeren oder Oberflächen-aktiven
Mitteln. Jodophore erhöhen
nicht nur die Löslichkeit
von Jod in wässrigen
Medien, sondern verringern sein chemischen Potential und den Dampfdruck,
wodurch seine unerwünschten
Nebenwirkungen verringert werden. Die Jodophore dienen als Reservoire
von Jod, und funktionieren durch ein langsames Freisetzen von Jod
an der Anwendungsstelle. Ein gut bekanntes und sehr weit verbreitetes
Jodophor ist Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplex, der auch als PVP-Jod
bekannt ist. Da der Begriff "Povidon" ein dem Stand der
Technik bekanntes Synonym für
Polyvinylpyrrolidon ist, wird verstanden werden, daß der Ausdruck "Povidon-Jod" synonym ist mit
und ein alternativer Weg zur Bezeichnung eines Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplexes ist.
Sein erhältlicher
Jodgehalt reicht von zwischen 9% und 12%. Spektroskopische Studien
durch Schenck et al., berichtet in Structure of Polyvinylpyrrolidone-Iiodine,
J. Pharm. Sci., 68, p 1505–1509,
1979, zeigen, daß Povidon-Jod
aus aneinander grenzenden Pyrrolidoneinheiten besteht, die mit Wasserstoff-Trijodid
komplexiert sind, anders als elementares Jod. Daher stellen nur
zwei Drittel seines gesamten Jodgehalts erhältliches Jod dar. Ein Drittel
des gesamten Jods in diesem Komplex liegt in der nicht erhältlichen
Jodidform vor.
-
Povidon-Jod wird in käuflich erhältlichen
desinfizierenden Produkten verwendet, wie zum Beispiel Betadin® und
Isodin®,
die in Krankenhäusern
weit dazu verwendet werden, um die Haut vor der Chirurgie vorzubereiten,
und als chirurgische Einreibungen und Handwaschmittel für Handwaschungen
des Gesundheitspflegepersonals.
-
Obwohl sie für die Anwendung auf intakter
Haut brauchbar sind, sind Jodophor-Lösungen sowie die meisten anderen
topisch effektiven antimikrobiellen Präparationen, die auf quaternären Ammoniumsalzen oder
Chlorhexidinsalzen basieren, zur Verwendung auf Wunden nicht gut
geeignet. In diesen Präparationen liegt
Alles des antimikrobiell aktiven Inhaltsstoffes in Lösung und
in direktem Kontakt mit der Wunde vor. Weiterhin übersteigen
die Konzentrationen der aktiven Inhaltsstoffe die minimalen inhibitorischen
Konzentrationen weit, um mehrere Größenordnungen, um so über eine
verlängerte
Zeitdauer hinweg effektiv zu sein. Bei diesen Konzentrationen übt der aktive
Inhaltsstoff cytotoxische, cytopathische oder cytostatische Effekte
auf das Wundgewebe sowie auf Zellen, wie zum Beispiel Fibroblasten
aus, die an den Wundreparaturprozessen beteiligt sind. Als ein Ergebnis
wird der Wundheilungsprozeß signifikant
und nicht wünschenswert
verzögert.
Lineaweaver et al., Topical antimicrobial toxicity; Arch. Surgery,
120, p 267–270,
1985, fanden in menschlichen Fibroblasten-Gewebekulturstudien, daß keine
Fibroblasten 24 Stunden nach einer 15-minütigen Exponierung gegenüber 1% Povidon-Jod,
3% Wasserstoffperoxid oder 0,5% Natriumhypochlorid überlebten.
Diese Studien zeigten auch, daß die
cytotoxische Schwellenwertkonzentration von löslichem Povidon-Jod unterhalb
von 0,01% und oberhalb von 0,001% lag. Es wurde auch gefunden, daß die Re-Epithelialisierung
von Hautwunden einer vollen Dicke auf dem Rücken von Ratten wesentlich
und statistisch signifikant 8 Tage nach der anfanglichen Vorbehandlung
mit 1% Povidon-Jod oder mit 0,5% Natriumhypochlorid inhibiert war.
-
Rosso beschreiben in U.S. Patent
Nr. 4,323,557 Klebstoffe, die N-Vinylpyrrolidon im Polymerrückgrat enthalten.
In diesen Klebstoffen sind Jod-komplexierende monomere Einheiten
von Vinylpyrrolidon mit anderen adhäsiven Co-Monomeren copolymerisiert.
Daher werden die Jod-komplexierenden N-Vinylpyrrolidon-Einheiten
in diesem polymeren Klebstoff wasserunlöslich gemacht. Drucksensitive
Filme mit solchen Klebstoffen können
mit Jod komplexiert werden, um dessen langsame Freisetzung zur Verfügung zu
stellen. Diese Zusammensetzungen können als antimikrobielle chirurgische
Abdeckungen verwendet werden. Jedoch können sie nicht auf Wundoberflächen, aufgrund
des Risikos von physikalischer Wiederverletzung der wundheilenden
Gewebe durch den direkten Kontakt mit dem Klebstoff verwendet werden.
-
Shih, in U.S. Patent Nr. 5,242,985,
beschreiben einen Komplex eines stark quellfähigen moderat kreuzvernetzten
Polyvinylpyrrolidons und Jod. Die Zusammensetzung ist in der Lage,
Jod im wesentlichen gleichmäßig über eine
6-stündige
Zeitdauer in der Anwesenheit von Wasser freizusetzen. Shih's-Komplex wird durch
ein Verfahren hergestellt, das einen besonderen Typ von kreuzvernetztem
Polyvinylpyrrolidon verwendet, beschrieben wie in seinem früheren U.S.
Patent Nr. 5,073,614. Shih definiert engere Bereiche für dessen Charakteristika
(wässriges
Gelvolumen, Brookfield Viskosität
und Kreuzvernetzungsmittel-Konzentrationen), die für den Jodkomplex
erforderlich sind. Shih's-Jodkomplexe
werden durch Befeuchten des spezifischen pulverisierten kreuzvernetzten
Polyvinylpyrrolidons und einer kleinen Menge von Isopropanol oder
Isopropanol/Wassergemisch, Mischen des befeuchteten Kreuzvernetzten
Polyvinylpyrrolidons mit ungefähr
20%, basierend auf dem Gewicht des PVP-Polymers, von Jod bei Raumtemperatur
und dann Erhitzen des Gemisches bei 45°C für 2 Stunden und dann bei 90°C für 16 Stunden
hergestellt. Der erhaltene PVP/Jodkomplex ist ein leicht gelbliches,
frei fließendes
feines Pulver, das ungefähr
10% erhältliches
Jod und ungefähr
5% Jodid enthält.
Der Shih-Komplex setzt sein erhältliches
Jod bei einer gleichmäßigen Rate über eine
6-stündige
Zeitdauer hinweg frei. Hinsichtlich dieser gleichmäßigen Freisetzungsrate
wird die Konzentration von löslichem
erhältlichen
Jod an der Wundstelle cytotoxische Spiegel innerhalb einer relativ
kurzen Zeitdauer, z. B. ein paar Stunden, nach der Aufbringung des
Shih-Komplexes auf eine Wunde überschreiten.
Dies bedeutet, daß die
Verwendung des Shih-Materials zu einem Zeitpunkt nicht wünschenswert
zur Wundirritation und/oder der Verzögerung der Wundheilung führen wird.
Der Fachmann wird ebenfalls bemerken, daß fast ein Viertel des verwendeten
Jods bei der Herstellung des Komplexes wie beschrieben durch Shih
et al. nicht berücksichtigt
wird und ein weiteres Viertel zu Jodid reduziert wird. Dies deutet
stark darauf hin, daß das
Ausgangspolymer, d. h. kreuzvernetztes Polyvinylpyrrolidon, durch
Jod während
der Herstellung des Komplexes unter den Herstellungsbedingungen,
die für
die Jodierung verwendet werden, teilweise oxidiert wird. Ohne an
eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird geglaubt, daß diese
teilweise Oxidation zu dem beobachteten gleichmäßigen Freisetzungsmuster von
erhältlichem
Jod in die wässrige
Umgebung beiträgt.
Obwohl die in Shih's-U.S-Patent
Nr. 5,242,985 beschriebenen Zusammensetzungen Wunden gegenüber geringeren
anfänglichen
Jodspiegeln aussetzen, verglichen zu herkömmlichen Povidon-Jod, wird
von diesem niedrigen Anfangsspiegeln erwartet, daß sie für eine relative
kurze Zeitdauer andauernd und dann, wie oben angegeben, kann erwartet
werden, daß innerhalb
von ein paar Stunden cytotoxische Spiegel erreicht werden.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Es wurde nun unerwarteter Weise gefunden,
daß ein
stabiler, Wasser-unlöslicher
und Wasserquellfähiger
kreuzvernetzter Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplex, der durch ein Jodierungsverfahren
hergestellt wird, das sich von dem durch Shih in U.S.-Patent Nr.
5,242,985 beschriebenen unterscheidet, in der Lage ist, eine effektive
antimikrobielle Wirkung auf der Haut und Wunden zur Verfügung zu
stellen, während
zur selben Zeit Wundirritationen und die Verzögerung der Wundheilung vermieden
wird. Es wurde weiter unerwarteter Weise gefunden, daß Zusammensetzungen,
die den Komplex der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Tat
die Wundheilung unterstützen,
möglicherweise
durch ein Ergänzen
seiner nicht-cytotoxischen Natur mit physikalischem Schutz/Polsterung
und feuchter-/nicht-austrocknender Umgebung, die durch das hydratisierte
und gequollene Polymer angeboten wird.
-
Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird ein Verfahren zur Herstellung einer Wundbehandlungs-antimikrobiellen
Präparation,
bevorzugterweise in der Form eines Pulvers oder Gels, wie durch
die beigefügten Ansprüche definiert,
zur Verfügung
gestellt. Der kreuzvernetzte Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplex der
durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenenen Präparation
ist wasserunlöslich,
jedoch Wasser-quellfähig und
in der Lage, Jod in einem Gleichgewichts-kontrollierten Fusionsprozeß freizusetzen,
der von der Konzentration von freiem Jod in der Wundflüssigkeit,
auf die der Komplex angewendet wird, abhängig ist.
-
Die Konzentration von freiem Jod
in Kontakt mit der Wunde wird unterchalb des cytotoxischen Potentials
gehalten, das die Wunde irritiert und den Heilungsprozeß signifikant
verzögert.
Wenn dies Polymer in Kontakt mit der Wundflüssigkeit kommt, wird es hydratisiert,
quillt und ermöglicht
es dem Jod, von dem Komplex in die Wunde zu diffundieren. Während die
Konzentration des erhältlichen
Jods in der Wundflüssigkeit
an der Wundkomplexschnittstelle ansteigt, wird die Freisetzungsrate
von Jod verringert, bis zwischen dem Jod in dem Polymerkomplex und
dem Jod in der Wundflüssigkeit
in Kontakt mit dem Komplex ein Gleichgewicht erreicht wird. Eine
weitere Freisetzung von erhältlichem
Jod aus dem Polymerkomplex in die Wundflüssigkeit hängt von der Rate der Verringerung
des Jods in der Wundflüssigkeit
ab, die in Kontakt mit dem Komplex ist.
-
Ein Ausgangspolymer, das in der Herstellung
des Jodkomplexes der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann,
ist kreuzvernetztes Polyvinylpyrrolidon, das der "National Formulary
Crospovidon" nennt
und das käuflich
erhältlich
ist, z. B. von der ISP Division der GAF Corporation als Polyplasdon® XL.
Dieses Polymer ist in der Lage, stark mit Jod zu komplexieren um
einen stabilen Wasser-unlöslichen,
jedoch Wasser-quellfähigen
Komplex nach der Jodierung bei Raumtemperaturen mit einer wässrigen
Lösung
von elementarem Jod und einem löslichen
Jodidsalz zu bilden, in der das molare Verhältnis von Jodid-Ion zu Jod
1 : 1 überschreitet. Dieser
Jodinierungsprozeß ergibt
den Polymerjodkomplex der vorliegenden Erfindung, ohne dabei nachteilhaft das
Ausgangspolymer zu beeinträchtigen.
Die antimikrobielle Aktivität
auf der Wundoberfläche
resultiert aus der Diffusions-kontrollierten Freisetzung von Jod
aus dem Komplex zu der Wundoberfläche. Der kreuzvernetzte PVP-Jodkomplex der Erfindung
weist ein breites Spektrum von antimikrobieller Aktivität auf, die
charakteristisch für
Jod und Povidon-Jod ist und nicht leicht durch Wundflüssigkeiten
inaktiviert wird. Die kreuzvernetzten Povidon-Jodkomplexe der vorliegenden
Erfindung können
in einer Zahl von topischen antimikrobiellen Produkten, wie zum
Beispiel Pudern, Aerosolsprays, Gelen, Cremes, Einreibungen und
Wasser sensitiven Filmen verwendet werden. Die kreuzvernetzten PVP-Jodkomplexe
der vorliegenden Erfindung können
auch für
andere mikrobielle Infektionen der Haut, wie zum Beispiel Fußpilz, verwendet
werden.
-
Kurze Beschreibung
der Zeichnung
-
1 ist
ein konzeptioneller Vergleich in graphischer Form der Jodfreisetzungs-Charakteristika als eine
Funktion der Zeit einer herkömmlichen
Povidon-Jodlösung
(A); einer Zusammensetzung gemäß U.S.-Patent
Nr. 5,242,985 (B); und einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
(C).
-
Genaue Beschreibung
der Erfindung
-
Beispiel 1
-
Ein kreuzvernetzter Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplex
gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde aus einem Wasser-unlöslichen, Wasser-quellfähigen kreuzvernetzten
Polyvinylpyrrolidon hergestellt, das von der ISP Division der GAF
Corporation als Polyplasdon® XL erhältlich war.
-
Polyplasdon® XL
ist ein Wasser-unlösliches,
Wasser-quellfähiges
synthetisches kreuzvernetztes Homopolymer von N-Vinyl-2-Pyrrolidon.
Es enthält
nicht weniger als 11,0% und nicht mehr als 12,8% an Stickstoff (N),
berechnet auf der wasserfreien Basis und erfüllt die für Crospovidon im "National Formulary", 18. Auflage, angegebenen
Standards.
-
"Crospovidon" ist der Name, den
das "National Formulary" für kreuzvernetzte
Homopolymere aus 1-Vinyl-2-Pyrrolidon verwendet. 1500 Gramm Wasser
wurden mit 1433 Gramm einer wässrigen
Jodinierungslösung
in einem 4 Liter Gefäß gemischt,
die 1,27Gew.-% Jod (J2) und 3,0 Gew.-% Jodid
enthält.
Die jodinierende Lösung
war 0,05 M in Bezug auf Jod und 0,2 M in Bezug auf das Jodidion,
so daß das
molare Verhältnis
von Jodidion zu Jod 4 : 1 war. 120,8 Gramm Polyplasdon® XL
wurden unter Rühren
zu den Inhalten des Gefäßes bei
Raumtemperatur hinzugefügt.
Das erhaltene Gemisch wurde für
5 Minuten kräftig
gerührt,
wobei während dieser
Zeit der kreuzvernetzte Povidon-Jodkomplex gebildet wurde. Der kreuzvernetzte
Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplex wurde in feuchter Form unter der
Verwendung einer Vakuum-Filtrationseinheit zurückerhalten. Nach Spülen mit
einer kleinen Menge Wasser wurde der feuchte Filterkuchen über Nacht
bei 55°C ± 5°C getrocknet,
in ein frei-fließendes
Pulver zerrieben und weiterhin bei 55°C ± 5°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
Der erhältliche
Jodgehalt des kreuzvernetzten Povidon-Jodkomplexes wurde durch Dispergieren einer
genau gewogenen Menge des Komplexes in einem großen Überschuß von Jod-freier Lösung, die
ungefähr
5 Gew.-% Kaliumjodid enthielt, und Titrieren mit 0,02 Normal-Natriumthiosulfat
gemessen. Von dem Komplex wurde gefunden, daß er 17% erhältliches
Jod enthielt. Der erhältliche
Jodgehalt der kreuzvernetzten Povidion-Jodkomplexe in Übereinstimmung
mit der Erfindung kann durch Verändern
der Einstellung von Jod in der jodinierenden Lösung und durch Verändern des
Verhältnisses
der Menge des Ausgangspolymers zu der Menge der jodinierenden Lösung variiert
werden.
-
Es wird verstanden werden, daß andere
wasserlösliche
Jodsalze, wie zum Beispiel Kaliumjodid und Ammoniumjodid anstelle
von Natriumjodid in der jodinierenden Lösung verwendet werden können. In
allen Fällen
muß das
molare Verhältnis
von Jodid zu Jod in der jodinierenden Lösung im Überschuß von 1 : 1 vorliegen. Molare
Verhältnisse
von Jodidion zu Jod im Überschuß von 3
: 2 sind bevorzugt und molare Verhältnisse im Überschuß von 3 : 1 sind am meisten
bevorzugt.
-
Antimikrobiell effektive, nicht-irritierende
kreuzvernetzte Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplexe der vorliegenden
Erfindung können
erhältliche
Jodgehalte aufweisen, die von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%
reichen. Bevorzugterweise reicht der erhältliche Jodgehalt von ungefähr 2 Gew.-%
bis ungefähr
30 Gew.-% und sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 8 Gew.-%
bis ungefähr
20 Gew.-%.
-
Beispiel 2–6
-
Weitere kreuzvernetzte Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplexe
der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt. Die Mengen von kreuzvernetztem Povidon ("Povidon" ist die Nomenklatur
der pharmazeutischen Industrie für
Polyvinylpyrrolidon), Wasser und Jodierungslösung für jede verschiedene Probe sind
in Tabelle I gezeigt. Auch in Tabelle I gezeigt sind die Molaritäten der jodinierenden
Lösung,
sowie die erhältlichen
Jodgehalte für
jede Probe.
-
Tabelle
I
Jodierende Lösung
Molarität
-
-
Die hier für die Beispielen 1 bis 6 dargestellten
Daten spiegeln experimentelle Bedingungen und analytische Ergebnisse
wieder.
-
Kreuzvernetzte Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplexe
der vorliegenden Erfindung können
auch durch ein Flüssigbettverfahren
hergestellt werden, wobei die kreuzvernetzten Povidon-Polymerpartikel in
einem Gasstrom suspendiert werden, in den die jodinierende Lösung injiziert
wird und es ihr ermöglicht
wird, mit dem Polymermaterial zu reagieren.
-
Beispiel 7
-
Ein antimikrobielles Puder wurde
durch Mischen von 89,895 Gramm des kreuzvernetzten Povidon-Jodkomplexes
(in Pulverform), hergestellt nach Beispiel 1, mit 5 mg Aerosol OTB® (Natriumdioctylsulfosuccinat/Natriumbenzoat),
100 mg Cab-O-Sil M-5® (ein geschäumtes Silikapulver)
und 10 g von Natrosol 250H® (Hydroxyethylzellulose,
gesiebt durch 60 Mesh) in einem zylindrischen Glasgefäß mit großer Öffnung hergestellt.
Die gemischten Materialien wurden dann für 5 Minuten in einem Walzenblender
vermischt, um ein frei-fließendes
antiseptisches Puder zu ergeben. Dieses Puder kann als ein antiseptisches
Mittel und um die Wundheilung zu unterstützen auf eine Wundstelle aufgestreut
werden.
-
Natriumdioctylsulfosuccinat/Natriumbenzoat,
ein nicht-irritierendes Oberflächen-aktives
Mittel, verbessert die Befeuchtung des Crospovidon-Jodkomplexes
durch die Wundflüssigkeit
und ermöglicht
die Freisetzung von Jod in die Wundflüssigkeit. Die Konzentrationen
des Natriumdioctylsulfosuccinat/Natriumbenzoats reichen von 1 ppm
bis 5 Gew.-%. Der bevorzugte Bereich ist 10 ppm bis 1 Gew.-% des
antimikrobiellen Puders, und der am meisten bevorzugte Bereich ist
20 bis 200 ppm des Gewichts des antimikrobiellen Puders.
-
Cap-O-Sil M-5® (geschäumtes Silika)
dient dazu, um die Flußeigenschaften
des Puders zu verbessern, um so die Einfachheit und Gleichmäßigkeit
der Anwendung sicherzustellen. Konzentrationen von Cap-O-Sil M-5® von
0,0001% w/w bis 2% w/w können
verwendet werden. Der bevorzugte Bereich liegt von 0,001% w/w bis
0,5% w/w und der weiter bevorzugte Be reich ist von 0,005% w/w bis
0,2% w/w. Andere Flußadditive,
einschließlich
ausgefälltem
Silika und Dilalziumphosphat können
anstelle von geschäumtem
Silika verwendet werden.
-
Ein hydrophiles Polymer, wie etwa
Natrosol 250 H (Hydroxyethylzellulose) verbessert die Konsistenz des
auf die Wunde applizierten kreuzvernetzten Povidon-Jods durch Erhöhen seiner
Kohäsion,
Erweichung seiner Konsistenz und durch Helfen bei der Aufrechterhaltung
der Feuchtigkeit auf der Wundoberfläche. Konzentrationen des hydrophilen
Polymers von bis zu 75% w/w können
verwendet werden. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 4% bis 40%
w/w und der am meisten bevorzugte Bereich liegt bei 8% w/w bis 20%
w/w.
-
Beispiel 8
-
Ein antimikrobielles Pulver wurde
unter der Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Das Puder nach Beispiel 8 wies die folgende Zusammensetzung auf:
89,9 Gramm des kreuzvernetzten Povidon-Jodkomplexes von Beispiel
2; 5 mg Aerosol® OTB;
100 mg Cap-O-Sil M-5®; und 10 Gramm Natrosol
250 H. Wie unter Bezug auf Tabelle I gesehen werden kann, war der
erhältliche
Jodgehalt des Komplexes des Beispiels 2 7,5%.
-
Beispiel 9
-
Eine antimikrobielle Geldispersion,
die 11,4 Gramm des kreuzvernetzten Povidon-Jodkomplexes von Beispiel 1, 200 Gramm
Propylenglycol, 1 Gramm Methylparaben, 10 Gramm Carbopol-974P NF;
1 Gramm NaOH, und 776,6 Gramm Wasser enthielt, wurde hergestellt.
Das Methylparaben und das Carbopol-974P NF wurden in dem Propylenglycol
durch Mischen für
20 Minuten dispergiert. 450 Gramm Wasser wurden dann zu der Dispersion
hinzugefügt
und das Mischen wurde für
30 Minuten fortgeführt,
bis eine gleichmäßige Dispersion
erhalten wurde. Die 11,4 Gramm des Komplexes von Beispiel 1 wurden
unter Rühren
zu der Dispersion portionsweise hinzugefügt und mit dem Rühren wurde
für 30
Minuten fortgefahren. Der pH wurde durch Hinzufügen von 250 ml 0,1 N NaOH Lösung eingestellt.
Das restliche Wasser wurde hinzugefügt, um das Gesamtgewicht auf
1000 Gramm einzustellen und mit dem Rühren wurde für 30 Minuten
fortgefahren. Der finale pH war ungefähr 5,0. Wie früher hier
erwähnt
war der erhältliche
Jodgehalt des Komplexes von Beispiel 1 17%. Der erhältliche
Jodgehalt der antimikrobiellen Geldispersion dieses Beispiels 9
war 0,2 Gew.-%.
-
Der kreuzvernetzte Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplex
von Beispiel 2, die antimikrobiellen Puder von Beispielen 7 und
8 und die Geldispersion von Beispiel 9 wurden unter der Verwendung
einer Modifikation der Testmethodologie wie beschrieben in den "FDA/OTC Tentative
Final Monograph for First Aid Antiseptic Drug Products" getestet und wurden
als gegen alle drei angegebenen Testmikroorganismen effektiv gefunden.
Der Test erfordert mindestens 99,9% Verringerungen in den Lebendzellzahlen
von Staph. aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aerug. (ATCC 9027) und
Escherichia coli (ATCC 8739) nach Kontakt für 10 Minuten in der Anwesenheit
von Serum. Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß der Beispiel
2 – Komplex
und die Beispiel 7, 8 und 9 – Präparationen
antiseptisch effektiv waren.
-
Die antimikrobiellen Puder von Beispielen
7 und 8 und die Geldispersion von Beispiel 9 wurden auch getestet
um ihre Wundirritations- und Wundheilungscharakteristika zu ermitteln.
Das Testen wurden wie folgt durchgeführt: Präparation von Tieren: Die Tests
wurden an 6 bis 8 entwöhnten
weiblichen gekreuzten Schweinen durchgeführt. An Tag 0 wurden die Tiere
durch Inhalation von Isofluoran betäubt. Die Haut wurde durch Abschneiden
des Haares gefolgt von Rasieren des Rests mit einem Rasierer präparatiert.
Das chirurgische Feld (paravertebrale Bereiche) wurde mit einer
antimikrobiellen Seife gewaschen, mit Wasser gespült und zuletzt
mit Alkohol gewaschen. Eine geeignete aseptische Technik wurde befolgt,
um das Potential für
exogene Infektion zu minimieren.
-
Präparation von Wunden: Auf der
präparierten
Stelle wurden 20 bis 30 partielle-Dicke Wunden auf den rechten und
auf den linken paravertebralen Bereichen unter der Verwendung eines
Castro-Viejo Dermatoms mit Wundendurchmessern von ungefähr 1 cm × 1 cm × 0,5 mm
erzeugt.
-
Die Wunden bildeten vier Quadranten
von jeweils 10 bis 14 Wunden. Die Wundbehandlungen wurden jedem
Quadranten zugeteilt und durch die 4 Quadranten unter der Verwendung
eines Latin Square Aufbaus rotiert, so daß jede Behandlung an demselben
Quadranten auf zwei Tieren vorhanden war.
-
Im Anschluß an die Blutstillung wurden
die antimikrobiellen Präparationen
von Beispielen 7, 8 und 9 auf die Wunden in jedem Quadranten gemäß dem vorbestimmten
Format aufgetragen.
-
Die Wunden wurden mit adhäsiven Bandagen
abgedeckt, die täglich
gewechselt wurden. Das Testverfahren verwendete die folgenden Kontrollen:
adhäsive
Bandage (A), ein käuflich
erhältliches
flüssiges
Antiseptikum, das 0,13% Benzalkoniumchlorid enthielt (B), eine käuflich erhältliche
wasserlösliche
Einreibung, die 1% Povidon-Jod enthielt (C). Die zu testenden Präparationen
wurden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 0 sowie an Tag 1)
aufgetragen. Nur die adhäsiven
Bandagen auf den Wunden wurden an den Tagen 2, 3 und 4 ausgetauscht.
-
Beobachtungen und Evaluierungen:
Keine der auf einer täglichen
Basis für
5 Tage beobachteten Wunden im Anschluß an die Behandlung zeigte
Entzündung, Ödeme, Infektion
oder Hautmazeration. An Tag 5 im Anschluß an die Evaluierung wurde
ein repräsentative
Probe biopsiert und die restlichen Wunden und das umgebende Gewebe
werden chirurgisch ausgeschnitten. Die Hautstreifen wurden in 0,5
M NaBr Lösung
für 24 Stunden
bei 37°C
inkubiert, um die Lösung
von Dermis von der Epidermis zu erleichtern. Die Wundepithalisierung
wurde nach Trennen der Dermis von der Epidermis gemessen. Der Prozentsatz
von Wunden, die vollständig
epithalisiert waren, wurde berechnet, und mit anderen Behandlungen
dieser Studie verglichen. Die Ergebnisse sind unten gezeigt.
-
-
Wie gesehen werden kann, stellten
die antimikrobiellen Präparationen
der Beispiel 7, 8 und 9 eine schnellere Wundepithelialisierung zur
Verfügung,
als jede der Kontrollen.
-
Beispiel 10
-
Ein Wasser-dispergierbarer polymerer
Film, der den Kreuz-vernetzten Povidon-Jodkomplex aus Beispiel 1
enthielt, wurde wie folgt hergestellt. 40 Gramm des Komplexes von
Beispiel 1 wurden mit 20 Gramm von Carbowax 8000 (ein käuflich erhältliches
Polyethylenglycol), 20 Gramm Polyox WSR N-80 (auch ein käuflich erhältliches
Polyethylenglycol) und 20 Gramm Methocel A-15C (eine käuflich erhältliche
Methylzellulose) kräftig
gemischt. Die gemischten Materialien wurden bei 100°C zwischen
heißen
Metallplatten gepreßt,
um einen thermoplastischen Film zu bilden. Dieser Film kann als
ein antiseptisches Pflaster entweder allein oder in Kombination
mit einem adhäsiven
Kissen oder absorbierenden Verband verwendet werden.
-
Obwohl die oben beschriebenen Beispiele
dazu gedacht sind, die Breite der Verwendung für die Erfindung zu verdeutlichen,
sollten sie nicht als Begrenzungen der Erfindung betrachtet werden.
Zahlreiche weitere Anwendungen, insbesondere im Feld der Wundpflege
und Hautpflege sollten dem Fachmann offensichtlich sein.
-
1 zeigt
einen konzeptionellen Vergleich in graphischer Form der Jod-Freisetzungscharakteristika als
eine Funktion der Zeit einer herkömmlichen Povidon-Jodlösung (A);
einer Zusammensetzung gemäß U.S. Patent
Nr. 5,242,985 (B); und einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
(C). Es wird verstanden werden, daß es fast unmöglich ist,
die Konzentration von Jod an der Schnittstelle einer Wundoberfläche und
einem Jod-enthaltenden Material, wie zum Beispiel A, B oder C, die
auf die Wunde aufgetragen wurden, zu messen. Jedoch ist die Konzentration
von Jod in der Wundflüssigkeit,
die sich aus der Auftragung einer herkömmlichen Povidon-Jodlösung (A)
ergibt, vom Anbeginn der Auftragung der Lösung auf die Wunde erheblich
im Überschuß vom cytotoxischen
Schwellenwert. Diese führt
zur Wundirritation und Verzögerung
der Wundheilung. Die Konzentration von Jod in der Wundflüssigkeit,
die sich aus der Anwendung einer Zusammensetzung wie beschrieben
in U.S. Patent Nr. 5,242,985 ergibt, liegt unmittelbar nach der
Auftragung der Zusammensetzung auf die Wunde unterhalb des antimikrobiellen
Effizienz-Schwellenwerts. Nach einer Zeitdauer überschreitet die Konzentration
von Jod den antimikrobiellen Effizienz-Schwellenwert und liegt unterhalb des cytotoxischen
Schwellenwerts. Nach einem weiteren Verstreichen der Zeit nimmt
die Konzentration von Jod zu und überschreitet evtl. den cytotoxischen
Schwellenwert. Davon kann erwartet werden, daß es ebenfalls zu Wundirritation
und Verzögerung
der Wundheilung führt.
Wie früher
erwähnt,
ist die Freisetzung von Jod aus der Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung Gleichgewichts-kontrolliert. Demzufolge erreicht die Konzentration
von Jod in einer Wundflüssigkeit,
die sich aus der Auftragung des kreuzvernetzten Polyvinylpyrrolidon-Jodkomplexes
der vorliegenden Erfindung ergibt, kurz nach der Auftragung Konzentrationsspiegel,
die oberhalb des antimikrobiellen Effizienz-Schwellenwerts und unterhalb des cytotoxischen
Schwellenwerts liegen. Dies bedeutet, daß die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung antimikrobiell effektiv sind, jedoch nicht die Wunde irritieren
oder die Wundheilung verzögern.
